JPH0118055B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は止血促進並びに傷口閉塞の最適制御の
ための生化学的基質の形をとる濃縮血漿誘導体製
剤に関するものである。 特に、本発明はトロンビン及び繊維素（フイブ
リン）溶解抑制剤を含む人の血漿誘導体を用いた
傷の閉塞被覆のための血漿誘導体製剤に関するも
のである。 血液凝固システムの働きは、或種の血漿成分特
に溶解したフイブリノーゲンから不溶のフイブリ
ンを形成し、之を傷口に沈着せしめ之によつて出
血を化学的機械的に閉止することである。この止
血の過程に於てフイブリンは機械的に抵抗力のあ
る組織及び血管の傷の閉塞を形成する。他方、繊
維素溶解システム及び凝血システムの成分と共に
フイブリンは組織の挽壊の細胞レベルの“修復”
の基礎を与える。 過去10年に於ける研究の結果が示している様
に、傷の閉止の生化学的制御は多様の反応、逆反
応を含む多段階の融媒過程であつて、そこでは凝
血諸因子の統合的制御が行われる。之までこうし
た凝血因子としては、13種のものが知られてい
る。凝血作用そのものは血管内で内皮の援けを借
りて行われる。又血小板の諸要素も特に重要であ
る。 凝血作用機構の分析的解明凝血作用に関与する
諸因子諸物質の単離、適当な補助材料の使用、適
当な使用方法の開発により、医学的な創傷の治療
に於て、止血の促進と傷口閉止の最適制御の手
がゝりが与えられて来た。 特に、人の血漿から或種の成分を分離し、之を
製剤として貯蔵して必要に応じて之をフイブリン
の形成と交絡凝集のため必要な他の物質と共に傷
口に適用し、止血作用の制御を行うことが可能と
なつて来ている。 こうした技術の中で、この種の典型的なシステ
ムとしては“フイブリン接着剤”というシステム
が知られている。この方法では、まずフイブリノ
ーゲン溶液を適用すべき組織部位に与える。次い
で高濃度のトロンビンと第因子溶液をその上
に少量滴下して凝固させる。更に余り早期の繊維
素溶解を防止し、当該組織部位の早期の裂開を防
ぐため局部的に繊維素溶解抑制剤を加える。この
方法はしかし多大の出費が伴い、且つ上述の諸物
質を別々に調製し、貯蔵し、適用するため甚だ複
雑である。且つ止血の促進と最適傷口閉塞という
広い目的のために使用しうる方法は極めて限られ
ている（フイブリノーゲン、トロンビン第因
子繊維素溶解抑制剤）。 実際には冷凍したフイブリノーゲン溶液を融か
し、トロンビンと塩化カルシユームを加え、混合
物をその粘度の増大によつて重合反応が始まつた
ことが確認されるまでしばらく放置しておき、反
応が始まつてから反応混合物を接合すべき組織部
分に適用する。多くの場合使用に適する“フイブ
リン接着剤”の調製するための費用及び調製ずみ
の製剤の寿命が短いため、本法の使用には不便が
伴う。例えば、開業医等にとつては使用に適した
未だ液状を保つている製剤の使用可能期間を判断
するのは困難なため、本法の実施には困難が伴
う。直ちに使用可能な“フイブリン接着剤”の使
用適期が短いことは不便であつて、特に激しく流
血している傷を広く覆う必要のある時、或は、体
内の凹部で接近が困難な部位の傷等の処置が必要
な場合には余計に困難である。 こういつた観点から本発明の目的とする処は、
傷の閉塞と被覆を援ける濃縮血漿誘導体製剤であ
つて、室温で殆ど無限の貯蔵安定性を持ち、且つ
他の成分を加える必要なく、直接創傷又は手術部
位に夫々適用することが出来、特に接近の困難な
身体凹部に使用し且つ／又は激しく出血する傷を
広く覆う場合非常に有利な濃縮血漿誘導体製剤を
与えることである。 本発明によればこの目的は生化学的基質の形を
もちその組成が体内外の凝血システムの最適活性
化と多くの生理学的或は時には病理学的観点から
選択され、且つすべての成分が粉末状でスプレー
の剤型をもつ止血促進傷口閉塞の最適制御のため
の濃縮血漿誘導体製剤を使用することによつて達
成される。望ましくは、粉末状の血漿誘導体製剤
の主たる成分としてフイブリノーゲン、トロンビ
ン、プロトロンビン複合体の諸成分及びプロテア
ーゼ抑制剤を含むのが良い。又追加的に血小板抽
出物、抗生物質其他同様の物質を之に加えてもよ
い。 特に本発明は上述の目的の達成のため、傷口閉
塞及び被覆のための濃縮血漿誘導体製剤であつ
て、トロンビン及び繊維素溶解抑制剤を含む人の
血漿誘導体を基質とするものを提供するものであ
る。この誘導体は噴射剤として使用される低沸点
の無水溶媒中にトロンビン15〜60重量％、乾燥安
定剤即ちアルブミン、グロブリン及びフイブリノ
ーゲンの内から選ばれた少くとも一種５〜80重量
％並びに繊維素溶解抑制剤１〜10重量％（叙上の
パーセンテージは夫々粉末混合物の全重量に対し
て計算されたもの）を含む粉末状の混合物を懸濁
し、この懸濁物を溶媒を蒸発せしめつゝ創傷部位
に噴射して実質的に乾燥した固体粉末状の混合物
のみが創傷部位に達する様に調製させている。 本発明の有利な変法及びその具体例は、特許請
求範囲の従属請求範囲項目中に明らかにされてい
る。之等従属請求範囲項目は就中粉末状混合物へ
の他の添加物例えばプロトロンビン、粉末状コラ
ーゲン、血小板濃縮物、好血性処置のための諸因
子、抗生物質に関連するものであり、又噴射剤と
して用いる溶媒の選択に関するものである。 之まで一般に使用されて来た“フイブリン接着
剤”に比し、本発明は傷口の閉塞と被覆の促進の
ためには如何なる場合も追加的にフイブリノーゲ
ンを用いる必要はなく、又一般に可成り敏感であ
ることが知られているトロンビンは微細な乾燥し
た粉末状の乾燥安定剤と混合し、微細な乾燥した
粉末状で貯蔵する時は、その生化学的活性を大し
て喪失することなく殆ど無限に貯蔵しうるという
知見に基づいた発明である。粉末状混合物が固体
の乾燥した粉末状のフイブリノーゲンを乾燥安定
剤として含む時でも、粉末状混合物のすべての成
分が固体状であり且水が存在しないため、長期の
貯蔵の後でも凝血酵素の活性は大して低下せず又
フイブリンの形成もない。 追加的にプロトロンビンを入れると、更に貯蔵
安定性は増大し、多少温度を上げ約40℃以下にた
もつ時は特に然りである。しかし他方、組織の閉
塞のための生物学的活性の発現及びフイブリン傷
口止血塗膜への転化はこの乾燥粉末状混合物が部
分的に体液中に移行し、体液中に溶解すると、短
時間内に始まる。非常に早く、例えば、２分経て
ば止血の促進作用が既に発現される。傷口閉塞の
生化学的制御作用は凝血酵素、就中トロンビン及
び適用可能ならばプロントロンビンの増加によつ
て増強され最適化される。繊維素溶解抑制剤の添
加は既に形成されたフイブリン凝塊の再溶解を防
止する。又血小板因子の添加は、流出する血液の
凝固を刺激し、中に含まれている成長因子が傷の
治療を最適化に行う。時に添加されるコラーゲン
は、フイブリン凝塊を吸収し、傷の閉塞材料の粘
着を増加せしめる。 所要の諸因子が乾燥状態で互いに混合される時
は、室温で大した活性の喪失もなく貯蔵しうると
いう知見に基き、発明の今一つの面としてこの乾
燥粉末状混合物を部分的にも溶解しない様な適当
な噴射剤と共にこの粉末状混合物をスプレーし、
之によつて接近困難な身体の凹部に本剤を適用し
及び／又は激しく出血する傷を広く覆うことが短
時間に可能となることが確認された。この方法の
ための前提条件としては、貯蔵中この粉末状混合
物の諸成分を活性化せしめない様な完全に無水な
溶剤を用いることある。例えば“フリーゲン114”
の様な低沸点の噴射剤を使用すると、全噴射剤が
スプレー過程で殆ど蒸発し、実質的に乾燥した固
体の粉末状混合物のみが傷に達する様にすること
が出来る。 この様に本発明は室温で殆ど無限の貯蔵安定性
をもち、他の必要な成分を加えることなく傷口や
手術部位に直接適用し得、そして、接近困難な身
体の凹部に適用し及び／又は激しく出血する創傷
を広く覆うのに極めて適した傷口閉塞被覆材料を
提供するものである。傷口に到達した固体の乾燥
した粉末状混合物は、傷口部位を乾燥せしめ、血
液を凝固せしめ、傷の治癒を促進する。従つて、
本製剤は出血の甚だしい創傷及び／又は慢性的に
潰瘍を起している傷の治療に極めて適している。
この血友性治療の安定度は第及び／又は第因
子を加えることにより更に改善される。 本発明による傷口閉塞被覆材の特に望ましい適
用分野は、めくれた皮膚を閉止し、縫合するため
の整形外科、歯科外科、例えば歯を抜いたあとの
孔の閉塞耳、鼻、咽喉科の手術、めくれた皮膚や
組織の一部をくつつけて固定するための乳房手
術、下腹部での使用、膣内部、其他接近困難な身
体の膣部に於ける使用である。 次に本発明を望ましいその具体例について詳述
する。 スプレー用噴射剤により噴射される乾燥固体粉
末状混合物は、少く共トロンビン、繊維素溶解抑
制剤及び乾燥安定剤、即ち、アルブミン、グロブ
リン及びフイブリノーゲンから成る一群の血漿誘
導体のうちの少なく共一つの成分を含まねばなら
ない。 生物活性を有するトロンビンはフイブリン形成
の出発物質として使用され、流出する血液中のフ
イブリノーゲンの変換の反応時間を短縮する働き
をする。本明細書では生物活性を有するトロンビ
ンとは、既知の標準的条件下でトロンビン１mg当
り少く共1000国際単位の活性を示すトロンビンを
言う。之に適した製剤は商業的に販売されてい
る。例えば、バーデン・グレンツアツハのホフマ
ン ラロツシユ社から“トポスタシン”なる商標
で１mg当り少く共3000単位の生物活性をもつトロ
ンビンが微細結晶の剤型で販売されている。 本発明の重要な一面として極めて高いトロンビ
ン濃度が提供される。粉末状混合物に含まれるト
ロンビンの含有量は、少く共重量％で15パーセン
トである。トロンビン含有量の上限値は乾燥安定
剤の効力にもよるが重量％で60％までである。ト
ロンビン含有量が20〜50wt％で良い結果が得ら
れている。特に望ましいのは、乾燥粉末状混合物
中のトロンビンの含有量が重量％で約40〜45パー
セントのものである。 トロンビンの一部はプロトロンビンによつて置
きかえられる。凝血酵素トロンビンは感受性が高
くその生物活性は長期間の貯蔵と共に減少する。
一方プロトロンビンは長期の貯蔵安定性をもつた
トロンビンの備蓄となり、湿気が来ると現在ある
トロンビン及び／又は血流により活性化される。 固体粉状混合物は重量比でトロンビン１部に対
して0.1〜２部のトロンビンを含むことができる。
望ましくはトロンビン１部に対し重量比でプロト
ロンビン0.5〜0.9部を含むものとする。プロトロ
ンビンの含有量が高いことは便利である。何故な
らプロトロンビンは大抵他の凝血酵素其他色んな
因子と共に存在し、従つて、プロトロンビンの含
有量が多いということは、之等の凝血酵素も多い
ということで、之が又血液の凝固を促進するから
である。従つて、プロトロンビンの含有量は重量
％で５〜40パーセントに達してよく望ましくは、
20〜35パーセントであるのが良い。 プロトロンビンは市販のプロトロンビン複合体
から分離しても又は硫酸バリユームで血漿から抽
出し、結晶沈澱物から回収してもよい。又プロト
ロンビンは商業的にも販売されている。例えば、
ウイーンのインミユノ株式会社が“PPSB”製剤
という名で出している、其他体液中に入ると少く
共その95パーセントがトロンビンへ変換する様な
プロトロンビン製剤なら充分使用に適する。 今一つの必要成分として乾燥固体粉末状混合物
は重量％で１乃至10パーセント望ましくは２乃至
６パーセントの繊維素溶解抑制剤を含むものとす
る。之に適する繊維素溶解抑制剤は既に知られて
いる。望ましくは１乃至数種の抗プラスミンが繊
維素溶解抑制剤として使用されるのが良く、これ
に適した抗プラスミンとしては、例えば、アプロ
テニン、α₁―抗プラスミン及び／又はトリプシン
抑制剤がある。α₁―抗プラスミンとα₂―巨大グロ
ブリンの１：１混合物も使用に適する。かゝる抗
プラスミンの添加によつて既に形成されたフイブ
リン凝塊の再溶解を防ぐことが出来る。使用に適
するα₁―抗プラスミンを得る方法の一例を示せ
ば、まづ、フイブリノーゲンを“セフアローズ”
に共有結合せしめトロンビンによつてフイブリン
へ変換させる、かくして不活性となつたフイブリ
ンは血漿中の抗プラスミンの受容体として働き、
カラムを血漿が通過する間に抗プラスミンは結合
を起す、これはε―アミノカプロン酸によつて洗
滌し得る。 又乾燥した固体粉状の混合物は少く共一種の乾
燥安定剤を含む。この乾燥安定剤の働きで固体ト
ロンビンが噴射剤の存在下でその活性を失うこと
なく、貯蔵安定性をもち、又スプレー可能となる
のである。乾燥安定剤としては、血漿誘導体の少
く共一種即ちアルブミン又はグロブリン又はフイ
ブリノーゲンを用いることが出来る。既知の方法
と違つて、本発明の方法では傷口の閉塞及び被覆
材料として必ずしもフイブリノーゲンを含む必要
はない。何故なら充分な止血、傷口閉塞効果が既
に高濃度のトロンビンの存在により保証されてお
り、更にある場合にはプロトロンビンの共存によ
つてその効果が更に増大しているからである。例
えば、本発明によつて提供される上述の血漿誘導
体から成る材料はアルブミンのみを含んでもよ
く、この場合このアルブミンは乾燥安定剤として
働き、固体粉末状トロンビンの貯蔵安定性、生物
活性及びスプレー散布の可能性を保証する。かゝ
る固体の微細結晶状のアルブミンは市販されてお
り、例えば、マルブルグのベーリング―ヴエルケ
社から入手することが出来る。 或は血漿誘導体としてはグロブリンのみを提供
することも出来る。望ましくは市販されているα
―，β，γ―グロブリンの混合物を使用するのが
良い。例えばマンハイムのベーリンガー社によつ
て販売されているがごときものである。 或は乾燥安定剤として考慮の対象となりうるの
は人間の血漿からとつたフイブリノーゲンであ
る。之も使用に適した製剤が市販されている。例
えばマルブルグのベーリング―ヴエルケのもので
ある。 或は充分使用に適するフイブリノーゲンが人間
の血漿からグリシン、β―アラニン及びエタノー
ルを含む混合溶剤で抽出し次いで沈澱物を透析・
凍結乾燥することによつて得られる。こうして得
られた微細結晶のフイブリノーゲンは、分子量が
340000±５％でα―鎖は僅かに部分的に消化され
ており、体液中に入ると急速に溶解し、溶液中の
凝塊性フイブリノーゲンは少く共85％存在し、其
後直ちに、即ち、２分以内に重合をはじめる。重
量比でかゝるフイブリノーゲン10部中に、冷時不
溶グロブリンが0.1部以下含まれるものとする。
冷時不溶グロブリンの存在量が少い程より速くフ
イブリン重合が起ることが知られている。フイブ
リノーゲンはトロンビンの乾燥安定剤として使用
されるだけでなく、創傷の周囲にフイブリノーゲ
ンをより多く供給せんがために使用されるのでこ
のため冷時不溶グロブリンが無いことが望ましい
わけである。 乾燥安定剤の成分は唯一種とするのでなく、蛋
白、グロブリン、フイブリノーゲンの中２つ又は
それ以上の混合物とすることも出来る。 例えば、アルブミンとフイブリノーゲンの混合
物を使用して満足な結果が得られている。 アルブミン、グロブリン及び／又はフイブリノ
ーゲンの総量は、乾燥固体粉末状混合物の重量の
５〜80パーセントとする。 望ましくは重量％で８〜70パーセントが良い。 又固体粉末状混合物は固体粉末状水溶性コラー
ゲンを含んでいてもよい。之に適したコラーゲン
は腱や皮膚から得られその平均分子量は約300〜
500万である。粉末状コラーゲンは少く共水に90
％溶ける。 粉末状混合物の一構成々分として傷口に吹きつ
けられるコラーゲンは液を吸収し、流出する血液
と共に運ばれる血小板を活性化し凝血を促進す
る。更にコラーゲンは傷口周辺に於ける粘度の上
昇に貢献し、組織に傷口閉塞物質が附着するのを
援ける。本発明の望ましい具体例によれば、固体
粉状の混合物は追加的要素としてコラーゲンを含
む。この際コラーゲンの量はあまり厳格に決める
必要はないが、粉体総重量の約２〜24パーセント
位が良い。 粉末混合物がコラーゲンを含む時は、乾燥安定
剤、即ち、アルブミン、グロブリン及び／又はフ
イブリノーゲンといつた血漿誘導体の量は減らし
てよい。この場合コラーゲンが重量％で約３〜12
パーセント、アルブミン、グロブリン及び／又は
フイブリノーゲンの総量が重量％で８〜70パーセ
ントという割合で良い結果が得られている。 又固体粉末状混合物は血小板抽出物を追加的に
含んでいてもよい。血小板は血液の細胞段階の構
成成分であり、赤血球から遠心分離により、“軟
膜”として分離される。この細胞分画はサツカリ
ン溶液で洗滌すると未だ混つて存在している赤血
球から分離することが出来る。細胞膜は適当な細
胞溶解により分離し、遠心分離により細胞液から
分離する。血小板の細胞膜は燐脂質―蛋白構造物
質を含み、之等の物質は体内の凝血機構を活性化
して凝血に参与する酵素を方向づける働きをす
る。膜の粒子を乾燥せしめ、均質化し、抽出して
製品が得られるが之は生理学的状態下で溶解性が
あり反応性をもつ。 血小板の抽出物は活性が高いので、少い量で充
分である。例えば粉末状混合物の重量の約0.2〜
２パーセントでよい。望ましくは、血小板抽出物
の量が重量％で全体の0.5〜1.2パーセントである
のが良い。 例示すれば、血小板抽出物は次の様にして得ら
れる。 人の全血から得た沈渣である“軟膜”をセイラ
ー溶液（グルコースと塩の混合物）で徹底的に洗
い赤血球を分離する。こうして得た白血球―単核
細胞―血小板製剤をトライトンＸを加えて溶解
し、不溶の部分を遠心分離でとり去り、上澄液を
硫安でPH7.4で分別沈澱せしめる。沈澱物を遠心
分離でとり去り透析し、乾燥する。得られた分画
の燐脂質含有量はレ約16〜25パーセントである。 トロンボプラスミンテストで試験すると、本製
剤は凝固活性があることが判る。成長増大は培養
基中のフイブロブラストの増大によつて検知しう
る。 上に述べた粉末混合物の所要の或は随時加えら
れる諸成分に加え、本混合物は更に凝血効果があ
り創傷の治癒に影響する既知の因子及び物質を含
むことが出来る。但し、すべて固体粉末状の剤型
によるものとする。又固体粉末状混合物は、殺菌
剤及び／又は抗生物質を加えてもよく、且／又は
或種の病的状態と斗うために有効な他の添加物を
入れてもよい。 之等の添加物としては就中、例えば、ペニシリ
ン、オーレオマイシン、ストレプトマイシン等で
あり、或は又抗ヒスタミン、ヴアソプレシン等で
あり或は血友的創傷治療のための第及び／又は
第凝血因子等である。 上述の抗生物質の割合は粉末状混合物１ｇ当り
10000〜50000単位の量として良い。又凝血因子
及び／又はの量は粉末状混合物１ｇ当り約１〜
10単位の量でよい。血友治療に重要な第及び／
又は第因子の存在は傷口の閉塞に効果があるだ
けでなく、体内の血液の活性を高めて傷口の閉塞
を促進する効果がある。又凝血酵素の活性化を促
進する塩類、例えば、塩化カルシユームCaCl₂等
も添加してよい。 本発明の望ましい具体例に於ては、スプレーす
べき固体粉末状混合物として次の様な構成をもつ
混合物を用いる（以下に記すパーセンテージは粉
末状混合物の全重量に対する百分率である）。 トロンビン 20〜50重量％ プロトロンビン ５〜40重量％ アルブミン、グロブリン及び／又はフイブリノ
ーゲン ８〜70重量％ 繊維素溶解抑制剤 ２〜６重量％ 水溶性コラーゲン ３〜12重量％ 血小板抽出物 0.5〜1.2重量％ 更に粉末状混合物は次のものを含んでいてよ
い。 粉末混合物１ｇ当り10000〜50000単位の抗生物
質 粉末混合物１ｇ当り１〜10単位の第及び／又
は第要素 上記の製剤はすべて室温及び56℃までは固体で
あり、実質的に微細結晶性である。 固体粉状混合物は之等の構成成分から簡単な乾
燥混合法により得ることが出来る。例えば、ボー
ルミル中で10分間混合する。或は混合を超音波処
理と篩による分別によつて行つてもよい。何れの
場合でも乾燥した自由に流れる粉末が構成々分の
均一な混合物から得られる。 良好なスプレー可能性を確保するため粉末混合
物の平均粒径は望ましくは約0.1μmから約5μmと
する。より微細な粉末の場合は固まつたり詰つた
りする危険性がある。又粒径が粗すぎるとスプレ
ーがうまく出来ず、又その体液中への溶解に時間
がかゝる。之まで使用されているスプレーノズル
例えば径5μmのものを使う場合は粉末粒径は平均
約0.5〜2μmで好結果が得られている。 この場合、粉末の平均粒径約１〜1.5μmである
ことが特に望ましい。この粒径を得るため粉末を
ひいて充分な細かさの粒とし、之を篩で分別して
最終製品とする。 スプレーの可能な傷の閉塞被覆材料をうるた
め、上に述べた成分の固体粉末状混合物を噴射剤
として用いる低沸点無水溶媒中に懸濁する。溶媒
はスプレーノズルを出ると傷の表面に達するまで
に完全に蒸発してしまう様適当な低沸点溶媒を用
いる。たとえ使用する溶媒が生理学的に不活性で
無害なものである時でも、スプレーした時、実質
的に乾燥した固体粉末状混合物のみが傷に到達
し、溶媒はたとえ傷口に到達してもその影響を現
わす検出限界レベルより低い様にする。溶媒が急
速に蒸発することを確実にするため、溶媒の沸点
は大気圧（約100KPa）下で10℃以下とする。本
発明による目的のため適した溶媒で圧力が増大し
た時のみ、室温で液状である様な溶媒としては、
特定のハロゲン化炭化水素、又はかゝる炭化水素
の共沸混合物、即ち、技術用語で“フリーゲン”
として知られているものがある。例えば、“フリ
ーゲン114”（四弗化二塩化エチレンC₂F₄Cl₂沸点
4.1℃）又は“フリーゲン13”（塩化三弗化メタン
CF₃Cl沸点−81.4℃）又は“フリーゲン12”（二弗
化二塩化メタンCF₂Cl₂沸点−30.0℃）等が非常に
適当である。噴射剤として以上の様なフリーゲン
を用いる時は、重量比が粉末状混合物１部に対し
３〜６部の量とするのが望ましい。其他噴射剤と
しては、例えば、液化炭酸ガス、液体窒素、液化
メタン、液化笑気ガス（N₂O）等も考慮するこ
とが出来る。場合により、有機溶媒で沸点の低い
もの、混合物、例えば、アセトン／アルコール混
合物、アセトン／エーテル混合物（例えば、アセ
トン８容量部に対しエーテル２容量部）を用いる
ことも出来る。 之等成分の夫々の蒸気圧に加え、低沸点有機溶
媒をより都合よくスプレーするため容器の内容量
を機械的に小さくすることによつて、之を援ける
ことが出来る。例えば機械的又はバネ式の圧力プ
ランジヤーを用いるとか空気圧で作動する隔膜を
用いる等である。 噴射剤として用いる低沸点溶媒は無水とするこ
とが重要であつて、信頼性をもつて凝血酵素や多
分存在するであろう貯蔵中のフイブリノーゲンを
活性化しない様にする必要がある。フリーゲンは
そのメーカーが湿分10mg／Kg（＝0.001％）を超
えないことを保証しているが、この発明の目的で
は之で充分であり、それ以外に追加的な乾燥方法
は要らない。 次の表は傷の閉塞と被覆を助けるための濃縮血
漿誘導体製剤の組成の例を示したものである。

【表】

【表】 〓トラシロール〓である。
上記実施例乃至による粉末状の凝固活性を
有する物質を凡そ10乃至30cmの距離から噴霧する
と、傷の表面に白い薄い膜が出来るが、この膜は
直ぐ流出する血液によつて溶かされる、そして
二、三分後にはスプレーをかけた傷の表面は閉塞
され血液の凝固によつて閉じられる。 実施例Ｖに於て使用される粉末状混合物に関し
ては、トロンビンの活性フイブリンの結合性及び
凝血作用をテストし次の結果を得た。 実施例による乾燥した粉末状の混合物を0.9
％の食塩水１ml当り0.5mgの濃度で溶かす。この
溶液100μlを色原体基質（ストツクホルムのカビ
ビトラム社のS2222）の標準溶液を用いてテスト
した終末点分析に於いて405nmに於ける吸光増加
は少く共0.001国際単位のトロンビン活性に相当
した。本システムは既知のトロンビン量によつて
検量目盛をつけてあるので、その間に存在する量
の値を決定することは簡単に出来る。 本実施例では0.0025〜0.003単位まで測定する
ことが出来た。こゝで“単位”というのは、１ml
の標準フイブリノーゲン溶液を15秒以内に凝固せ
しめる能力を言う。 フイブリンの結合性のテスト トロンビンによつて形成されるフイブリン凝塊
を直ちに徹底的に0.9％食塩水で洗い、次いで0.1
％のモノクロル醋酸中に溶かした。 280nmに於ける吸光値を参考値として用いた。
本製剤から一定の時間々隔で次々に採取した凝塊
はより溶解性が少なかつた。その吸光値をゼロ値
と比較した。37℃で30分後形成されたフイブリン
は最早特定の溶媒中には検出出来なかつた。 濃縮血漿誘導体製剤の凝固作用のテスト 実施例による乾燥粉末状混合物を10mgづゝ分
取し、5mMのCaCl₂を含む0.9％食塩水中に撹拌
下に溶かした。本溶液の凝固活性をフイブリン形
成速度によつて決定した。この目的のためサンプ
ルは一定の時間々隔を置いて採取し、フイブリノ
ーゲンとフイブリンオリゴマーの比率について電
気泳動法により調べた。所与の条件下では凝固時
間は70〜90秒でフイブリノーゲンの35％がフイブ
リンモノマーに変つた。製剤に含まれていた第
因子によるフイブリン繊維のからまりは、30分
以内に終結した。それ以後は本剤は最早や0.1％
モノクロル醋酸に溶かすことは出来なかつた。 組織を閉塞する生物学的作用並びに傷口の止血
と被覆を行うフイブリンへの変換は、乾燥粉末状
血漿誘導体が部分的に体液中に移行し、体液中に
溶解すると始まる。既に短時間で、例えば、２分
後には止血促進作用が発現する。傷口閉塞の生化
学的制御はトロンビン繊維素溶解抑制剤の増加に
より増加し、又最適化される。 血小板諸因子の添加は流出する血液の凝固をは
やめ、又そこに含まれる成長因子は傷の治癒を最
適化する。 出血しつゝある傷口には凝固性物質が出てくる
が、流血の早さのため傷口から流失してしまう。
凝固性の乾燥粉末は局部的にこの凝固性を高め、
液を吸収し、血小板の粘着を促進する。傷口で露
出したコラーゲンはフイブリンの凝塊を吸収し、
傷口閉塞物質の粘着を増加せしめる。 本剤は乾燥状態で使用されるので、特別な貯蔵
法や適用後トロンビンと混合することは不要であ
る。スプレー形成の剤型は皮膚のはがれの閉塞、
手術縫合糸の保護滲出性出血の防止を特に容易に
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ トロンビン及び繊維素溶解抑制剤を含む人の
   血漿誘導体を基質とする濃縮血漿誘導体にして、
   噴射剤として使用される低沸点無水溶媒中に、 トロンビン 15〜60重量％ アルブミン、グロブリン及びフイブリノーゲン
   の内から選ばれた少くとも１種
   ５〜80重量％ならびに 繊維素溶解抑制剤 １〜10重量％ （上記の重量％は夫々粉末の総重量に対して計
   算） を懸濁したことを特徴とする濃縮血漿誘導体製
   剤。 ２ 血小板抽出物、抗生物質其他同様のものの混
   合物をさらに含むことを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載の血漿誘導体製剤。 ３ トロンビンの一部がプロトロンビンで置きか
   えられたることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の血漿誘導体製剤。 ４ 粉末状混合物がプロトロンビン５〜40重量％
   を含むことを特徴とする特許請求の範囲第３項に
   記載の血漿誘導体製剤。 ５ 粉末状混合物が追加的に粉末状水溶性コラー
   ゲン２〜24重量％を含むことを特徴とする特許請
   求の範囲第１乃至４項のいづれか１つに記載の血
   漿誘導体製剤。 ６ 粉末状混合物がさらに血小板抽出物0.2〜２
   重量％を含むことを特徴とする特許請求の範囲第
   １乃至５項のいづれか１つに記載の血漿誘導体製
   剤。 ７ 粉末状混合物が、 トロンビン 20〜50重量％ プロトロンビン ５〜40重量％ アルブミン、グロブリン及びフイブリノーゲン
   の内から選ばれた少くとも１種 ８〜70重量％ 水溶性コラーゲン ３〜12重量％ 血小板抽出物 0.5〜1.2重量％ および 繊維素溶解抑制剤 ２〜６重量％ より成ることを特徴とする特許請求の範囲第１乃
   至６項のいづれか１つに記載の血漿誘導体製剤。 ８ 粉末混合物がその１ｇ当り１乃至10単位の第
   因子及び／又は第因子をさらに含むことを特
   徴とする特許請求の範囲第１乃至７項のいづれか
   １つに記載の血漿誘導体製剤。 ９ 粉末状混合物が殺菌剤及び／又はペニシリ
   ン、オーレオマイシン、ストレプトマイシン等の
   抗生物質をさらに含むことを特徴とする特許請求
   の範囲第１乃至８項のいづれか１つに記載の血漿
   誘導体製剤。 １０ 粉末混合物が0.1μmから5μmの間の平均粒
   径をもつことを特徴とする特許請求の範囲第１乃
   至９項のいづれか１つに記載の血漿誘導体製剤。 １１ 噴射剤として使用される溶媒が大気圧下
   （100kpa）10℃以下で沸騰することを特徴とする
   特許請求の範囲第１乃至１０項のいづれか１つに
   記載の血漿誘導体製剤。 １２ 噴射剤として使用される溶媒が脂肪族ハロ
   ゲン化炭化水素であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１乃至１１項のいづれか１つに記載の血
   漿誘導体製剤。 １３ 脂肪族ハロゲン化炭化水素がテトラフルオ
   ロ―ジクロロ―エタン（C₂F₄Cl₂）又はジフルオ
   ロジクロロメタン（CF₂Cl₂）であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１２項に記載の血漿誘導
   体製剤。