JPS5838217A - 濃縮血漿誘導体含有製剤 - Google Patents

濃縮血漿誘導体含有製剤

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JPS5838217A
JPS5838217A JP57083356A JP8335682A JPS5838217A JP S5838217 A JPS5838217 A JP S5838217A JP 57083356 A JP57083356 A JP 57083356A JP 8335682 A JP8335682 A JP 8335682A JP S5838217 A JPS5838217 A JP S5838217A
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SERAFUARUMU MIKAERU SUTOROOTOMAN
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は止血促進並びに傷口閉塞の最適制御のための生
化学的基質の形をとる濃縮血漿誘導体に関するものであ
る。
特に、本発明はトロンビン及び繊維素（フイプリンン溶
解抑制剤を含む人の血＊ｎ導体を用いた傷の閉塞被覆の
ための血漿誘導体に関するものである。
血液凝固システムの働きは、或種の血漿成分特に溶解し
たフィブリノ−ダンから不溶のフィブリンを形成し、之
を傷口に沈着せしめ之によって出血を化学的機械的に閉
止することである。この止血の過程に於てフィブリンは
機械的に抵抗力のある組織及び血管の傷の閉塞を形成す
る。他方、繊維素溶解システム及び凝血システムの成分
と共にフィブリンは組織の挽壊の細胞レベルの１修復ｌ
の基礎を与える。
過去１０年に於ける研究の結果が示している様に、傷の
閉止の生化学的制御は多様の反厄、逆反応を含む多段階
の融媒過程であって、そこでは凝血諸因子の統合的制御
が行われる。之までこうした凝血因）としては、１３種
のものが知られている。凝血作用そのものは血管内で内
皮の援けを借りて行われる。又血小板の諸要素も特に１
要である。
凝血作用機構の分析的解明凝血作用Ｋ　１５与する諸因
子諸吻質の単離、適当な補助材料の使用、適当な使用方
法の開発により、医学的な創傷の治療に於て、止血の促
進と傷口閉止の敞適制御の手が＼りが与えられて来た。
咎に、人の血漿から或種の成分を分離し、之を製剤とし
て貯蔵して必要に応じて之をフィブリンの形成と交絡凝
集のため必要な他の物質と共に傷口に適用し、止血作用
の制御を行うことが可能となって来ている。
こうした技術の中で、この種の典型的なシステムとして
Ｆｉ　１フィブリン接着剤ｌ　というシステムが知られ
ている。この方法では、まずフィブリノ−ダン溶液を適
用すべき組織部位に与える。次いで高濃度のトロンビン
と第Ｘ■因子溶液をその上に少量滴下して凝固させる。
更に余り早期の繊維素溶解を防止し、当該組織部位の早
期の裂開を防ぐため局部的に繊維素溶解抑制剤を加える
。この方法はしかし多大の出費が伴い、且つ上述の諸物
質を別々に調製し、貯蔵し、適用するため甚だ複雑であ
る。且つ止血の促進と最適傷口閉塞という広い目的のた
めに使用しつる方法は極めて限られている（フィブリノ
−ダン、トロンビン第Ｘ■因子繊維素溶解抑制剤）。
実際には冷凍したフィブリノ′−デン溶液を融かし、ト
ロンビンと塩化カルシュームを加え、混合物をその粘度
の増大によって重合反応が始まったことが確認されるま
でしばらく放置しておき、反応が始まってから反応混合
物を接合すべき組織部分に適用する。多くの場合使用に
適する亀フィブリン接着剤ｌの調製するための費用及び
調製ずみの製剤の寿命が短いため、本法の使用には不便
が伴う。例えば、開業医等にとっては使用に適した未だ
液状を保っている製剤の使用可能期間を判断するのは困
難なため、本法の実施には困難が伴う。
直ちに使用可能な　亀フィブリン接着剤ｌの使用適期が
短いことは不便であって、特に激しく流血１−でいる傷
を広く覆う必要のある時、或は、体内の凹部で接近が困
難な部位の傷等の処置が必要な場合には余計に困難であ
る。
こういった観点から本発明の目的とする処は、傷の閉塞
と被覆を援ける濃縮血漿誘導体であって、室温で殆ど無
限の貯蔵安定性を持ち、且つ他の成分を加える必要なく
、直接創傷又は手術部位に夫々適用することが出来、特
に接近の困難な前体凹部に使用し且つ／又は激しく出血
する傷を広く積り場合非常に有利な濃縮血漿誘導体を与
えることである。
本発明によればこの目的は生化学的基質の形をもちその
組成が体内外の凝血シヌテムの最適活性化と多くの生理
学的或は時には病理学的観点から選択され、且つすべて
の成分が粉末状でスプレーの剤型をもつ止血促進傷口閉
塞の最適制御のための濃縮血漿誘導体を使用することに
よって達成される。望ましくは、粉末状の血漿誘導体の
主たる成分ととフィブリノ−ダン、トロンビン、グロト
ロンビ／複合体の諸成分及びグロテ了−ゼ抑制剤を含む
のが良い。又追加的に血小板抽出物、抗生物質真個同様
の物質を之に加えてもよい。
特に本発明は上述の目的の達成のため、傷口閉塞及び被
覆のための濃縮血漿誘導体であって、トロンビン及び繊
維素溶解抑制剤を含む人の血［１１導体を基質とするも
のを提供するものである。この誘導体は噴射剤として使
用される低沸点の無水溶媒中に１５〜６０　ｗｔ％のト
ロンビン、５〜８０ｗｔ％の乾燥安定剤即ち了ルプミン
、グロブリン及び／又はフィブリノ−ダン並びに１〜１
０　ｗｔ％の繊維素溶解抑制剤（叙上のパーセンテージ
は夫々粉末状混合物の全重量に対ｌ−て計算されたもの
）を含む粉末状の混合物を懸濁し、この懸濁物を溶媒を
蒸発せしめつ＼創傷部位に噴射して実質的に乾燥した固
体粉末状の混合物のみが創傷部位に達する様にＩＩｆＪ
！させている。
本発明の有利な変法及びその具体例は、特許請求範囲の
従属請求範囲項目中に明らかにされている。２等従属請
求範囲項目は就中粉末状混合物への他の添加物例えばプ
ロトロンビン、粉末状コラ−ダン、血小板濃縮物、好血
性処置のための諸因子、抗生物質に関連するものであり
、又噴射剤として用いる溶媒の選択に関するものである
。
之まで一般に使用されて来た亀フィブリン接着剤ｌに比
し、本発明は傷口の閉塞と被覆の促進のためＫは如何な
る場合も追加的にフィブリノ−ダンを用いる必要はなく
、又一般に可成り敏感であることが知られているトロン
ビンは微細な乾燥した粉末状の乾燥安定剤と混合し、微
細な乾燥１７た粉末状で貯蔵する時は、その生化学的活
性を犬１２て喪失することなく殆ど無限に貯蔵しつると
いう知見に基づいた発明である。粉末状混合物が固体の
乾燥した粉末状のフィブリノ−ダンを乾燥安定剤として
含む時でも、粉末状混合物のすべての成分が固体状であ
り豆本が存在しないため、長期の貯蔵の後でも凝血酵素
の活性は大して低下せず又フィブリンの形成もない。
追加的に１０トロンビンを入れると、更に貯蔵安定性は
増大し、多少温度を上げ約４０℃以下に九本つ時は特に
然りである。しかし他方、組織の閉塞のための生物学的
活性の発現及びフイプリン傷口止血塗膜への転化はこの
乾燥粉末状混合物が部分的に体液中に移行し、体液中に
溶解すると、短時間内に始まる。非常に早く、例えば、
２分経てば止血の促進作用が既に発現される。傷口閉塞
の生化学的制御作用は凝血酵素、就中トロンビン及び適
用可能ならばプロトロンビンの増加によって増強され最
適化される。繊維素溶解抑制剤の添加は既に形成された
フィブリン凝塊の再溶解を防止する。又血小板因子の添
加は、流出する血液の凝固を刺激し、中に含まれている
成長因子が傷の治療を最適化【−行う。時に添加される
コラーゲンは、フィブリン凝塊を吸収（−１傷の閉塞材
料の粘着を増加せしめる。
所要の諸因子が乾燥状態で互いに混合される時は、室温
で大した活性の喪失もなく貯蔵しつるという知見に基き
、発明の今一つの面としてこの乾燥粉末状混合物を部分
的にも溶解しない様な適当な噴射剤と共にこの粉末状混
合物をスプレーし、之によって接近困難な身体の凹部に
本則を適用（２及び／又は激しく出血する傷を広く覆う
ことが短丸めの前提条件としては、貯蔵中この粉末状混
合物の鎖成分を活性化せしめない様な完全に無水な溶剤
を用いることである１例えば１フリーｒン１１’４’＋
７）様な低沸点の噴射剤を使用すると、全噴射剤がスプ
レー過程で殆ど蒸発し、実質的に乾燥し九固体の粉末状
混合物のみが傷に達する様にすることが出来る。
この様に本発明は室温で殆ど無限の貯蔵安定性をもち、
他の必要な成分を加えることなく傷口や手術部位に直接
適用し得、そ【−で、接近困難な身体の凹ＩＩＫ適用し
及び／又は激しく出血する創傷を広く榎うのに極めて適
し九傷口閉塞被覆材料を提供するものである。傷口に到
達ｉ−た固体の乾燥した粉末状混合物は、傷口部位を乾
燥せしめ、血液を凝固せしめ、傷の治癒を促進する。従
って、本製剤は出血の甚だしい創傷及び／又は慢性的に
潰瘍を起してりる傷の治療に極めて適している。
この血友性治療の安定度は第■及び／又は第■因子を加
えることＫより更に改善される。
本発明による傷口閉塞被覆材の特に−ましい適用分野は
、めくれた皮膚を閉止ｔ／　、縫合する丸めの整形外科
、歯科外科、例えば歯を抜いたあとの孔の閉塞耳、鼻、
咽喉科の手術、めくれた皮膚や組織の一部をくっつけて
固定するための乳房手術、下腹部での使用、膣内部、真
個接近困難な身体の膣部に於ける使用である。
次に本発明を望ましいその具体例について詳述する。
スル−用噴射剤により噴射される乾燥固体粉末状混合物
は、少く共トロンビン、繊維素溶解抑制剤及び乾燥安定
剤、即ち、了ルプミン、グロブリン及びフィブリノ−ダ
ンから成る一部の血漿鉤導体のうちの少なく共一つの成
分を含まねばならない。
生物活性を有するトロンビンはフィブリン形成の出発物
質として使用され、流出する血液中のフィブリノ−ダン
の変換の反応時間を短縮する働きをする１本明細書では
生物活性を有するトロンビンとは、既知の標準的条件下
でトロンビン１１１ｇ当＾少く共１０００国際単位の活
性を示すトロンビンを言う。之に適し九製剤は商業的に
販売されていル１例えば、パーデンーグレンツアッハ（
７）ホ７ｆｆンラロツシュ社カら１トポスタシンｌなル
商ＩＸでＩＷＩ？当り少く共＆０００単位の生物活性を
もつトロンビンが微細結晶の剤型で販売されている。
本発明の重要な一面として極めて高いトロンビン濃度が
提供される。粉末状混合物に含まれるトロンビンの含有
量は、少く共重量係で１５パーセントである。トロンビ
ン含有量の上限値は乾燥安定剤の効力にもよるが重量嘔
で６０％までである。
トロンビン含有量が２０〜５０　ｗｔ％で良い結果が４
５／＃−セントのものである。
トロンビンの一部はプロトロンビンによって置きかえら
れる。＃電酵素トロンビンは感受性が高くその生物活性
は長期間の貯蔵と共に減少する。
一方グロトロンピンは長期の貯蔵安定性を本ったトロン
ビンの備蓄となり、湿気が来ると現在あるＩ・ロンビン
及び／又は血流により活性化される。
固体粉状混合物は重量比でトロンビン１部に対して０．
１〜２部のトロンピ／を含むことができる。
望ましくはトロンビン１部に対し重量比でテロトロンビ
ン０，５〜０．９部を含むものとする。テロトロンビン
の含有量が高いことは便利である。何故ならゾロトロン
・ビンは大抵他の凝血酵素其他色んな因子と共に存在し
、従って、プロトロンビンの含有量が多いということは
、之等の凝血酵素も多いということで、之が又血液の凝
固を促進するからである。従って、プロトロンピ／の含
有量は重ｔ％で５〜４０ノーセントに達してよく望まし
くは、２０〜３５パーセントであるのが曳い。
プロトロンビンは市販のプロトロンビン複合体から分離
【７ても又はｓｔ酸パリュームで血漿から抽出し、結晶
沈澱−から回収してもよい。又プロトロンビンは商業的
にも販売されている。例えば、ウィーンのインミュノ株
式会社が％ＰＰ８Ｂ’　製剤という名で出している、真
個体液中に入ると少く共その９５・９−セントがトロン
ビンへ変換する様今一つの必要成分として乾燥固体粉末
状混合物は重量僑で１乃至１０ノぐ−セント望まｔ、＜
Ｕ２ｐ）至６・ヤーセントの繊維素溶解抑制剤を含むも
のとする。之に適する繊維素溶解抑制剤は既に知られて
いる。望ましくは１３至数種の抗プラスミンが繊維素溶
解抑制剤として使用されるのが良く、これに適した抗プ
ラスミンとしては、例えば、アブロナニン、αビ抗プラ
スミン及び／又はトリプンン抑制剤がある。αビ抗プラ
スミンとα！−巨大グロブリンの１；１混合物も使用に
適する。か＼る抗プラスミンの添加によって既に形成さ
れたフィブリン凝塊の再溶解を防ぐことが出来る。使用
に適するαビ抗１ラスミンを得る方法の一例を示せば、
まづ、フイブリノーゲンを１セフ丁ローズｌに共有結合
せしめトロンビンによってフィブリンへ変換させる、か
くして不活性となったフィブリンは血漿中の抗プラスミ
ンの受容体として働き、カラムを血漿が通過する間に抗
プラスミンは結合を起す、これＦｉｃ−アミノカプロン
酸によって洗滌し得る。
又乾燥した固体粉状の混合物は少く共一種の乾燥安定剤
を含む。この乾燥安定剤の働きで固体トロンーンが噴射
剤の存在下でその活性を失うことなく、貯蔵安定性をも
ち、又スプレー可能となるのである。乾燥安定剤として
は、血漿誘導体の少く共一種即ちアルブミン又はグロブ
リン又はフィブリノ−ダンを用いることが出来る。既知
の方法と違って、本発明の方法では傷口の閉塞及び被覆
材料として必ずしもフィブリノ−ダンを含む必要はない
。何故なら充分な止血、傷口閉塞効果が既に高濃度のト
ロンビンの存在によ秒保証されており、東にある場合に
はプロトロンビンの共存によってその効果が更に増大し
ているからである。例えば、本発明によって提供される
上述の血漿誘導体から成る材料はアルブミンのみを含ん
でもよく、この場合このアルブミンは乾燥安定剤として
働き、固体粉末状トロンビンの貯蔵安定性、生物活性及
びスプレー可能の可能性を保証する。か＼る固体の微細
結晶状のアルブミンは市販されており、例工は、マルプ
ルグのベーリングーヴエルヶ社かう入手することが出来
る。
或は血漿誘導体としてはグロブリンのみを提供すること
も出来る。望ましくは市販されているα−２β、ｒ−グ
ロブリンの混合物を使用する・のが良い。例工ばマンハ
イムのペーリンが一社によって販売されているがごとき
ものである。
戒は乾燥安定剤として考慮の対象となりつるのは人間の
血漿からとったフィブリノ−ダンである。
之も使用に適した製剤が市販されている。例えばマルプ
ルグのペーリングーグエルヶのものである。
戒は充分便用に適するフィブリノ−Ｘが人間の血漿から
グリシン、β−アラニン及ヒエタノールを含む混合溶剤
で抽出し次いで沈澱物を透析・凍結乾燥することによっ
て得られる。こうして得られた微細結晶のフィブリノ−
ダンは、分子量が３４０．０００±５％でα−鎖は僅か
に部分的に消化されており、体液中に入ると急速に溶解
し、溶液中の凝塊性フィブリノーダンは少く共８５チ存
在し、真後直ちＫ、即ち、２分以内に重合をはじめる。
重量比でか＼るフィブリノ−ダン１０部中に、冷時不溶
グロブリンが０．１部以下含まれるものとする。冷時不
溶グロブリンの存在量が少い程より速くフィブリン重合
が起ることが知られている。フィブリノ−ダンはトロン
ビンの乾燥安定剤として使用されるだけでなく、創傷の
周囲にフィブリノ−ダンをより多く供給せんがために使
用されるのでこのため冷時不溶グロブリンが無いことが
望ましいわけである。
乾燥安定剤の成分は唯一種とするのでなく、蛋白、グロ
ブリン、フィブリノ−ダンの中２つ又はそれ以上の混合
物とすることも出来る。
例エバ、アルブミンとフィブリノ−ダンの混合物を使用
して満足な結果が得られている。
アルブミン、グロブリン及び／又はフィブリノ−ダンの
総量は、乾燥固体粉末状混合物の重量の５〜８０ノ母−
セントとする、 望ましくは重量％で８〜７０・千−セントが良い。
又固体粉末状混合物は固体粉末状水溶性コラ−ダンを含
んでいてもよい。之に適したコラ−ダンは膿や皮膚から
得られその平均分子量は約３００〜５００万である。粉
末状コラーゲンは少〈井水に９０嘔溶ける。
粉末状混合物の一構成々分として傷口に吹きつけられる
コラーゲンは液を吸収し、流出する血液と共に運ばれる
血小板を活性化し凝血を促進する。
更にコラーゲンは傷口周辺に於ける粘度の上昇に貢献し
、組織に傷口閉塞物質が耐着するのを援ける。本発明の
望ましい具体例によれば、固体粉状の混合物は追加的要
素としてコラ−ダンを含む。
この際コラ−ダンの量はあまり厳格に決める必要はない
が、粉体総重量の約２〜２４パーセント位が良い。
粉末混合物がコラーゲンを含む時は、乾燥安定＊ｌＬｊ
！ｌ、アルブミン、グロブリン及び／又はフィブリノ−
ダンといつ九血漿豹導体の量は減ら［−てよい。この場
合コラーゲンが重量嘩で約３〜１２パーセント、アルブ
ミン、グロブリン及ヒ／又はフィブリノ−ダンの総量が
重量嘔で８〜７０）９−セントという割合で良い結果が
得られている。
又固体粉末状混合物は血小板抽出物を追加的に含んでい
てもよい。血小板は血液の細胞段階の構成成分であり、
赤血球から遠心分離により、覧軟膜〃　として分離され
る。この細胞分画はサッカリン溶液で洗滌すると未だ混
って存在している赤血球から分離することが出来る。細
胞膜は適当な細胞溶解により分離し、遠心分離により細
胞液から分離する。血小板の細胞壁は燐脂質−蛋白構造
物質を含み、之等の物質は体内の凝血機構を活性化して
凝血に参与する酵素を方向づける働きをする。
膜の粒子を乾燥せしめ、均質化１７、抽出して製品が得
られるが之は生理学的状態下で溶解性があり反応性をも
つ。
血小板の抽出物は活性が高いので、少い量で充分である
。例えば粉末状混合物の重量の約０．２〜２・母−セン
トでよい。望ましくは、血小板抽出物の量が重量囁で全
体の０．５〜１．２　ノ！−セントであるのが良い。
例示すれば、血小板抽出物は次の様にして得られる。
人の全血から得た沈渣である１軟膜ｌをセイラー溶液（
グルコースと塩の混合物］で徹底的に洗い赤血球を分離
する。こうして得た白血球−単核細胞−血小板製剤をト
ライトンＸを加えて溶解し、不溶の部分を遠心分離でと
り去り、上澄液を硫安でｐｌｉ　７．４で分別沈澱せし
める。沈澱物を遠心分離でしり去り透析し、乾燥する。
得られた分画の燐脂質含有量は約１６〜２５・ぐ−セン
トである。
トロンボプラスミンテストで試験すると、本製剤は凝固
活性があることが判る。成長増大は培養基中のフィブロ
プラストの増大によって検知【７うる。
上に述べた粉末混合物の所要の或は随時加えられる諸成
分に加え、本混合物は更に凝血効果があり創傷の治癒に
影響する既知の因子及び物質を含むことが出来る。但し
、すべて固体粉末状の剤型によるものとする。又固体粉
末状混合物は、殺菌剤及び／又は抗生物質を加えてもよ
く、且／又は或種の病的状態と斗うために有効な他の添
加吻を入れて本よい。
之等の添加物としては就中、例えば、ペニンリン、オー
レオマイシン、ストレアトマイクン等であり、戒は又抗
ヒスタミン、グアソゲレシン等であり或は血友的創傷治
療の九めの第■及び／又は第■凝血因子等である。
上述の抗生物質の割合は粉末状混合物ｘｔ”ｈｂｌｏ、
０００〜ｓｏ、ｏｏｏ単位の量として良い。又凝血因子
■及び／又は■の量は粉末状混合物１を当妙約１〜１０
単位の量で、よい。血友治療に重要な第■及び／又は第
■因子の存在は傷口の閉塞に効果があるだけでなく、体
内の血液の活性を高めて傷口の閉塞を促進する効果があ
る。又凝血酵素の活性化を促進する塩類、例えば、塩化
カルシュームＣａＣ４等も添加してよい。
本発明の望ましい具体例に於ては、スプレーすべき固体
粉末状混合物として次の様な構成をもつ混合物を用いる
（以下に記す・９−センテージは粉末状混合物の全重量
に対する百分率である１６２０〜５０ｖｔチ　のトロン
ビン ５〜４０ｖｔ％　のプロトロンビン ８〜７０　ｖｔ％　のアルブミン、グロブリン及び／又
はブイプリノーダン ２〜６　　ｖｔ’ｌ　　の繊維素溶解抑制剤３〜１２　
ｗｔ’ｈ　　の水溶性コラーゲン０．５〜１．２ｗｔ−
の血小板抽出物 更に粉末状混合物は次のものを含んでいてよい。
粉末混合物１２当り１０，０００〜５０，０００単位の
抗生智質 粉末混合物１を当り１〜１０単位の第■及び／又は第■
要素 上記の製剤はすべて室温及び５６℃まで（Ｊ固体であり
、実質的に微細結晶性である。
固体粉状混合物は之等の構成成分から簡単な乾燥混合法
により得ることが出来る。例えば、ざ−ルミル中で１０
分間混合する。或は混合を超音波処理と篩による分別に
よって行ってもよい。何れの場合でも乾燥した自由に流
れる粉末が構成４分の均一な混合物から得られる。
良好なスプレー可能性を確保するため粉末混合物の平均
粒径は望ましくは約０．１／ＪＦＦＩがら約５μｍとす
る。より微細な粉末の場合は固まったり詰ったりする危
険性がある。又粒径が粗すぎるとスプレーがうまく出来
ず、又その体液中への溶解に時間がか＼る。之まで使用
されているスプレーノズル例えば径５μｍの本のを使う
場合は粉末粒径は平均的０．５〜２μｍで好結果が得ら
れている。
この場合、粉末の平均粒径約１〜１．５μｍであること
が特に望ましい。この粒径を得るため粉末をひいて充分
な細かさの粒とし、之を篩で分別して最終製品とする。
スプレーの可能な傷の閉塞被覆材料をつるため、上に述
べた成分の固体粉末状混合物を噴射剤として用いる低沸
点無水溶媒中に懸濁する。溶媒はスプレーノズルを出る
と傷の表面に達するまでに完全に蒸発してしまう様適当
な低沸点溶媒を用いる。
たとえ使用する溶媒が生理学的に不活性で無害なもので
ある時でも、スプレーした時、実質的に乾燥した固体粉
末状混合物のみが傷に到達し、溶媒はたとえ傷口に到達
【−てもその影参を現わす検出限界レベルより低い様に
する。溶媒が急速に蒸発することを確実にするため、溶
媒の沸点は大気圧（約１００ＫＰａＪ　　下で１０℃以
下とする。本発明による目的のため適し良溶媒で圧力が
増大した時のみ、室温で液状である様々溶媒としては、
特定のハロダン化炭化水素、又はか＼る炭化水素の共沸
混合物、即ち、技術用語で１フリーデンＩ　として知ら
れているものがある。例えば、亀］ＩＪ　−ｒン１１４
１　　を四弗化二塩化エチレンＣ，Ｆ、Ｃ／、　　沸点
４．１℃Ｊ又は覧フＩＪ−１’ン１３１（塩化三弗化メ
タンＣＦ、α沸点−８１，４℃］又は１フリーダン１２
’（二弗化二塩化メタンＣＦ、（１４沸点−３０，０℃
）等が非常に適当である。噴射剤として以上の様なフリ
ーダンを用いる時は、重量比が粉末状混合物１部に対し
３〜６部の量とするのが望ましい。真個噴射剤としては
、例えば、液化炭酸がヌ、液体窒素、液化メタン、液化
笑気ｆスｔＮ、０１等も考慮することが出来る。場合に
より、有機溶媒で沸点の低いもの、混合物、例えば、ア
セトン／アルコール混°合物、アセトン／エーテル混合
物（例えば、アセトン８容量部に対しエーテル２容量部
）を用いることも出来る。
２等成分の夫々の蒸気圧に加え、低沸点有機溶媒をより
都合よくスプレーするため容器の内容量を機械的に小さ
くすることによって、之を援けることが出来る。例えば
機械的又はバネ式の圧力デランノヤーを用いるとか空気
圧で作動する隔膜を用いる等で−おる。
噴射剤と【７て用いる低沸点溶媒は無水とすることが重
要であって、信頼性をもって凝血酵素や多分存在するで
あろう貯蔵中のフィブリノ−ダンを活性化Ｉ７ない様に
する必要がある。フＩＪ　＋　ダンはそのメーカーが湿
分１０岬／　Ｋ４＋　＝　０．００１％）　を超えない
ことを保証しているが、この発明の目的では之で充分で
あり、それ以外に追加的な乾燥方法は要らない。
次の表は傷の閉塞と被覆を助けるための濃縮血漿誘導体
の組成の例を示したものである。
本）上記すべての例に使用されている繊維素溶解抑制剤
は、レバークーゼンのバイヤー社の１トラシロールｌで
ある。
上記実施例Ｉ乃至■による粉末状の凝固活性を有する物
質を凡そ１０ら至３０５１の距離から噴霧すると、傷の
表面に白い薄い膜が出来るが、この膜は直ぐ流出する血
液によって溶かされる、セして二、三分後にはスプレー
をかけた傷の表面は閉塞され血液の凝固によって閉じら
れる。
実施例ＶＫ於て使用される粉末状混合物に関してハ、ト
ロンビンの活性フィブリンの結合性及び凝血作用をテス
トし次の結果を得た。
実施例Ｖによる乾燥した粉末状の混合物を０９鴫の食塩
水１−当ｔ）　０．５　ｍｙの濃度で溶かす。この溶液
１００μｔを色原体基質（ストックホルムのカビビトラ
ム社の８２２２２　）　　の標準溶液を用いてテストし
た終末点分析に於いて４０５ｎｍ　に於ける吸光増加は
少く共０．００１国際単位国際口ンビン活性に相当した
。本システムは既知のトロンビン量によって検量目盛を
つけであるので、その間に存在する量の値を決定するこ
とは簡単に出来る。
本実施例では０．００２５〜０．００３単位まで測定す
ることが出来た。こ＼で箋単位Ｉ　というのは、１−の
標準フィブリノ−ダン溶液を１５秒以内に凝固せしめる
能力を言う。
トロンビンによって形成されるフィブリン凝塊を直ちに
徹底的Ｋ　Ｏ，９１１食塩水で洗い、次いで０．１慢の
モノクロル醋陵中に溶かし九。
２８０ｎｍ　Ｋ於ける吸光値を参考値として用いた。
本製剤から一定の時間々隔で次々に採取した凝塊はより
溶解性が少なかった。その吸光値をゼロ値と比較した。
３７℃で３０分後形成されたフィブリンは最早特定の溶
媒中には検出出来なかった。
実施例■による乾燥粉末状混合物を１０１１１９づ＼分
取し、５ｍＭのＣａＣ４を含む０．９１食塩水中に攪拌
下に溶かした。本溶液の凝固活性をフイプリン形成速度
によって決定した。この目的のためサンプルは一定の時
間々隔を置いて採取し、フィブリノ−ダンとフィブリン
オリゴマーの比率について電気泳動法により調べた。所
与の条件下では凝固時間＃′ｉ７０〜９０秒でフィブリ
ノ−ダンの３５チがフィブリンモノマーに変った。製剤
に含まれていた第ＸＩＩＩ因子によるフィブリン繊維の
からまりは、３０分以内に終結した。それ以後は本則は
最早や０．１％モノクロル醋酸に溶かすことは出来なか
った。
組織を閉塞する生物学的作用並びに傷口の止血と被覆を
行うフィブリンへの変換は、乾燥粉末状血漿誘導体が部
分的に体液中に移行し、体液中に溶解すると始まる。既
に短時間で、例えば、２分後には止血促進作用が発現す
る。傷口閉塞の生化学的制御はトロンビン繊維素溶解抑
制剤の増加により増加し、又最適化される。
血小板諸因子の添加は流出する血液の凝固をはやめ、又
そこｔｃｔまれる成長因子は傷の治癒を最適化する。
が、流血の早さの丸め傷口から流失してしまう。
凝固性の乾燥粉末は局部的にこの凝固性を高め、液を吸
収し、血小板の粘着を促進する。傷口で露出したコラー
ゲンはフィブリンの凝塊を吸収し、傷口閉塞物質の粘着
を増加せしめる。
本則は乾燥状態で使用される−ので、特別な貯蔵法や適
用後トロンビンと混合することは不要である。スグレー
形成の剤型は皮膚のはがれの閉塞、手術縫合糸の保饅滲
出性出血の防止を特に容易にする。
代理人　三　宅　正　夫 他１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）止血の促門と傷の閉塞の厳遍制御のための生化学
    曽基軍の形をもち、組成が体内及び／又は体外の凝血シ
    ステムの鍛適活性化並びに多様な生理学的且、もし適用
    可能ならば、病理学的観点から選択され、且つその成分
    がすべて粉末状であり、且つスプレーとして製剤された
    る如き濃縮血策誘導体。 （２）生える構成要素がフィブリノ−ｒ／、トロンビン
    、グロトロンピン複合体の諸成分及びグロテアーゼ抑制
    剤を含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に
    記載の血漿誘導体。 （３）血小板抽出物、抗生物質真個同様のものの混合物
    をさらに含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）
    項または第（２）項に記載の血漿誘導体。 （４）トロンビン及び繊維素溶解抑制剤を含む人の血漿
    誘導体を基質とする傷口閉塞複機促進のための濃縮血漿
    誘導体にして、噸射剤として使用される低沸点無水溶媒
    中に、 １５〜５　Ｑ　ｖｔ−のトロンビン； ５〜ｓ　ｏ　ｖｔ僑の乾燥・安定剤即ちアルブミン、グ
    ロブリン及び／又はフィブリノ−ダン、ならびに １〜１０　ｖｔ僑の繊維素溶解抑制剤（夫々粉末の総重
    蓋に対して計算） を懸濁し、 傷口の閉塞と複機のため、この懸濁物のスプレー噴射が
    創傷に向けて噴射される閣に溶剤が蒸発し、その結果実
    質的に乾燥し九固体粉末の混合物のみが傷口に達するこ
    とを特徴とする濃縮血漿誘導体。 （５）トロンビンの一部がプロトロンビンで置きかえら
    れたることを特徴とする特許請求の範囲第（４）墳に記
    載の血漿誘導体。 （６）　　粉末状混合物が５〜４０　ｗｔ％のプロトロ
    ンビンを含むことを特徴とする特許請求の範囲第（５）
    項に記載の血漿誘導体。 （７）粉末状混合物が追加的に２〜２４　ｖｔ９６の粉
    末（８）粉末状混合物がさらに０．２〜２　ｖｔ１６の
    血小板（９）粉末状混合物が、 ２０〜５０　ｗｔ％のトロンビン ５〜４０ｖｔ％のグロトロンピン ８〜７Ｑｖｔ％のアルブミン、グロブリン及び／又はフ
    ィブリノ−ダン ３〜ｌ２ｗｔ％の水溶性コラ−ダン ０．５〜１．２　ｗｔ％の血小板抽出物および２〜６　
    ｗｔ％の繊維素溶解抑制剤 ００　　粉末混合−がその１２当り１乃至１０年位の血
    漿誘導体。 （ロ）粉末状混合物が殺菌剤及び／又はペニシリン、オ
    ーレオマイシン、ストレプトマイシン等の抗生（ロ）粉
    末混合物が０．１μｍから５μｍの間の平均（至）噴射
    剤として使用される溶媒が大気圧下−導体。 α→　噴射剤として使用される溶媒が脂肪族ノ・ログ（
    至）脂肪族ノ・ログン化炭化水素がテトラフルオロ−ジ
    クロロ−エタン（Ｃ，Ｆ、Ｃ１，＋又はジフルオロジク
    ロロメタン（ＣＦ、Ｃ４＋であることを特徴とする特許
    請求の範囲第（ロ）項に記載の血漿誘導体。
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