KR20010099897A

KR20010099897A - 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20010099897A
Application number: KR1020017007958A
Authority: KR
Inventors: 랍프미르나
Original assignee: 모저 하., 라우페 하. 페.; 아벤티스 베링 게엠베하
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2001-11-09
Also published as: EP1140235B1; DE59902496D1; JP2002533164A; JP4651819B2; CA2363916C; EP1140235B2; AU5863899A; EP1140235A1; ES2183606T3; CA2363916A1; ES2183606T5; WO2000038752A1; AU754458B2; KR100804434B1; ATE222781T1

Abstract

본 발명은, 입자 크기가 50 내지 약 100㎛인 과립 형태로서 트롬빈, 인자 ⅩⅢ, 피브리노겐 및 칼슘염을 함유하는 유동성 피브린계 접착제 과립에 관한 것이다. 이러한 접착제 과립은 수술에서의 상처 치유에, 조직 치료에 및/또는 생물학적 인자용 지지 재료로 적당하다. 또한, 본 발명은 지혈에 적합한 거품을 발생하기 위한 발포형 과립 및 발포형 분말에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피브린계 접착제 과립 혼합물 또는 혼합된 과립이 피복된, 생분해성 지지 재료로 구성된 상처용 부직포를 포함하는 지혈용 제제에 관한 것이다.

Description

피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법{Fibrin-based glue granulate and corresponding production method}

본 발명은 안정한 피브린 겔을 형성하는데 필요한 모든 물질들을 함유하고 있고 상처를 접착시키는데 직접 이용될 수 있는 유동성 피브린계 접착제 과립에 관한 것이다. 이는, 유동화 가스에 의해 와류층으로 분무 건조함으로써 제조될 수 있다.

상처의 발생 후 상처 치유가 다수의 순차 연결된 응고 인자들의 활성화 단계들에 의해 개시되는 것이 알려져 있다. 이로 인해, 최종적으로는 상처를 덮어서 지혈시키는 피브린 매트릭스를 형성하기 위해 칼슘 이온의 존재 하에 활성화된 트롬빈과 피브리노겐 사이에 반응이 일어난다. 이러한 피브린 매트릭스는 활성화 인자 ⅩⅢ(F ⅩⅢa)에 의해 추가의 공유결합이 형성됨으로써 더욱 굳어지고 이로써 이의 안정성 및 조기 단백질 용해 분해에 대한 내성이 증가된다.

현대 외과 수술에 있어 피브린 접착을 통한 지혈은 점점 더 중요시되고 있는데, 그 이유는 소위 피브린계 접착제란 것이 친화성이 양호하고 상처 치유를 촉진하는 생물학적 재료이기 때문이다. 이 방법은, 실질 내부 기관의 수술시, 경피 수술시, 응급 수술에서 체내 및 체외 부상시에 심한 출혈을 지혈하는 데에, 특히 수술 후 출혈을 막기 위해 봉합부를 피복 보호하는 데에 탁월하게 적합하다. HNO-및 안면 수술에 있어서는 외상을 치유하기 위해 미용적 견지에서 봉선 밀폐에 앞서 피브린계 접착제를 적용한다. 또한 피브린계 접착제는 내시경 수술에서, 예를 들면 위궤양의 지혈을 위해 점차 많이 사용되고 있다.

Beriplast^R과 같은 현재 시판되고 있는 피브린계 접착제는 무기 염 및 아미노산 외에 인간 혈장에서 얻어진 응고 인자 피브리노겐, 트롬빈 및 인자 ⅩⅢ, 그리고 그 위에 상처 치료의 촉진을 위한 알부민 및 피브로넥틴을 함유하고 있다. 당해 제제는 생화학적 특성과 지혈적 특성이 매우 양호하지만, 이를 사용하기 전에 비용이 소요되는 사전 준비를 필요로 한다. 서로 분리되어 있는 피브리노겐 동결건조물과 트롬빈 동결건조물을 별도로 용해하고 별도의 두 주사기에 흡입하고 특수한 홀더/장치에 고정시킨다. 이 과정은 많은 시간 외에 훈련된 인원을 필요로 한다. 다른 종류의 피브린계 접착제는 Tissucol^R과 같은 이미 완전히 용해된 형태의 주사액으로 시판되고 있으나, -20℃의 저온에서만 저장이 가능하고 사용 전에 워터 바드에서 해동되어야 한다. 그러므로 상기 두 종류의 피브린계 접착제에서는, 사용할 준비가 되어 있어 곧바로 추가 준비 없이 사용될 수 있는 피브린계 접착제가 필요한 상황에서는 사용될 수 없다. 또한 사용할 준비가 되어 있어 적정한 양으로 투약되는 피브린계 접착제가 비용상 저렴한데, 그 이유는 과잉량은 준비할 필요도 없고 버려야 하기 때문이다.

피브린계 접착제를 보다 양호하게 취급할 수 있는 방법은 피브린을 형성하는데 필요한 모든 성분을 한 구획 내에 포함하고 있는 단일 성분 접착제를 이용하는것일 수 있다. 수용액으로 된 단일성분 접착제를 개발하는 것은 당연히 실제로는 대단한 어려움을 겪고 있다. 가능하게는, 건조 상태에서 피브린계 접착제의 성분들을 혼합하고 이를 상처부에 도포하여 혈액 또는 상처 삼출물 내에 용해되게 하고 그 자리에서 피브린 매트릭스가 형성되어 지혈하게 하는 방법이 있을 수 있다. 이를 위해서는 자연적으로는 난용성의 피브리노겐을 그러한 건조형으로 만든 다음, 신속히 용액으로 만들어서 신속히 트롬빈과 반응하게 하는 것도 가능할 것이다.

목표 동결건조 공정을 사용으로써, 피브리노겐 또는 트롬빈을 포함하여 제조 후에 상처 위에서 서로 혼합함으로써 활성화되는 입자들을 개발해 보려는 연구도 이미 행해지고 있다. 그러므로, 국제 특허출원 WO 제97/44015호에는 피브리노겐 또는 트롬빈에 기초하는 개별적으로 분무 건조되는 소위 마이크로 입자를 제조하는 것이 기재되어 있다. 이러한 마이크로 입자는 20㎛ 이하의 입자 크기를 가진 90% 까지의 입자로 구성되어 있다. 그 입자들은 용해성이 좋고 서로 혼합되어 상처치료에 사용될 수 있다고 한다. 이 마이크로 입자의 결점은 물론, 분진이 아주 많이 일어나는 분말이기 때문에 상처 위에 살포하는 것과 같은 적용은 가능하지 않다는 점이다. 그러므로, 이러한 분말은 취급과 임상적 사용을 엄격하게 제한하는 특수한 투여 시스템을 필요로 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 양호하게 용해하고 분진을 일으키지 않고 유동성이어서 직접 상처 위에 살포, 예를 들면 식염 살포기의 원리에 따라 살포될 수 있는 피브린계 접착제 과립을 제공하는 것이다.

이러한 목적은 본 발명에 따라 50 내지 1000㎛, 바람직하게는 100 내지 200㎛의 입자 크기를 가진 과립 입자 내에 트롬빈, 인자 ⅩⅢ, 피브리노겐 및 칼슘염을 포함하고 있는 유동성 피브린계 접착제 과립에 의해 달성된다. 이러한 입자 크기로 인해 본 발명에 따르는 피브린계 접착제 과립은 분진이 발생하지 않고 용해성이 양호하고 유동성이며 탁월하게 상처 표면 또는 습윤 조직 위에 피복되어 즉시 피브린 매트릭스를 형성한다.

이러한 피브린계 접착제 과립에는 다시 알부민, 피브로넥틴, 아미노산 및 생리학적으로 허용 가능한 무기 염이 첨가될 수 있다. 그 위에 이 과립은 생물적, 식물적 및/또는 합성 인자를 위한 방출제(방출 시스템)로 사용될 수 있다. 이들 인자는 상처 치료를 돕거나 또는 피브린 용해 방지제, 항생제, 화학요법제 또는 면역조절제로서 작용한다. 이들 인자는 분무 건조 과정 동안에 피브린계 접착제 과립에 첨가된다.

본 발명에 의한 피브린계 접착제 과립의 제조를 위한 적당한 방법은 이미 국제 특허출원 WO 제96/15849호로부터 공지되어 있다. 이 문헌에는 혈장, 혈장 부분 또는 이로부터 얻어지는 혈장 생성물의 건조방법이 기재되어 있으며, 액체 또는 용해된 상태의 처리물질을 진공화 가능한 용기 내에 분무해 넣어서 와류층으로 유동화 가스에 의해 과립형이 되기까지 건조를 행한다. 그러나, 이 방법은 피브리노겐 및 트롬빈에 대해서는 적용될 수 없는데, 그 이유는 이들 물질은 알려져 있는 바와 같이 수용액과 접촉한 후에는 피브린으로 반응하기 때문이다. 따라서 이들 성분의 분무 건조에는 수용액의 사용은 고려될 수 없다. 그러나, 두 성분을 한 입자 내에 포함시키기 위해서 본 발명에 따라 성분들을 단일 유기 용매에 함께 현탁시키고 이로부터 분무 건조시킨다. 피브리노겐, 트롬빈 및 인자 ⅩⅢ은 CaCl₂의 존재하에 저급 알코올, 바람직하게는 이소프로판올 또는 에탄올, 아세톤, 니트릴, 액체 카르복시산 에스테르, 에테르, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드와 같은 유기 용매 중에서 피브린으로 반응하지 않으면서 다소 균질하게 현탁화될 수 있다. 유기 용매를 제거하면 수층에서 다시 피브린이 형성될 수 있다.

본 발명에 따라 분무 건조는 액체를 유동화 가스에 대해 향류로 이동시키는 탑-스프레이-법에 의하거나 또는 병류로 이동시키는 바텀-스프레이-법에 의해 행해진다. 액체 처리물질을 적당한 노즐을 통해 배기형 용기 내에 분사시킴에 의해 미세한 분할이 달성될 수 있다. 유동화 가스는 처리할 물질을 와류화시키고 또한 열을 전달시키는 역할을 한다. 따라서, 가열된 가스가 유동화 가스로 이용된다. 와류층 공정 동안 및 거기에 기초하는 공정 제어 동안 물질 온도를 측정함으로써 청정한 물질의 건조가 이루어질 수 있다. 유동화 가스로서는 공기 또는 질소와 같은 불활성 가스가 사용될 수 있다. 그리고 건조는, 처리물질이 미세하게 분할된 과립형으로 또한 입자 크기 50 내지 1000㎛, 바람직하게는 100 내지 200㎛로 존재할 때까지 행해진다.

본 발명에 의한 피브린계 접착제 과립은 미리 진공형 용기 내에서 담체 물질의 존재 또는 부재하에 제조될 수 있다. 그리고, 담체 물질로서는 특히 생물학적 친화성이 양호한, 슈크로스, 락토스 또는 만니트와 같은 당 및 당 알코올이 고려될 수 있다. 그러나, 혈청 알부민과 같은 단백질도 담체 물질로서 사용될 수 있다.특히 바람직한 것은, 피브린계 접착제 성분 자체, 따라서 피브리노겐, 인자 ⅩⅢ, 트롬빈, CaCl₂, 또는 그들의 혼합물을 분말 상태로서 담체 물질로 사용하고, 그 위에 유기 용매 중 피브린계 접착제 성분의 수용액 또는 현탁액을 과립 형성을 목적으로 분무하는 것이다. 그러면 당, 만니트 또는 알부민과 같은 추가 담체 물질의 첨가는 완전히 불필요하다.

특히 유리한 방법은 먼저 피브리노겐 과립을 제조하는 2단계 건조법이다. 피브리노겐 과립은 피브리노겐 외에 다른 단백질, 탄수화물, 아미노산 및 생리학적으로 허용 가능한 무기염 및 다시 추가의 칼슘염을 함유할 수 있다. 피브리노겐 과립의 입자 크기는 50 내지 약 1000㎛, 바람직하게는 100 내지 200㎛이다. 칼슘 이온이 미리 피브리노겐 과립에 첨가되지 않았을 때에는 이 이온을 함유하는 유기 용매 중의 미세 트롬빈 현탁액을 위의 피브리노겐 입자 위에 분무한다. 칼슘 이온의 농도는 1 내지 100mM, 바람직하게는 10 내지 50mM이다. 이러한 방법으로 바람직하게는 입자 크기가 100 내지 200㎛인 입자 모양이고 대단히 양호한 용해성 조직을 가진 피브린계 접착제 과립을 얻는다. 이 경우, 작은 구형의 치밀한 입자는 발생하지 않고 다수의 미세 통로를 가진 과립이 얻어진다. 그럼으로써 비교적 큰 입자 크기가 얻어지고 그러므로 생성물은 보통의 인스탄트 커피와 같이 분진이 없고 용해성이 양호하다. 이 과립은 탁월하게 상처면 위에 살포되어 수성 매질과 접촉한 직후 고체의 탄성 피브린 겔을 형성할 수 있다.

그러나, 본 발명에 의한 피브린계 접착제 과립은 수용액으로부터의 피브리노겐 농축물을 미리 배치된 물체, 예를 들면 맨니트 위에 분무 건조함에 의해서도 얻어질 수 있다.

이 경우, 먼저 피브리노겐/맨니트-과립을 얻은 후, 수득된 과립 위에, 예를 들면, 이소프로판올성 현탁물로부터 트롬빈/칼슘염을 분무한다. 유기 용매는 피브리노겐의 트롬빈과의 접촉 후 피브린의 형성을 방지한다.

끝으로 상기한 입자 크기를 가진 피브리노겐 과립과 트롬빈 과립을 별도의 공정에서 별도로 제조하고, 수용액으로부터 두 물질을 분무 건조할 수도 있다. 물론 트롬빈 과립의 제조시에는 충분한 분량의 담체 물질이 필요한데, 그 이유는 피브린계 접착제에서 트롬빈의 양은 중량으로 피브리노겐의 양보다 10²내지 10³배만큼 적게 사용되기 때문이다. 이러한 양 쪽 과립을 서로 혼합하면, 지혈 및 상처 치료에 적합하게 사용할 수 있다.

상기 방법에 따라 제조된 피브린계 접착제 과립을 이의 생화학적 특성에 대해 시험한 결과, 다음과 같은 결과가 얻어졌다:

시험관 내 피부 접착 후의 부착력(절취력)(접착제 면적: 2.25 cm²)

단위화 과립(입자 중 트롬빈, 피브리노겐 및 인자 ⅩⅢ), 과립 혼합물(피브리노겐 과립 + 트롬빈 과립) 및 액체 피브린계 접착제(Beriplast^R)의 부착력에 대한, 무작위 리스트에 따른 비교연구의 결과:

시험물질	부착력
단위화 과립(혼합 과립)	3.3 N
과립 혼합물	1.8 N
Beriplast^R	1.5 N

측정치는 분명히 단위화 과립(혼합 과립)이 과립 혼합물에 비해 생물 기계적 특성에 있어 이점이 있는 것을 보여준다. 활성 성분의 양은 세 시험물 모두 동일하다.

또한, 본 발명에 의한 피브린계 접착제 과립은 실온에서도 또한 2 내지 8℃의 온도에서도 각 성분이 현저한 활성을 보이지 않고 6 내지 8 개월간 저장 가능하다.

본 발명에 의한 유동성 피브린계 접착제 과립은, 준비 조치가 전혀 필요 없고 항상 그대로 사용 가능한 상태에 있기 때문에 종래의 공지된 피브린계 접착제와는 취급성면에서 보다 간편하다는 점에서 상이하다. 따라서, 이는 응급 수술용으로는 아주 특별히 적합하다. 또한, 이는 식염 살포기 식으로 상처면 위에 적용할 수 있어 비상용으로 간단하게 사용될 수 있다는 점이 유리하다다. 이는 신속히 혈액 흡입에 의한 지혈 및 동시적인 피브린 접착이 행해질 필요가 있는 외과 용도에 특히 적합하다.

상기한 과립에 의해 피브린계 접착제의 사용은 현저히 용이해지고 전문 인원과 대응하는 장치의 사용하의 고가의 수술비가 절감될 수 있지만, 각각의 의사의 비상 트렁크 속에 수용되고 응급 지점에서 오래 준비하는 일 없이 즉시 사용될 수 있는 간단한 피브린계 접착제 조합품(조제품)에 대한 수요는 여전히 존재하고 있다.

이 문제에 대한 해답은 이제, 피브리노겐, 인자 ⅩⅢ, 트롬빈 및 가용성 칼슘 염을 포함하는 본 발명에 의한 과립 혼합물 또는 혼합 과립 외에 다시 CO₂형성에 필요한 물질을 함유하고 있는, 지혈에 적합한 거품의 생성을 위한 발포형 과립 또는 발포형 분말의 개발에 의해 발견될 수 있다.

본 발명에 의한 발포형 과립 또는 발포형 분말은 다수의 다른 이점 외에 거품에 의해 과립 덩어리가 이완되고 액체가 과립 입자 내부에 진입함에 의해 가벼워지는 이점을 갖고 있다. 이에 따라 대단히 신속히 안정한 피브린 거품이 형성되어, 그것이 출혈 상처를 덮고 출혈을 신속히 정지시키는 것이다. 그리고 거품 생성은 직접 상처부위에서 일어나는데, 거품 생성에 필요한 습기는 상처 분비물에 의해 이용될 수 있다. 그러나, 거품생성은 예를 들면 잔 안에서 또는 접시 위에서 수분의 첨가에 의해 행해지고 이어서 그렇게 해 만들어진 거품이 출혈하는 상처 위에 놓여지게 할 수도 있다. 그렇게 형성된 거품은 이의 큰 가요성으로 인해 상처의 외부피복을 위해서 뿐만 아니라 수술 상처의 출혈시에도 사용되어, 거품이 출혈하는 수술 상처 내로 도입되어 출혈을 막은 후, 출혈 조직 위에 배치되어 신속한 지혈이 이루어질 수 있게 한다.

본 발명에 의한 발포형 과립 또는 발포형 분말에, 상처 치유를 촉진하는 생물적, 식물적 또는 합성적 원료, 예를 들면 면역 글로불린, 화학요법제 또는 항생제를 첨가하면, 당해 분말의 치유 가치가 더욱 개선될 수 있다. 이들 물질은 과립또는 발포형 분말의 제조시 유동성인 무수 피브린계 접착제 과립 위에 분무되거나 또는 이와 혼합된다. 그러면 이로부터 정확한 양으로 용이하게 취급될 수 있는 제형으로 지혈에 적합한 거품 제조를 위한 모든 것을 함유하고 있는 발포형 정제가 또한 제조될 수 있다.

일반적으로 출혈 상처의 크기에 따라 피브리노겐을 0.1 내지 2.5g의 양으로 또한 트롬빈을 10 I.E. 이하의 양으로 함유하는 양만큼 본 발명에 의한 발포형 과립 또는 발포형 분말을 사용하면 충분하다. 발포형 정제가 사용될 경우, 정제 일부로 발생된 거품량이 이미 지혈에 충분할 경우에는 작은 상처의 지혈을 위해 정제의 일부를 파단해 버릴 수 있도록 정제에는 파단 홈이 음각될 수 있다.

그 위에 본 발명에 의한 과립 혼합물 또는 혼합물 과립에 의해서는 가장 간단하게 사용될 수 있고 또한 필요에 따라서는 미리 준비하는데 지루하게 시간을 소비할 필요 없이 재난 현장에서 즉시 이용될 수 있는, 지혈을 위해 탁월한 효과를 발휘할 수 있는 의약(생약) 조합물이 제조될 수 있다.

이러한 목적은 큰 면적의 피부 부상시에도 지혈시킬 수 있는 생분해성 상처용 부직포에 의해서도 달성된다. 그리고, 피브린계 접착제 과립을 생분해성 중합체로 구성되어 있는 지지 재료 위에 직접 또는 피브린계 접착제가 매립되어 있는 생물 친화성 보조물질과 함께 부착한다. 이를 위해 적합한 지지 재료로서는 무엇보다 천연적 또는 화학적으로 개질된 콜라겐, 케라틴, 젤라틴, 탄수화물 또는 셀룰로스 유도체가 적당하다. 지지 재료는 또한 합성의 생분해성 중합체로 구성될 수 있다. 특히 폴리하이드록시 카복실산, 폴리에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리 아미노산, 다가 알코올 및 실리콘이 적합하다. 이 지지 재료 위에 바람직하게는 피브리노겐 0.05 내지 50mg/cm², 바람직하게는 1 내지 20mg/cm²및 트롬빈 1 ㎍ 내지 10mg/cm², 바람직하게는 0.05 내지 2mg/cm²을 함유하는 조합물이 피복된다. 부착성을 개선하기 위해 피브린계 접착제 조합물에는 보조물질로서 적당한 분자 크기를 가진 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 상이한 분자 크기의 다수의 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 첨가할 수 있다.

지혈시 추가의 개선은 상기한 상처용 부직포를 붕대 또는 반창고 위에 도포함으로써 달성될 수 있다. 이 경우 밴드에는 그의 출혈 상처 위에 접촉될 위치에 본 발명에 의한 상처용 부직포가 부착되어야 한다. 본 발명에 의한 붕대를 제조하기 위해서는 폴리에틸렌글리콜 4000 또는 폴리에틸렌글리콜 6000 또는 그들의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 그리고, 피복층 물질을 제조하기 위해 폴리에틸렌글리콜을 유기 용매, 바람직하게는 이소프로판올 중에 용해하는데, 0.5 내지 70%의 농도로, 바람직하게는 5 내지 30% (w/v)의 농도로 사용된다. 피브린계 접착제 과립을 붕대 위에 펼쳐 배치한 후, 이소프로판올- 폴리에틸렌글리콜 6000으로 습윤시킨다. 유기 용매의 습윤 후 접착성 양호한 피브린계 접착제 층을 차지하는 생분해성 상처용 부직포를 수득한다. 따라서 피복층을 위해서는 유기 용매가 특히 적합한데, 그 이유는 쉽게 습윤되고 피브린화 반응이 억제되고 각 성분들의 활성을 유지하는 것이 보장되기 때문이다. 또한 과립 형태는, 유기 용매, 바람직하게는 이소프로판올 중 취급 후 그대로 유지된다.

일반적으로 본 발명에 의한 상처 부직포는 단지 한 면에만 상기한 지혈성, 연고형 또는 겔형 조합물이 부착된다. 물론 상처용 부직포의 양면 피복이 유리한 용도의 경우가 있다. 상처에 그런 붕대를 감으면 상처 분비물의 작용 하에 붕대 피복물에 포함되어 있는 성분들로부터 피브린이 형성되자마자 피브린계 접착제의 지혈 작용이 상처에서 바로 발생하게 된다. 많은 경우, 본 발명에 의한 상처용 부직포를 반창고 만들기에 적합한 내수성 또는 통수성 면상 재료 위에 피복하되, 그 반창고의 가장자리에는 생리학적으로 친화성이 양호한 접착제가 부착되어 있는 접착제 면을 노출시킴으로써 보다 용이하게 이용할 수 있다. 상기한 반창고에 의해 출혈 상처 부위는 신속하고 간단하고 내구력 있게 덮일 수 있어 신속한 지혈이 이루어질 수 있다.

지혈은, 간단한 방식으로, 피브린계 접착제 입자가 매설된 친수성 무수 연고 패드로 구성되어 있는 연고 또는 겔형 조합물에 의해서도 달성된다. 친수성 무수 연고 패드로서는, 그 안에 피브린계 접착제의 입자들이 균일하게 분포되어 있고 상처 분비물에 포함된 수분을 흡수하는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 또는 에틸렌-프로필렌 공중합체와 같은 폴리올이 아주 특별히 적합하다. 그러면 피브린계 접착제의 성분들로부터 피브린 망상물이 수분 유입시 즉시 형성되고 그것이 상처를 신속하고 효과적으로 덮어 지혈을 가져온다. 이 사용 목적을 위해서는 지방함유 및 발수성 연고 패드가 적당하지 않은 것은 쉽게 알 수 있다.

본 발명에 의한 조합물에 함유된 피브린계 접착제는 피브리노겐, 인자 ⅩⅢ, 트롬빈 및 가용성 칼슘 염의 건조 혼합물을 함유한다. 이 조합물은 합목적적으로연고 튜브 내에 충진되어 장기간 동안 저장될 수도 있고 이 형태로 직접 사용될 수 있다.

상기 지혈에 적합한 조합물의 작용은 당연히 오직 그 사용 전에 수성 액체가 유입하여 조기에 피브린이 형성되는 것이 방지될 때에만 보장된다. 조합물을 제조할 때 이미 이에 대한 고려를 해야 한다. 그러므로 본 발명에 의한 과립 혼합물 또는 혼합 과립은 자체 공지된 방법으로 친수성이지만 무수인 연고 패드와 결합된다. 이어서, 이와 같이 하여 생기는 연고 또는 겔 형의 조합물은 상처용 부직포를 제조하기 위해 생분해성 지지 재료 위에 도포하거나 또는 직접 사용될 수 있다.

본 발명에 의한 조합물의 추가의 개선은, 피브린계 접착제 외에 상처 치료를 촉진하는 추가의 생물학적, 식물학적 또는 합성 재료 예를 들면 면역 글로불린, 화학요법제 또는 항생제가 첨가될 때에 달성된다.

본 발명에 의한 상처용 부직포, 붕대 또는 반창고 또는 연고나 또는 겔 형의 조합물은 내부 또는 외부 상처의 지혈을 위해 간단한 방식으로 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명을 이하의 실시예로 더 상세히 설명하겠다.

실시예 1

미리 배치된 지지 재료가 없는 피브리노겐 과립의 제조

Beriplast^R-피브리노겐 농축물의 10% 단백질 용액(F ⅩⅢ도 함유)을 탑-스프레이-법에 의해 와류층에서 분무 건조시킨다. 이 공정은 Glatt GmbH 사의 GPCG-1 시설에서 수행되었는데 국제 특허출원 WO 96/15849에 청구되고 기재되어 있다. 조건은 다음과 같다:

입구 온도 : 37℃

출구 온도 : 30℃

분무 압력 : 3.0bar

분무 속도 : 3.2 g/min

이와 같이 제조된 피브리노겐 과립은 평균 입자 크기가 100㎛이고 용해도가 대단히 양호하다. 활성(효력)을 측정 분석해 본 결과, 피브리노겐 및 F ⅩⅢ의 활성이 이 조건에서의 분무 건조 과정에 의해 악화되지 않음을 알 수 있다.

실시예 2

미리 배치시킨 지지 재료를 가진 피브리노겐 과립의 제조

200 g의 만니트 또는 알부민을 미리 분무 건조실 내에 배치한다. 이 배치물 위에서 100g의 피브리노겐 농축물을 와류층에서 다음 조건 하에 분무 건조한다:

입구 온도 : 30℃

출구 온도 : 24℃

분무 압력 : 2.5bar

분무 속도 : 3.0 내지 8.0 g/min

평균 입자 크기가 100㎛이며 유동성이고 용해도가 양호한 과립이 수득되며,피브리노겐 및 F ⅩⅢ의 활성은 완전히 재현 가능하다.

실시예 3

피브리노겐 접착제 과립의 제조

실시예 1 또는 2에서 제조된 피브리노겐 과립 위에 이소프로판올성 트롬빈/CaCl₂-현탁액을 분무한다. 다음 조건 하에서 공정을 진행한다:

입구 온도 : 30℃

출구 온도 : 25℃

분무 압력 : 2.5bar

분무 속도 : 3.0 내지 8.0 g/min.

평균 입자 크기가 100㎛인 이 방법으로 제조된 피브리노겐 접착제 과립은 유동성이고 분진이 발생하지 않으며, 수용액과 접촉한 후 즉시 안정성을 가진, 즉 F ⅩⅢ에 의해 공유 교차결합된 섬유소성 섬(둥글게 접착된 모양)을 형성한다.

실시예 4

트롬빈 과립의 제조

미리 배치시킨 만니트 또는 인간혈청 알부민 위에 0.3% 트롬빈 수용액을 분무한다. 조건은 다음과 같았다:

입구 온도 : 30℃

출구 온도 : 23℃

분무 압력 : 2.5bar

분무 속도 : 4.2 g/min.

형성된 입자의 과립의 평균 입자 크기는 약 65㎛이다. 수득된 과립은 유동성이고 분진이 일지 않는다. 이 과립은 피브리노겐 과립과 양호하게 혼합될 수 있고 피브린계 접착제로서도 사용될 수 있다.

실시예 5

모든 피브린 접착제 성분을 포함하고 있는 이소프로판올성 현탁액으로부터 피브린계 접착제 과립의 제조

실시예 1 및 2와 유사하게, 대체로 아무 지지 재료도 없거나 또는 만니트, 알부민과 같은 지지 재료 또는 일종 또는 수종의 분말형 피브린계 접착제 성분이 존재하는 분무 건조실 내에 모든 피브린계 접착제 성분, 따라서 피브리노겐, 인자 ⅩⅢ, 트롬빈, CaCl₂또는 그들의 혼합물을 함유하는 이소판올성 현탁액을 분무해 넣고 이어서 와류층으로 분무건조한다. 공정은 다음 조건 하에 진행되었다:

입구 온도 : 30℃

출구 온도 : 25℃

분무 압력 : 2.5bar

분무 속도 : 3.0 내지 8.0g/min.

평균 입자 크기가 100㎛인 이 방법으로 제조된 피브리노겐 접착제 과립은 유동성이고 분진이 발생하지 않았고, 수용액과 접촉한 후 즉시 안정성을 가진, 교차결합된 섬유소성 섬을 형성한다.

실시예 6

피브린계 접착제가 피복되어 있는 생분해성 붕대의 제조

50×50 mm²의 Ethisorb^R패치 타입 6(제조사 Ethicon GmbH) 위에 250 mg의 피브린계 접착제 분말 및 또는 그 과립을 배치하고 균일하게 분포시킨다(= cm²당 10 mg의 피브린계 접착제 분말 또는 그 과립). 이어서, 피복층 위에 이소프로판올/20% PEG 6000의 용액 전체 2.5 ml를 분무한다. 이소프로판올에 의한 습윤 후, 지지물질 및 붕대가 접혀질 때에도 벗겨지지 않은 부착성이 양호한 피브린계 접착제층으로 구성된 생분해성 붕대를 얻는다.

실시예 7

피브린계 접착제가 피복(성층)되어 있는 생분해성 붕대의 제조

20×30 mm²의 큰 Vicryl-Vlies(제조원: Ethicon GmbH) 위에 60 mg의 피브린계 접착제 분말 및 또는 그 과립을 배치하고 균일하게 분포시킨다(= cm²당 10 mg의 분말). 이어서, 피복층 위에 이소프로판올/20% PEG 6000의 용액 전체 0.6ml를 분무한다. 이소프로판올에 의한 습윤 후, 양호 부착성 피브린계 접착제층을 가진 가요성 생분해성 붕대를 얻었다.

실시예 8

피브린계 접착제가 피복되어 있는 콜라겐 부직포

콜라겐 부직포 Interceed (Johnson & Johnson)(크기 50×50 mm²)를 250 mg의 피브린계 접착제 분말 및 또는 그 과립과 균일하게 접촉시킨다. 이어서, 피복층 위에 이소프로판올/10% PEG 6000의 용액 총 0.6ml를 분무한다. 이소프로판올에 의한 습윤 후 피브린계 접착제가 조합된 콜라겐 부직포를 얻는다.

Claims

입자 크기가 50 내지 약 1000㎛인 과립 형태로서 트롬빈, 인자 ⅩⅢ, 피브리노겐 및 칼슘염을 함유함을 특징으로 하는 유동성 접착제 과립.
제1항에 있어서, 입자 크기가 100 내지 200㎛임을 특징으로 하는 유동성 접착제 과립.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알부민, 피브로넥틴 및/또는 상처 치료 촉진용 추가 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 유동성 접착제 과립.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유동성 피브린계 접착제 과립 및 CO₂형성에 필요한 물질을 함유함을 특징으로 하는, 지혈에 적합한 거품 생성용 발포형 과립 또는 발포형 분말.
제4항에 있어서, CO₂형성을 위해, 탄산염과 생리학적으로 허용 가능한 유기산의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 발포형 과립 또는 발포형 분말.
생분해성 지지 재료로 구성되는 상처용 부직포를 포함하며, 당해 부직포가제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유동성 피브린계 접착제 과립으로 피복되어 있음을 특징으로 하는 지혈용 제제.
제6항에 있어서, 상처용 부직포가, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 피브린계 접착제가 합입되어 있는 친수성, 무수 연고성 패드로 피복되어 있음을 특징으로 하는 지혈용 제제.
제6항 또는 제7항에 있어서, 생분해성 지지 재료가 천연 또는 화학적으로 개질된 콜라겐, 케라틴, 젤라틴, 탄수화물 또는 셀룰로스 유도체로 구성되어 있음을 특징으로 하는 상처용 부직포.
제6항 또는 제7항에 있어서, 생분해성 지지 재료가 폴리하이드록시 카복실산, 폴리에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리아미노산, 다가 알코올 또는 실리콘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 중합체로 구성되어 있음을 특징으로 하는 상처용 부직포.
제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 피브리노겐을 0.05 내지 50mg/cm²의 양으로 함유하고 트롬빈을 1㎍ 내지 20mg/cm²의 양으로 함유함을 특징으로 하는 상처용 부직포.
제6항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 피브린계 접착제를 포함하는 조합물이 지지 재료 위에 단면 또는 양면 피복됨을 특징으로 하는 상처용 부직포.
출혈 상처 위에 부착하기 위해 제공되어 있는 위치에, 제6항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 상처용 부직포가 피복되어 있음을 특징으로 하는 붕대.
출혈 상처 위에 부착하기 위해 제공되어 있는 위치에, 제6항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 상처용 부직포가 피복되어 있고, 그 가장자리에 접착면을 갖고 있으며, 내수성 또는 투수성 면 재료로 구성됨을 특징으로 하는 반창고.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 피브린계 접착제 과립 입자가 합입되어 있는 친수성 무수 연고형 패드로 구성됨을 특징으로 하는 지혈용 제제.
피브린계 접착제의 모든 성분들을 유기 용매 중에 현탁시키고, 진공화 가능한 용기 중에서 유동화 가스에 의해 와류층으로 입자 크기가 50 내지 1000㎛, 바람직하게는 100 내지 200㎛이 되기까지 분무 건조시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 피브린계 접착제 과립의 제조방법.
제15항에 있어서, 용기 내에 지지 재료를 미리 배치하거나 또는 배치하지 않고 제조하는 방법.
먼저 피브리노겐 과립을 제조하고, 그 위에 트롬빈을 함유하는 유기 용매의 현탁액을 분무하며, 피브리노겐 과립 또는 트롬빈 용액에 칼슘 염을 첨가함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 피브린계 접착제 과립의 제조방법.
입자 크기가 각각 50 내지 약 1000㎛인, 별도로 제조된 피브리노겐 과립 입자와 트롬빈 과립 입자를 서로 혼합함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 피브린계 접착제 과립의 제조방법.
과립 혼합물로서 또는 혼합 과립으로서 존재하는 피브린계 접착제를 생분해성 지지 재료 위에 피복함을 특징으로 하는, 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 제제의 제조방법.
과립 혼합물로서 또는 혼합 과립으로서 존재하는 피브린계 접착제를 친수성 무수 연고형 패드와 혼련함을 특징으로 하는, 제14항에 따르는 지혈용 제제의 제조방법.
피브린계 접착제 과립에, 면역 글로불린, 화학요법제 또는 항생제와 같은 상처 치료를 촉진하기 위한, 추가의 생물학적, 식물학적 또는 합성 원료를 첨가함을 특징으로 하는, 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 지혈용 제제의 제조방법.
수술에서의 상처 치유에, 조직 치료에 및/또는 생물학적 인자용 지지 재료로 사용됨을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 피브린계 접착제 과립 또는 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 지혈용 제제의 용도.
내부 또는 상처의 지혈을 위한, 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 상처용 부직포, 붕대, 반창고 또는 연고형 또는 겔형 제제의 용도.
압착에 의해 발포형 정제를 제조하기 위한, 제4항 또는 제5항에 따르는 발포형 과립 또는 발포형 분말의 용도.