JPS6139824B2 - - Google Patents
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- JPS6139824B2 JPS6139824B2 JP57108583A JP10858382A JPS6139824B2 JP S6139824 B2 JPS6139824 B2 JP S6139824B2 JP 57108583 A JP57108583 A JP 57108583A JP 10858382 A JP10858382 A JP 10858382A JP S6139824 B2 JPS6139824 B2 JP S6139824B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は冷凍乾燥によつて得られる発泡状また
は羊毛状の形状の構造を有するフイブリノゲン含
有乾燥製剤に関するものである。かゝる乾燥製剤
は完全に吸収されるものであり、特に傷口手当て
材として及び／又は病理学的な骨空洞の充填剤と
して使用し得るものである。
は羊毛状の形状の構造を有するフイブリノゲン含
有乾燥製剤に関するものである。かゝる乾燥製剤
は完全に吸収されるものであり、特に傷口手当て
材として及び／又は病理学的な骨空洞の充填剤と
して使用し得るものである。
更に本発明はかゝる乾燥製剤の製造プロセスに
関するものである。
関するものである。
このタイプの乾燥製剤はドイツ公開特許出願
3037513によつて知られているが、この出願はコ
ラーゲン（膠原質）及びフイブリノゲンの両方を
含む溶液の凍結乾燥により得られるコラーゲン傷
口手当材に関するものである。得られる乾燥材料
は抗生物質の如き医薬としての有効成分を追加的
に含有することが出来る。ところで、以下に示す
様に傷口手当材に含まれている可成りの量のコラ
ーゲンは、特にそれが吸収される場合には有害か
も知れない。
3037513によつて知られているが、この出願はコ
ラーゲン（膠原質）及びフイブリノゲンの両方を
含む溶液の凍結乾燥により得られるコラーゲン傷
口手当材に関するものである。得られる乾燥材料
は抗生物質の如き医薬としての有効成分を追加的
に含有することが出来る。ところで、以下に示す
様に傷口手当材に含まれている可成りの量のコラ
ーゲンは、特にそれが吸収される場合には有害か
も知れない。
また、凍結乾燥した組織接着剤（例えばドイツ
公開特許出願3002934）が知られているが、これ
は主として繊維素分解抑制子及び因子の他に
は、フイブリノゲン及びアルブミンから構成さ
れ、更にグリシン、グルコース及びヘパリンを追
加的に含んでいてもよいものである。しかし、こ
の組織接着剤は傷口に乾燥製剤の形で使用される
ものではなく、水を加えて濃縮フイブリノゲン溶
液状態に戻し、次にその溶液にトロンビンと
CaCl2を加えて使用する。
公開特許出願3002934）が知られているが、これ
は主として繊維素分解抑制子及び因子の他に
は、フイブリノゲン及びアルブミンから構成さ
れ、更にグリシン、グルコース及びヘパリンを追
加的に含んでいてもよいものである。しかし、こ
の組織接着剤は傷口に乾燥製剤の形で使用される
ものではなく、水を加えて濃縮フイブリノゲン溶
液状態に戻し、次にその溶液にトロンビンと
CaCl2を加えて使用する。
更に、ドイツ公開特許出願2852319により骨出
血を押える為に使用される吸収可能な止血材が知
られているが、これは水溶性の生物学的適合性
（bio conpatible）を有する基材中にフイブリン
及びコラーゲン粉の混合物である止血性粉末を含
んでいるものである。
血を押える為に使用される吸収可能な止血材が知
られているが、これは水溶性の生物学的適合性
（bio conpatible）を有する基材中にフイブリン
及びコラーゲン粉の混合物である止血性粉末を含
んでいるものである。
最後に、USP3523807により、挿入後に完全に
吸収され、主としてフイブリンから成つている成
型品が知られている。この成型品を製造するに
は、プラスマ（血漿）に塩化カルシユウムを加え
フイブリンを分離し、沈澱物を乾燥し、粉砕し、
必要に応じ得られた粉末を他の粉末状蛋白質と混
合し、水を加えてペースト状にし、鋳型に入れて
加圧し希望の成型品を得る。次にこれをフオルム
アルデヒドを含む浴中に入れ硬化させる。
吸収され、主としてフイブリンから成つている成
型品が知られている。この成型品を製造するに
は、プラスマ（血漿）に塩化カルシユウムを加え
フイブリンを分離し、沈澱物を乾燥し、粉砕し、
必要に応じ得られた粉末を他の粉末状蛋白質と混
合し、水を加えてペースト状にし、鋳型に入れて
加圧し希望の成型品を得る。次にこれをフオルム
アルデヒドを含む浴中に入れ硬化させる。
蛋白質水溶液の凍結乾燥は当業者には知られて
いることであるが、これによつて多数の空洞を有
するふわつと柔かく、発泡した、フエルト状の又
は羊毛状の構造を持つたものが得られ、それらは
その結果体液に対し高い吸収能力を有する乾燥製
剤となる。
いることであるが、これによつて多数の空洞を有
するふわつと柔かく、発泡した、フエルト状の又
は羊毛状の構造を持つたものが得られ、それらは
その結果体液に対し高い吸収能力を有する乾燥製
剤となる。
コラーゲン水溶液の凍結乾燥によりフエルト状
又は羊毛状のフアイバー構造の製剤が夫々得られ
ることは、例えばドイツ公開特許出願2625289に
も述べられている所である。かゝる乾燥コラーゲ
ン製剤は特徴として高い機械的強度を有し、この
為にかゝるコラーゲン羊毛状物は切断したり、曲
げたりすることが出来る。
又は羊毛状のフアイバー構造の製剤が夫々得られ
ることは、例えばドイツ公開特許出願2625289に
も述べられている所である。かゝる乾燥コラーゲ
ン製剤は特徴として高い機械的強度を有し、この
為にかゝるコラーゲン羊毛状物は切断したり、曲
げたりすることが出来る。
しかし、同様な条件の下にフイブリノゲン水溶
液を凍結乾燥し、乾燥製剤を作ると、発泡状構造
を有する蛋白質製剤が得られるが、その物は容易
にこわれ、こなごなになる。その機械的強度が不
十分な為にかゝる製剤は傷口手当て材としては不
適当であろう。
液を凍結乾燥し、乾燥製剤を作ると、発泡状構造
を有する蛋白質製剤が得られるが、その物は容易
にこわれ、こなごなになる。その機械的強度が不
十分な為にかゝる製剤は傷口手当て材としては不
適当であろう。
止血効果及び高度の安定性（機械的強度、貯蔵
安定性）があるにもかかわらず、凍結乾燥等によ
りこしらえたコラーゲン製剤は傷口手当材及び／
又は吸収性挿入材として使用された場合には完全
に満足出来るものではなかつた。欠点としては例
えば傷口部位における６週間以上の長い滞留時
間、骨折の場合等に見られる治療過程での望まし
くないコラーゲンの影響等が挙げられる。
安定性）があるにもかかわらず、凍結乾燥等によ
りこしらえたコラーゲン製剤は傷口手当材及び／
又は吸収性挿入材として使用された場合には完全
に満足出来るものではなかつた。欠点としては例
えば傷口部位における６週間以上の長い滞留時
間、骨折の場合等に見られる治療過程での望まし
くないコラーゲンの影響等が挙げられる。
屡々既知のコラーゲン製剤はその天然原料から
の分離及び製剤化中に変性を示すことがあり、貧
弱な吸収性能を持つた不溶性の製剤に変ることが
あつた。これとは対照的に、容易に溶解するコラ
ーゲン製剤はPHを酸性にする塩を常に含んで居
り、かゝるコラーゲン製剤が傷口に導入されると
そこに酸性環境を作り出し、それを中和すること
は組織にとつて不必要な負担であり、治療の過程
を阻害する。傷口の治癒及び本可溶性フイブリノ
ゲンからのトロンビンの誘導によるフイブリン形
成の最適展開の為には生理PH値約7.36を有する環
境を必要とする。
の分離及び製剤化中に変性を示すことがあり、貧
弱な吸収性能を持つた不溶性の製剤に変ることが
あつた。これとは対照的に、容易に溶解するコラ
ーゲン製剤はPHを酸性にする塩を常に含んで居
り、かゝるコラーゲン製剤が傷口に導入されると
そこに酸性環境を作り出し、それを中和すること
は組織にとつて不必要な負担であり、治療の過程
を阻害する。傷口の治癒及び本可溶性フイブリノ
ゲンからのトロンビンの誘導によるフイブリン形
成の最適展開の為には生理PH値約7.36を有する環
境を必要とする。
最後に付け加えると、傷口部にはコラーゲンが
生理学的に利用可能な形で内因性構造物、組織及
び体液中に常に存在して居り、相当量のコラーゲ
ンを追加して補給することは必要でもなく好まし
くもない。
生理学的に利用可能な形で内因性構造物、組織及
び体液中に常に存在して居り、相当量のコラーゲ
ンを追加して補給することは必要でもなく好まし
くもない。
天然の傷口閉塞材料はフイブリノゲンから作ら
れるゲル状のフイブリンでありまだ多量の天然の
フイブリノゲンを含有している。従来の乾燥コラ
ーゲン製剤よりも一層天然の傷口閉塞材に類似し
た乾燥製剤がin vitroで製造出来て、且つそれが
高い機械的強度、良好な吸収能力、大きな液体保
持能力、更に室温での無期限の貯蔵安定性と云つ
たコラーゲン製剤の長所を具備していれば治療面
での相当な改善をもたらすことになろう。
れるゲル状のフイブリンでありまだ多量の天然の
フイブリノゲンを含有している。従来の乾燥コラ
ーゲン製剤よりも一層天然の傷口閉塞材に類似し
た乾燥製剤がin vitroで製造出来て、且つそれが
高い機械的強度、良好な吸収能力、大きな液体保
持能力、更に室温での無期限の貯蔵安定性と云つ
たコラーゲン製剤の長所を具備していれば治療面
での相当な改善をもたらすことになろう。
上記の点に鑑み、本発明の目的とする所は、コ
ラーゲンを全く含有しないか実質的に含有しない
にも拘らず通常のコラーゲン製剤の長所を有す
る、上記の種類のフイブリノゲン含有乾燥製剤を
製造することにある。こ製剤はその成分、生理学
的な諸性資及び吸収挙動については従来のものよ
りも一層天然の傷口閉塞材に類似し、且つ追加の
活性賦年成分の加える等の補足手順を伴なわず
に、直接傷口に適用することが出来、且つ傷口の
止血効果を高めることが出来るものである。
ラーゲンを全く含有しないか実質的に含有しない
にも拘らず通常のコラーゲン製剤の長所を有す
る、上記の種類のフイブリノゲン含有乾燥製剤を
製造することにある。こ製剤はその成分、生理学
的な諸性資及び吸収挙動については従来のものよ
りも一層天然の傷口閉塞材に類似し、且つ追加の
活性賦年成分の加える等の補足手順を伴なわず
に、直接傷口に適用することが出来、且つ傷口の
止血効果を高めることが出来るものである。
本発明によれば、この目的は冷凍乾燥によつて
得られる羊毛状物質により達成される。この羊毛
状物質は少なくとも触媒的に有効な量のトロンビ
ンに加え、約10〜95重量パーセントのフイブリン
と約５〜90重量パーセントのフイブリノゲンとか
ら実質的には構成されているものである。
得られる羊毛状物質により達成される。この羊毛
状物質は少なくとも触媒的に有効な量のトロンビ
ンに加え、約10〜95重量パーセントのフイブリン
と約５〜90重量パーセントのフイブリノゲンとか
ら実質的には構成されているものである。
本発明の方法により、かゝる乾燥製剤を製造す
るには、フイブリノゲンとトロンビンとを含む水
溶液中でその場でフイブリンを作り、次いで得ら
れた反応混合物を凍結乾燥する。
るには、フイブリノゲンとトロンビンとを含む水
溶液中でその場でフイブリンを作り、次いで得ら
れた反応混合物を凍結乾燥する。
本発明の今一つの面として、かゝる乾燥製剤
を、止血作用の促進、傷口閉塞の最適生化学的制
御、並びに骨髄炎の治療の為に使用することが挙
げられる。更にこの乾燥製剤は支持材として各種
の用途に広範に使用することができる、又それと
共に治療過程を助ける有効成分の為の貯蔵所とし
ても利用することが出来る。本乾燥製剤からの有
効成分の放出の量と期間にいては、フイブリンの
含有量により、追加の成分により、並びにフイブ
リン架橋及び／又は重合度を事前に決定しておく
ことにより制御することが出来る。
を、止血作用の促進、傷口閉塞の最適生化学的制
御、並びに骨髄炎の治療の為に使用することが挙
げられる。更にこの乾燥製剤は支持材として各種
の用途に広範に使用することができる、又それと
共に治療過程を助ける有効成分の為の貯蔵所とし
ても利用することが出来る。本乾燥製剤からの有
効成分の放出の量と期間にいては、フイブリンの
含有量により、追加の成分により、並びにフイブ
リン架橋及び／又は重合度を事前に決定しておく
ことにより制御することが出来る。
本発明の好ましい応用例並びにこの他の実施態
様については特許請求の範囲の２項以下に明らか
にしてある。
様については特許請求の範囲の２項以下に明らか
にしてある。
本発明は次のような観察に基づいて為されたも
のである。すなわち、フイブリノゲン並びに少な
くとも触媒量のトロンビンの他にその場で生成さ
れたフイブリノゲンを含む反応混合物を冷凍乾燥
することにより得られる乾燥製剤が、凍結乾燥コ
ラーゲン製剤の安定性と比べると驚くほど高い安
定性を示すのである。血液の凝固を助けるその他
の物質及び因子を追加しなくても、かゝる乾燥製
剤は特にさらに活性トロンビンとフイブリノゲン
の挙動が加わつて非常に高い止血効果を示す。
のである。すなわち、フイブリノゲン並びに少な
くとも触媒量のトロンビンの他にその場で生成さ
れたフイブリノゲンを含む反応混合物を冷凍乾燥
することにより得られる乾燥製剤が、凍結乾燥コ
ラーゲン製剤の安定性と比べると驚くほど高い安
定性を示すのである。血液の凝固を助けるその他
の物質及び因子を追加しなくても、かゝる乾燥製
剤は特にさらに活性トロンビンとフイブリノゲン
の挙動が加わつて非常に高い止血効果を示す。
好ましくはその場で生成され乾燥製剤の形で使
用されるフイブリンは特に二量化したフイブリン
で高い生物活性を有し長さ方向のみに架橋しさ
れ、即ち、そのγ−連鎖を通じてのみ架橋し且つ
それが傷口部位における更に激しいフイブリン生
成の出発点として使用されることである。
用されるフイブリンは特に二量化したフイブリン
で高い生物活性を有し長さ方向のみに架橋しさ
れ、即ち、そのγ−連鎖を通じてのみ架橋し且つ
それが傷口部位における更に激しいフイブリン生
成の出発点として使用されることである。
本発明による乾燥製剤により、自然の傷口閉塞
材に極めて類似し、且つ容易に組織に取入れられ
完全に吸収される成分混合物を提供することが出
来る。本発明に従つて調整された乾燥製剤は傷口
閉塞材として例えば厚さ６〜20mmの羊毛状の形の
ものは、約２分間以内と云う短時間で重症の出血
を止めることが出来る。
材に極めて類似し、且つ容易に組織に取入れられ
完全に吸収される成分混合物を提供することが出
来る。本発明に従つて調整された乾燥製剤は傷口
閉塞材として例えば厚さ６〜20mmの羊毛状の形の
ものは、約２分間以内と云う短時間で重症の出血
を止めることが出来る。
本発明の乾燥製剤を製造するには水溶液又は大
部分水から成る水溶液から出発する。この最初の
溶液は水でも、人間血清でも、又は塩の水溶液で
もよい。塩の水溶液としては生理的食塩水又は
CaCl2と燐酸塩を加えて強化した生理的食塩水で
もよい。この最初の溶液のPHと塩分の量は主とし
て生理的条件に相当するものとする。場合によつ
ては、例えばある有効医薬成分の溶解度を上げる
為に、主成分の水の他に水溶性の有機溶媒を含ん
だ部分水からなる水溶液を使用することが適して
いることもある。
部分水から成る水溶液から出発する。この最初の
溶液は水でも、人間血清でも、又は塩の水溶液で
もよい。塩の水溶液としては生理的食塩水又は
CaCl2と燐酸塩を加えて強化した生理的食塩水で
もよい。この最初の溶液のPHと塩分の量は主とし
て生理的条件に相当するものとする。場合によつ
ては、例えばある有効医薬成分の溶解度を上げる
為に、主成分の水の他に水溶性の有機溶媒を含ん
だ部分水からなる水溶液を使用することが適して
いることもある。
適している有機溶剤としては、エタノール、イ
ソプロパノールの如き一価アルコール、グリセリ
ン、ポリグリコールの如き多価アルコール、ジオ
キサンの如き環状エーテル等がある。有機溶剤の
最高含有量は使用する酵素の活性の変性及び／又
は低下がなく且つ凍結物質の乾燥に阻害がない様
に選定するものとする。一般には有機溶剤の割合
は混合物全体の20容量パーセントを超してはなら
ない。
ソプロパノールの如き一価アルコール、グリセリ
ン、ポリグリコールの如き多価アルコール、ジオ
キサンの如き環状エーテル等がある。有機溶剤の
最高含有量は使用する酵素の活性の変性及び／又
は低下がなく且つ凍結物質の乾燥に阻害がない様
に選定するものとする。一般には有機溶剤の割合
は混合物全体の20容量パーセントを超してはなら
ない。
人のフイブリノゲンを最初の溶液に加える。適
当なフイブリノゲン製剤は市販されている。例え
ばマールブルグ市のベーリング・ベルケ社から購
入することが出来よう。更に以下のプロセスに従
つて好適なフイブリノゲン製剤を作ることが出来
る。
当なフイブリノゲン製剤は市販されている。例え
ばマールブルグ市のベーリング・ベルケ社から購
入することが出来よう。更に以下のプロセスに従
つて好適なフイブリノゲン製剤を作ることが出来
る。
人の血漿を４℃に冷却し、βアラニン（エタノ
ール中に２モル溶液）を撹拌下に加え、続いて更
にエタノールを添加して粗製フイブリノゲンを沈
澱せしめる。この粗製フイブリノゲンを遠心分離
し、トリスバツフアー液（PH7.4）の0.01M液に
溶解し、2Mのグリシンを加え再び沈澱せしめ
る。分離した沈澱物を0.9％のNaCl水溶液に溶解
し、同じ溶媒で透析し、塩分を除去して次いで凍
結乾燥する。
ール中に２モル溶液）を撹拌下に加え、続いて更
にエタノールを添加して粗製フイブリノゲンを沈
澱せしめる。この粗製フイブリノゲンを遠心分離
し、トリスバツフアー液（PH7.4）の0.01M液に
溶解し、2Mのグリシンを加え再び沈澱せしめ
る。分離した沈澱物を0.9％のNaCl水溶液に溶解
し、同じ溶媒で透析し、塩分を除去して次いで凍
結乾燥する。
この様にして得られた微細結晶のフイブリノゲ
ンは分子量340000±５％を有し、α−連鎖に部分
的ではあるが軽度に消化、分解されたところがあ
り、体液中に導入されると急速に溶解し、その際
直ちに重合を開始する。溶液中での凝固し得るフ
イブリノゲンの割合は少なくとも85％にのぼる。
ンは分子量340000±５％を有し、α−連鎖に部分
的ではあるが軽度に消化、分解されたところがあ
り、体液中に導入されると急速に溶解し、その際
直ちに重合を開始する。溶液中での凝固し得るフ
イブリノゲンの割合は少なくとも85％にのぼる。
上記の最初の溶液、好ましくは室温に保たれた
最初の溶液の中に溶液１ml当り約10〜90mgのフイ
ブリノゲンを加える。好ましくは、フイブリノゲ
ンの濃度を50〜80mg/mlという比較的高い濃度に
する。溶液に発泡が見られない限り、凍結乾燥に
より得られた製剤は当初の溶液とほゞ同じ容積を
有する。従つて最初の溶液のフイブリノゲン濃度
を増加させれば最終製品の濃度も高く機械的強度
も大きくなる訳である。
最初の溶液の中に溶液１ml当り約10〜90mgのフイ
ブリノゲンを加える。好ましくは、フイブリノゲ
ンの濃度を50〜80mg/mlという比較的高い濃度に
する。溶液に発泡が見られない限り、凍結乾燥に
より得られた製剤は当初の溶液とほゞ同じ容積を
有する。従つて最初の溶液のフイブリノゲン濃度
を増加させれば最終製品の濃度も高く機械的強度
も大きくなる訳である。
添加されたフイブリノゲンは最初の溶液に溶解
させるが、この目的の為には、室温中で撹拌を行
なつてもよい。
させるが、この目的の為には、室温中で撹拌を行
なつてもよい。
今一つの別の方法では最初にフイブリノゲンを
純粋な固形形状に分離し次にそれを水溶液に加え
るというようなことをする必要はない。例えば上
記のフイブリノゲンの分離に関連して記載した沈
澱であつて、グリシンによる沈澱後得られる沈澱
物は０・９％NaCl水溶液に溶解し希望の濃度に
調節することが出来る。そして、次に説明するご
とく、追加の添加物をこの溶液に直接加えること
が出来る。更に別のフイブリノゲン溶液として、
粗製フイブリノゲンが血清蛋白質及び諸因子を伴
つた残留血清から冷却沈澱物として分離して得ら
れるフイブリノゲン溶液も好適なものとして使用
することが出来る。これは例えば、ドイツ公開特
許出願3002934のプロセスである。この点につい
て重要なことは自発的なフイブリンの形成を惹起
する様な酵素及び／又は因子を出来るだけ撤底的
に分離する事で、そうすれば、最初の溶液に相当
量のクエン酸塩、燐酸塩、修酸塩の如き安定剤を
添加しなくて済む。乾燥製剤法により作られた傷
口閉塞材こそは天然の傷口閉塞材に非常によく似
た混合成分を有する。特にこの使用目的のために
は最初のフイブリノゲン溶液中に非生理的な塩の
高い濃度が存在すると云つたことは避けなければ
ならない。一方、この最初の溶液を調製するに当
つて因子の如き凝固因子の高濃度化をすでに
目論んでもよい。かゝる最初のフイブリノゲン溶
液中にあつてはフイブリノゲン濃度はやはり溶液
１ml当り、10〜90mg、好ましくは、50〜80mgとす
る。
純粋な固形形状に分離し次にそれを水溶液に加え
るというようなことをする必要はない。例えば上
記のフイブリノゲンの分離に関連して記載した沈
澱であつて、グリシンによる沈澱後得られる沈澱
物は０・９％NaCl水溶液に溶解し希望の濃度に
調節することが出来る。そして、次に説明するご
とく、追加の添加物をこの溶液に直接加えること
が出来る。更に別のフイブリノゲン溶液として、
粗製フイブリノゲンが血清蛋白質及び諸因子を伴
つた残留血清から冷却沈澱物として分離して得ら
れるフイブリノゲン溶液も好適なものとして使用
することが出来る。これは例えば、ドイツ公開特
許出願3002934のプロセスである。この点につい
て重要なことは自発的なフイブリンの形成を惹起
する様な酵素及び／又は因子を出来るだけ撤底的
に分離する事で、そうすれば、最初の溶液に相当
量のクエン酸塩、燐酸塩、修酸塩の如き安定剤を
添加しなくて済む。乾燥製剤法により作られた傷
口閉塞材こそは天然の傷口閉塞材に非常によく似
た混合成分を有する。特にこの使用目的のために
は最初のフイブリノゲン溶液中に非生理的な塩の
高い濃度が存在すると云つたことは避けなければ
ならない。一方、この最初の溶液を調製するに当
つて因子の如き凝固因子の高濃度化をすでに
目論んでもよい。かゝる最初のフイブリノゲン溶
液中にあつてはフイブリノゲン濃度はやはり溶液
１ml当り、10〜90mg、好ましくは、50〜80mgとす
る。
これらのプロセスで作られるフイブリノゲン溶
液は、特に肝炎ビールスの如きビールスを不活性
化する為に殺菌処理をすることが出来る。この目
的の為に、例えばβ−プロピオラクトンで処理
し、次いで紫外線照射をかけることも出来る。又
高エネルギーのγ−又はＸ−線照射も出来る。
液は、特に肝炎ビールスの如きビールスを不活性
化する為に殺菌処理をすることが出来る。この目
的の為に、例えばβ−プロピオラクトンで処理
し、次いで紫外線照射をかけることも出来る。又
高エネルギーのγ−又はＸ−線照射も出来る。
次いで、フイブリノゲン溶液に選定した添加剤
及び有効成分を加えることが出来る。
及び有効成分を加えることが出来る。
この乾燥製剤の柔軟性、機械的強度及び安定性
は種々の糖蛋白質（glycoprotein）を混合するこ
とにより調節することが出来る。この目的の為
に、アルブミン、リポ蛋白質、フイブロネクチン
（fibronectin）及び／又はグロブリン（α−、β
−γ−グロブリン）の如き糖蛋白質の一種又はそ
れ以上をこのフイブリノゲン溶液に添加すること
が出来る。これら糖蛋白質の添加量は完成された
乾燥製剤に対し約３〜40重量パーセント、好まし
くは約５〜25重量パーセントとする。かゝる糖蛋
白質はまた乾燥剤及び安定剤としても機能し、長
期に亘る貯蔵期間中に凝固酵素の活性が低下する
ことを防止する。
は種々の糖蛋白質（glycoprotein）を混合するこ
とにより調節することが出来る。この目的の為
に、アルブミン、リポ蛋白質、フイブロネクチン
（fibronectin）及び／又はグロブリン（α−、β
−γ−グロブリン）の如き糖蛋白質の一種又はそ
れ以上をこのフイブリノゲン溶液に添加すること
が出来る。これら糖蛋白質の添加量は完成された
乾燥製剤に対し約３〜40重量パーセント、好まし
くは約５〜25重量パーセントとする。かゝる糖蛋
白質はまた乾燥剤及び安定剤としても機能し、長
期に亘る貯蔵期間中に凝固酵素の活性が低下する
ことを防止する。
この乾燥製剤が特にある有効成分の支持材又は
貯蔵物質として使用される場合には、有効成分が
水溶性で凍結乾燥により損なはれないものである
限り、フイブリノゲン溶液に添加することが出来
る。
貯蔵物質として使用される場合には、有効成分が
水溶性で凍結乾燥により損なはれないものである
限り、フイブリノゲン溶液に添加することが出来
る。
この場合の「有効成分」（active substance）
という用語は非常に広い意味で使用され、人又は
動物の疾病の治癒、緩和、加療及び／又は予防に
非経口的に使用される全ての組織物、又は生物の
機能に影響を与える全ての組成物を含むものとす
る。
という用語は非常に広い意味で使用され、人又は
動物の疾病の治癒、緩和、加療及び／又は予防に
非経口的に使用される全ての組織物、又は生物の
機能に影響を与える全ての組成物を含むものとす
る。
この点については、主として抗菌作用を示す物
質、特に抗生物質が考慮の対象となる。適切な抗
生物質としては例えば以下のものがある。ゲンタ
マイシン（gentamicin）の如きアミノグリコサイ
ド抗生物質グループ、ノボビオシン
（novobiocin）の如きラクトン抗生物質、バイシ
リン（Baycillin）又はアモキシシリン
（amoxicillin）の如きペニシリングループ、チア
ムフエニコール（tiamphenicol）の如きクロラム
フエニコールとその誘導体グループ、ストレプト
マイシン、グループ、テトラサイクリン、グルー
プ等がある。
質、特に抗生物質が考慮の対象となる。適切な抗
生物質としては例えば以下のものがある。ゲンタ
マイシン（gentamicin）の如きアミノグリコサイ
ド抗生物質グループ、ノボビオシン
（novobiocin）の如きラクトン抗生物質、バイシ
リン（Baycillin）又はアモキシシリン
（amoxicillin）の如きペニシリングループ、チア
ムフエニコール（tiamphenicol）の如きクロラム
フエニコールとその誘導体グループ、ストレプト
マイシン、グループ、テトラサイクリン、グルー
プ等がある。
又、他の抗バクテリヤ作用を示す物質として
は、例えば、スルフオナマイド類がある。アミノ
グリコサイド抗生物質、特にゲンタマイシンはそ
の作用幅が広いことからこの場合には特に好まし
い。更に、異つた抗生物質の組合せ、例えばゲン
タマイシンとテトラサイクリンの組合せも使用す
ることが出来る。他の適応症を有する有効成分で
この目的に適するものとしては、例えばサルチル
酸又はウンデセン酸の如き抗菌剤、ピラゾロン
（pyra zolones）類の如き消炎剤、プレドニソン
（predni sone）の如き抗細胞剤がある。
は、例えば、スルフオナマイド類がある。アミノ
グリコサイド抗生物質、特にゲンタマイシンはそ
の作用幅が広いことからこの場合には特に好まし
い。更に、異つた抗生物質の組合せ、例えばゲン
タマイシンとテトラサイクリンの組合せも使用す
ることが出来る。他の適応症を有する有効成分で
この目的に適するものとしては、例えばサルチル
酸又はウンデセン酸の如き抗菌剤、ピラゾロン
（pyra zolones）類の如き消炎剤、プレドニソン
（predni sone）の如き抗細胞剤がある。
これらの有効成分の添加量は大きな幅の中で変
り、有効成分の活性度により主として左右され
る。乾燥製品の全重量を基礎として、これら有効
成分の量は約0.1〜10重量パーセント、好ましく
は約２〜６重量パーセントとする。例えばフイブ
リノゲン溶液１mlに対しゲンタマイシン500〜
10000単位を添加したものが特に適していること
が証明されている。
り、有効成分の活性度により主として左右され
る。乾燥製品の全重量を基礎として、これら有効
成分の量は約0.1〜10重量パーセント、好ましく
は約２〜６重量パーセントとする。例えばフイブ
リノゲン溶液１mlに対しゲンタマイシン500〜
10000単位を添加したものが特に適していること
が証明されている。
乾燥製剤が特に骨の空洞に導入され、有効成分
放出の時間と量とをコントロールする有効成分の
貯蔵所として機能し、且つ同時に骨の再生に貢献
する場合には、骨の発育を特に助ける添加物を加
えることが出来る。例えば、変性した骨粉、凍結
乾燥した骨の粒子を粉末化したものの如き天然の
骨粉材料、及び／又はカリウム、マグネシウム、
カルシウムの無機塩特に燐酸カルシウム、効中オ
ルト燐酸トリカルシウムの如き合成の骨形成代替
物がある。この特別の用途には、骨の発育を助け
る添加物の量を比較的高目に選定することが出
来、好ましくは最終乾燥製剤の約50重量パーセン
トとする。
放出の時間と量とをコントロールする有効成分の
貯蔵所として機能し、且つ同時に骨の再生に貢献
する場合には、骨の発育を特に助ける添加物を加
えることが出来る。例えば、変性した骨粉、凍結
乾燥した骨の粒子を粉末化したものの如き天然の
骨粉材料、及び／又はカリウム、マグネシウム、
カルシウムの無機塩特に燐酸カルシウム、効中オ
ルト燐酸トリカルシウムの如き合成の骨形成代替
物がある。この特別の用途には、骨の発育を助け
る添加物の量を比較的高目に選定することが出
来、好ましくは最終乾燥製剤の約50重量パーセン
トとする。
上に述べた有効成分に関連して、有効成分の放
出の時間と量とをコントロールする添加物を加え
ることも出来る。この種の添加物として有効なも
のは、コラーゲンと架橋したフイブリンとがあ
る。これらの添加物の有効性は選択された有効成
分との親和性によつて変つてくる。多くの有効成
分の場合、特に重要な抗生物質グループ、効中ゲ
ンタマイシンの場合には、有効成分の放出をコン
トロールする添加物の量は乾燥製剤の全重量の約
２〜12重量パーセント、好ましくは４〜10重量パ
ーセントが十分であることが証明されている。こ
の目的の為には約0.5〜１重量パーセントのコラ
ーゲン量が特に好まれる。この為に適当な量の水
溶液のコラーゲンをフイブリノゲン溶液に添加す
るか又はフイブリノゲンをこれらに相当するコラ
ーゲン水溶液中に溶解すればよい。かゝる量のコ
ラーゲンは全体の処方中に容易に溶解し、この為
に前記の問題（酸性PH及び／又は非生理的な塩の
濃度）は発生しない。更に有効成分の放出量はイ
ブリン量及び／又はフイブリンの架橋の程度によ
り影響をうける。大低の場合には、フイブリンの
含有量が高かつたりフイブリンの架橋の程度が大
きいと、有効成分の放出は遅れてくる。好適なフ
イブリン架橋度の調節は例えばグルタル・アルデ
ヒドを加えることにより実施出来る。
出の時間と量とをコントロールする添加物を加え
ることも出来る。この種の添加物として有効なも
のは、コラーゲンと架橋したフイブリンとがあ
る。これらの添加物の有効性は選択された有効成
分との親和性によつて変つてくる。多くの有効成
分の場合、特に重要な抗生物質グループ、効中ゲ
ンタマイシンの場合には、有効成分の放出をコン
トロールする添加物の量は乾燥製剤の全重量の約
２〜12重量パーセント、好ましくは４〜10重量パ
ーセントが十分であることが証明されている。こ
の目的の為には約0.5〜１重量パーセントのコラ
ーゲン量が特に好まれる。この為に適当な量の水
溶液のコラーゲンをフイブリノゲン溶液に添加す
るか又はフイブリノゲンをこれらに相当するコラ
ーゲン水溶液中に溶解すればよい。かゝる量のコ
ラーゲンは全体の処方中に容易に溶解し、この為
に前記の問題（酸性PH及び／又は非生理的な塩の
濃度）は発生しない。更に有効成分の放出量はイ
ブリン量及び／又はフイブリンの架橋の程度によ
り影響をうける。大低の場合には、フイブリンの
含有量が高かつたりフイブリンの架橋の程度が大
きいと、有効成分の放出は遅れてくる。好適なフ
イブリン架橋度の調節は例えばグルタル・アルデ
ヒドを加えることにより実施出来る。
乾燥製剤が特に傷口手当て材として使用される
場合には、普通の止血効果を持つた凍結乾燥した
羊毛状物を作り、その後その中に高性能の強化し
た粉状血漿誘導体を加え、止血効果を高め、傷口
閉塞の最適コントロールを計ることが出来る。以
下にその詳細を述べる。又今一つの方法では、こ
の強化血漿誘導体の必須成分をあらかじめフイブ
リノゲン溶液に加えることも出来る。この血漿誘
導体の主な成分としては、フイブリノゲン、トロ
ンビン、プロトロンビン復合体とプロテアーゼ抑
制因子の成分があり、更に血小板の抽出物、抗生
物質、その他の混合物も挙げられる。この目的の
為には特に燐脂質、プロスタグランジン、凝固因
子、アンチヒスタミン類、バソプレツシン、成長
因子、ビタミン、その他の添加が挙げられる。プ
ロスタグランジン（prostaglandin）は傷口部の
毛細血管床の活性化、並びに血流中の血小板の活
性化に貢献する。血液凝固因子、例えば因子
、血小板抽出物、及び血液の凝固に必要とされ
るその他の因子、例えばロイコチン、血小板活性
因子の如きは、体液中にあるかゝる因子の効果を
支持し、増加させるもので、止血を加速し、傷口
閉塞の最適化を実現する。燐脂質としては好まし
くは人の全血液から得られた血小板
（thrombocyte）抽出物が使用される。他の好ま
しい燐脂質としては脳物質から抽出したものもあ
る。凝固因子ととは血友病の傷口手当てに使
用される。アドレナリン及び／又はエルゴタミン
（ergotamine）を添加すると血管活性化の効果が
あり、血液の凝固加速を最終的に斉す。各成分と
も効果が高いのでプロスタグランジン、燐脂質、
凝固因子、及び上記の他の有効成分の合計は重量
パーセントで1.2％を一般にはこえないものと
し、好ましくは最終乾燥製剤に対し0.8重量パー
セントをこえないものとする。上記の量の添加物
はトロンビンの添加以前又は同時にフイブリノゲ
ン溶液に加える。
場合には、普通の止血効果を持つた凍結乾燥した
羊毛状物を作り、その後その中に高性能の強化し
た粉状血漿誘導体を加え、止血効果を高め、傷口
閉塞の最適コントロールを計ることが出来る。以
下にその詳細を述べる。又今一つの方法では、こ
の強化血漿誘導体の必須成分をあらかじめフイブ
リノゲン溶液に加えることも出来る。この血漿誘
導体の主な成分としては、フイブリノゲン、トロ
ンビン、プロトロンビン復合体とプロテアーゼ抑
制因子の成分があり、更に血小板の抽出物、抗生
物質、その他の混合物も挙げられる。この目的の
為には特に燐脂質、プロスタグランジン、凝固因
子、アンチヒスタミン類、バソプレツシン、成長
因子、ビタミン、その他の添加が挙げられる。プ
ロスタグランジン（prostaglandin）は傷口部の
毛細血管床の活性化、並びに血流中の血小板の活
性化に貢献する。血液凝固因子、例えば因子
、血小板抽出物、及び血液の凝固に必要とされ
るその他の因子、例えばロイコチン、血小板活性
因子の如きは、体液中にあるかゝる因子の効果を
支持し、増加させるもので、止血を加速し、傷口
閉塞の最適化を実現する。燐脂質としては好まし
くは人の全血液から得られた血小板
（thrombocyte）抽出物が使用される。他の好ま
しい燐脂質としては脳物質から抽出したものもあ
る。凝固因子ととは血友病の傷口手当てに使
用される。アドレナリン及び／又はエルゴタミン
（ergotamine）を添加すると血管活性化の効果が
あり、血液の凝固加速を最終的に斉す。各成分と
も効果が高いのでプロスタグランジン、燐脂質、
凝固因子、及び上記の他の有効成分の合計は重量
パーセントで1.2％を一般にはこえないものと
し、好ましくは最終乾燥製剤に対し0.8重量パー
セントをこえないものとする。上記の量の添加物
はトロンビンの添加以前又は同時にフイブリノゲ
ン溶液に加える。
更に繊維素溶解抑制因子（fibrinolysis
inhibiter）を加えることが出来る。比較的に大量
の繊維素溶解抑制子を加えることが好ましい。即
ち最低5000単位（所謂カリクライン不活性化因子
単位）、好ましくは溶液１ml当り10000ユニツト以
上の繊維素溶解抑制子を加える。考慮の対象とな
る繊維素溶解抑制子としては、例えばプラスミノ
ゲン活性因子又は抑制因子α１アンチプラスミ
ン、α２マクログロブリン又はアプロチニン
（aprotinin）の如きアンチプラスミンの一つ以
上、更にはε−アミノカプロン酸（ε
aminocaproic acid）及び／又はトリプシン抑制
因子等がある。レーバーリーゼンのバイエル(株)が
「トラシロル」（“Trasylol”）なる商標名の下に販
売している天然繊維素溶解抑制因子は特に適した
ものであることが知られている。
inhibiter）を加えることが出来る。比較的に大量
の繊維素溶解抑制子を加えることが好ましい。即
ち最低5000単位（所謂カリクライン不活性化因子
単位）、好ましくは溶液１ml当り10000ユニツト以
上の繊維素溶解抑制子を加える。考慮の対象とな
る繊維素溶解抑制子としては、例えばプラスミノ
ゲン活性因子又は抑制因子α１アンチプラスミ
ン、α２マクログロブリン又はアプロチニン
（aprotinin）の如きアンチプラスミンの一つ以
上、更にはε−アミノカプロン酸（ε
aminocaproic acid）及び／又はトリプシン抑制
因子等がある。レーバーリーゼンのバイエル(株)が
「トラシロル」（“Trasylol”）なる商標名の下に販
売している天然繊維素溶解抑制因子は特に適した
ものであることが知られている。
予め決まつた用途に見合うように選定した上記
の有効成分または他の有効成分の一種以上をフイ
ブリノゲン溶液に加え完全又は実質的に溶解した
上で、トロンビンを加える。知られている如く、
トロンビン（thrombin）はフイブリノゲンの分
子かはフイブリノ・ペプタイドＡとＢ
（fibrinopeptides Ａ、Ｂ）を分離することができ
る。その際にフイブリン・モノマーが得られる。
これが自発的に他のフイブリンモノマーと反応
し、最終的にはフイブリン分子のポリマーが生成
する。添加されるトロンビンは少なくとも既知の
標準化された条件の下でその１mg当り10000単位
（アメリカのNatinal Institute of Healthの基準
に従つたNIHユニツト）の生物活性値を有するも
のとする。好適な製剤が市販されている。例えば
バーデンのグレンザツハのホフマン・ラロツシユ
社から「トポスタシン」（“Topostasin”）という
商品名の下に、製剤１mg当り最低3000単位の生物
学的な活性値をもつた微細結晶状の好適なトロン
ビン製剤が販売されている。（この製剤はトロン
ビンの他に既知の安定剤及び支持材が含まれてい
る。） 望ましいトロンビンの活性の一部はプロトロン
ビンの如きトロンビンを形成する前駆物質の形に
よつても添加することが出来る。プロトロンビン
の濃縮物も市販されている。例えばウイーンのイ
ムノ社（Immuno Ａ Ｇ）のPPSB製剤である。
更に、市販のプロトロンビン復合体からトロンビ
ンとプロトロンビンとを含む復合製剤をコラム・
クロマトグラフイーで分離したり、又は硫酸バリ
ウムを用いて人の血漿から抽出し、得られた結晶
沈澱物から分離することが出来る。
の有効成分または他の有効成分の一種以上をフイ
ブリノゲン溶液に加え完全又は実質的に溶解した
上で、トロンビンを加える。知られている如く、
トロンビン（thrombin）はフイブリノゲンの分
子かはフイブリノ・ペプタイドＡとＢ
（fibrinopeptides Ａ、Ｂ）を分離することができ
る。その際にフイブリン・モノマーが得られる。
これが自発的に他のフイブリンモノマーと反応
し、最終的にはフイブリン分子のポリマーが生成
する。添加されるトロンビンは少なくとも既知の
標準化された条件の下でその１mg当り10000単位
（アメリカのNatinal Institute of Healthの基準
に従つたNIHユニツト）の生物活性値を有するも
のとする。好適な製剤が市販されている。例えば
バーデンのグレンザツハのホフマン・ラロツシユ
社から「トポスタシン」（“Topostasin”）という
商品名の下に、製剤１mg当り最低3000単位の生物
学的な活性値をもつた微細結晶状の好適なトロン
ビン製剤が販売されている。（この製剤はトロン
ビンの他に既知の安定剤及び支持材が含まれてい
る。） 望ましいトロンビンの活性の一部はプロトロン
ビンの如きトロンビンを形成する前駆物質の形に
よつても添加することが出来る。プロトロンビン
の濃縮物も市販されている。例えばウイーンのイ
ムノ社（Immuno Ａ Ｇ）のPPSB製剤である。
更に、市販のプロトロンビン復合体からトロンビ
ンとプロトロンビンとを含む復合製剤をコラム・
クロマトグラフイーで分離したり、又は硫酸バリ
ウムを用いて人の血漿から抽出し、得られた結晶
沈澱物から分離することが出来る。
活性トロンビンの添加量は色々な要因により決
定される。プロセス条件について言うと、トロン
ビンを高濃度にすれば、フイブリンの形成が加速
される。そこでトロンビンの濃度が高い場合には
反応混合物は比較的に短かい時間の後に深冷し、
フイブリノゲンの量がまだ十分ある様にしなけれ
ばならない。最終製品とそのいろいろな用途にと
つては、トロンビンの濃度が比較的に高い方が止
血を加速し同時に追加のフイブリノゲンを補給出
来るので傷口の手当材としては望ましいことにな
る。凝固を促す酵素や因子を後で追加することな
く、十分な止血効果を示す傷口手当て材を作る為
に、比較的に多量のトロンビンをフイブリノゲン
の溶液に添加することが出来る。例えば溶液１ml
当り20〜30単位以上のトロンビンを添加する。抗
生物質等の有効成分の支持材の如き他の用途につ
いては、最終製品中のトロンビンの量はあまり重
要ではない。この場合には小量のトロンビンを添
加するだけで十分であつて、これで適当な時間内
に、供給されたフイブリノゲンの50％以上という
望ましい大量のフイブリノゲンをフイブリンに変
えるに十分なのである。かゝる場合には、トロン
ビンの量はフイブリノゲン溶液１ml当り少なくと
も0.1単位、好ましくは約５〜10単位の触媒的に
活性ある量であれば十分であろう。
定される。プロセス条件について言うと、トロン
ビンを高濃度にすれば、フイブリンの形成が加速
される。そこでトロンビンの濃度が高い場合には
反応混合物は比較的に短かい時間の後に深冷し、
フイブリノゲンの量がまだ十分ある様にしなけれ
ばならない。最終製品とそのいろいろな用途にと
つては、トロンビンの濃度が比較的に高い方が止
血を加速し同時に追加のフイブリノゲンを補給出
来るので傷口の手当材としては望ましいことにな
る。凝固を促す酵素や因子を後で追加することな
く、十分な止血効果を示す傷口手当て材を作る為
に、比較的に多量のトロンビンをフイブリノゲン
の溶液に添加することが出来る。例えば溶液１ml
当り20〜30単位以上のトロンビンを添加する。抗
生物質等の有効成分の支持材の如き他の用途につ
いては、最終製品中のトロンビンの量はあまり重
要ではない。この場合には小量のトロンビンを添
加するだけで十分であつて、これで適当な時間内
に、供給されたフイブリノゲンの50％以上という
望ましい大量のフイブリノゲンをフイブリンに変
えるに十分なのである。かゝる場合には、トロン
ビンの量はフイブリノゲン溶液１ml当り少なくと
も0.1単位、好ましくは約５〜10単位の触媒的に
活性ある量であれば十分であろう。
非生理学的に高い濃度の塩及び／又は安定剤が
存在しない限り、トロンビンはフイブリノゲンか
ら水中で重合するフイブリンのモノマーを生成す
る。この様にして得られたモノマーからのポリマ
ーの性質は色々の要因によつて変つてくる。フイ
ブリノゲン及びトロンビンを含んだ処方をその
まゝに放置すれば、全てのフイブリノゲンは約４
〜６時間内に反応し、堅いゲルが得られる。この
ゲルはゆさぶるとこわれてフイブリンのフイラメ
ントとなる。この場合には重合はフイブリン・モ
ノマーのα−及びγチエーンを経由して行なわれ
る。得られた沈澱物を凍結乾燥すると堅くてもろ
い製品が得られるが、これは傷口手当て材として
はあまり適していない。機械的強度や柔軟性が小
さくまた溶解性が低下して居り、且つ分解も遅い
為である。
存在しない限り、トロンビンはフイブリノゲンか
ら水中で重合するフイブリンのモノマーを生成す
る。この様にして得られたモノマーからのポリマ
ーの性質は色々の要因によつて変つてくる。フイ
ブリノゲン及びトロンビンを含んだ処方をその
まゝに放置すれば、全てのフイブリノゲンは約４
〜６時間内に反応し、堅いゲルが得られる。この
ゲルはゆさぶるとこわれてフイブリンのフイラメ
ントとなる。この場合には重合はフイブリン・モ
ノマーのα−及びγチエーンを経由して行なわれ
る。得られた沈澱物を凍結乾燥すると堅くてもろ
い製品が得られるが、これは傷口手当て材として
はあまり適していない。機械的強度や柔軟性が小
さくまた溶解性が低下して居り、且つ分解も遅い
為である。
フイブリン・モノマーだけを単独で重合させる
と安定性の悪い可溶性の重合物が得られるが、こ
れは主として水素架橋結合、静電相互作用、水和
反応等により安定する。隣り合つたフイブリン分
子間に共有結合（covalent bond）を形成すれば
安定度が増加する。知られている様に、この為に
は因子の存在を必要とするが、この因子
は又CaCl2存在下トロンビンにより活性化される
製剤の条件にもよるが、固体又は溶解されたフイ
ブリノゲンは実際的には常に比較的少量のまたは
比較的多量の因子を含む。血漿から粗製フイ
ブリノゲンを分離する条件下では屡々因子が
粗製フイブリノゲンと共に分離される。
と安定性の悪い可溶性の重合物が得られるが、こ
れは主として水素架橋結合、静電相互作用、水和
反応等により安定する。隣り合つたフイブリン分
子間に共有結合（covalent bond）を形成すれば
安定度が増加する。知られている様に、この為に
は因子の存在を必要とするが、この因子
は又CaCl2存在下トロンビンにより活性化される
製剤の条件にもよるが、固体又は溶解されたフイ
ブリノゲンは実際的には常に比較的少量のまたは
比較的多量の因子を含む。血漿から粗製フイ
ブリノゲンを分離する条件下では屡々因子が
粗製フイブリノゲンと共に分離される。
共有結合状態の生成も隣接するフイブリン分子
の各種側鎖（サイドチエーン）中で行なわれ、そ
れが色々な程度で縦及び横方向のフイブリン・ポ
リマーの架橋に貢献する。
の各種側鎖（サイドチエーン）中で行なわれ、そ
れが色々な程度で縦及び横方向のフイブリン・ポ
リマーの架橋に貢献する。
本発明の範囲内で実現されている事であるが、
共有結合の生成を時期よく中断すれば主として長
さ方向に架橋した可溶性のフイブリン・ポリマー
を得ることが出来る。これは横方向の架橋に必要
な共有結合は長さ方向の架橋に必要な共有結合よ
り遅い速度で進行する為である。横方向の架橋の
開始は生成物の粘度の著しい増加によつて知るこ
とが出来る。γ−連鎖の二量子化の終点を制御す
る為に、フイブリノゲン／フイブリン・モノマー
溶液の粘度をモニターする。反応が正しい時期に
中断されなければα−連鎖重合の作用による粘度
は最初の溶液の粘度の10倍にも達する。本発明に
よる乾燥製剤の製造に適したフイブリノゲン／フ
イブリン・モノマー溶液はその粘度が最初の液の
粘度の２倍に達したものである。この時にはγ−
連鎖の二量子化は実質的に終了し、しかもα−連
鎖の重合が未だ本格的には進行していないからで
ある。トロンビン及び因子の濃度にもよるが、
最初の粘度の２倍になるのは一般にはトロンビン
の添加後30〜40分である。
共有結合の生成を時期よく中断すれば主として長
さ方向に架橋した可溶性のフイブリン・ポリマー
を得ることが出来る。これは横方向の架橋に必要
な共有結合は長さ方向の架橋に必要な共有結合よ
り遅い速度で進行する為である。横方向の架橋の
開始は生成物の粘度の著しい増加によつて知るこ
とが出来る。γ−連鎖の二量子化の終点を制御す
る為に、フイブリノゲン／フイブリン・モノマー
溶液の粘度をモニターする。反応が正しい時期に
中断されなければα−連鎖重合の作用による粘度
は最初の溶液の粘度の10倍にも達する。本発明に
よる乾燥製剤の製造に適したフイブリノゲン／フ
イブリン・モノマー溶液はその粘度が最初の液の
粘度の２倍に達したものである。この時にはγ−
連鎖の二量子化は実質的に終了し、しかもα−連
鎖の重合が未だ本格的には進行していないからで
ある。トロンビン及び因子の濃度にもよるが、
最初の粘度の２倍になるのは一般にはトロンビン
の添加後30〜40分である。
特に傷口手当材を中心とする多くの用途におい
て、主として長さ方向に架橋したフイブリンのポ
リマーが望まれる。何故ならばこのフイブリンポ
リマーは容易に溶解し、生理学的な活性が大きく
結合した形状での多量のトロンビンを含み、従つ
て血液の急速な凝固に利用出来るからである。こ
の様なフイブリンは正に主として長さ方向に架橋
して居り、γ−連鎖−二量化フイブリンが主体と
なつている。これは必要に応じグルタールアルデ
ヒド（glutaraldehyde）を加えることにより溶液
中で発泡し、或いは架橋する。
て、主として長さ方向に架橋したフイブリンのポ
リマーが望まれる。何故ならばこのフイブリンポ
リマーは容易に溶解し、生理学的な活性が大きく
結合した形状での多量のトロンビンを含み、従つ
て血液の急速な凝固に利用出来るからである。こ
の様なフイブリンは正に主として長さ方向に架橋
して居り、γ−連鎖−二量化フイブリンが主体と
なつている。これは必要に応じグルタールアルデ
ヒド（glutaraldehyde）を加えることにより溶液
中で発泡し、或いは架橋する。
長さ方向及び横方向のフイブリン・ポリマーの
架橋の程度を知る基礎として、α−ポリマーとγ
−二量体の生成を測定することが出来る。この目
的の為にラウリル硫酸ナトリウム（sodium
lauryl sulphate）を含むバツフアー液にフイブ
リンの混合物を溶解し、メルカプトエタノールを
加え、ポリアクリルアミドのゲルの中で電気泳動
的に分離を行う。
架橋の程度を知る基礎として、α−ポリマーとγ
−二量体の生成を測定することが出来る。この目
的の為にラウリル硫酸ナトリウム（sodium
lauryl sulphate）を含むバツフアー液にフイブ
リンの混合物を溶解し、メルカプトエタノールを
加え、ポリアクリルアミドのゲルの中で電気泳動
的に分離を行う。
長さ方向に主として架橋したフイブリン・ポリ
マーが望まれる場合にはトロンビン添加後の反応
時間を最大40分に制限するものとする。好ましく
は、トロンビンを添加してから、約10〜30分の反
応時間を与えるものとする。この様な条件の下で
は、得られたフイブリン・ポリマーは主としてγ
−連鎖−二量体を含み、α−連鎖ポリマーは実質
的には含まない。更にフイブリンの生成は例えば
酢酸ヨードの如きSHグループ・ブロツキング物
質の存在下で実施してもよい。この場合には、フ
イブリンモノマーの形をとるフイブリンの割合が
増加する。
マーが望まれる場合にはトロンビン添加後の反応
時間を最大40分に制限するものとする。好ましく
は、トロンビンを添加してから、約10〜30分の反
応時間を与えるものとする。この様な条件の下で
は、得られたフイブリン・ポリマーは主としてγ
−連鎖−二量体を含み、α−連鎖ポリマーは実質
的には含まない。更にフイブリンの生成は例えば
酢酸ヨードの如きSHグループ・ブロツキング物
質の存在下で実施してもよい。この場合には、フ
イブリンモノマーの形をとるフイブリンの割合が
増加する。
上記とは別に、用途によつては横方向に多く架
橋したものが望まれる場合もある。特に乾燥製剤
が80重量パーセント以上の特に高いフイブリン含
有量を必要とする場合である。横方向の架橋の割
合の大なる場合には構造が緊密化し、乾燥製剤を
組織中に入れた場合にも滞留時間が長くなる。横
方向の架橋度を高くしようとする場合には、トロ
ンビン添加後の反応時間を40分以上、場合によつ
ては数時間まで延長する。これから得られたゲル
を凍結乾燥し得られる乾燥製剤も本発明に含まれ
る。この場合には、ゲル構造の破壊を防ぐことが
望ましい。それ故にトロンビンを添加した直後に
混合液を凍結乾燥型中に入れ、規定の反応期間中
は室温で動かさずに保ち、反応後は直ちに凍結す
る。
橋したものが望まれる場合もある。特に乾燥製剤
が80重量パーセント以上の特に高いフイブリン含
有量を必要とする場合である。横方向の架橋の割
合の大なる場合には構造が緊密化し、乾燥製剤を
組織中に入れた場合にも滞留時間が長くなる。横
方向の架橋度を高くしようとする場合には、トロ
ンビン添加後の反応時間を40分以上、場合によつ
ては数時間まで延長する。これから得られたゲル
を凍結乾燥し得られる乾燥製剤も本発明に含まれ
る。この場合には、ゲル構造の破壊を防ぐことが
望ましい。それ故にトロンビンを添加した直後に
混合液を凍結乾燥型中に入れ、規定の反応期間中
は室温で動かさずに保ち、反応後は直ちに凍結す
る。
更にフイブリン・ポリマーの架橋結合は架橋剤
の添加により制御することが出来る。好適な架橋
剤としては例えばSPDS〔エヌ−スクシニミジル
−３−（２−ピリジル−ジチオ）−プロピネート〕
の如き２価の架橋剤、又はホルムアルデヒド、グ
ルタルアルデヒド、マロニルジアルデヒド、アジ
ピン酸及び／又はその誘導体の如くアミノグルー
プと反応しペプチド（peptide）結合生を成する
２価の有機物質等が挙げられる。
の添加により制御することが出来る。好適な架橋
剤としては例えばSPDS〔エヌ−スクシニミジル
−３−（２−ピリジル−ジチオ）−プロピネート〕
の如き２価の架橋剤、又はホルムアルデヒド、グ
ルタルアルデヒド、マロニルジアルデヒド、アジ
ピン酸及び／又はその誘導体の如くアミノグルー
プと反応しペプチド（peptide）結合生を成する
２価の有機物質等が挙げられる。
架橋剤は性能が高いので、その添加量は全混合
物の0.1〜５％とどちらかと言えば低くすること
が出来る。例えば100mlの混合液に３mlのグルタ
ル・アルデヒドを添加すると特に適した結果が得
られる。又この様な架橋剤は得られる乾燥製剤の
引張り強度、破壊強度を増加させる。
物の0.1〜５％とどちらかと言えば低くすること
が出来る。例えば100mlの混合液に３mlのグルタ
ル・アルデヒドを添加すると特に適した結果が得
られる。又この様な架橋剤は得られる乾燥製剤の
引張り強度、破壊強度を増加させる。
この様に本発明によりフイブリノゲン及びトロ
ンビンを含む水溶液中からその場でフイブリンが
形成され乾燥製剤中に含まれることになる。この
方法で作られたフイブリンは、人の血漿から
CaCl2沈澱法により分離してフイブリンを作る
USP3523807のものと比べると、より自然で、溶
解性も良く、純度も高い。後者のフイブリンは実
際的には不溶性で他の血漿蛋白質を含み傷口手当
て材としての用途にはあまり適していない。
ンビンを含む水溶液中からその場でフイブリンが
形成され乾燥製剤中に含まれることになる。この
方法で作られたフイブリンは、人の血漿から
CaCl2沈澱法により分離してフイブリンを作る
USP3523807のものと比べると、より自然で、溶
解性も良く、純度も高い。後者のフイブリンは実
際的には不溶性で他の血漿蛋白質を含み傷口手当
て材としての用途にはあまり適していない。
フイブリンをその場で生成する際には、得られ
るフイブリン・ポリマーが隣接するフイブリン分
子の間に共有結合を有する様に条件を設定するこ
とが好ましい。この為には、反応混合液は少なく
とも触媒的に活性を示す量の因子を含まなけ
ればならない。望ましくは１mlの反応混合物が少
なくとも0.5〜１単位の因子を含むものとす
る。このフイブリン・ポリマーについて特に強く
望まれる点は、その共有結合が主として長さ方向
の架橋の生成をもたらしていると云う点で、言葉
を換えると、全共有架橋結合数の中で横方向の架
橋に関係している共有結合の割合が２％以下でな
ければならない。横方向の架橋の程度を調べるに
はゲル電気泳動を使用することが出来る。特に好
ましいフイブリン・ポリマーは、フイブリンがγ
−連鎖の二量子化により長さ方向に主として架橋
しているものである。主な復合体は重合及び／又
は架橋を遅延させて作ることが出来る。
るフイブリン・ポリマーが隣接するフイブリン分
子の間に共有結合を有する様に条件を設定するこ
とが好ましい。この為には、反応混合液は少なく
とも触媒的に活性を示す量の因子を含まなけ
ればならない。望ましくは１mlの反応混合物が少
なくとも0.5〜１単位の因子を含むものとす
る。このフイブリン・ポリマーについて特に強く
望まれる点は、その共有結合が主として長さ方向
の架橋の生成をもたらしていると云う点で、言葉
を換えると、全共有架橋結合数の中で横方向の架
橋に関係している共有結合の割合が２％以下でな
ければならない。横方向の架橋の程度を調べるに
はゲル電気泳動を使用することが出来る。特に好
ましいフイブリン・ポリマーは、フイブリンがγ
−連鎖の二量子化により長さ方向に主として架橋
しているものである。主な復合体は重合及び／又
は架橋を遅延させて作ることが出来る。
フイブリンの生成、重合、及び架橋が十分に進
行した時点で、反応混合液を深冷凍結する。この
目的の為に急速冷凍が実施され、５分間以内に温
度を−20℃、好ましくは−40℃以下にする。冷却
温度の選択は極めて重要なものであるとは言い難
い。何故ならば０℃以下ではトロンビンや他の凝
固因子は目につく様な活性を実質的に示さなくな
るからである。
行した時点で、反応混合液を深冷凍結する。この
目的の為に急速冷凍が実施され、５分間以内に温
度を−20℃、好ましくは−40℃以下にする。冷却
温度の選択は極めて重要なものであるとは言い難
い。何故ならば０℃以下ではトロンビンや他の凝
固因子は目につく様な活性を実質的に示さなくな
るからである。
材料は全混合液が完全に固体の凍結体となるま
で冷却温度に維持する。液の量にもよるが−40℃
で凍結用鋳型中に約20〜30分滞留させれば最適な
ることが証明されている。
で冷却温度に維持する。液の量にもよるが−40℃
で凍結用鋳型中に約20〜30分滞留させれば最適な
ることが証明されている。
次に既知の条件の下に乾燥を実施する。この為
に凍結体を真空室の中に入れ、除々に加熱し、蒸
発する液体が常に排気され冷却トラツプで沈積
し、深冷凍結体が決して液化しない様にする。真
空度が１〜60Pa以下ならば、乾燥作業は約３〜
８時間で終了する筈である。
に凍結体を真空室の中に入れ、除々に加熱し、蒸
発する液体が常に排気され冷却トラツプで沈積
し、深冷凍結体が決して液化しない様にする。真
空度が１〜60Pa以下ならば、乾燥作業は約３〜
８時間で終了する筈である。
この様にして得られる製品は発泡、フエルト状
又は羊毛状の構造を示す、ふわふわの柔らかいか
たまりである。200倍の倍率で顕微鏡を使つて観
察すると、細いフアイバーが網の目状に互いから
み合つていることが分る。得られた、この羊毛状
物質は最初の液状混合物の容積と同じ容積を有
し、且つ全羊毛状物質内部では均一、均質な組成
を有している。大低の場合には羊毛状構造物の比
重は約0.1と0.5ｇ/cm3の間にあり、もし更にふわ
ふわで軽い材料が必要であれば凍結用鋳型に充填
する前に溶液を発泡させればよい。この為には窒
素又は二酸化炭素の如き不活性プロペラントを液
中に吹込む。泡による小孔サイズが予め定まつて
いる場合には、表面活性剤を添加して調節するこ
とが出来る。
又は羊毛状の構造を示す、ふわふわの柔らかいか
たまりである。200倍の倍率で顕微鏡を使つて観
察すると、細いフアイバーが網の目状に互いから
み合つていることが分る。得られた、この羊毛状
物質は最初の液状混合物の容積と同じ容積を有
し、且つ全羊毛状物質内部では均一、均質な組成
を有している。大低の場合には羊毛状構造物の比
重は約0.1と0.5ｇ/cm3の間にあり、もし更にふわ
ふわで軽い材料が必要であれば凍結用鋳型に充填
する前に溶液を発泡させればよい。この為には窒
素又は二酸化炭素の如き不活性プロペラントを液
中に吹込む。泡による小孔サイズが予め定まつて
いる場合には、表面活性剤を添加して調節するこ
とが出来る。
凍結乾燥後に得られる羊毛状物の外側の寸法は
使用の各目的に合わせる。傷口閉鎖剤としての用
途には厚さが約６〜20mm、長さが約３〜12cm、巾
が約１〜12cmの羊毛状の物質が特に適しているこ
とが分かつている。
使用の各目的に合わせる。傷口閉鎖剤としての用
途には厚さが約６〜20mm、長さが約３〜12cm、巾
が約１〜12cmの羊毛状の物質が特に適しているこ
とが分かつている。
乾燥製剤が有効成分の貯蔵庫として使用される
か又は組織の内部に挿入されるか、若しくは骨の
空洞に導入される場合には、直径１〜３cmの球状
物、各辺の長さが１〜３cmの立方体、同様の寸法
のデイスク、状物、座薬等の形状物として使用す
ることが特に適していることが分つている。この
様な外寸のものを得る為には、混合液をその様な
形状の凍結乾燥用鋳型の中に満たせばよい。
か又は組織の内部に挿入されるか、若しくは骨の
空洞に導入される場合には、直径１〜３cmの球状
物、各辺の長さが１〜３cmの立方体、同様の寸法
のデイスク、状物、座薬等の形状物として使用す
ることが特に適していることが分つている。この
様な外寸のものを得る為には、混合液をその様な
形状の凍結乾燥用鋳型の中に満たせばよい。
乾燥工程が終了すると、乾燥製剤を鋳型の底の
一端を注意深くゆるめて引出す。出来た羊毛状物
をアルミニウム箔の上に一時置き、必要に応じ望
ましい寸法に切断し、凹んだプラスチツクの容器
に入れ、アルミニウム箔で覆つて密閉する。
一端を注意深くゆるめて引出す。出来た羊毛状物
をアルミニウム箔の上に一時置き、必要に応じ望
ましい寸法に切断し、凹んだプラスチツクの容器
に入れ、アルミニウム箔で覆つて密閉する。
次に、内容物の入つた容器を例えばＸ線照射
（照射量：3000rad、３分間）で殺菌する。製品は
湿気防止されて居りこの殺菌包装品は活性を著し
く低下させる事なく無限に室温で貯蔵することが
出来る。
（照射量：3000rad、３分間）で殺菌する。製品は
湿気防止されて居りこの殺菌包装品は活性を著し
く低下させる事なく無限に室温で貯蔵することが
出来る。
すで説明した様に、本発明による乾燥製剤を使
用する機会は数多く、更に乾燥製剤の組成は各々
の用途に応じ変えることが出来る。
用する機会は数多く、更に乾燥製剤の組成は各々
の用途に応じ変えることが出来る。
本発明の最も一般的な実施態様によると、羊毛
状物は、少なくとも触媒的に活性を示す量のトロ
ンビン以外に、約10〜95重量パーセントのフイブ
リン、約５〜90重量パーセントのフイブリノゲン
とから実質的に構成されている。こゝで「少なく
とも触媒的に活性を示す量」とは羊毛状材の１cm3
当り約0.1〜10単位、好ましくは３〜８単位のト
ロンビン量を意味している。この場合の「単位」
は「NIH−単位」（アメリカのNatinal Instiute
of Healthの規格による）で、この方面の専門家
の間では一般に使用されているものである。フイ
ブリン量が10重量パーセント以下の場合には、乾
燥製剤でもフイブリノゲンの性格が強く出て、製
品はもろく、機械的強度も不十分である。従つて
フイブリン量は乾燥製剤の重量に対し最低10重量
パーセント、好ましくは30重量パーセント以上な
くてはならない。フイブリン容量が95重量パーセ
ント以上になると、生理学的に低い活性を示す固
型物を作り出す反応条件が必要となり、かゝる物
質は有機体によつて異化（dissimilate）され難
い。従がつて、フイブリンの量は95重量パーセン
トを超えてはならず、好ましくは羊毛状物の重量
の70パーセントを超えないのがよい。約20〜30重
量パーセントのフイブリンと約80〜70重量パーセ
ントのフイブリノゲンを含有する乾燥製剤は体液
にふれて水分を吸収すると、天然の傷口閉鎖材料
に特に類似したものになり、従つて特に好まし
い。
状物は、少なくとも触媒的に活性を示す量のトロ
ンビン以外に、約10〜95重量パーセントのフイブ
リン、約５〜90重量パーセントのフイブリノゲン
とから実質的に構成されている。こゝで「少なく
とも触媒的に活性を示す量」とは羊毛状材の１cm3
当り約0.1〜10単位、好ましくは３〜８単位のト
ロンビン量を意味している。この場合の「単位」
は「NIH−単位」（アメリカのNatinal Instiute
of Healthの規格による）で、この方面の専門家
の間では一般に使用されているものである。フイ
ブリン量が10重量パーセント以下の場合には、乾
燥製剤でもフイブリノゲンの性格が強く出て、製
品はもろく、機械的強度も不十分である。従つて
フイブリン量は乾燥製剤の重量に対し最低10重量
パーセント、好ましくは30重量パーセント以上な
くてはならない。フイブリン容量が95重量パーセ
ント以上になると、生理学的に低い活性を示す固
型物を作り出す反応条件が必要となり、かゝる物
質は有機体によつて異化（dissimilate）され難
い。従がつて、フイブリンの量は95重量パーセン
トを超えてはならず、好ましくは羊毛状物の重量
の70パーセントを超えないのがよい。約20〜30重
量パーセントのフイブリンと約80〜70重量パーセ
ントのフイブリノゲンを含有する乾燥製剤は体液
にふれて水分を吸収すると、天然の傷口閉鎖材料
に特に類似したものになり、従つて特に好まし
い。
本発明による乾燥製剤が主として止血及び傷口
手当材として使用される場合には、羊毛様物は主
としてフイブリノゲンから構成されていなければ
ならない。この様な場合にはフイブリンの含量が
約10〜40重量パーセント、フイブリノゲンの含量
が約60〜90重量パーセントのものが特に適してい
る。傷口の浸出液により湿ると、傷口手当て材は
液体を吸収し部分的に溶解し、傷口部に接着する
粘度の高い、ねばねばしたペースト状の物質を生
成しそれが傷口部に付着し、流れ出る血液の圧力
に抵抗し、接する血液の凝固酵素システムを活性
化する。この活性化作用の為に、凝固を促進する
物質、血管を活性にする物質、凝固因子、その他
が乾燥製剤に加えて提供されることが望ましい。
この様な成分は乾燥製剤の製造に使用される溶液
中にあらかじめ加える事が出来、これらの添加物
と共に深冷凍結乾燥する。
手当材として使用される場合には、羊毛様物は主
としてフイブリノゲンから構成されていなければ
ならない。この様な場合にはフイブリンの含量が
約10〜40重量パーセント、フイブリノゲンの含量
が約60〜90重量パーセントのものが特に適してい
る。傷口の浸出液により湿ると、傷口手当て材は
液体を吸収し部分的に溶解し、傷口部に接着する
粘度の高い、ねばねばしたペースト状の物質を生
成しそれが傷口部に付着し、流れ出る血液の圧力
に抵抗し、接する血液の凝固酵素システムを活性
化する。この活性化作用の為に、凝固を促進する
物質、血管を活性にする物質、凝固因子、その他
が乾燥製剤に加えて提供されることが望ましい。
この様な成分は乾燥製剤の製造に使用される溶液
中にあらかじめ加える事が出来、これらの添加物
と共に深冷凍結乾燥する。
この方法の長所としては、成分が乾燥製剤内で
非常に精密に分布し、製剤の効果を一層助けるこ
とになる。今一つの方法では、この様な成分を作
用物質の粉状組合せの形で、実質的にトロンビ
ン、フイブリン、及びフイブリノゲンのみから構
成されている乾燥製剤中に後から添加することも
できる。この方法によると冷凍乾燥及び／又は特
に高いトロンビン濃度で活性が損なわれる様な有
効成分も使用出来る。トロンビン濃度が特に高い
とフイブリンの形成を加速するが他の面でプロセ
スに障害を与えることがある。
非常に精密に分布し、製剤の効果を一層助けるこ
とになる。今一つの方法では、この様な成分を作
用物質の粉状組合せの形で、実質的にトロンビ
ン、フイブリン、及びフイブリノゲンのみから構
成されている乾燥製剤中に後から添加することも
できる。この方法によると冷凍乾燥及び／又は特
に高いトロンビン濃度で活性が損なわれる様な有
効成分も使用出来る。トロンビン濃度が特に高い
とフイブリンの形成を加速するが他の面でプロセ
スに障害を与えることがある。
止血を促進し傷口閉塞の最適生化学制御を行の
に適した粉末状の生化学的基質が、1981年12月18
日付のヨーロツパ特許出願No.81110615.2に詳細
に説明されているが、これは粉末状態において本
発明による事前成形された乾燥製剤の上に適用さ
れ得るものである。必要に応じ、このヨーロツパ
特許出願の内容を引用することにより本出願明細
書中に組入れることも出来る。この粉末状の生化
学的な基質は内因性及び／又は外因性凝固システ
ムの最適活性化の為に、又各種の生理学的及び病
理学的な因子を考慮して調製したものである。こ
の基質はとりわけフイブリノゲン、トロンビン、
プロトロンビン復合体の各成分、プロテアーゼ抑
制因子を含有する。用途によつては、血小板抽出
物、抗生物質、その他を適当な混合比で追加的に
添加することが出来る。この血漿誘導体の好まし
い実施態様によるとその実質的な組成は80〜94重
量パーセントのフイブリノゲン、１〜10重量パー
セントのトロンビン及び／又はプロトロンビン、
0.01〜３重量パーセントの繊維素溶解抑制因子、
0.4重量パーセント以下の深冷不溶解性グロブリ
ンであり、又追加的に燐脂質、プロスタグラジ
ン、乾燥剤、安定剤、抗生物質及び／又は血液凝
固因子を含ませることが出来る。最後の追加物質
はいづれも固体粉状であり、この有効成分の非常
に効力の高い粉状の組合せ物は乾燥製剤の100重
量部当り0.1〜５重量部の割合で添加される。こ
れらの小量の有効成分は好ましくは殺菌ガス流に
のせて乾燥製剤の表面にふき付け、十分な量を付
着させる様にする。かくして得られたフイブリ
ン／フイブリノゲンの羊毛状物は傷口の治療に直
接用いることも出来るし、応急手当て用の包帯
（バンソウコウ付）に組込ませることも出来る。
この様にして、純粋に生物学的な支持材の表面上
に止血促進及び最適の傷口閉塞生化学的制御作用
をもつた非常に効力のある有効成分を組合せた傷
口手当て材を得ることが出来る。
に適した粉末状の生化学的基質が、1981年12月18
日付のヨーロツパ特許出願No.81110615.2に詳細
に説明されているが、これは粉末状態において本
発明による事前成形された乾燥製剤の上に適用さ
れ得るものである。必要に応じ、このヨーロツパ
特許出願の内容を引用することにより本出願明細
書中に組入れることも出来る。この粉末状の生化
学的な基質は内因性及び／又は外因性凝固システ
ムの最適活性化の為に、又各種の生理学的及び病
理学的な因子を考慮して調製したものである。こ
の基質はとりわけフイブリノゲン、トロンビン、
プロトロンビン復合体の各成分、プロテアーゼ抑
制因子を含有する。用途によつては、血小板抽出
物、抗生物質、その他を適当な混合比で追加的に
添加することが出来る。この血漿誘導体の好まし
い実施態様によるとその実質的な組成は80〜94重
量パーセントのフイブリノゲン、１〜10重量パー
セントのトロンビン及び／又はプロトロンビン、
0.01〜３重量パーセントの繊維素溶解抑制因子、
0.4重量パーセント以下の深冷不溶解性グロブリ
ンであり、又追加的に燐脂質、プロスタグラジ
ン、乾燥剤、安定剤、抗生物質及び／又は血液凝
固因子を含ませることが出来る。最後の追加物質
はいづれも固体粉状であり、この有効成分の非常
に効力の高い粉状の組合せ物は乾燥製剤の100重
量部当り0.1〜５重量部の割合で添加される。こ
れらの小量の有効成分は好ましくは殺菌ガス流に
のせて乾燥製剤の表面にふき付け、十分な量を付
着させる様にする。かくして得られたフイブリ
ン／フイブリノゲンの羊毛状物は傷口の治療に直
接用いることも出来るし、応急手当て用の包帯
（バンソウコウ付）に組込ませることも出来る。
この様にして、純粋に生物学的な支持材の表面上
に止血促進及び最適の傷口閉塞生化学的制御作用
をもつた非常に効力のある有効成分を組合せた傷
口手当て材を得ることが出来る。
更に本発明に基く乾燥製剤は支持材としても使
用される、そしてまた治療効果を上げる一つ又は
それ以上の有効成分の為の有効成分の貯蔵庫とし
ても使用することが出来る。この使用目的の為に
は、本乾燥製剤は主としてフイブリンから構成さ
れねばならない。フイブリン量が高いことは、羊
毛状物質が高い機械的強度を有し、組織中でも十
分な滞留時間を持ち、且つ延長された期間に亘り
活性物質を放出することを保証する。更に有効成
分の放出時間と量とをコントロールするコラーゲ
ンの如き成分を加えることも出来る。又有効成分
の放出はフイブリンの架橋の種類と程度によつて
も影響される。この使用目的の為には、支持材料
が約65〜95重量パーセントのフイブリンと約５〜
35重量パーセントのフイブリノゲンとから構成さ
れ、更に治療プロセスを助ける少なくとも一種の
有効成分を追加的に含むものとする。約70〜85重
量パーセントのフイブリンと約15〜30重量パーセ
ントのフイブリノゲンより成る支持材により特に
良好な結果が得られている。有効成分は乾燥製剤
の製造に使される溶液中にあらかじめ導入してお
くことが出来、一緒に凍結乾燥することも可能で
ある。又凍結乾燥された乾燥製剤にあとから導入
してもよい。
用される、そしてまた治療効果を上げる一つ又は
それ以上の有効成分の為の有効成分の貯蔵庫とし
ても使用することが出来る。この使用目的の為に
は、本乾燥製剤は主としてフイブリンから構成さ
れねばならない。フイブリン量が高いことは、羊
毛状物質が高い機械的強度を有し、組織中でも十
分な滞留時間を持ち、且つ延長された期間に亘り
活性物質を放出することを保証する。更に有効成
分の放出時間と量とをコントロールするコラーゲ
ンの如き成分を加えることも出来る。又有効成分
の放出はフイブリンの架橋の種類と程度によつて
も影響される。この使用目的の為には、支持材料
が約65〜95重量パーセントのフイブリンと約５〜
35重量パーセントのフイブリノゲンとから構成さ
れ、更に治療プロセスを助ける少なくとも一種の
有効成分を追加的に含むものとする。約70〜85重
量パーセントのフイブリンと約15〜30重量パーセ
ントのフイブリノゲンより成る支持材により特に
良好な結果が得られている。有効成分は乾燥製剤
の製造に使される溶液中にあらかじめ導入してお
くことが出来、一緒に凍結乾燥することも可能で
ある。又凍結乾燥された乾燥製剤にあとから導入
してもよい。
かゝるフイブリン／フイブリノゲン羊毛状物を
ふくむ有効成分の特別の使用分野に骨髄炎（oste
omyelitis）の治療がある、この場合支持材は完
全に吸収され貯蔵材料を取除く為の再手術はもは
や不必要だからである。この目的には、乾燥製剤
は錠剤ボール状又は他の適当な形状に加工し、且
つ抗生物質の他にカルシウム、プロテアーゼ抑制
因子及び因子を希望の組合せ又は適当な混合
割合で含有させて、吸収時間と蛋白質加水分解性
を決定する様にする。更に又、ホルモンや血小板
抽出物の如き成長因子を治療学的に望ましい分量
と配合で添加することも出来る。
ふくむ有効成分の特別の使用分野に骨髄炎（oste
omyelitis）の治療がある、この場合支持材は完
全に吸収され貯蔵材料を取除く為の再手術はもは
や不必要だからである。この目的には、乾燥製剤
は錠剤ボール状又は他の適当な形状に加工し、且
つ抗生物質の他にカルシウム、プロテアーゼ抑制
因子及び因子を希望の組合せ又は適当な混合
割合で含有させて、吸収時間と蛋白質加水分解性
を決定する様にする。更に又、ホルモンや血小板
抽出物の如き成長因子を治療学的に望ましい分量
と配合で添加することも出来る。
骨折については、有効成分を含む乾燥製剤と共
に、骨の再生に特に効果のある添加物を入れるこ
とが適切である。この例としては変性した骨の粉
末の如き天然の骨の微粉材や、凍結乾燥し粉状に
した骨の微粒子や、あるいはカリウム、マグネシ
ウム、カルシウムの無機塩の如き合成の骨形成代
替物が挙げられる。カルシウム無機塩の例として
は特に燐酸カルシウム、その中でもオルト燐酸ト
リカルシウムが好ましい。又カルス（癒合組織）
の形成を促進する有効成分、例えば血小板成長因
子やホルモンも加えることが出来る。この特別の
応用目的の為には、乾燥製剤は主として30〜45重
量パーセントのフイブリン、約４〜15重量パーセ
ントのフイブリノゲンで、そして残りは天然微粉
骨材及び／又は合成の骨形成代替物更には少なく
とも一種の抗生物質から構成されるものとする。
に、骨の再生に特に効果のある添加物を入れるこ
とが適切である。この例としては変性した骨の粉
末の如き天然の骨の微粉材や、凍結乾燥し粉状に
した骨の微粒子や、あるいはカリウム、マグネシ
ウム、カルシウムの無機塩の如き合成の骨形成代
替物が挙げられる。カルシウム無機塩の例として
は特に燐酸カルシウム、その中でもオルト燐酸ト
リカルシウムが好ましい。又カルス（癒合組織）
の形成を促進する有効成分、例えば血小板成長因
子やホルモンも加えることが出来る。この特別の
応用目的の為には、乾燥製剤は主として30〜45重
量パーセントのフイブリン、約４〜15重量パーセ
ントのフイブリノゲンで、そして残りは天然微粉
骨材及び／又は合成の骨形成代替物更には少なく
とも一種の抗生物質から構成されるものとする。
必要ならば、この乾燥製剤は、殺菌し凍結乾燥
された同種の骨片及び／又は同原の
（autologous）海綿体と共に骨空洞の中に導入す
ることも出来る。この様にして、本発明による乾
燥製剤を使い如何なるサイズの骨空洞でも良好な
充填が可能であるが、これはその容積が大きく柔
軟な構造に負うものである。新しく形成される骨
組織はフイブリンの網目構造を除々に吸収し、そ
こで生育し始めるが、その場合に有効成分がコン
トロールされて放出され、長期間に亘り殺菌され
た環境を保証する。
された同種の骨片及び／又は同原の
（autologous）海綿体と共に骨空洞の中に導入す
ることも出来る。この様にして、本発明による乾
燥製剤を使い如何なるサイズの骨空洞でも良好な
充填が可能であるが、これはその容積が大きく柔
軟な構造に負うものである。新しく形成される骨
組織はフイブリンの網目構造を除々に吸収し、そ
こで生育し始めるが、その場合に有効成分がコン
トロールされて放出され、長期間に亘り殺菌され
た環境を保証する。
この様に、本発明はフイブリン混合発泡体から
成る支持システムを提供する。これは生化学的な
物質と止血の促進並びに傷口閉塞の最適生化学制
御の為の基質とを支持するためのものである。こ
の支持システムの基本的な物質は、フイブリンと
他の物質の混合物より構成される発泡体である。
個々の使用目的に応じ、フイブリン、トロンビ
ン、プロトロンビン、血小板抽出物、プロテアー
ゼ抑制因子等はフイブリン混合発泡物に、個別的
に或いは望ましい組合せと適当な混合比で添加さ
れる。蛋白質の混合体、例えば、アルブミン、脂
蛋白、フイブリン、フイブロネクチン、グロブリ
ン等は発泡体の望ましい柔軟性と安定性の調節を
可能にする。使用目的に応じて、特にフイブリ
ン、トロンビン、プロトロンビン、血小板抽出
物、プロテアーゼ抑制因子、抗生物質等が混合物
として個別に、又は望ましい組合せ、或いは適当
な混合比でフイブリン混合発泡物に添加され得
る。更にフイブリン混合発泡物に止血の促進及び
傷口閉塞の最適化した化学制御の為の基質又は基
質復合体を混合物として添加することも出来る。
成る支持システムを提供する。これは生化学的な
物質と止血の促進並びに傷口閉塞の最適生化学制
御の為の基質とを支持するためのものである。こ
の支持システムの基本的な物質は、フイブリンと
他の物質の混合物より構成される発泡体である。
個々の使用目的に応じ、フイブリン、トロンビ
ン、プロトロンビン、血小板抽出物、プロテアー
ゼ抑制因子等はフイブリン混合発泡物に、個別的
に或いは望ましい組合せと適当な混合比で添加さ
れる。蛋白質の混合体、例えば、アルブミン、脂
蛋白、フイブリン、フイブロネクチン、グロブリ
ン等は発泡体の望ましい柔軟性と安定性の調節を
可能にする。使用目的に応じて、特にフイブリ
ン、トロンビン、プロトロンビン、血小板抽出
物、プロテアーゼ抑制因子、抗生物質等が混合物
として個別に、又は望ましい組合せ、或いは適当
な混合比でフイブリン混合発泡物に添加され得
る。更にフイブリン混合発泡物に止血の促進及び
傷口閉塞の最適化した化学制御の為の基質又は基
質復合体を混合物として添加することも出来る。
以下の実施例は本発明を更に詳細に説明する為
のもので、発明の範囲を制限するものではない。
のもので、発明の範囲を制限するものではない。
実施例 １
５ｇのフイブリノゲン（上記に説明した如く、
人の血漿からアルコール／グリシン沈澱法により
得られる微細結晶製剤）を100mlの0.9％NaCl液
に溶解し、最終蛋白質濃度が50mg/mlになる様に
する。300単位のトロンビン（クレンザツハ−ヴ
イーレンのホフマン・ラロツシユ社の「トポスタ
シン」）を撹拌下にフイブリノゲン溶液に加え
る。撹拌は短時間行い、次に全混合液を凍結乾燥
用鋳型中に注入する。室温で約20分間保持する。
次に深冷凍結処理を行う。即ち、全混合液を鋳型
ごと10分以内に約−40℃まで冷却する。それに続
き、形成された凍結体は凍結乾燥される。この目
的の為に蒸気相は連続的に真空条件下に排出さ
れ、冷凍分離が行なわれる。この様にしてふわつ
とした連続した蛋白質の羊毛状のフイブリノゲン
と可溶性フイブリンの混合物が得られる。この混
合物は良好な機械的強度と破壊強度を有する。こ
の乾燥製剤は触媒量のトロンビン以外に約20重量
パーセントのフイブリンと80重量パーセントのフ
イブリノゲンとから構成される。
人の血漿からアルコール／グリシン沈澱法により
得られる微細結晶製剤）を100mlの0.9％NaCl液
に溶解し、最終蛋白質濃度が50mg/mlになる様に
する。300単位のトロンビン（クレンザツハ−ヴ
イーレンのホフマン・ラロツシユ社の「トポスタ
シン」）を撹拌下にフイブリノゲン溶液に加え
る。撹拌は短時間行い、次に全混合液を凍結乾燥
用鋳型中に注入する。室温で約20分間保持する。
次に深冷凍結処理を行う。即ち、全混合液を鋳型
ごと10分以内に約−40℃まで冷却する。それに続
き、形成された凍結体は凍結乾燥される。この目
的の為に蒸気相は連続的に真空条件下に排出さ
れ、冷凍分離が行なわれる。この様にしてふわつ
とした連続した蛋白質の羊毛状のフイブリノゲン
と可溶性フイブリンの混合物が得られる。この混
合物は良好な機械的強度と破壊強度を有する。こ
の乾燥製剤は触媒量のトロンビン以外に約20重量
パーセントのフイブリンと80重量パーセントのフ
イブリノゲンとから構成される。
この乾燥製剤については以下の検査が実施され
た。
た。
フイブリン含有量の測定
1.0ｇの乾燥製剤を10mlの0.9％NaCl溶液に取り
撹拌し、不溶性成分を取除く。上澄液をとり、こ
れにラウリル硫酸ナトリウム（メルカプトエタノ
ールは添加しない）を加え、ゲル電気泳動法を用
いることによりフイブリン・モノマーとフイブリ
ノゲンとに分離する。コーマシー（Coomassie）
プリリアントブルーで染色した後光度測定法によ
り成分の割合を測定・決定する。
撹拌し、不溶性成分を取除く。上澄液をとり、こ
れにラウリル硫酸ナトリウム（メルカプトエタノ
ールは添加しない）を加え、ゲル電気泳動法を用
いることによりフイブリン・モノマーとフイブリ
ノゲンとに分離する。コーマシー（Coomassie）
プリリアントブルーで染色した後光度測定法によ
り成分の割合を測定・決定する。
その結果は、フイブリン含有量が約20％フイブ
リノゲン含有量が約80％であつた。
リノゲン含有量が約80％であつた。
フイブリノゲン活性の測定
３単位のトロンビンを上記の方法で得られたフ
イブリノゲン液の１mlに加える。発生するフイブ
リンを棒のまわりに巻きつけ、残りの液と分離す
る。フイブリン分離前後の吸光度を光度計により
測定する。測定値に基き、凝固可能なフイブリノ
ゲンの割合を計算する。本フイブリノゲンでは85
％以上であつた。
イブリノゲン液の１mlに加える。発生するフイブ
リンを棒のまわりに巻きつけ、残りの液と分離す
る。フイブリン分離前後の吸光度を光度計により
測定する。測定値に基き、凝固可能なフイブリノ
ゲンの割合を計算する。本フイブリノゲンでは85
％以上であつた。
トロンビン活性の測定
１ｇの乾燥製剤をとり10mlの0.9％NaCl溶液に
入れ37℃で温置する。凝固開始までの時間を測定
する。純粋なフイブリノゲンと逓増量のトロンビ
ンを入れた参照液を用意し、凍結乾燥体中でのト
ロンビン活性の測定の為の基準として使用する。
この場合には約35〜45単位のトロンビンを探知す
ることが出来た。
入れ37℃で温置する。凝固開始までの時間を測定
する。純粋なフイブリノゲンと逓増量のトロンビ
ンを入れた参照液を用意し、凍結乾燥体中でのト
ロンビン活性の測定の為の基準として使用する。
この場合には約35〜45単位のトロンビンを探知す
ることが出来た。
傷口手当材として使用する場合には、フイブリ
ノゲン／フイブリン羊毛状物は８×50×100mmの
寸法に切断し、殺菌される。必要な場合には本製
品を傷口部位の上に置く。傷口からの滲出液を吸
収するので流出する血液の凝固が開始される。
ノゲン／フイブリン羊毛状物は８×50×100mmの
寸法に切断し、殺菌される。必要な場合には本製
品を傷口部位の上に置く。傷口からの滲出液を吸
収するので流出する血液の凝固が開始される。
実施例 ２
９ｇのフイブリノゲンを100mlの蒸留水中にと
り、これに300単位のトロンビンを加える。溶液
を凍結乾燥用鋳型に注ぎ込んだ後で、反応の進行
状況を観察し、約20分後に粘度が著しく増加した
場合には、材料を直ちに深冷凍結する。トロンビ
ンの添加量を増加させることにより、可溶性のフ
イブリンの割合は40〜50％に増加する。
り、これに300単位のトロンビンを加える。溶液
を凍結乾燥用鋳型に注ぎ込んだ後で、反応の進行
状況を観察し、約20分後に粘度が著しく増加した
場合には、材料を直ちに深冷凍結する。トロンビ
ンの添加量を増加させることにより、可溶性のフ
イブリンの割合は40〜50％に増加する。
実施例 ３
９ｇのフイブリノゲンを100mlの0.1％コラーゲ
ン溶液にとり、これに100万単位のゲンタマーイ
シンを添加する。更に100000単位のトラシロル
（Trasylol）を液に加える。この様に調製された
混合液に3000単位のトロンビンを撹拌下に加え、
凍結乾燥用鋳型中に注ぎ込む。６時間の反応の後
に、鋳型の内容物を深冷凍結しそして凍結乾燥す
る。
ン溶液にとり、これに100万単位のゲンタマーイ
シンを添加する。更に100000単位のトラシロル
（Trasylol）を液に加える。この様に調製された
混合液に3000単位のトロンビンを撹拌下に加え、
凍結乾燥用鋳型中に注ぎ込む。６時間の反応の後
に、鋳型の内容物を深冷凍結しそして凍結乾燥す
る。
実施例 ４
５ｇのフイブリノゲンを100mlの１％アルブミ
ン溶液に溶解し、300万単位のゲンタマイシン、
500000単位のトラシロール、及び3000単位のトロ
ンビンを加える。凍結乾燥用鋳型の中に注入して
から、20分後に架橋剤として２mlのグルタルアル
デヒドを加える。そして混合液を凍結乾燥する。
ン溶液に溶解し、300万単位のゲンタマイシン、
500000単位のトラシロール、及び3000単位のトロ
ンビンを加える。凍結乾燥用鋳型の中に注入して
から、20分後に架橋剤として２mlのグルタルアル
デヒドを加える。そして混合液を凍結乾燥する。
実施例 ５
９ｇのフイブリノゲンを100mlの５％アルブミ
ン溶液に入れる。この液に500万単位のバイシリ
ン（Baycillin）と100万単位のアプロチニン
（aprotinin）を加える。3000単位のトロンビンを
添加後、混合液を不活性な鋳型に注入し、ゲル化
の後に深冷凍結する。この様にすればフイブリン
の量を85％に増加させることが可能になる。凍結
乾燥された材料は緊密な組織を有する蛋白質の羊
毛状物を形成し、それを立方体状に切断すれば感
染性骨髄空洞の手当てに使用することが出来る。
ン溶液に入れる。この液に500万単位のバイシリ
ン（Baycillin）と100万単位のアプロチニン
（aprotinin）を加える。3000単位のトロンビンを
添加後、混合液を不活性な鋳型に注入し、ゲル化
の後に深冷凍結する。この様にすればフイブリン
の量を85％に増加させることが可能になる。凍結
乾燥された材料は緊密な組織を有する蛋白質の羊
毛状物を形成し、それを立方体状に切断すれば感
染性骨髄空洞の手当てに使用することが出来る。
実施例 ６
５ｇのフイブリノゲンを100mlの0.9％NaCl溶
液に溶解するが、この液には0.025MのCaCl2が含
有されて居り、これに更に1.0ｇのアルブミンと
500単位の因子とを添加する。抗生物質とし
て100万単位のバイシリンが粉状で液体に添加す
る。100000単位のアプロチニンを傷口部位におけ
る傷口手当て材の早期消散を防ぐ為に使用する。
粉末状の抑制因子も溶液中に加える。
液に溶解するが、この液には0.025MのCaCl2が含
有されて居り、これに更に1.0ｇのアルブミンと
500単位の因子とを添加する。抗生物質とし
て100万単位のバイシリンが粉状で液体に添加す
る。100000単位のアプロチニンを傷口部位におけ
る傷口手当て材の早期消散を防ぐ為に使用する。
粉末状の抑制因子も溶液中に加える。
30000単位のトロンビンを加える事により、フ
イブリンの形成が開始する。１時間反応後、材料
を凍結乾燥する。因子を添加するとフイブリ
ンの架橋度が増加し、羊毛状物の安定化に貢献す
る。
イブリンの形成が開始する。１時間反応後、材料
を凍結乾燥する。因子を添加するとフイブリ
ンの架橋度が増加し、羊毛状物の安定化に貢献す
る。
実施例 ７
５ｇのフイブリノゲンを100mlの血漿に加え、
撹拌下に溶解する。300単位のトロンビンを加
え、20分後にゲル化している材料を凍結乾燥用鋳
型に入れ、深冷凍結し、ついで凍結乾燥する。
撹拌下に溶解する。300単位のトロンビンを加
え、20分後にゲル化している材料を凍結乾燥用鋳
型に入れ、深冷凍結し、ついで凍結乾燥する。
実施例 ８
５ｇのフイブリノゲンを100mlの0.9％NaCl溶
液に溶解し、これに3000単位のトロンビンを加え
る。12時間後にフイブリンを撹拌によりゲル形状
からフアイバー形状に変換する。フアイバー形状
の材料を５％のアルブミン溶液中に懸濁し、その
寸法を機械的に縮少させる。２mlのグルタルアル
デヒドを添加した後に、混合物を深冷凍結し次い
で凍結乾燥する。
液に溶解し、これに3000単位のトロンビンを加え
る。12時間後にフイブリンを撹拌によりゲル形状
からフアイバー形状に変換する。フアイバー形状
の材料を５％のアルブミン溶液中に懸濁し、その
寸法を機械的に縮少させる。２mlのグルタルアル
デヒドを添加した後に、混合物を深冷凍結し次い
で凍結乾燥する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 凍結乾燥により得られる発泡状または羊毛状
の構造を有し、特に傷口手当材として使用される
フイブリノゲン含有乾燥製剤において、羊毛状物
質が少なくとも触媒的に活性を示す量のトロンビ
ンとともに約10〜95重量パーセントのフイブリン
と約５〜90重量パーセントのフイブリノゲンとよ
り構成されていることを特徴とするフイブリノゲ
ン含有乾燥製剤。 ２ 羊毛状物質の１cm3が約0.1〜10単位（NIH単
位）のトロンビンを含む特許請求の範囲第１項記
載の乾燥製剤。 ３ 主として止血用及び傷口手当て材として用い
られる羊毛状物質がその１cm3当り少なくとも１単
位のトロンビンを含有し、且つ約10〜40重量パー
セントのフイブリン、約60〜90重量パーセントの
フイブリノゲン、約０〜1.2重量パーセントの凝
固促進材、血管活性材及び凝固因子を含有する特
許請求の範囲第１項記載の乾燥製剤。 ４ 主として止血用及び傷口手当て材として用い
られる羊毛状物質が実質的に10〜40重量パーセン
トのフイブリンと60〜90重量パーセントのフイブ
リノゲンとから構成され、且つ後からこの羊毛状
物質に粉末状の強化血漿誘導体、即ち止血作用促
進と傷口閉塞の最適生物学的制御の為の有効成分
の組合せが組込まれている特許請求の範囲第１ま
たは第２項記載の乾燥製剤。 ５ 主として支持材としての使用の為の羊毛状物
質が、約65〜95重量パーセントのフイブリンと約
５〜35重量パーセントのフイブリノゲン、そして
更に追加的に例えば抗生物質の如き治癒を助ける
様な有効成分を少なく共一つを含む特許請求の範
囲第１または第２項記載の乾燥製剤。 ６ 羊毛状物質が有効成分の放出の時間と量とを
制御する成分を追加的に含む特許請求の範囲第５
項記載の乾燥製剤。 ７ フイブリンが実質的にフイブリン・モノマー
のｒ−連鎖を通じてのみ連結している特許請求の
範囲第１ないし第６項のいずれか１項に記載の乾
燥製剤。 ８ 羊毛状物質が一種以上の糖蛋白、即ち、アル
ブミン、リポ蛋白質、フイブロネクチン、又はグ
ロブリンを追加的に含有する特許請求の範囲第１
ないし第７項のいずれか１項に記載の乾燥製剤。 ９ 羊毛状材が一種以上の繊維素分解抑制物質を
追加的に含む特許請求の範囲第１ないし第８項の
いずれか１項に記載の乾燥製剤。 １０ (a) フイブリノゲンを水、人の血清又は塩
水溶液に加え (b) 望ましい場合にはフイブリノゲン含有溶液に
一種以上の有効成分、添加物その他を加え (c) トロンビン又はトロンビン生成の前駆物質を
得られた溶液に加え、 (d) フイブリノゲンの全量ではないが、一部が反
応してフイブリン・モノマーになるまで混合物
を通常の条件下に保ち反応を進行せしめ (e) 反応が十分進んでから深冷凍結を行い、 (f) 最後に凍結乾燥を行なうことを特徴とする乾
燥製剤の製造方法。 １１ 最初の溶液に対しその１ml当り10〜90mgの
フイブリノゲンと0.1〜10単位のトロンビンを加
え、トロンビンの添加後室温で10〜40分間撹拌
し、反応混合液を−20℃以下の温度に冷却し、得
られた凍結体を液相を新しく形成させることなく
凍結乾燥する特許請求の範囲第１０項に記載の方
法。 １２ フイブリンの生成がSH基を封鎖する物質
の存在下で実施され及び／又はフイブリンの混合
物が架橋剤の添加により架橋される特許請求の範
囲第１０または第１１項に記載の方法。 １３ 凍結用鋳型から取出された乾燥製剤を成型
状に切断し、防湿包装し、且つ包装物をその内容
物とともに殺菌する特許請求の範囲第１０ないし
第１２項のいずれか１項に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| DE3124962 | 1981-06-25 | ||
| DE3124933.7 | 1981-06-25 | ||
| DE3124962.0 | 1981-06-25 | ||
| DE3131827.4 | 1981-08-12 | ||
| EP81110615.2 | 1981-12-18 | ||
| EP82104606.7 | 1982-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5836545A JPS5836545A (ja) | 1983-03-03 |
| JPS6139824B2 true JPS6139824B2 (ja) | 1986-09-05 |
Family
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Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57083356A Granted JPS5838217A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体含有製剤 |
| JP57083355A Granted JPS5838216A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体製剤 |
| JP57108583A Granted JPS5836545A (ja) | 1981-06-25 | 1982-06-25 | フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP57083356A Granted JPS5838217A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体含有製剤 |
| JP57083355A Granted JPS5838216A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体製剤 |
Country Status (5)
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| JP (3) | JPS5838217A (ja) |
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