JP2002533164A - フィブリン接着剤顆粒およびその製造方法 - Google Patents
フィブリン接着剤顆粒およびその製造方法Info
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Abstract
Description
り、傷の接着に直接使用できる流動性フィブリン接着剤顆粒である。これは流動
床中で流動化ガスによって噴霧乾燥することにより製造される。
性化カスケードにより開始されることが知られている。これは最終的には、カル
シウム塩の存在下での活性化されたトロンビンとフィブリノゲンとの反応による
フィブリンマトリックスの形成に導き、このフィブリンマトリックスが傷を覆っ
て止血をもたらす。このフィブリンマトリックスは、活性化された第XIII因子(
F XIIIa)によりさらに共有結合を介して強化され、これは該フィブリンマトリ
ックスの機械的安定性を高め、早期のタンパク質分解変性に対して抵抗性にする
。
が良好なバイオ材料であるので、フィブリン接着による止血がますます重要性を
増し続けている。この方法は、実質性内部器官の外科、皮膚移植、内部および外
部障害の緊急外科において強い出血を止血するために、しかし主に術後出血を回
避するための縫合部の補助的密封としても著しく適している。HNO(耳、鼻お
よび喉)外科および顔面外科において、外傷の治癒のためには美容上の理由から
縫合よりもフィブリン接着剤が好まれる。フィブリン接着剤はまた、内視鏡外科
において例えば胃潰瘍出血を止めるために、ますます使用されている。
無機塩およびアミノ酸のほかに、ヒト血漿から得られる凝固因子であるフィブリ
ノゲン、トロンビンおよび第XIII因子、ならびに傷の治癒を促進するためにアル
ブミンおよびフィブロネクチンを含む。この調製物は極めて良好な生化学的特性
および止血特性を有するが、使用前に広範囲な準備を必要とする。個々のフィブ
リノゲン凍結乾燥物およびトロンビン凍結乾燥物は別個に貯蔵され、2つの個々
の注入器に吸引され、特定の保持装置に装着される。この操作には時間がかかる
ほかに、特別に訓練された人員を必要とする。フィブリン接着剤の変形物は Tis
sucol(登録商標)の名称で、注入器中の出来上がった溶解形態で既に市販され
ているが、−20℃の低温でしか貯蔵できず、使用前に水浴中で融解しなければ
ならない。従ってフィブリン接着剤の両方の変形物は、準備する必要のないすぐ
に使用できるフィブリン接着剤が必要とされる状況では使用できない。さらに、
すぐに使用でき容易に計量できるフィブリン接着剤は、無駄な準備または過剰の
材料の廃棄を回避するので、より経済的であろう。
必要な全ての成分が一つの区画内に収容されている一成分接着剤であろう。しか
しながら、水性溶液中の一成分接着剤の開発は、実際に実現することが極めて困
難である。唯一の可能性は、フィブリン接着剤の成分を乾燥状態で混合し、これ
らの成分を傷に適用した後に血液または傷浸出液に溶解し、次いで止血をもたら
すフィブリンマトリックスがその場で形成されることであろう。このためには、
本来難溶性であるフィブリノゲンを乾燥形態に変え、これからフィブリノゲンが
速やかに溶解すると同時にトロンビンと直ちに反応することが必要であろう。
リノゲンまたはトロンビンを含む顆粒を開発する試みも既に行われている。この
ように、国際特許出願 WO 97/44015 には、いわゆるマイクロ粒子の製造が記載
されており、これらのマイクロ終止上でフィブリノゲンまたはトロンビンが別個
に凍結乾燥される。このマイクロ粒子の90%以上は20μm以下の粒径を有す
る。これらは溶解性が良好であるべきで、互いに混合して傷の治癒に使用できる
。しかしながら、このマイクロ粒子の欠点は、この粒子が極めて強く飛散する粉
末を形成し、このことが傷上に直接散布して適用することを不可能にすることで
ある。従って、この種の粉末は特殊な適用装置を必要とし、これがその取り扱い
および臨床的適用を著しく制限する。
て例えば塩散布器の原理で傷に直接適用できるフィブリン接着剤顆粒を開発する
ことであった。
びカルシウム塩が、50を越えて約1000μmまでの粒径、好ましくは100
〜200μmの粒径を有する顆粒昇級中に含まれている、流動性のフィブリン接
着剤顆粒によって解決される。この粒径により、本発明に係るフィブリン接着剤
顆粒は飛散せず、溶解性が良好であり、流動性であり、特に傷表面または湿潤し
た組織に適用することができ、そこで該接着剤は直ちにフィブリンマトリックス
を形成する。
アミノ酸および生理的に許容される無機塩を添加することができる。そのほか、
この顆粒を、生物性、植物性および/または合成の因子の放出系として使用する
こともできる。これらの因子は傷の治癒を補助することができるか、または抗フ
ィブリン溶解剤、抗生物質、化学療法剤または免疫調節剤として作用することが
できる。
特許出願 WO 96/15849 から既に公知である。この国際特許出願には、血漿、血
漿画分またはこれらから得られる血漿生成物の乾燥方法が記載されており、この
方法では、液体または溶解状態の処理材料を排出可能な容器にスプレーし、これ
によって、流動床中で流動化ガスにより―顆粒形態になるまで―乾燥を行う。し
かしながら、この方法はフィブリノゲンおよびトロンビンには容易に利用するこ
とができない。なぜならば、これらの物質は水溶液と接触した後に反応してフィ
ブリンになることが知られているからである。従って、これらの成分を噴霧乾燥
するために水溶液の使用は考慮されなかった。それにもかかわらず、1つの粒子
中に含まれた両成分を得るために、本発明によれば、これらの成分を単一の有機
溶剤中に一緒に懸濁させ、これから噴霧乾燥する。フィブリノゲン、トロンビン
および第XIII因子を、フィブリンを形成する反応を示すことなく、低級アルコー
ル、好ましくはイソプロパノールまたはエタノール、アセトン、ニトリル類、液
状炭化水素、エーテル類、クロロホルム、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
スルホキシドのような有機溶剤中に、CaCl2の存在下でも、多少とも均質に
懸濁させることができる。有機溶剤を除去した後、これらは水相中で再びフィブ
リンを形成する能力を有する。
スプレー法によるか、または平流(ボトム−スプレー法)で実施される。液体処
理材料を適切なノズルにより排出可能な容器中に噴霧することにより、微細分布
が達成される。このようにして、流動化ガスは処理すべき材料を渦巻かせるだけ
でなく熱の伝達にも利用される。この理由で、流動化ガスとしては加熱ガスが用
いられる。流動床方法中の生成物温度を測定し、これらの測定値に基づいて方法
を調節することにより、温和な乾燥を維持することができる。流動化ガスとして
は空気または窒素のような不活性ガスを使用できる。乾燥は、処理材料が50〜
約1000μm、好ましくは100〜200μmの粒径を有する微細に分布した
顆粒形態になるまで続けられる。
を用いて、またはこれを用いずに製造することができる。担体材料としては、主
に蔗糖、乳糖またはマンニットのような生物許容性の良好な糖および糖アルコー
ルが用いられる。しかしながら、血清アルブミンのようなタンパク質も担体材料
として使用できる。フィブリン接着剤成分それ自体、すなわちフィブリノゲン、
第XIII因子、CaCl2またはこれらの混合物を粉末状態で担体材料として用い
、次いでこれにフィブリン接着剤成分の水溶液または有機溶剤中の懸濁液を、顆
粒形成の目的で噴霧することが特に好ましい。これにより、糖、マンニットまた
はアルブミンのようなさらなる担体材料の添加は完全に省略される。
である。この顆粒は、フィブリノゲンのほかに、他のタンパク質、炭水化物、ア
ミノ酸および生理的に許容される塩、さらにカルシウム塩をも含むことができる
。この顆粒の粒径は、50を越えて約1000μmまでであるが、100〜20
0μmの粒径が好ましい。このフィブリノゲン顆粒の上に、有機溶剤中の微細ト
ロンビン懸濁液を噴霧する。このトロンビン懸濁液は、フィブリノゲン顆粒にカ
ルシウムイオンが添加されなかった場合、これを溶解含有していてもよい。カル
シウムイオンの濃度は1〜100mM、好ましくは10〜50mMである。この
ようにして、好ましくは100〜200μmの、溶解性が極めて良好な粒状構造
を示す粒径を有するフィブリン接着剤顆粒が得られる。この場合、小球のような
コンパクトな粒子ではなく、多数の微細な溝を有する顆粒が生成する。このよう
にして、生成物が公知のインスタントコーヒーと同様に飛散しないと同時に溶解
性が良好である、比較的に大きな粒径が得られる。この顆粒は傷表面に散布する
のに著しく適しており、水性媒体と接触すると直ちに固体の弾性フィブリンゲル
を形成する。
リノゲン濃縮物を水溶液から噴霧乾燥することによっても得ることができる。こ
の場合、最初にフィブリノゲン/マンニット顆粒が得られ、次いでこの上にトロ
ンビン/カルシウム塩を例えばイソプロパノール懸濁液から噴霧する。この有機
溶剤は、フィブリノゲンとトロンビンとの接触によるフィブリンの形成を防止す
る。
れぞれ別々の方法で製造することも可能であり、この場合、両方の物質を水溶液
から噴霧乾燥することができる。しかしながら、トロンビン顆粒の製造に際して
は、充分な割合の担体材料が必要である。なぜならば、フィブリン接着剤中のト
ロンビンの量が、フィブリノゲンの量よりも重量で102〜103だけ少ない(1
00分の1〜1000分の1)からである。これら両方の顆粒を互いに混合し、
次いで止血および傷の治癒のために適切に使用することができる。
ついて試験したところ、下記の結果が得られた。
ゲンおよび第XIII因子)、顆粒混合物(フィブリノゲン顆粒+トロンビン顆粒)
および液体フィブリン接着剤(Beriplast(登録商標))の引き裂き力に関する比
較試験の結果: 試験物質 引き裂き力 均質顆粒(混合顆粒) 3.3N 顆粒混合物 1.8N Beriplast(R) 1.5N
的性質に関して有利であることを明確に示している。3つの試験物質全てにおい
て、活性成分の量はほぼ同一であった。
度においても、個々の成分の活性を認めうるほど失うことなく6〜8カ月間貯蔵
することができる。
もすぐに使用できる状態にあるので、より簡単な取り扱いによって従来公知のフ
ィブリン接着剤と区別される。従って、これは特に緊急外科に適している。さら
にこの顆粒は、塩散布器を用いるのと同様にして傷表面に適用できるという点で
著しく簡単な使用の利点をも有する。この顆粒は、血液の吸収による迅速な止血
と同時にフィブリン接着を達成すべき外科的用途のために著しく適している。
された人員を導入し、適切な装置を使用しての費用のかかる操作の準備を省略で
きるが、それぞれの医療用救急箱に収納されており、事故の現場で手間取る準備
を行わずにすぐに使用できる簡単なフィブリン接着剤調製物に対する持続した要
求がある。
および可溶性カルシウム塩を含む本発明に係る均質顆粒または混合顆粒のほかに
、CO2の発生に必要な物質をも含む、止血に適する泡を生じさせるための起泡
性顆粒または起泡性粉末の開発によって見出すことができた。
により顆粒マスを崩壊させて、液体が顆粒の粒子内に入りやすくするという長所
をも有する。その場合、安定なフィブリンの泡が極めて迅速に形成され、これが
出血する傷を覆い、出血を素早く止める。泡の発生は傷上で直接に起こり、泡の
発生に必要な水分は傷の分泌物によって供給される。しかしながら、例えばシャ
ーレ中またはプレート上で水分を添加して泡を発生させ、次いで発生し終わった
泡を出血する傷の上に置くこともできる。その弾性が大きいため、こうして形成
された泡は傷を外側で覆うために使用できるだけでなく、出血する手術傷に泡を
充填し、出血する組織上に泡が留まり、こうして出血する傷を迅速に止めるため
に、手術中の出血する傷にも使用することができる。
たは抗生物質のような生化学的、植物性または合成の有効物質を添加すると、そ
の治療上の価値をさらに改善することができる。これらの物質は、顆粒または起
泡性粉末の製造時に、流動性の乾燥フィブリン接着剤顆粒上に噴霧されるか、ま
たはそれと混合される。この混合物から、止血に適する泡を発生させるための成
分を、正確な計量および容易な取り扱いが可能な形態で含む起泡性錠剤を製造す
ることもできる。
に応じて、0.1〜2.5gの量のフィブリノゲンおよび10I.E.未満の量のト
ロンビンを含むことで充分である。起泡性錠剤を用いる場合、錠剤の一部分から
発生する泡の量が止血のために充分であるならば、小さい傷の止血のために錠剤
の一部を割ることができるように、錠剤に割り条溝を刻印してもよい。
必要なしに極めて簡単に使用でき、事故の現場でもすぐに取り扱いうる、特に止
血に使用できるガレノス調製物を製造することもできる。
リースによって達成される。このために、フィブリン接着剤顆粒をそのままでま
たは生物適合性の助剤と共に、フィブリン接着剤が埋め込まれた生分解性重合体
からなる担体材料上に塗布する。これに適する担体材料としては、特に天然また
は化学変性のコラーゲン、ケラチン、ゼラチン、炭水化物またはセルロース誘導
体が用いられる。担体材料は、生分解性の合成重合体からなっていてもよい。ポ
リヒドロキシカルボン酸、ポリエステル、ポリシアノアクリレート、ポリアミノ
酸、ポリアルコールならびにシリコーンが特に適している。この担体材料上に、
0.05〜50mg/cm2、好ましくは1〜20mg/cm2の量のフィブリノ
ゲンおよび1μg〜10mg/cm2、好ましくは0.05〜2mg/cm2の量
のトロンビンを含む調製物を塗布することが好ましい。密着性を改善するために
、このフィブリン接着剤調製物に好適な分子量を有するポリエチレングリコール
(PEG)または異なる分子量を有する複数のポリエチレングリコールの混合物
を添加することができる。
ー帯具上に積層することによって達成することができる。この帯具には、出血す
る傷に適用されるべき位置に、本発明に係る傷ケア用フリースが積層されている
べきである。本発明に係る帯具を製造するためには、ポリエチレングリコール 4
000 またはポリエチレングリコール 6000 またはこれらの混合物が用いられる。
0.5〜70%の濃度、好ましくは3〜30%(w/v)の濃度で用いられる積
層材料製造用のポリエチレングリコールを、有機溶剤、好ましくはイソプロパノ
ールに溶解する。フィブリン接着剤顆粒を帯具上に広げ、次いでイソプロパノー
ル-ポリエチレングリコール 6000 溶液で湿潤させる。有機溶剤を蒸発させた後
、密着性の良好なフィブリン接着剤層を有する生分解性の傷ケア用フリースが得
られる。従って積層のためには、有機溶剤が容易に蒸発し、フィブリンを生成す
る反応を止め、個々の成分の活性の保持を保証するので、有機溶剤が適している
。さらに顆粒形態は、有機溶剤、好ましくはイソプロパノール中で処理した後に
もそのまま維持される。
たはゲル様調製物が塗布されている。しかしながら、傷ケア用フリースの両面に
塗布することが好ましい適用ケースがある。傷の回りにこの種の帯具を巻き付け
ると、傷の分泌物の作用により帯具の塗布層に含まれている成分からフィブリン
が形成されるとすぐに、フィブリン接着剤の止血作用が発揮される。この使用は
多くの場合、本発明に係る傷ケア用フリースをプラスターの調製に適する防水性
または透水性の表面材料の上に施すことにより、さらに容易にすることができ、
この際、プラスターの縁部に接着面をあけておき、この接着面には生理的許容性
の良好な接着剤が塗布される。この種のプラスターを用いて、出血する傷を迅速
に、簡単に、かつ耐久性に覆うことができ、即座の止血を引き起こすことができ
る。
る軟膏様またはゲル様の調製物によっても、極めて簡単な手段で達成することが
できる。親水性の非水軟膏基剤としては、その中にフィブリン接着剤の粒子が均
一に分布しており、傷の分泌物に含まれる水分を吸収するポリオール類、例えば
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはエチレン−プロピレ
ン共重合体が特に適している。水分に接近するとすぐに、フィブリン接着剤の成
分からフィブリン網が形成され、これが傷を迅速かつ効果的に覆い、止血させる
。この使用目的では、脂肪を含み撥水性の軟膏基剤は適さないことが自明である
。
II因子、トロンビンおよび可溶性カルシウム塩の乾燥混合物を含む。この調製物
を目的に応じて軟膏チューブに充填することもでき、従ってこれは長時間にわた
り安定であり、この形態で直接に使用できる。
液体との接触、従って早すぎるフィブリン形成が回避される場合にだけ保証され
る。これについては、既に調製物を製造する際、すなわち本発明に係る顆粒混合
物または混合顆粒を、親水性ではあるが非水性の軟膏基剤を用いて公知の手段で
ペースト化する場合にも既に考慮すべきである。こうして得られる軟膏様または
ゲル様の調製物を、次いで傷ケア用フリース製造用の生分解性担体材料上に塗布
するか、またはそのまま使用することができる。
を促進する他の生化学的、植物性または合成の活性物質、例えば免疫グロブリン
、化学療法剤または抗生物質を添加する場合に達成することができる。
ゲル様調製物は、内部または外部の傷の止血のために簡単な手段で効果的に使用
することができる。 下記の実施例により本発明を説明する。
III因子をも含む)を、トップ−スプレー法により流動床中で噴霧乾燥した。こ
の方法は、Glatt GmbH 社の GPCG 1−装置で行ったが、国際特許出願 WO 96/15
848 において特許請求されており、詳細に記載されている。その条件は以下のと
おりであった。 入口温度: 37℃ 出口温度: 30℃ 噴霧圧力: 3.0バール 噴霧速度: 3.2g/分 このようにして製造したフィブリノゲン顆粒は100μmの平均粒径を有し、
溶解性が極めて良好であった。活性の分析測定値は、フィブリノゲンおよび第XI
II因子の活性が上記の条件下での噴霧乾燥によって損なわれなかったことを示し
た。
に流動床中で、フィブリノゲン濃縮物100gを下記の条件下に噴霧した。 入口温度: 30℃ 出口温度: 24℃ 噴霧圧力: 2.5バール 噴霧速度: 3.0〜8.0g/分 これにより、100μmの平均粒径を有する流動性で溶解性の良好な顆粒を得
た。この顆粒において、フィブリノゲンおよび第XIII因子の活性を完全に復活さ
せることができる。
l2のイソプロパノール懸濁液を噴霧した。この方法を下記の条件下に進行させ
た。 入口温度: 30℃ 出口温度: 25℃ 噴霧圧力: 2.5バール 噴霧速度: 3.0〜8.0g/分 このようにして製造した100μmの平均粒径を有するフィブリン接着剤顆粒
は、流動性で飛散せず、水溶液と接触するとすぐに、安定な、すなわち第XIII因
子と共有結合により架橋したフィブリン凝固物を形成した。
溶液を噴霧した。条件は下記のとおりであった。 入口温度: 30℃ 出口温度: 23℃ 噴霧圧力: 2.5バール 噴霧速度: 4.2g/分 生成した顆粒の平均粒径は約65μmであった。これは流動性で、飛散しなか
った。これはフィブリノゲン顆粒とよく混合することができ、フィブリン接着剤
として使用することもできた
ット、アルブミンまたは1種またはそれ以上の粉末状フィブリン接着剤成分のよ
うな担体材料を存在させた噴霧乾燥室中で、全てのフィブリン接着剤成分、すな
わちフィブリノゲン、第XIII因子、トロンビン、CaCl2またはこれらの混合
物を含むイソプロパノール懸濁液を噴霧し、次いで流動床中で噴霧乾燥した。こ
の方法を下記の条件下で進行させた。 入口温度: 30℃ 出口温度: 25℃ 噴霧圧力: 2.5バール 噴霧速度: 3.0〜8.0g/分 このようにして製造した約100μmの平均粒径を有するフィブリン接着剤顆
粒は、流動性で飛散せず、水溶液と接触するとすぐに安定な架橋フィブリン凝固
物を形成した。
チの上に、フィブリン接着剤の粉末または顆粒250mgを載せ、均一に分布さ
せた(=1cm2当たりフィブリン接着剤の粉末または顆粒10mg)。次いで
この層の上に合計2.5mlのイソプロパノール/20%PEG 6000 の溶液を
均一に噴霧した。イソプロパノールを蒸発させた後、担体材料および密着性の良
好なフィブリン接着剤層からなる生分解性帯具を得た。この層は、帯具を折り曲
げたときに砕け落ちなかった。
接着剤の粉末または顆粒60mgを載せ、均一に分布させた(=粉末10mg/
1cm2)。次いでこの層の上に合計0.6mlのイソプロパノール/20%PE
G 6000 の溶液を均一に噴霧した。イソプロパノールを蒸発させた後、密着性の
良好なフィブリン接着剤層を有する柔軟な生分解性帯具を得た。
)に、フィブリン接着剤の粉末または顆粒250mgを均一に置いた。次いでこ
の層の上に、合計0.6mlのイソプロパノール/10%PEG 6000 の溶液を
均一に噴霧した。イソプロパノールを蒸発させた後、フィブリン接着剤を組み合
わせたコラーゲンフリースを得た。
Claims (24)
- 【請求項1】 トロンビン、第XIII因子、フィブリノゲンおよびカルシウム
塩を含み、粒径が50を越えて約1000μmまでの顆粒小球を有することを特
徴とする、流動性フィブリン接着剤顆粒。 - 【請求項2】 顆粒小球が100〜200μmの粒径を有することを特徴と
する、請求項1記載のフィブリン接着剤顆粒。 - 【請求項3】 さらに、アルブミン、フィブロネクチンおよび/または傷の
治癒を促進する他の物質を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載のフ
ィブリン接着剤顆粒。 - 【請求項4】 請求項1〜3のいずれかに記載の流動性フィブリン接着剤顆
粒に加えて、CO2の発生に必要な物質を含むことを特徴とする、止血に適する
泡を生じさせる起泡性顆粒または起泡性粉末。 - 【請求項5】 CO2を発生させるために、炭酸塩および生理的に許容され
る有機酸の混合物を含むことを特徴とする、請求項4に記載の起泡性顆粒または
起泡性粉末。 - 【請求項6】 請求項1〜3のいずれかに記載の流動性フィブリン接着剤顆
粒が塗布された生分解性担体材料からなる傷ケア用フリースを含むことを特徴と
する、止血用調製物。 - 【請求項7】 傷ケア用フリースに、請求項1〜3のいずれかに記載のフィ
ブリン接着剤が埋め込まれた親水性の非水軟膏基剤が塗布されていることを特徴
とする、請求項6に記載の調製物。 - 【請求項8】 生分解性担体材料が、天然または化学変性のコラーゲン、ケ
ラチン、ゼラチン、炭水化物またはセルロース誘導体からなることを特徴とする
、請求項6または7に記載の傷ケア用フリース。 - 【請求項9】 生分解性担体材料が、ポリヒドロキシカルボン酸、ポリエス
テル、ポリシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアルコールまたはシリコー
ンからなる群からの重合体からなることを特徴とする、請求項6または7に記載
の傷ケア用フリース。 - 【請求項10】 0.05〜50mg/cm2の量のフィブリノゲンおよび1
μg〜20mg/cm2の量のトロンビンを含むことを特徴とする、請求項6〜
9のいずれかに記載の傷ケア用フリース。 - 【請求項11】 上記のフィブリン接着剤を含む調製物が、上記の担体材料
の片面または両面に塗布されていることを特徴とする、請求項6〜10のいずれ
かに記載の傷ケア用フリース。 - 【請求項12】 出血する傷に適用されるべき位置に請求項6〜11のいず
れかに記載の傷ケア用フリースが積層されていることを特徴とする、帯具。 - 【請求項13】 出血する傷に適用されるべき位置に請求項6〜11のいず
れかに記載の傷ケア用フリースが積層されており、縁部に接着面を有する防水性
または水透過性の平面材料からなることを特徴とする、プラスター。 - 【請求項14】 請求項1〜3のいずれかに記載のフィブリン接着剤の粒子
が埋め込まれた親水性の非水軟膏基剤からなることを特徴とする、止血用調製物
。 - 【請求項15】 フィブリン接着剤の全ての成分を有機溶剤中に懸濁させ、
排出可能な容器中で、流動床中で流動化ガスにより、50を越えて1000μm
まで、好ましくは100〜200μmの粒径になるまで噴霧乾燥することを特徴
とする、請求項1〜3のいずれかに記載のフィブリン接着剤顆粒の製造方法。 - 【請求項16】 上記の容器中に装入した担体材料を用いて、または用いず
に製造することを特徴とする、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 最初にフィブリノゲン顆粒を製造し、このフィブリノゲン
顆粒の上にトロンビンを含む有機溶剤の懸濁液を噴霧し、該フィブリノゲン顆粒
または該トロンビン溶液にカルシウム塩を添加することを特徴とする、請求項1
〜3のいずれかに記載のフィブリン接着剤の製造方法。 - 【請求項18】 それぞれ50μmを越えて約1000μmまでの粒径を有
する別個に製造したフィブリノゲンおよびトロンビン顆粒の小球を互いに混合す
ることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のフィブリン接着剤顆粒の
製造方法。 - 【請求項19】 顆粒混合物として、または混合顆粒として利用できる上記
のフィブリン接着剤を、生分解性担体材料上に塗布することを特徴とする、請求
項6〜14のいずれかに記載の調製物の製造方法。 - 【請求項20】 顆粒混合物として、または混合顆粒として利用できるフィ
ブリン接着剤を、上記の親水性の非水軟膏基剤を用いてペースト化することを特
徴とする、請求項14に記載の調製物の製造方法。 - 【請求項21】 上記のフィブリン接着剤顆粒に、免役グロブリン、化学療
法剤または抗生物質のような傷の治癒を促進する他の生物学的、植物性または合
成の活性物質を添加することを特徴とする、請求項6〜14のいずれかに記載の
調製物の製造方法。 - 【請求項22】 外科、組織治療における傷の治癒のために、および/また
は生物学的因子の担体材料として使用することを特徴とする、請求項1〜5のい
ずれかに記載のフィブリン接着剤顆粒または請求項6〜14のいずれかに記載の
調製物の使用。 - 【請求項23】 内部または外部の傷を止血するための、請求項6〜14の
いずれかに記載の傷ケア用フリース、帯具、プラスター、または軟膏またはゲル
様調製物の使用。 - 【請求項24】 起泡性圧縮錠剤を製造するための、請求項4または5に記
載の起泡性顆粒または起泡性粉末の使用。
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