JP2021513431A - 止血組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許第9717821(B2)号「Formulations for wound therapy」、
米国特許第7052713(B2)号「Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin」、
米国特許第9724213(B2)号「Nanocrystalline cellulose materials and methods for their preparation」、
米国特許第8840877(B2)号「Polysaccharide−protein conjugates reversibly coupled via imine bonds」、
米国特許第6200587(B1)号「Tissue sealant containing fibrinogen,thrombin and carboxymethyl cellulose or salt thereof」、
米国特許第8846105(B2)号「Dry powder fibrin sealant」、
米国特許出願公開第20160015792(A1)号「POWDER FORMULATION COMPRISING THROMBIN AND FIBRINOGEN」、
米国特許第6596318(B2)号「Fibrin tissue adhesive formulation and process for its preparation」、
韓国特許第1624625(B1)号「Improved absorbable hemostatic material and method for preparing the same」、
韓国特許第1588633(B1)号「Composition and kit for forming gel for hemostasis and adhesion inhibition」、
韓国特許第804434(B1)号「Fibrin−based glue granulate and corresponding production method | Fibrin−based glue granulate and a method of manufacturing the same」。
米国特許第7351422(B2)号「Hemostatic soluble cellulose fibers containing coagulating protein for treating wound and process for producing the same」、
中国特許第101716383(A)号「Preparation method of bleeding stopping and adherence preventing material | Preparation method for stanching and anti−blocking material」
米国特許第5484913(A)号「Calcium−modified oxidized cellulose hemostat」、
欧州特許第918548(B1)号「USE OF OXIDIZED CELLULOSE AND COMPLEXES THEREOF FOR CHRONIC WOUND HEALING」。
・フィブリノゲン、トロンビン、及びORCの乾燥粉末を調製する工程
・フィブリノゲン、トロンビン、及びORCの粉末の混合物を、周囲条件下で急速蒸発することができる非水性溶媒に懸濁させる工程
・ノズルを通して当該懸濁液を基材上に噴霧する工程
・当該非水性溶媒を蒸発させ、得られた止血材料を乾燥させる工程
・当該基板から当該止血材料を除去/分離し、篩分けし、このようにして、粉末の形態の少なくとも部分的に一体化しているORC繊維、フィブリノゲン、及びトロンビンを形成する工程。
本発明の止血組成物の個々の成分を下記の通り調製した。
1)布地を約約2インチ×8インチ片に分割及び切断し、
2)既知の粉砕方法を用いて、布地を粉末粒径(94マイクロメートル未満のD50)に粉砕する。調製に使用される方法のうちの1つは次のボールミル法である。これは、約100グラムの布地を500mLのジルコニア製ジャーに入れ、続いて、12又は13個の20mmのジルコニア製ボール(ビー玉)を同じジャーに入れ、ジャーに蓋をし、Retsch遊星ボールミル(型番PM100)にジャーを固定し、布地を450rpmで20分間粉砕し、粉砕された粉末を直径8インチ及び目開き300マイクロメートルの篩上に移し、少し振盪することによってビー玉と粉末とを分離させて粉末を回収する。
急速なゲル化及び強力なゲルの形成は、止血材にとって重要である。
・試験バイアル1は、1:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル2は、2:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル3は、5:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル4は、10:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル5は、ORC粉末を含まない(フィブリンシーラント粉末のみ)機械混合組成物を示し、
・試験バイアル6は、1:1FS/ORC比の本発明の止血組成物を示す。
インビトロにおけるいくつかの本発明の組成物、及び比較組成物による血液凝固を以下の通り試験した。
・試験バイアル8は、2:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示し、
・試験バイアル9は、5:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示し、
・試験バイアル10は、1:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示し、
・試験バイアル11は、同時噴霧によって作製された、ORCを含まず、フィブリンシーラント粉末のみを含む比較組成物を示し、
・試験バイアル12は、10:1FS/α−セルロース重量比でα−セルロースを添加した、フィブリンシーラント粉末を含む比較組成物を示し、
・試験バイアル13は、10:1FS/トレハロース重量比でトレハロースを添加した、フィブリンシーラント粉末を含む比較組成物を示し、
・試験バイアル14は、10:1FS/PEG4000重量比でPEG4000を添加した、フィブリンシーラント粉末を含む比較組成物を示し、
・試験バイアル15は、10:1FS/マンニトール重量比でマンニトールを添加した、フィブリンシーラント粉末を含む比較組成物を示す。
・試験バイアル1は、1:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル2は、2:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル3は、5:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル4は、10:1FS/ORC比の機械混合組成物を示し、
・試験バイアル5は、Yi−Lan Wangによる、2015年11月6日に出願された、「Compacted Hemostatic Cellulosic Aggregates」と題された米国仮特許出願第62/251773号に記載の通り調製された圧縮されたORC粉末凝集体を含む比較組成物(200mg)を示し、
・試験バイアル6は、同時噴霧法によって調製された、ORCを含まず、フィブリンシーラント粉末のみを含む比較組成物を示し、
・試験バイアル7は、1:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示し、
・試験バイアル8は、2:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示し、
・試験バイアル9は、5:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示し、
・試験バイアル10は、10:1FS/ORC比を有する本発明の止血組成物を示す。
体液と接触したときの粉末状止血組成物の迅速な可溶化又は溶解性は、迅速に止血するのに役立ち得、流体との迅速な相互作用を示す。可溶化の外観試験を以下の通り実施した:1グラムの試験した止血粉末状組成物を、純水の入ったトレイ内に置かれたスポンジ材上に配置された不織布を含む湿潤基材のある領域に均等に塗布した。試験した粉末状止血組成物を湿潤基材の表面に塗布した後、組成物の溶解性の目視観測を実施し、0時間(組成物の塗布直後、試験した組成物の塗布の1分後及び2分後に結果を記録した。
本発明の止血組成物の性能に対する粒径の効果を評価した。850μm、355μm、及び250μmの開口部を有する篩に組成物を逐次通すことによって粒径を制御した。本発明の組成物の粉末を、主に850μm超、主に355〜850μm、主に250〜355μm、及び主に250μm未満のサイズ群に分けた。5:1FS/ORC比で作製された本発明の止血組成物を、溶解性について試験した。
トリスを添加した及びトリスを添加していない本発明の組成物の剥離試験を実施した。pH=7を達成するためのトリス添加の量を滴定した。トリス粉末を粉砕し、150μmの篩に通した。150μm未満の粉末を回収し、所定の量を乾燥混合物に添加して、組成物のpHを調整した後、同時噴霧した。
次に、5:1FS/ORCの本発明の組成物の拡大SEM画像を示す図9を参照すると、組成物の成分が少なくとも部分的に一体化しており、すなわち、互いに付着しているか又は互いにコーティングされており、単なる機械混合では一体化していないことが明らかである。
本発明の止血組成物を用いた肝擦過傷モデルにおける止血効果のインビボ試験を以下の通り実施した。ブタ肝臓の表面上に3cm×3cmの滲出領域を作製することによって肝擦過傷モデルを作製した。0.5gの5:1のFS/ORC比を有する本発明の止血組成物を塗布して、全くタンポン充填を適用することなく滲出領域を覆った。止血は2分未満で達成された。
本発明の一実施形態によれば、粉末状止血製品の製造プロセスは、低速混合ブレード及び高速剪断ブレードを有する高剪断混合/剪断反応容器中で、粉末状の個々の成分をHFEと混合し、HFE(揮発性非水性溶媒)中懸濁液を生成する工程を含む。混合が実行されると、HFEは、混合ブレード及び/又は真空管のエアシールを通して蒸発することができる。粒子の結合/凝集/クランピングを補助するために、少量の水が反応容器に導入される。水の量は、生物製剤の小部分が反応して粒子を形成するのに十分であるが、全ての生物製剤、すなわちトロンビン及びフィブリノゲンが完全に反応して、その結果、全てのフィブリノゲンをフィブリンに変換させるには十分ではない。フィブリンに変換されたフィブリノゲンの部分は、約0.1%〜約50%、より好ましくは1%〜25%、更により好ましくは2%〜10%である。本発明に従って調製された止血粉末中に含有される凝固性フィブリノゲンの一定量が常に存在し、粉末が創傷上又は創傷内で使用される際に反応のために利用可能である。
・フィブリノゲン、トロンビン、ORC、任意に塩化カルシウム、及び任意にトリス及び/又はリジンなどの緩衝剤化合物の乾燥粉末混合物を調製する工程と、
・高剪断ミキサ反応容器内の周囲条件下で急速蒸発することができる非水性溶媒中に乾燥粉末混合物を懸濁させる工程と、
・懸濁液を高速剪断ブレードで撹拌し、任意選択的に、低速ミキサブレードで成分を同時に連続的に混合する工程と、
・粒子の結合/凝集/クランピングを補助するために少量の水を反応容器内に導入する工程と、
・反応容器から非水性溶媒を蒸発させ、得られた止血材料を乾燥させる工程と、
・得られた止血材を反応容器から除去し、任意に篩分けし、かくして凝集粉末形態の少なくとも部分的に一体化したORC繊維、フィブリノゲン、及びトロンビンを形成する工程と、を含む。
本発明者らは、HSM法(実施例9)の粒子を、HFE懸濁液のノズルを介して噴霧することによって製造された粒子(実施例1)と比較した。試験結果は、HSM法により製造された止血粉末は、実施例1のスペイング(spaying)法によって製造された粉末と比較して、同等の引張強度及び接着強度のような生理学的特性及び機能的性能を有し、また動物試験において同等の止血効果を有したことを示した。
本発明者らは、いくつかの異なる溶媒/バインダを使用して止血粉末を製造するためにHSM法(実施例9)を使用した。図13を参照すると、kPaを単位とするゲル強度のチャートが示され、ゲルは本発明の止血粉末によって形成され、こうした粉末は、4つの異なる溶媒及び/又はバインダのうちの1つを使用することによって製造された。ゲル強度は、いくつかの異なる試験点に関して示されている。チャートの第1のセグメントは、揮発性懸濁液溶媒としてのアセトンのゲル強度、及びバインダとしてのポリマーRG502(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)のゲル強度を示す。第2のセグメントは、揮発性溶媒及びバインダとしてのエタノール/水の組み合わせのゲル強度を示す。第3のセグメントは、揮発性溶媒及びバインダとしてのアセトン/水の組み合わせのゲル強度を示す。第4のセグメントは、揮発性溶媒及びバインダとしてのHFE/水の組み合わせのゲル強度を示す。図13のチャートから分かるように、HFE/水の組み合わせが最も高いゲル強度を示す。
フィブリノゲン粉末/トロンビン粉末/ORC粉末/塩化カルシウム粉末、及びトリスを含む200gの原料粉末を、表5に示す配合に従って調製した。バインダ/懸濁溶液を、74.7gのアセトン及び8.3gのポリマーRG502(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)から調製し、ポリマーは完全に溶解させて十分に混合した。
フィブリノゲン粉末/トロンビン粉末/ORC粉末/塩化カルシウム粉末、及びトリスを含む200gの原料粉末を、表6に示す配合に従って調製した。バインダ/懸濁溶液を、68gのアセトン及び17gの精製水から調製し、完全に混合させた。
フィブリノゲン粉末/トロンビン粉末/ORC粉末/塩化カルシウム粉末、及びトリスを含む150gの原料粉末を、表7に示す配合に従って調製した。バインダ/懸濁溶液を、60gの96%エタノールから調製した。
フィブリノゲン粉末/トロンビン粉末/ORC粉末/塩化カルシウム粉末、及びトリスを含む100gの原料粉末を、表8に示す配合に従って調製した。500gのHFE7100を利用した。
実施例12、13、14、15に説明される通りに得られた止血粉末を、それらの性能に関して比較した。含水量をカール・フィッシャー法により試験した。凝固時間に基づいてトロンビンの効力を試験した。凝固性タンパク質を、フィブリノゲンを定量化することによって試験した。粒径をレーザ粒径分析器によって試験した。密度を嵩密度として測定した。ゲル強度を引張強度試験として測定した。試験の結果を表9及び図19、20に示す。
肺漏出モデルに対する封止機能に関して本発明の止血粉末を試験するために、2つの研究を実施した。どちらの研究も、30cmのH2O圧力で示され、本発明の粉末はゲルを形成し、このゲルは肺組織にしっかりと付着し、漏出を非常に良好に封止した。圧力が40cmのH2Oであるとき、ゲルは剥離し始めたが、依然として漏出を封止することができた。
(1) 粉末状止血組成物を形成する方法であって、
a)非水性低沸点溶媒中にフィブリノゲンの粒子、トロンビン、ORC繊維を含む混合物の懸濁液を形成する工程と、
b)前記懸濁液を高剪断混合反応容器内で攪拌及び剪断する工程と、
c)水を添加して粒子を凝集させる工程と、
d)前記非水性溶媒を蒸発させる工程と、
e)前記組成物を乾燥及び篩分けする工程と、を含み、
かくして前記粉末状止血組成物を形成する、方法。
(2) 前記非水性低沸点溶媒が、ヒドロフルオロエーテルC4F9OCH3を含む、実施態様1に記載の方法。
(3) 前記非水性低沸点溶媒が、HFE7100を含む、実施態様2に記載の方法。
(4) 前記懸濁液がリジン又はトリスを更に含む、実施態様1に記載の方法。
(5) 前記懸濁液が塩化カルシウムを更に含む、実施態様1に記載の方法。
(7) 前記水が、50%未満のフィブリノゲンをフィブリンに変換させる量で添加される、実施態様1に記載の方法。
(8) 創傷を、実施態様1に記載の方法によって形成された止血組成物を前記創傷上及び/又は前記創傷内に塗布することによって治療する方法。
(9) 肺中の空気漏れを、実施態様1に記載の方法によって形成された止血組成物を前記肺上及び/又は前記肺内に塗布することによって治療する方法。
Claims (7)
- 粉末状止血組成物を形成する方法であって、
a)非水性低沸点溶媒中にフィブリノゲンの粒子、トロンビン、ORC繊維を含む混合物の懸濁液を形成する工程と、
b)前記懸濁液を高剪断混合反応容器内で攪拌及び剪断する工程と、
c)水を添加して粒子を凝集させる工程と、
d)前記非水性溶媒を蒸発させる工程と、
e)前記組成物を乾燥及び篩分けする工程と、を含み、
かくして前記粉末状止血組成物を形成する、方法。 - 前記非水性低沸点溶媒が、ヒドロフルオロエーテルC4F9OCH3を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非水性低沸点溶媒が、HFE7100を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記懸濁液がリジン又はトリスを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記懸濁液が塩化カルシウムを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記水が、フィブリノゲンの完全な凝固を防止する量で添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記水が、50%未満のフィブリノゲンをフィブリンに変換させる量で添加される、請求項1に記載の方法。
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