JP2003504159A - 外科的及び/又は治療的使用のための接着性タンパク質フォーム、並びにその生産のための方法及びキット - Google Patents
外科的及び/又は治療的使用のための接着性タンパク質フォーム、並びにその生産のための方法及びキットInfo
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Abstract
Description
る生物接着剤の分野にある。
性で非毒性である生体適合性流体接着タンパク質フォームに関する。 本発明は、所定の部位において放出することができる生体活性物質を含む上述
のようなフォームにも関する。 更に、本発明は、上述のような接着性フォームを生産するための方法、及びそ
の調製のためのキットに関する。
を互いに又は移植された生体材料に結合させるための接着性フォームの使用にも
関する。 ステープル又は縫合を用いることなく組織に接着することができ、又はそれら
を互いに接着することができる生物接着剤が知られている。これらの接着剤は、
一般に創傷の瘢痕形成の後に、生体分解、再吸収により、又はかさぶたの形態で
の単純な脱離により除去される。
合成源、例えばシアノアクリレート(2−ブチルシアノアクリレート、2−オク
チルシアノアクリレート)に又は合成ポリマーに基づく接着剤であり、他のもの
は、生物材料、例えばコラーゲン又はフィブリンを含む。 一般に、血管又は肺のタイトな密閉のため、及び皮膚の切れ目の傷を“接着す
る(gluing)”するために合成接着剤が用いられている。更に、コラーゲ
ン及びフィブリンのような接着性の生物学的誘導体は止血特性を有し、出血を抑
制することによっても機能する。
分解した時に毒性産物を形成する。 それらは、適用の部位での重合の後に砕けやすい産物を導く。それらは、7〜
10日間、適所に残り、瘢痕形成の後、単純な脱離によって除去される。それら
の重合時間は比較的変わらず、1分未満であり、これらの接着剤の柔軟な使用を
許容しない。それらは、容易に行うことができ、結果として、組織を要求される
部位近くに接着する。
G)から作られたヒドロゲルの光化学的重合に基づく合成接着剤を記載する。そ
れらの使用の方法は実用的でない。特に、それらは、生物学的に活性な物質をお
そらく含む、光化学的イニシエーター(エオシンY)を含む溶液の及びモノマー
(PEG及びアクリレートの誘導体)溶液の、作用部位への数ステップでの適用
、並びに次の、40〜60秒後に固体の透明な接着性ゲルが得られるまでの光の
照射に関する。従って、この型の接着剤は、それらの流動性により、標的部位に
隣接した部位に容易に広げることができるいくつかの溶液の適用を要求する。
性な物質(血管内皮成長因子(VEGF)、内皮細胞成長因子(ECGF)、塩
基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)、骨形態発生タンパク質(BMP)等)の
ターゲット化デリバリーについても記載されている(FOCAL US 5,8
79,713)。
FOCALのものに似た接着剤を記載している。 COHESION THCHNOLOGIES (US 5,874,500 ; US 5,744,545 ; US 5,550,187)は
、種々の時間で、適用の標的部位への単純な適用の後に重合する活性化PEG(
例えばスクシニミジル及びマレイミジル基を含むPEG)に基づく液体接着剤を
記載する。これらの接着剤は潜在的に毒性であり、介入の部位への正確な適用を
防ぐ流体であるという欠点を有する。
き、別の型の接着剤を開発している。この架橋剤の周知の毒性効果及びウシアル
ブミンの抗原性の他に、その接着剤は、流動性の上述の問題も有する。 フィブリン接着剤、濃フィブリノーゲン及びトロンビンの混合物は、フィブリ
ン・マトリックスを形成し、それは、内在性フィブリン分解システムによって分
解される。重合の前、それらは極めて流動性で、たとえそれらの反応時間をトロ
ンビンの全量を変えることにより調節することができたとしても、容易に行うこ
とができる。それらは、活性な生物物質を放出することができる(例えば、Zarg
e et al., J. Surg. Res., 1997, 67, 4-8; Greisler et al., Surgery, 1992,
112, 244-255; Gray et al., Surg. Forum, 1993, 44, 394-396; Clinica, 1999
, 848, 18)。
5,651,982)。 フィブリン接着剤は、スプレーを用いて適用の部位に気化させることができ、
泡状凝塊フィルムを形成することができる(US 5,607,694;WO9
7/33646)。
して供されている(US 5,817,303)。 最後に、コラーゲン又はゼラチンに基づくいくつかの接着剤が文献に記載され
ている。極めて早期には、ゼラチンがレゾルシノールと及びホルムアルデヒドと
又はグルタルアルデヒドと組合わされて、止血特性も有する接着剤が作り出され
た(Tatooles et al., Surgery, 1966, 60, 857-861; Braunwald et al., Surge
ry, 1966, 59, 1024-1030; Guilmet et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1
979, 77, 516-521)。この型の接着剤では、しかしながら、ホルムアルデヒド又
はグルタルアルデヒドが毒性反応を引きおこす危険があり、組織壊死又は激しい
反応を導き、瘢痕形成が少なく、又はそれはゆっくりである。
esion technol.からのCostasis及びFusionからの
Flo−Seal)。 外科での適用のために、それは、変換されたコラーゲンがイニシエーターの存
在又は欠如下で、適用の部位で重合することができるように、アシル化又はスル
ホン化剤で化学的に修飾することもできる(US 5,874,537;WO9
7/42986)。
れた接着剤も記載されている(FR 2,759,267;FR 2,754,
268)。 文献に記載される外科的及び/又は治療的使用のための接着剤は本質的に液体
形態である。
凍結乾燥材料が記載されている(US 4,442,655)。不活性ガスは、
止血の役割又は瘢痕形成物質のデリバリーのための支持体の役割を有する材料を
軽くするためにフィブリノーゲン/トロンビン反応性水溶液に任意に導入され、
主に創傷の浄化を意図する。とりわけ、フィブリン接着剤及びコラーゲンの要素
を含む別の非注入性凍結乾燥材料も、有効な止血剤及び接着剤として文献に記載
されている(Nishida et al., Geka Shinryo [Surgical Diagnosis Treatment],
1994, 36, 1449-1459; Ochiai et al., Sanpujinka no jissai [Obstetric and
Gynecologic Practice], 1995, 44, 253-262; Schelling et al., Ann. Surg.,
1987, 205, 432-435; Shimamura et al., The Clinical Report, 1994, 28, 29
94-2507)。
プレーの形態のいくつかの接着剤も提案されている。しかしながら、スプレーの
使用は以下の欠点を有する: i)少くない量の二酸化炭素又は他のガスの寄与が危険な極めて高い圧力の危
険があり、非侵入的手術の適用について毒性である可能性がある。
りの置換。 iii )特別のスプレーアプリケーターの開発は接着剤装置のコストを著しく増
加させ、特に推進ガスのソースへの装置の連結により、より複雑な環境を要求す
る可能性がある。
入し、次に高温でその泡状の塊を乾燥させることにより得られる硬いタンパク質
フォームが知られている(US 2,584,082)。 空気又は別の不活性ガスの存在下でタンパク質の溶液を撹拌することから得ら
れるフォームも化粧用クリームに組み込まれている(CH 674 804)。
により得られ、創傷の瘢痕形成のため又は術後の抗癒着バリアーとしてスプレー
することにより適用することができるポリサッカライドフォームも知られている
(EP 747 420)。 これらのフォームについて創傷又は器官への接着の特性は記載されていない。
適用及び成分の反応の時間、推進ガス(スプレー)の使用等の困難性を有さない
接着剤を供することである。 これにより、本発明の目的は、流体であり、任意に注入可能で、生体適合性で
、生体再吸収性でそして非毒性であり、外科的及び/又は治療的使用に適し、長
時間、安定で、そして比較的簡単な条件下で保存することができる接着剤を供す
ることである。
料に、又は組織の腔を充填し又は組織創傷を保護するために接着するための接着
剤を供することでもある。 本発明の目的は、簡単かつ実用的に用いられ、特にカテーテル又はカニューレ
により注入することができる直ちに用いることができる形態の接着剤を供するこ
とでもある。
。 別の目的は、その生体分解性が適用後、長期にわたって制御できる接着剤を供
することである。 本発明の別の目的は、生物学的に活性な物質を含み得る接着剤を供することで
ある。
る接着剤を調製するための方法を供することである。 本発明の目的は、このような接着剤の簡単でかつ迅速な調製を許容するキット
を供することでもある。 これらの目的及び以後の記載から浮かび上がる他の事項は、外科的及び/又は
治療的使用のため、特に生物組織を互いに又は移植した生体材料に結合させ、並
びに組織創傷を保護/瘢痕形成するための、生体適合性で非毒性である生体適合
性流体接着タンパク質フォーム(泡状体)であって、生体適合性かつ非毒性のガ
ス又はガスの混合物を含む、生体適合性で非毒性である生体適合性流体タンパク
質接着マトリックスを含むことを特徴とするフォームにより得られる。
に、生体適合性で非毒性のガス又はガスの混合物を、生体再吸収性で非毒性であ
る生体適合性接着タンパク質マトリックスの流体材料と、又はこのような材料の
基本的構成物と、即時に混合することを含むことを特徴とする方法でもある。 本発明の対象は、このような接着フォームを調製するためのキットであって、
再吸収性で非毒性である生体適合性接着性流体タンパク質マトリックスを形成す
るための構成物、生体適合性で非毒性のガス又はガスの混合物、並びに前記接着
性マトリックスを形成するための構成物及び前記ガス又はガスの混合物を即時に
混合するための手段を含むことを特徴とするキットでもある。
物を、生物学的“接着剤(glues)”に即時的に混合して、カニューレ又は
カテーテルのような種々の装置を用いて、特に注入により適用することができる
直ちに用いることができるフォームを作り出すことにより調製することができる
ことを証明した。
特に凍結乾燥されもしくは揮発性溶媒で乾燥させた形態で、タンパク質化合物を
用いて、生体再吸収性で非毒性で、流動性で注入でき、そして外科的及び/又は
治療的使用のために適した生体適合性接着タンパク質フォームを生産する可能性
を証明した。
的“接着剤”と比べて、特に生きている組織を含む生物組織に対して接着特性を
有し、同時により弾性で、受容生物により完全に許容されることを示した。それ
らは完全に分解されるまで、それらの接着特性を保存することができる。 彼らは、このようなフォームが、受容生物の細胞による迅速かつ有効な瘢痕形
成の予期せぬ特徴を有することも発見した。
的に存在する問題、又はスプレーの推進ガスによる接着剤の分散の危険性なしに
、互いに又は接着性マトリックスに関して反応性の機能を有する移植された生体
材料にかなり正確に適用することができることを発見した。これらの接着性のフ
ォームの組織への検出は、それらの特定の微孔性組織及びそれらの不透明性のた
め容易に可視化する。ここで、これらは、慣用的な液体接着剤と、及びヒト又は
動物組織と、極めて著しく異なる特徴である。
表面上で“粘着”性を失うことも示し、これは、不要な組織に接着することなく
、これらのフォームの標的組織への選択的かつ正確な適用を許容する。 彼らは、これらの接着性フォームに、重合剤により引きおこされ得る化学修飾
に対して少くとも部分的にそれらを保護するビヒクルと任意に組み合わせた生物
活性物質を容易に組み込むことができることも発見した。
毒性で生体適合性で生体分解性である1又は複数のタンパク質成分から形成され
たネットワークを意味することを意図する。ここでそのネットワークは、生体適
合性で非毒性のガス又はガスの混合物を含む。
フォームの形成前に供される1又は複数の重合/架橋剤により開始される、重合
及び/又は架橋の方法により得られる。 用語“非毒性”は、その毒性が、法律により課せられる基準及び標準を満足し
ながら、適用の部位にかかわらず、ヒト又は動物の体のための手術及び/又は治
療に用いることを許容するのに十分に低いいずれかの産物を意味することを意図
する。
るいずれかの成分を意味することを意図する。 接着性マトリックスは、その化学組成の観点から、周知の生物学的接着剤に相
当し得る。 これにより、それは、少くとも部分的に重合/架橋された、非毒性で、生体適
合性で、生分解性であり、そして接着特性を有するタンパク質化合物(基本的構
成物)からなり、又はそれを含み得る。
に化学修飾された、タンパク質又はタンパク質の混合物をいう。 これにより、本発明は、一方で、重合/架橋することができ、潜在的に接着性
であるタンパク質化合物(基本的構成物)、及び他方で、重合/架橋剤を含む組
成物を用いて、それらを使用前に即時的に混合することにより生産された接着性
マトリックスに広げられる。
ク質化合物”は、重合/架橋剤の効果の下で重合及び/又は架橋により水の存在
下で接着特性を発達させることができる上述のいずれかのタンパク質化合物を意
味することを意図する。 本発明によれば、重合/架橋剤は、一般に数分間、即時的に混合することによ
り、その重合を引きおこすように重合/架橋することができるタンパク質化合物
と適合できる化合物又は化合物の混合物を含み得る。
末もしくは繊維の形態で用いられる。 重合/架橋剤は、水性媒体中に可溶化された形態、又は粉状形態、好ましくは
凍結乾燥された形態でも用いることができる。 本発明の目的のために用いられるタンパク質は、好ましくは、コラーゲン、ゼ
ラチン、アルブミン、エラスチン及びフィブリノーゲンから、好ましくはコラー
ゲン及びアルブミンから選択される。コラーゲンが特に好ましい。
伝子組換えにより得られたものであってもよい。それは、I,III ,IV又はV型
コラーゲン、又はそのいずれかの割合の混合物であってよい。 それは、ネイティブコラーゲン、即ち起源のヘリックス構造を保存するコラー
ゲンでも、任意に、特にそれを生理pHでより可溶性にするため、メチル化、スク
シニル化又はいずれかの他の周知の方法により化学的に改変された、又は特にペ
プシン消化により、テロペプチドを除去するよう処理されたものであってもよい
。
いることも可能である。この場合、そのコラーゲンのヘリックス構造は、少くと
も部分的に、例えば、形成されたゼラチンの加水分解開裂による分解を避けるた
めにおだやかな条件下で、特に40〜70℃の温度に水の存在下でゆるやかに加
熱することにより変性される。ここでは、一般に、コラーゲン鎖の10%未満が
100kDa より低い分子量を有する。
くない方法である市販のゼラチンと区別するため、“加熱(化)コラーゲン”と
呼ぶ。 上述のネイティブコラーゲン又は加熱コラーゲンは、繊維又は乾燥粉末の形態
で、又はネイティブコラーゲンの重量で1〜5%、好ましくは2.5〜4%、及
び加熱コラーゲンの重量で4〜20%、好ましくは5〜16%の濃度で水溶液の
形態で用いられる。
り好ましくは6〜8である。 アルブミンを用いて接着性マトリックスを得る場合、それは好ましくは、乾燥
粉末の形態、又は20〜50重量%、好ましくは40〜50重量%の濃度の水溶
液の形態で用いられる。
いられる。 本発明によれば、架橋剤は、その後の接着剤からの拡散が大きな分子量により
妨げられ、直ちの直接的な毒性を防ぐ、高分子ポリアルデヒド又は親水性ポリマ
ーのような、好ましくは1000を超える分子量を有する、天然又は合成反応性
ポリマーから選択することができる。
含み得るアミン又はスルフヒドリル官能基に関して、上述のタンパク質化合物と
反応することができるポリマーを意味することを意図する。 本発明により用いることができる高分子ポリアルデヒドは、天然起源の生分解
性ポリアルデヒド、即ち生分解性の天然のポリマー由来のいくつかのアルデヒド
官能基を有するいずれかの化合物を含む。
る用語“ポリアルデヒド”は、化合物のみ、又はこれらいくつかの化合物の混合
物を等しくいう。 これらの高分子ポリアルデヒドは、それ自体知られた方法に従って、過ヨウ素
酸又はその塩での、ポリサッカライド又はムコポリサッカライドの酸化によって
調製することができる。
で、デンプン、デキストラン、アガロース、セルロース、キチン、キトサン、ア
ルギン酸、グリコサミノグリカン類、ヒアルロン酸及びコンドロイチンスルフェ
ート、又はそれらの誘導体を挙げることができて、デンプン、デキストラン又は
ヒアルロン酸が好ましく、デンプンが最も好ましい。
コポリサッカライドの溶液に、0.01〜1M、好ましくは0.25〜0.5M
の最終濃度が得られるまでポリサッカライド又はムコポリサッカライドの溶液に
加えることにより得ることができる。その酸化ステップは、ポリサッカライドの
溶液、ゲル又は懸濁液で行うことができる。
に形成されたヨウ化誘導体又は過剰をそれらの化合物を除去する目的のため、透
析、ディアフィルトレーション、ろ過及び限外ろ過にかけることができる。 使用前に、酸化ポリサッカライド又はムコポリサッカライドは、0.5〜20
重量%、好ましくは1〜10重量%の濃度で自発的に獲得するpHで、酸溶液中に
好ましくは保存される。
される。 1つの変形例で、酸化ポリサッカライド又はムコポリサッカライドは、酸凍結
乾燥形態であり得、その凍結乾燥物の再溶解は、おそらく水中又は要求される生
理緩衝液である。
,000Da、好ましくは2,000〜5,000の分子量を有する。それらは、
例えば、ポリ(エチレン)グリコール(PEG)、ポリ(オキシエチレン)、ポ
リ(メチレングリコール)、ポリ(トリメチレングリコール)及びポリ(ビニル
ピロリドン)の誘導体を含み、PEGの誘導体が最も好ましい。それらは直鎖で
も分枝鎖でもよいが、高度に架橋されていない。任意にエチレンジアミンコアを
有するポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシ−プロピレン)ブロックコポリマ
ー(4つの鎖端を有するポリマー)も適切であり得る。
ように“活性化”される。そのポリマーの鎖の端には、アミンと反応するポリマ
ーのための−ポリマー鎖−バインダー−LG(脱離基)、又はチオールと反応す
るポリマーのための−ポリマー鎖−GRT(チオールに対して反応性の基)に類
似する構造がある。
O)−又はジエステル−C(O)−O−(CH2 )n −O−C(O)−からなる
群から選択することができ;LGは、スクシニミジル、マレイミジル、フタリミ
ジル、イミダゾリル、ニトロフェニル又はトレシル誘導体であり得、ここでスク
シニミジル誘導体が最も好ましい。最後に、GRTは、ビニルスルホン、イオド
アセトアミド、マレイミド、及びオルトピリジルジスルフィド誘導体から選択す
ることができる。
化合物、特にコラーゲン、加熱コラーゲン又はアルブミンは水溶液中にある。そ
れらは、そのタンパク質化合物の重合/架橋が好ましくは5分未満の時間でおこ
り得るような条件下で、重合/架橋剤と即時的に混合される。
質化合物、特にコラーゲン、加熱コラーゲン又はアルブミンは、例えば第1のシ
リンジ内で、任意に滅菌された固体、特に乾燥粉末の形態であり得る。この実施
形態において、重合/架橋剤を導入する前に粉末を可溶化するため更なるステッ
プを計画することが好ましい。次に、緩衝水溶液を含む第2のシリンジを用いる
ことができる。2つのシリンジのうち少くとも1つは、混合物を37〜50℃の
温度に再加熱するために加熱手段と関連している。
ことにより溶解され、そのタンパク質化合物の迅速な可溶化を容易にする再加熱
の可能性を最も良く利用する。 その混合物が均一な水溶液である場合、次にそれは、第1の実施形態として接
着性タンパク質の調製及び適用を続けるように架橋剤を導入することが可能であ
る。
粉末として存在するなら、外科的適用のために滅菌調製物から出発することが好
ましい。 この滅菌性は、原材料がろ過により、次に滅菌環境(特別の滅菌エリア、予め
滅菌された装置及び隔離された雰囲気)で作業することにより滅菌される。
認可された過程を採用することにより、その複雑さ及びコストを減少させること
が有利である。このような滅菌は、好ましくはタンパク質溶液又は粉末が、フリ
ーラジカル、例えば糖又はポリサッカライド、特に1%に近い濃度のデンプンを
捕獲する“放射性保護”剤が、先に補給されている場合、ガンマ又はベータ照射
により得ることができる。
めに用いられる構成物に従って制御することができる。 本発明の一実施形態において、接着性マトリックスは、酸化ポリサッカライド
又はムコポリサッカライド、好ましくは酸化デンプン、酸化デキストラン又は酸
化ヒアルロン酸と共に、好ましくはネイティブコラーゲン、加熱コラーゲン又は
アルブミンの、溶液中のタンパク質化合物の混合物を用いて生産される。
16重量%、好ましくは4〜13重量%の加熱コラーゲンの最終濃度で、1:1
0〜1:160、好ましくは1:15〜1:50の重量比でポリアルデヒド及び
加熱コラーゲンの混合物を用いて調製することができる。ポリサッカライド溶液
の温度は、好ましくは+1℃〜+30℃であり、加熱コラーゲン溶液の温度はそ
の流動性を許容する値、即ち+37℃〜+50℃である。
物の反応時間は、6.5〜7.5の範囲で、加熱コラーゲンのpHの関数として調
節することができる。1分未満の短い重合時間はpH7.5で得ることができ、加
熱コラーゲン溶液をpH6.5に酸性化することにより次第に増加させることがで
きる。
は2〜4%の最終濃度で、1:10〜1:50、好ましくは1:10〜1:30
の重量比の酸化ポリアルデヒド及びネイティブコラーゲンの混合物を用いて調製
される。酸化ポリサッカライド溶液の温度は、好ましくは+1℃〜+30℃であ
り、ネイティブコラーゲン溶液の温度は+18℃〜+37℃である。接着性混合
物の温度は、好ましくは+18℃〜+37℃である。その混合物の反応時間は、
6.5〜7.5のコラーゲンのpH及び混合物の温度の関数として調節することが
できる。重合時間は、その混合物のpH及び/又は温度を減少させる場合、増加す
る。
くは10〜18%の加熱コラーゲンの最終濃度で、1:50〜1:1、好ましく
は1:10〜1:1の重量比で、溶液中の粉状活性化親水性ポリマー及び加熱コ
ラーゲンの混合物を用いて調製される。1分未満から数10分の要求される架橋
時間に従って、加熱コラーゲン溶液の温度は+37℃〜+50℃であり、加熱コ
ラーゲン溶液のpHは6.9〜9.0である。得られた接着性混合物の温度は、好
ましくは+35℃〜+41℃である。
物を用いることができる。 本発明の一実施形態によれば、接着性マトリックスは、酸化的開裂を行うタン
パク質を用いて調製することができる。 この場合、過ヨウ素酸又はその塩、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムでの処理
は、それ自体、知られた方法に従って行うことができる。
であってもよい。上述の好ましいものもこの場合に適用される。 コラーゲンの酸化的開裂による修飾が米国特許4 931 546に記載され
る。 この処理は、コラーゲン、ヒドロキシルリシン及び糖の特定の構成物における
開裂を引きおこし、これにより、コラーゲン溶液のpHが酸性である限り、その架
橋を引きおこすことなく、反応性部位(アルデヒド基)を作り出す。
できる。 この実施形態によれば、次に、重合/架橋剤は、中性pHでその混合物の架橋を
許容するために少しアルカリ性のpHの緩衝液からなる。 本発明によれば、これにより、接着性マトリックスは、脱水形態の酸化コラー
ゲンを、溶液中で緩衝液と混合することにより生産することができ、その溶液は
、おそらくそれ自体、脱水型を緩衝液を水に溶かすことにより得られる。
タンパク質は、接着性マトリックスの調製のために用いることができる。 上述のタンパク質及びその好ましいものもこの実施形態に適用される。 重合/架橋剤は、この場合、少しアルカリ性〜中性のpH、好ましくは6.0〜
9.0、より好ましくは8.0〜8.5の緩衝液でもある。
液と、アシル化又はスルホン化反応がおこって接着性マトリックスを生産し得る
ように混合することにより、上述の方法と類似した方法により生産される。 接着性マトリックスがフィブリン接着剤に基づく本発明の別の実施形態によれ
ば、現在市販されている接着剤、特にBaxterにより販売される“Tiss
ucol(登録商標)”又は“Tisseel(登録商標)”、又はCente
onにより販売される“Beriplast(登録商標)”を本発明の目的のた
めに用いることができる。
ゲン溶液(70〜140mg/mL)である。 この場合、重合/架橋剤は、コラーゲンを任意に加えることができるトロンビ
ン溶液(4〜100I.U.)からなる。 本発明によれば、選択される接着性マトリックスの型にかかわらず、接着性フ
ォームは接着性マトリックスの形成の間に調製される。
得られる場合、特に上述の場合、この混合物は、組織への適用の前に即時的に調
製される。この作業の間、ガスは当業者に知られたいずれかの方法によって導入
される。 ガスは、特に構成物の混合の間、又は予め形成された混合物に(即ち流体接着
タンパク質マトリックス材料に)直接、導入することができる。
的構成物の混合を行う、即ち予め形成されたタンパク質化合物フォームの適用及
び次の要求される重合/架橋剤のスプレーによる適用を思い描くことが可能であ
る。 本発明の目的のために用いるガスは、空気又はその1もしくは複数の成分、例
えば窒素、酸素、二酸化炭素からなり得る。
いて言及する)。 本発明によれば、接着性フォームの形成のために用いるガスは、好ましくは、
接着性マトリックスの形成のための基本的構成物のうちの1つと、好適には、重
合/架橋することができるタンパク質化合物と、及び/又は重合/架橋剤と会合
させることができ、及び/又はこれらの構成物のうちの1つと独立して供給する
ことができる。
に単純に含まれる場合(粉末/ガス又は液体/ガス相)、例えばガスを、例えば
粉状又は凍結乾燥形態の重合/架橋剤と混合する場合をいう。 ガスが接着性マトリックスのための構成物のうちの1つと会合する場合、フォ
ームは、接着性マトリックスの生産のための前記成分の混合の間に形成される。
クス及びその構成要素と混合される、非毒性で生体適合性で生分解性であるビヒ
クルと組み合わせることができる。 それは、接着性マトリックスの形成のために用いられるもののようなタンパク
質化合物であり得る。しかしながら、この場合、ビヒクルとして用いられるタン
パク質化合物の量は、それが、それ自体、接着性マトリックスの形成を許容する
ような量である。
活性を有し得る。それは、特に、平行して、後に示すような1又は複数の生物学
的物質のためのビヒクルを構成する。 この場合、接着性マトリックスの形成のための混合物は、(接着性マトリック
ス材料を生産するように)上述のように調製することができ、次に上述のように
任意にビヒクルと組み合わされたガスは、すでに泡形成の過程にある接着性マト
リックスに導入される。
乾燥型である。 変形例によってビヒクルは、あまり好ましくないが、液体型であってもよい。 本発明の別の態様によれば、フォームの形成を妨害しない他の成分を組み込む
ことができる。
質のデリバリーを許容し得る。 これにより、極めて多様な生物学的に活性な物質をビヒクルと混合することが
できる。このような物質の例には、これらに限らないが、薬剤、ビタミン、成長
因子、ホルモン、ステロイド誘導体、抗生物質、ワクチン、抗ウィルス剤、抗真
菌剤、抗寄生体剤、抗腫瘍剤、抗癌剤、トキシン、酵素、酵素インヒビター、タ
ンパク質、ペプチド、無機化合物(例えば亜鉛、銅、セレニウム、カルシウム誘
導体)、神経伝達物質、リポプロテイン、グリコプロテイン、免疫調節剤、イム
ノグロブリン及びそのフラグメント、造影剤、脂肪酸誘導体、ポリサッカライド
、核酸(例えばDNA,RNAフラグメント)及びポリヌクレオチドがある。
F(内皮成長因子)、FGF(繊維芽細胞成長因子)及びTGF−E(トランス
フォーミング成長因子−E)、例えばBMP(骨形態発生タンパク質)、IGF
(インスリン様成長因子)、PDGF(血小板由来成長因子)及びVEGF(血
管内皮成長因子)型の因子、又はこれらの因子のアナログもしくは誘導体。
業者に知られたいずれかの手段により脱水される。 生物学的に活性を物質を含む最小容量の溶液に脱水ビヒクルをとること、又は
この(これらの)生物学的に活性な物質の濃縮液を脱水ビヒクルに加えることも
可能である。
活性な物質と混合したビヒクルの水溶液を調製することも可能である。 均一に種々の産物及びガスを単に混合することからなる当業者に知られたいず
れの方法も、フォームを調製するために用いることができる。その混合物は、直
ちに用いる接着性フォームを生産するために、使用前、即時に調製される。
含まれ、ここでそのフォームは、均一な混合物ができるまで、一方のシリンジか
ら他方のものに、その内容物を前後に移動させることにより生産される。 次に単一のシリンジに収集されたフォームは、要求される部位に適用すること
ができる。
のための、出願WO98/15299に記載されるようなキットを用いることが
できる。 このキットは、各々コラーゲン成分及びポリアルデヒドを含む2つのシリンジ
の形態であってもよいことが思い出される。
度にコラーゲンシリンジを再加熱した後、均一にそれらの成分を即時的に混合す
ることができるようデザインされた混合手段を備えた維持装置につけられる。 タンパク質化合物及び重合/架橋剤は、上述の形態の1つでパッケージングさ
れる。
形成の時に導入されるように、シリンジの1つに、又はそれらの各々の間に共有
されても存在する。 変形例において、上述のようにビヒクルと任意に組み合わされた要求される量
のガスは別のシリンジから得ることができ、この場合、それは、基本的構成物の
混合の後に、例えば重合/架橋により、形成の過程において接着性マトリックス
材料に導入され、ここでおそらくそれ自体、接着性マトリックス材料を形成する
このプレ混合物は、出願WO98/15299に従ってキットを用いて生産され
る。
ガスは、好ましくはその調製物の全容量の最小で50%、より好ましくは全容量
の90%である。 混合は、好ましくは、フォームの全容量の25〜90%、好ましくは40〜7
5%のガスの容量を組み込んで行う。
の温度は、好ましくは生理温度、より好ましくは18℃〜41℃である。 好適な場合、この混合は、好ましくはその混合物の最初の粘度が最も低い場合
に、架橋のまさに最初に行う。 本発明により生産されたフォームは、手術及び/又は治療に用いるために満足
いく、これらを調製するものに基づく周知の生物接着剤のものに相当する接着特
性を有する。
いて、フォームの形成及び要求される部位へのその適用を許容するように、重合
/架橋を制御することが可能である。 本発明の対象である接着剤は、まだ重合/架橋の過程にある場合、その形成直
後に適用される。
しくは、シリンジ、カテーテル、カニューレ、又はフォームが容易に流れるのを
許容するいずれかの他の等価の材料を介して注入することができる。特に、円柱
状の装置のために、内部直径は0.1〜2mmであり得る。その注入システムは、
アプリケーターを含んでもよく、その形態は、要求される使用に特に適している
。
の後の適用によりその場で形成することができる。 フォームは、重合/架橋の後、その粘性を失い、介入の部位に近い不要な組織
を接着することなく、標的組織への選択的かつ正確な適用を許容する。 フォーム構造における接着性マトリックスのセッティングの比率はガスの導入
により影響を受けない。
れ、同時に、周知の接着剤より弾性である。 最終的なフォームの密度は、導入されるガスの量及び予想される適用に従って
種々である。 それは、一般に50〜200ミクロンの直径の孔の存在を特徴とする。
の大きな外部表面領域のため、より迅速に接着することができる。凝固因子を分
泌する活性化血小板のアグリゲートが止血形態のために要求される。これにより
、接着性マトリックスは、この多孔性のため、創傷の機械的密閉及び血液との接
触による血小板活性化の組み合わせた作用を介して出血を停止させることができ
る止血特性を獲得する。
閉し、空気の漏れを停止させるための選択された製品にし、同時に、腫瘍の捻除
の後の局所的な止血を行う。 接着性材料の多孔性は、その細胞瘢痕形成、その生分解、及びその瘢痕組織へ
の変換を容易にし、同時に、創傷に隣接した器官での術後の癒着の形成を避ける
。
それらの不透明性のため、見るのが容易である。 その低い密度のため、液体生物接着剤に慣用的にある問題、又はスプレーの推
進ガスによる接着剤の分散の危険なしに、組織にかなり正確に適用することがで
きる。
ルにより腹腔鏡の使用を許容する。それは、腹腔鏡のような開放手術においてペ
イントすることにより、スパチュラ又はブラシを用いて容易に広げることができ
る。 それゆえ、術後癒着の形成を回避しながらこの多孔性組織接着剤は、特に、血
管又は組織、外科的又は外傷的創傷の止血を行い、それらを保護し、そしてその
瘢痕形成を容易にするために示される。
血を防止し又は停止させるため、生きている組織を含む生物組織を互いに又は移
植した生体材料に結合させるため、外科的又は慢性創傷を瘢痕形成するため、縫
合を保護し又は密閉するため、術後の癒着の形成を防止するため、局所的適用及
び組織腔(骨、軟骨、皮膚障害等)を充填するために特に薬剤と共に生物学的に
活性な物質をデリバリーするために用いることができる。
して、その部位を接着し、要求される効果を引きおこすために有効である本発明
による所定量のフォームをおくことを含む外科的又は医学的処置方法でもある。 これにより、本発明は、生きている組織を含む生物組織を互いに、又は接着性
マトリックスの構成物のうちの1つに対して反応性である官能基を有する移植さ
れた生体材料を保護し又は結合させるための方法であって、上述のように、同時
に、又は逐次的に、フォームの形成のために要求される構成物(接着性マトリッ
クス及びガスの構成物)を混合することを含む方法を供する。
スの重合/架橋の間に、前記組織及び/又は前記生体材料に、20℃〜41℃の
温度で適用され、次にこの全てが重合/架橋するために残る。 適用前の混合は、上述のキットで行うことができる。 重合/架橋時間は、それ自体、知られた方法で、接着マトリックス及びそれら
の保護の成分の関数として調節することができ、pH、濃度及び温度を変えること
ができる。
構成物を化学的に改変することにより、又は重合/架橋剤の濃度を調節すること
により調節することができる。 接着性マトリックスの組成により、この時間は数日から数ヶ月に変化させるこ
とができる。
り、それは次に単独で用いられる。 他の場合、それは、例えば接着性マトリックスの構成アルデヒドに対して反応
性であるアミン含有官能基を有する生体材料を結合させることに関する。 他の適用のために、特に、術後癒着の防止のために、本発明による接着性フォ
ームは、単独で用いることができ、又は二成分材料を形成するようにコラーゲン
に基づくフィルムにかたく結合させることができる。
てよい。 フィルムを形成するために用いられるコラーゲンは、フォームを生産するため
の上述のものに相当する。加熱コラーゲンが好ましい。 コラーゲンフィルムは、好ましくはコラーゲンに対して化学的に非反応性であ
る、即ち存在するコラーゲンと反応することができない、特に架橋の間にそれと
共有結合を形成しない親水性添加物も含み得る。
で、又は形成した後、即ち要求される構成物の混合の後に、アセンブルすること
により行われる。 そのアセンブリーは、フィルムを作ることを意図したcollagent溶液
を、好適な実質的に平らな支持体上に注ぎ、それを均一に分散させることを含む
。
ある。それは、好ましくは、親水性で、例えばPVC又はポリスチレンから作ら
れる。 しかしながら、この支持体は、少し接着性であり続け、後に外科的使用の時に
分離され得るはがすことができる材料からなり得る。
フィルム、又は別個によりゲル化の進展した状態のコラーゲン材料ゲルの層から
なり得る。 適用される薄い層の密度は、好ましくは0.1〜0.3g/cm2 である。 このコラーゲン溶液は、4〜30℃、好ましくは18〜25℃の有利な温度で
注がれる。
前記溶液に適用される。換言すれば、多孔質フォームの層は、単純な重力により
、又は任意に、フォームのいずれかの認められる圧縮を引きおこすには不十分で
ある少しの圧縮により続けられる適用で、ゲルに析出される。 ゲル化の過程で多孔性フォームを溶液に適用する時は、そのゲルはまだやわら
かく、その多孔性フォームが0.05〜2mmのオーダー、好ましくは0.1〜0
.5mmのオーダーが有利である距離にわたって浸透するのを許容する。
ム層は、その溶液をそれを保持する表面に分散させた後5及び30分に適用され
る。 これは、本発明に従って生体複合材料を得るために乾燥するまで放出され、又
は凍結乾燥される。
われ、又は終了する。 この乾燥は、4℃〜30℃の温度で、好ましくは18℃〜25℃の温度で得る
ことができる。 その材料の乾燥は、必要なら、滅菌空気の流れの中で行うことができる。
きる。変形例において、それは、コラーゲン溶液が注がれたコラーゲン材料のフ
ィルム又は層を含み、又はそれを組み込む。 本発明による2成分材料は、室温で安定であり、おそらく37〜40℃に上が
る温度で取り扱うのに十分に長い間、安定であり続ける。
0〜75μmである。 そのフォームの厚さは、好ましくは0.2cm〜1.5cm、より好ましくは0.
3〜1.2cmである。 このような二層材料は、一セットの特に驚く止血、抗術後癒着及び生分解性の
クオリティーを示す。
防止するために特に好適である。なぜならそのフィルムが癒着を防ぎ、複合材料
が創傷に十分に接着し、そして接触面で出血しないからである。 その止血及び術後癒着の防止の特性に加えて、本発明によるコラーゲン材料は
、コラーゲンフィルムをフォームの高度に多孔性の層に組み合わせる複合構造に
より、瘢痕形成を容易にする。
ムは、細菌及び微生物に対するバリアーを形成する特性のため、数日間、進行中
の瘢痕形成を保護する。 癒着を防止するための材料のフィルムの力は、創傷の瘢痕形成を加速する材料
のフォームの層によっても補強される。
に対する術後癒着を防止するために役立ち、同時に治癒を容易にする。 更に、高分子親水性添加物は、数日で、コラーゲン材料を介しての拡散により
除去される。ここでこの材料の膨潤は1ヶ月未満でコラーゲンフィルムの分解を
促進する。
その極めて開放された多孔質構造は、迅速な細胞瘢痕形成を許容する。フィルム
に関して、それは、特定の細胞にアクセスできるようにするために多孔性部分を
単離することを可能にする。 例として、繊維芽細胞は、試験管内で、その材料の多孔性部分で培養すること
ができ、上皮細胞は、2つの一時的な別個のコンパートメントを作り出すことに
より、フィルム上で培養することができる。
スからなる接着性フォーム(GOS接着剤) 酸化デンプンの調製: 可溶性デンプンの溶液を、全体に均一の溶液が得られるまで、20%の濃度で
、75℃の温度で調製し、次に2倍に希釈する。次にそれをプレろ過し、0.2
2μmの多孔度の膜を介してろ過する。
る。次に、0.36μの最初濃度のメタヨウ素酸ナトリウムを室温で酸化デンプ
ンの溶液に加える。2時間の処理の後、その溶液を、限外ろ過した脱塩水に対し
て5〜10kDa の範囲のカット・オフしきい値を有する膜で透析する。その透析
を、酸化反応及び試薬の透析可能産物及び反応の間に形成されたヨウ化誘導体の
全体が除去されるまで続ける。
をプレろ過し、0.22μmの多孔度を有する膜を介して滅菌ろ過する。 その産物は、空気の欠如下で、少くとも1年、+4℃〜+25℃の温度で安定
である。 接着性フォームの調製のため、酸化デンプンの溶液は、シリンジ内にパッケー
ジングすることができる。
下で凍結乾燥し、空気の欠如下で+4℃〜+25℃の温度で保存することができ
る。 後の凍結乾燥した酸化デンプンの溶解は、必要なら、3〜30%に到達し得る
酸化デンプンのより濃縮された溶液を調製することを可能にする。
I型コラーゲンであるなら、それは酸溶解性であるか、又はペプシンでの消化に
より溶解される。それがヒト胎盤からのコラーゲンであるなら、それは、特許E
P−A−0 214 035に記載される方法に従って、ペプシンでの抽出によ
り調製することができる。
/又はIII 型を分離するために用いることができる。コラーゲンは、遺伝子組換
え技術によっても調製することができる。 4〜16%の濃度でのコラーゲンの酸溶液は、42℃の温度で、酸コラーゲン
粉末を水に次第に加えることにより調製される。極めて迅速に2〜5分の撹拌の
後、流動性が許容されるとすぐに、溶液を6.5〜7.5の範囲のpHで水酸化ナ
トリウムのモル溶液で中和する。
有する膜を介してのろ過により滅菌されるように、+60℃に調節される。 キットに用いるために、特に出願WO98/15299に記載されるように、
次にコラーゲンは、シリンジ内に滅菌的に分配され、+4℃〜+25℃の温度で
保存され、そして少くとも1年、安定である。
射線に対して保護する他の剤を補給する。その混合物は、0.22ミクロンの多
孔性を有する膜を介して42℃の温度でろ過され、最終的に5〜30キログレー
の投与量でガンマ照射により滅菌することができるシリンジに分配される。 GOS接着性フォームの調製 16%の濃度の2mLの加熱コラーゲンを充填し、コラーゲンの温度を+44℃
〜+50℃に維持することができるサーモスタットを備えた耐性フィルムでおお
った5mL加熱シリンジを調製する。2.5mLの空気及び0.5mLの酸化デンプン
を含む5mLシリンジも調製する。
、完全に均一の接着フォームが作られるまで、10〜20回、全体的に一方の内
容物を空にして他方に送ることを交互に行うことにより混合する。 接着性フォームの調製の別の変形例に従って、16%の濃度の2mLの加熱コラ
ーゲンを満たし、コラーゲンの温度を+44℃〜+50℃に維持することができ
るサーモスタットを備えた耐性フィルムでおおった2.5mL加熱シリンジを調製
する。更に、0.5mLの酸化デンプンを含むシリンジを調製する。これら2つの
シリンジを特許出願WO98/15299に記載されるようにキット内にアセン
ブルする。それらを、その機能が完全に均一の接着性ゲルを作り出すことである
コネクター/ミキサーセット・ラップを介して一緒にする。そのキットの内容物
を単純なコネクターにより、空の5mLシリンジに移す。平行して、2.5mLの空
気を含む5mLシリンジを調製する。
が可能である。このため、生物学的‘接着剤’のためのキットを、16%の濃度
の2mLの加熱コラーゲンを充填した2.5mLシリンジ及び0.5mLの酸化デンプ
ンを含むシリンジを用いてアセンブルする。このキットの内容物を10mLシリン
ジにそそぐ。更に、7.5mLの空気を含む10mLシリンジを調製する。
性マトリックスからなるフォーム ネイティブコラーゲンの調製 限外ろ過し脱塩した水中3%のコラーゲンの溶液を調製する。次に、0.22
Mのリン酸二ナトリウムの溶液を加えて20mMの最終濃度を得る。そのコラーゲ
ン懸濁液を解膠ブレードミキサーでホモジナイズし、次にそのpHを塩酸の濃水溶
液で7.4〜7.5に調節する。
%のコラーゲン濃度及び13mMのリン酸濃度を得る。それを、コラーゲンの完全
な繊維形成を得るために一晩放置する。 次の日に、コラーゲン懸濁液を10,000〜15,000Gで遠心してコラ
ーゲン沈殿を濃縮し、次にそれを解膠ブレードミキサーで均一にする。2重量%
のコラーゲン沈殿2gを5mLのシリンジに分配し、それを当業者に知られた条件
下で凍結乾燥する。
リンジに導入する。25〜35kgy の投与量でのガンマ照射により滅菌されたこ
れらのシリンジは、気密の二重ラッピングでパッケージングされる。 2つの別の主な変形型を、この滅菌ネイティブコラーゲン粉末を調製するため
に用いることができる。
、コラーゲン分子の滅菌の最終照射の加水分解効果を減少させる。 b)コラーゲン懸濁液を、滅菌最終照射を避けるためにその過程全体を滅菌的
に調製する。 この方法の他の変形例は、より多い又はより少い量及び濃度のコラーゲンを導
入することである。
ーゲンのシリンジ及び1.5%の濃度の酸化デンプンのシリンジを含むように調
節する。 GOS/ネイティブコラーゲン接着性フォームの調製 先の例に記載されるように、各々8及び15%の濃度の加熱コラーゲン及び酸
化デンプン(GOS接着剤)の混合物を最初に調製する。このため、出願WO9
8/15299に記載されるようなキットを用いること及び2.5mLのゲルを5
mLシリンジに移すことが可能である。単純なコネクターにより連結した5mLのシ
リンジ、8%の加熱コラーゲン2mLを含むもの及び1.5%の酸化デンプン0.
5mLを含むものを用いることも可能である。それら2つの産物の混合は、完全に
均一なゲルが作られるまで、5〜10回、2つのシリンジの一方の内容物を他方
に全体を移すことを交互に行うことにより行われる。
ラーゲンであり、既に記載された技術に従って、任意にペプシンで消化され、精
製される。同様に、他の動物種又はヒト起源のI型又はIII 型コラーゲン、又は
組換え源のコラーゲンもしくは他の型のコラーゲン、又はいずれかの割合のそれ
らの混合物を用いることが可能である。
接続される。その2つの産物は、GOS接着剤を凍結乾燥したコラーゲンを含む
シリンジに通過させ、そして次に均一なフォームが作られるまで、10〜20回
、プランジャーを前後に押すことにより一方のシリンジから他方のシリンジに内
容物を移すことにより始めて、均一にする。
リックスが全体的に重合する前に、フォームを調製し、用いなければならない。 実施例3:GOS接着剤及びFGF(繊維芽細胞成長因子)と混合したネイテ
ィブコラーゲンを用いて調製した接着性マトリックスからなるフォーム GOS接着剤を、先の例に記載されるように、8%の加熱コラーゲン2mL及び
1.5%の酸化デンプン0.5mLを用いて調製する。それを5mLシリンジに移す
。
ジに加える。 次に、このネイティブコラーゲンのシリンジを、均一なGOS/ネイティブコ
ラーゲン−FGFフォームが作られるまで、上述のように、GOS接着剤と混合
する。
混合する前に、5〜120分、所定期間、ネイティブコラーゲンに吸着させるこ
とができる。 この例の別の変形例は、以下の方法に従ってFGFをネイティブコラーゲンと
共に凍結乾燥することからなる。そのコラーゲン沈殿はFGFの溶液と混合され
、これは均一化され、シリンジ当り2gの割合で5mLシリンジに分配され、凍結
乾燥され、そして滅菌的に調製され、ガンマ照射により滅菌される。この凍結乾
燥したコラーゲン及びFGFのシリンジを、均一のフォームが作られるまで、実
施例2に記載されるように、2.5mLのGOS接着剤と混合する。
でFGFは神経再生を容易にする因子である。 この例において、FGFは、FGFと等価の活性を有する他の成長因子、又は
その混合物で置きかえることができる。 実施例4:GOS接着剤及びIL−2(II型インターロイキン)と混合したネ
イティブコラーゲンを用いて調製した接着性マトリックスからなるフォーム FGF又はその等価物をIL−2と置きかえて実施例3をくり返す。
及び腫瘍の発達の阻害に特に有利である。それは、他の産物と共に、単独で、又
は癌及び腫瘍の発達を阻害するものと混合して調製することもできる。 実施例5:GOS接着剤及び細胞成長又は組織再生因子と混合したネイティブ
コラーゲンを用いて調製した接着性マトリックスからなるフォーム 実施例3及び4は、皮膚、骨、軟骨等の創傷に対して活性である接着性フォー
ムを調製するために、いずれかの細胞成長又は組織再生因子と混合したネイティ
ブコラーゲンでくり返すことができる。
ことにより2%の濃度で調製する。溶液を完全に均一にした直後に、コラーゲン
を、6.5〜8のpHを得るために、10mMの最終限度でリン酸ナトリウムを加え
ることにより中和する。次に、コラーゲンの溶液を20〜25℃で一晩、放置し
、次にその沈殿したコラーゲンを遠心により回収する。それを一連のアセトン洗
浄で、脱塩し、脱水する:順に、1bathの90/10、m/m、アセトン/水;
3bathの80/20、m/m、アセトン/水及び3bathの100%アセトン。
燥コラーゲンの割合で5mLシリンジに分配する。用いるコラーゲンは、組換えコ
ラーゲンを含む当業者に知られたソースからのものである。それがウシI型コラ
ーゲンであるなら、それは、酸で可溶化することができ、又はペプシンでの消化
により溶解することができる。それがヒト胎盤からのコラーゲンであるなら、そ
れは、特許EP−A−0 214 035に記載される方法に従って、ペプシン
での抽出により調製することができる。
で、及び当業者に知られた好適な装置で調製することができる。 1つの変形例において、Becton−Dickinsonシリンジref:
“STERIFICC”内に分配されたコラーゲンは、好ましくは照射の加水分
解効果に対して保護する剤、例えばデンプンの存在下で、5〜35キログレイの
投与量でのガンマ照射により滅菌することができる。必要に応じてフォームの将
来的な量を増加させるために、更なる容量の空気をシリンジに組み込むことがで
きる。
ンジの一方には、温度を30℃〜50℃に制御することができる加熱システムが
備え付けられ、又は会合している。
によるプラギングを避けるために十分に大きい2mmに近い内径のコネクターによ
り他方のシリンジに接続する。 その液体シリンジの内容物を粉末を含むシリンジに送り、そしてその混合を、
その目的がコラーゲンのヘリックス構造を保存することである場合に37℃未満
の温度で、その目的がヘリックス構造を減少させ又はヘリックス構造を除去する
場合に37〜50℃で、10〜20回、逐次的に移すことにより行う。
ンを含む滅菌シリンジと混合する前に、(用いるシリンジにより暖い又は室温で
)2つのシリンジの一方の中に保存される。 酸化デンプンを上述のフォームに組み込んだ後、最終的なフォームを40℃未
満、最も一般的には37℃近くで用い、それがまだ十分に流動性である間、次の
5分以内に用いなければならない。
に制御することができる。 変形例において、抗生物質、抗炎症剤、成長因子、等のような更なる生物学的
機能を供する1又は複数の生物学的産物をコラーゲン粉末のシリンジに又はそれ
を取るための水溶液を含むシリンジに加えることができる。
ックスからなる接着性フォーム 10〜25%の酸化デンプンの溶液を実施例1に記載されるように調製する。 アルブミンの調製 用いるアルブミンは、知られたソースからのものである。それは、ヒトもしく
は動物起源のものであり、又は遺伝子組換え技術から得られる。
濃縮液でpH6.5〜7.5に中和され、そして0.22μmの多孔性を有する膜
を介して滅菌的にろ過される。この溶液2mLを次に5mLシリンジにパッケージン
グする。 アルブミンシリンジ及び10〜25%の酸化デンプン0.5mLを含むシリンジ
を、実施例1に記載される方法に従ってキット内でアセンブレする。そのキット
をAOSと呼ぶ。
ブミン及び酸化デンプンの混合物を、最初に、いずれの空気も導入せずに、調製
することができる。このため、実施例2でGOS接着剤を調製するために用いた
ものと同様のキットを用いること、及び2.5mLのゲルを5mLシリンジに移すこ
とが可能である。
る。その2つの産物を、AOL接着剤を含むシリンジに空気を流し、そして次に
5mLの容量の均一のフォームが作られるまで10〜20回、プランジャーを前後
させることにより、一方のシリンジから他方のシリンジに内容物を移すことによ
り均一にする。
ルブミン2mLを含むもの及び10〜25%の酸化デンプン0.5mL及び2.5mL
の空気を含むものを用いることも可能である。2つの産物の混合は、完全に均一
なフォームが作られるまで5〜10回、2つのシリンジの一方の内容物を他方に
全体的に交互に移すことにより行う。
めに、その接着性マトリックスが全体的に重合する前に、調製され、用いられな
ければならない。 実施例8:脱水アルブミン及び溶液中の酸化デンプンを用いて調製した接着性
フォーム −アルブミンの調製 粉末アルブミンの0.4〜1.25gを5mL Becton−Dickins
onシリンジ/ref:“STERIFICC”中で滅菌的にパッケージングす
る。
蒸留水、又は生理溶液、PBSの2mLシリンジの調製。 次に2つのシリンジを1〜2mmの直径を有するコネクターにより端と端とをつ
なぐ。 次に、2つのシリンジの内容物を、一方を他方に連続的に移すことにより混合
する。10〜20回、移した後、2つのシリンジの一方にその均一なアルブミン
フォームを収集する。
一方から他方に連続的に移すことにより混合した後、接着性タンパク質フォーム
を、治療すべき創傷に適用することができる。 実施例9:アルブミン及びアミンに対して反応性である活性化求電子基を有す
るポリエチレングリコール誘導体を組み合わせる接着性マトリックスからなる接
着性フォーム。
pH6.5〜9に中和する。2mLのこの溶液を次に5mLシリンジ中にパッケージン
グする。 活性化求電性PEGの中で、単独で、又はいずれかの割合で混合して、100
0Da超の分子量の、SPA−PAG(スクシニミジルプロピオネートPEG)、
SCM−PEG(カルボキシメチル化PEGのスクシニミジルエステル)及びB
TC−PEG(PEGのベンゾトリアゾールカーボネート)、PEG誘導体、S
hearwater Polymersにより販売される製品を等しく用いるこ
とができる。特許出願WO96/03159(Minnesota Mining and Manufactu
ring company)に記載されるように合成されたPEG−SS2(ジスクシニミジ
ルスクシネートPEG)も用いることができる。脱水型の活性化PEG 40〜
500mgは、5mLシリンジ当りにパッケージングされる。
PEGシリンジに移し、次に5mLの全体的に均一のゲルが作られるまで5〜10
回、2つのシリンジの一方の内容物を他方に移すことにより行う。 アルブミン及び活性化PEGの求電誘導体を組み合わせる接着剤を調製した後
、そのフォームは、組織に接着することができるように、接着剤が全体的に重合
する前に調製され、用いられなければならない。
物のpHによって制御される。より酸性のpH、よりゆっくりとした反応及びより長
い時間が利用できる。 実施例10:アルブミン及びスルフヒドリルに対して反応性である活性化PE
G誘導体を組み合わせる接着性マトリックスからなる接着性フォーム アルブミンを先の例に記載されるように、20〜50%の濃度でとり、pH6.
5〜9で中和する。次にこの溶液2mLを5mLのシリンジにパッケージングする。
かの割合で混合して、1000Daより高い分子量のVS−PEG(ビニルスルホ
ンPEG)、MAL−PEG(マレイミドPEG)及びOPSS−PEG(オル
トピリジルジスルフィドPEG)、PEG誘導体、Shearwater Po
lynersにより販売される製品を等しく用いることができる。40〜500
mgの活性化及び脱水PEGを2mLシリンジ当りにパッケージングする。
を有するポリエチレングリコール誘導体を組み合わせる接着性マトリックスから
なる接着性フォーム アルブミンを、10〜20%の濃度で、pH6.5〜9で、実施例1に記載され
るように調製した加熱コラーゲンに置換し、5mLシリンジ当り2倍少い活性化脱
水PEG、即ち20〜250mgのPEGをパッキングすることで実施例9を2回
くり返す。
PEG誘導体を組み合わせる接着性マトリックスからなる接着性フォーム アルブミンを、10〜20%の濃度、pH6.5〜9で実施例1に記載されるよ
うに調製した加熱コラーゲンで置換し、5mLシリンジ当り2倍少い活性化脱水P
EG、即ち20〜250mgのPEGをパッケージングすることで実施例10をく
り返す。
トリックスからなる接着性フォーム アガロースゲル(ビヒクル)の調製 アガロースを0.5〜5%の最終濃度及び75℃〜100℃で非発熱性脱塩水
中の溶液にとり、次にこの溶液のpHを、10〜20mMのホスフェートの最終濃度
を作るように、濃リン酸緩衝液でpH7.5〜9に調節する。この溶液2mLを5mL
シリンジ当りに移す。次にこの溶液を当業者に知られた条件下で凍結乾燥する。
20mMのpH7.5〜9のホウ酸ナトリウム(borax)で、又は1:1、mol
/mol のホウ酸ナトリウム及びホスフェートの混合物で緩衝した非発熱性脱塩水
中に調製する。 凍結乾燥の後、プランジャーをアガロースを圧縮することなくシリンジに導入
する。25〜35kGy の投与量でのガンマ照射により滅菌したこれらのシリンジ
を気密二重ラッピングにパッケージングする。
に、即ち溶液の粘度がろ過により滅菌するのに十分に低い間に、0.22〜0.
45μmの多孔度を有する膜を介してアガロースの溶液を滅菌的にろ過すること
である。この溶液は、次に、シリンジ当り2mLの割合で、5mLシリンジに滅菌的
に分配し、凍結乾燥する。凍結乾燥の後、プランジャーを、アガロースを圧縮す
ることなくシリンジに導入する。そのシリンジは、気密二重ラッピングでパッケ
ージングする。滅菌ろ過後に行う全ての作業は、当業者に知られた滅菌条件下で
行う。
剤が好適であり得る。それは、例えば、フィブリノーゲンを含むTISSVCO
L(登録商標)の溶液であってよい。即時に調製したフィブリン接着剤溶液2mL
を5mLシリンジに移し、40℃に加熱する。
につなぐ。その2つの産物を、フィブリン接着剤を凍結乾燥したアガロースを含
むシリンジに通過させ、そして次に均一なフォームが作られるまで、10〜20
回、それらのプランジャーを前後に押すことにより、一方のシリンジからの内容
物を他方に移すことによりホモジナイズする。
フィブリンに変換させる前に調製し、用いなければならない。 実施例14:フィブリン接着剤、アガロース及び抗生物質を用いて調製した接
着性マトリックスからなる接着性フォーム 0.25〜2.5mgのバンコマイシン、グラム陽性細菌、特にStaphyl
ococcus aureus及びStaphylococcus epide
rmidisに対して有効である抗生物質、血管手術における移植感染の2つの
主要な剤を、アガロース溶液2mLに加えた後、それを凍結乾燥する。
混合物を、バンコマイシンのかわりに含めることである。
Claims (54)
- 【請求項1】 外科的及び/又は治療的使用のため、特に組織創傷を保護/
瘢痕形成するため及び生体組織を互いに又は移植した生物材料に結合させるため
の、生体再吸収性で非毒性である生体適合性流体接着性タンパク質フォームであ
って、生体適合性非毒性ガス又はガスの混合物を含む、生体適合性で非毒性であ
る生体適合性流体接着性タンパク質マトリックスを含むことを特徴とするフォー
ム。 - 【請求項2】 前記接着性マトリックスが、非毒性、生体適合性及び生分解
性でありそして接着特性を有する少くとも部分的に重合/架橋されたタンパク質
化合物からなり又はそれを含み、ここで前記タンパク質化合物は任意に化学的に
修飾されていることを特徴とする請求項1に記載の接着性フォーム。 - 【請求項3】 前記タンパク質が、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、エ
ラスチン及びフィブリーゲンから、好ましくはコラーゲン及びアルブミンから選
択されるタンパク質又はタンパク質の混合物からなり、又はそれを含むことを特
徴とする請求項1又は2に記載の接着性フォーム。 - 【請求項4】 前記化合物がコラーゲンからなり、又はそれを含むことを特
徴とする請求項1〜3のいずれか一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項5】 前記タンパク質化合物が、ネイティブコラーゲン、化学的に
修飾された、特にメチル化により、スクシニル化によりもしくは特に過ヨウ素酸
もしくはその塩で酸化的開裂により修飾されたネイティブコラーゲン、テロペプ
チドのないネイティブコラーゲン、又は100kDa に近い分子量のα鎖から主に
なるそのヘリックス構造を少くとも部分的に失っている非加水分解化コラーゲン
(加熱コラーゲン)からなり、又はそれを含むことを特徴とする請求項4に記載
の接着性フォーム。 - 【請求項6】 前記タンパク質化合物が、加熱コラーゲンからなり、又はそ
れを含むことを特徴とする請求項4に記載の接着性フォーム。 - 【請求項7】 前記タンパク質化合物が、1000を超える分子量の反応性
ポリマー、特にアミン又はスルフヒドリル機能に関して、好ましくは前記タンパ
ク質化合物と反応することができる高分子ポリアルデヒド類及び親水性ポリマー
類から選択される反応性ポリマーで架橋されることを特徴とする請求項1〜6の
いずれか一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項8】 前記高分子ポリアルデヒドが、酸化ポリサッカライド又はム
コポリサッカライドから、好ましくはデンプン、デキストラン、アガロース、セ
ルロース、キチン、キトサン、アルギン酸、グリコサミノグリカン類、ヒアルロ
ン酸及びコンドロイチンスルフェート、並びにその誘導体又は混合物から、より
好ましくはデンプン、デキストラン及びヒアルロン酸から選択されることを特徴
とする請求項7に記載の接着性フォーム。 - 【請求項9】 前記高分子ポリアルデヒドが酸化デンプンを含むことを特徴
とする請求項8に記載の接着性フォーム。 - 【請求項10】 前記親水性ポリマーが、ポリ(エチレン)グリコール(P
EG)、ポリ(オキシエチレン)、ポリ(メチレングリコール)、ポリ(トリメ
チレングリコール)及びポリ(ビニルピロリドン)、最も好ましくはPEGの誘
導体から選択されることを特徴とする請求項7に記載の接着性フォーム。 - 【請求項11】 前記接着性マトリックスが、酸化デンプンで架橋された加
熱化コラーゲンからなり又はそれを含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれ
か一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項12】 前記接着性マトリックスが、酸化デンプンで架橋されたア
ルブミンからなり、又はそれを含むことを特徴とする請求項1〜3及び7〜9の
いずれか一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項13】 前記接着性マトリックスが、反応性ポリマーで架橋された
アルブミンからなり、又はそれを含むことを特徴とする請求項1〜3,7及び1
2のいずれか一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項14】 前記接着性マトリックスが、フィブリン接着剤からなり、
又はそれを含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一に記載の接着性フォ
ーム。 - 【請求項15】 前記ガスが、空気、窒素、酸素及び二酸化炭素又はこれら
のガスの1又は複数の混合物から、好ましくは空気、二酸化炭素及び窒素、最も
好ましくは空気から選択されることを特徴とする請求項1〜14のいずれか一に
記載の接着性フォーム。 - 【請求項16】 前記ガスの容量が前記フォームの全容量の25〜90%、
好ましくは40〜75%であることを特徴とする請求項1〜15のいずれか一に
記載の接着性フォーム。 - 【請求項17】 前記フォームが1又は複数の生物学的に活性な物質を含む
ことを特徴とする請求項1〜16のいずれか一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項18】 コラーゲンフィルムにかたく結合していることを特徴とす
る請求項1〜17のいずれか一に記載の接着性フォーム。 - 【請求項19】 外科的及び/又は治療的使用のため、特に組織創傷を保護
/瘢痕形成するため及び生体組織を互いに又は移植した生体材料に結合させるた
めの、生体再吸収性で非毒性である生体適合性流体接着性タンパク質フォームを
生産するための方法であって、均一に、重合/架橋することができ潜在的に接着
性であるタンパク質化合物を、重合/架橋剤と、即時に混合して、生体再吸収性
で非毒性である流体生体適合性接着タンパク質マトリックス材料及び生体適合性
で非毒性のガス、又は前記流体接着性タンパク質マトリックス材料ともしくは水
性媒体中に可溶化したこのような材料の基本的構成成分とガスの混合物を形成す
ることを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項20】 固体形態、特に繊維又は乾燥粉末の形態の前記タンパク質
化合物を、加熱手段により緩衝水溶液と即時に混合すること、及び重合/架橋剤
を前記混合物に供することを特徴とする請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 前記タンパク質化合物が請求項3〜6のいずれか一に記載
の化合物であることを特徴とする請求項19及び20のいずれかに記載の方法。 - 【請求項22】 前記タンパク質化合物が1〜5重量%、好ましくは2.5
〜4重量%の濃度の水溶液の形態のネイティブコラーゲンからなり又はそれを含
むことを特徴とする請求項19に記載の方法。 - 【請求項23】 前記タンパク質化合物が、4〜20重量%、好ましくは5
〜18重量%の濃度の水性媒体に溶解された加熱コラーゲンからなり又はそれを
含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。 - 【請求項24】 前記タンパク質化合物が、20〜50%、好ましくは40
〜50%の濃度の水性媒体に可溶化されたアルブミンからなり又はそれを含むこ
とを特徴とする請求項19及び21のいずれかに記載の方法。 - 【請求項25】 前記重合/架橋剤が請求項7〜10のいずれか一に記載の
反応性ポリマーであることを特徴とする請求項19〜24のいずれか一に記載の
方法。 - 【請求項26】 前記重合/架橋剤が、0.5〜10重量%、好ましくは1
〜3重量%の濃度の水性媒体に可溶化した高分子ポリアルデヒドであることを特
徴とする請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 前記タンパク質化合物が、ネイティブ又は加熱コラーゲン
からなり又はそれを含み、そして前記重合/架橋剤が酸化デンプンであることを
特徴とする請求項19〜23及び25〜26のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項28】 加熱コラーゲンに対する高分子ポリアルデヒドの割合が、
1/10〜1/160、好ましくは1/15〜1/50であり、ここで混合温度
が35℃〜41℃であることを特徴とする請求項19〜21,23及び26,2
7のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項29】 ネイティブコラーゲンに対する高分子ポリアルデヒドの割
合が1/10〜1/50、好ましくは1/10〜1/30であり、混合温度が1
8℃〜37℃であることを特徴とする請求項19〜22及び25〜27のいずれ
か一に記載の方法。 - 【請求項30】 前記タンパク質化合物が、あらかじめ、化学的又は酸化的
開裂により、特に過ヨウ素酸又はその塩での処理により改変されていること、及
び重合剤がほぼ中性のpHで前記タンパク質化合物の重合/架橋を許容するように
わずかにアルカリ性pHの緩衝液からなることを特徴とする請求項19〜21のい
ずれか一に記載の方法。 - 【請求項31】 水溶液中でフィブリノーゲンをトロンビンと混合すること
を含むことを特徴とする請求項19〜21のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項32】 前記ガスが、空気、窒素、酸素及び二酸化炭素又はそれら
ガスの1又は複数の混合物から、好ましくは、空気、二酸化炭素及び窒素から、
特に好ましくは空気から選択されることを特徴とする請求項19〜31のいずれ
か一に記載の方法。 - 【請求項33】 前記ガスを、前記接着性タンパク質マトリックスのための
1又は複数の構成物と組み合わせることを特徴とする請求項19〜32のいずれ
か一に記載の方法。 - 【請求項34】 前記ガスを、生体適合性で非毒性のビヒクル、好ましくは
請求項21に記載のタンパク質化合物から形成されたものと組合わせることを特
徴とする請求項19〜33のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項35】 前記ガスを、粉末又は凍結乾燥形態の重合/架橋剤及び/
又はビヒクルにより供することを特徴とする請求項19〜33のいずれか一に記
載の方法。 - 【請求項36】 前記ガスを、粉末又は凍結乾燥形態の前記タンパク質化合
物により供することを特徴とする請求項19〜33のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項37】 導入されるガスの容量が前記接着性フォームの全容量の2
5〜90%、好ましくは40〜75%であることを特徴とする請求項19〜36
のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項38】 1又は複数の生物学的に活性な物質を前記接着性タンパク
質マトリックス材料に導入することを含むことを特徴とする請求項19〜37の
いずれか一に記載の方法。 - 【請求項39】 1又は複数の前記生物学的に活性な物質を、任意にガス又
はガスの混合物のためのビヒクルである生体適合性で非毒性のビヒクルと組み合
わせることを特徴とする請求項38に記載の方法。 - 【請求項40】 前記接着性流体タンパク質フォームが、前記混合物を、2
つのシリンジの間の後方及び前方に移すことにより生産されることを特徴とする
請求項19〜39のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項41】 前記ガスを、前記接着性マトリックス材料(形成過程にお
けるマトリックス)に導入することを特徴とする請求項19〜40のいずれか一
に記載の方法。 - 【請求項42】 前記ガスを、前記接着性マトリックスの形成のために構成
物を混合する時に導入することを特徴とする請求項19〜40のいずれか一に記
載の方法。 - 【請求項43】 前記ガスを、18℃〜41℃の温度を供するように前記接
着性マトリックス材料と混合することを特徴とする請求項19〜42のいずれか
一に記載の方法。 - 【請求項44】 外科的及び/又は治療的使用のため、特に組織創傷を保護
/瘢痕形成するため及び生体組織を互いに又は移植した生体材料に結合させるた
めの、生体再吸収性で非毒性である生体適合性流体接着性タンパク質フォームを
調製するためのキットであって、水性溶媒中に可溶化された、重合/架橋するこ
とができる潜在的に接着性のタンパク質化合物と、生体再吸収性で非毒性である
、生体適合性流体接着性タンパク質マトリックスを形成するための、重合/架橋
剤と、生体適合性で非毒性のガス又はガスの混合物と、構成成分、接着性マトリ
ックスを形成するための水溶液中のタンパク質化合物及び重合/架橋剤、及び前
記ガス又はガスの混合物を即時的に混合するための手段と、を含むことを特徴と
するキット。 - 【請求項45】 粉状の脱水されそして任意に滅菌された形態の潜在的に接
着性のタンパク質化合物を含む第1の容器と、任意に滅菌緩衝された水溶液を含
む第2の容器と、可溶化されたタンパク質化合物に重合/架橋剤を供給するため
の手段と、前記第1及び第2の容器の成分を混合するための手段と、前記混合物
において気体を用いてフォームを作り出すための手段と、を含むことを特徴とす
る請求項44に記載のキット。 - 【請求項46】 前記タンパク質化合物、重合/架橋剤、及び前記ガスが請
求項21〜39のいずれか一に記載のものであることを特徴とする請求項44及
び45のいずれかに記載のキット。 - 【請求項47】 シリンジの一方が水溶液中に前記タンパク質化合物を含み
、そして他方が前記重合/架橋剤を含む、混合手段を備えた2つのシリンジの形
態であることを特徴とする請求項44に記載のキット。 - 【請求項48】 前記ガスが、前記タンパク質化合物と、及び/又は前記重
合/架橋剤と組合わせられることを特徴とする請求項44〜47のいずれか一に
記載のキット。 - 【請求項49】 前記混合手段が、粉状タンパク質化合物を含むシリンジ内
に含まれるガスを用いて、フォームの形成を確実にするように、一方のシリンジ
から他方のシリンジに複数回、通過させることを可能にすることを特徴とする請
求項45に記載のキット。 - 【請求項50】 前記ガスが、生体適合性で非毒性のビヒクルと組合わされ
、好ましくは請求項21に記載のタンパク質化合物を形成することを特徴とする
請求項44〜48のいずれか一に記載のキット。 - 【請求項51】 ビヒクルと任意に組合わされたガスを含む第3のシリンジ
を含むことを特徴とする請求項44〜48のいずれか一に記載のキット。 - 【請求項52】 前記ビヒクルが、1又は複数の生物学的に活性な物質も含
むことを特徴とする請求項51に記載のキット。 - 【請求項53】 前記重合/架橋剤及び/又は前記ビヒクルが凍結乾燥され
た形態であることを特徴とする請求項44〜52のいずれか一に記載のキット。 - 【請求項54】 血管もしくは組織創傷の出血を防ぎもしくは停止させ、生
きている組織を含む生体組織を互いにもしくは移植した生体材料に結合させ、外
科的もしくは慢性の創傷を瘢痕形成させ、縫合を保護しもしくは密閉し、術後癒
着の形成を防ぎ、又は生物学的に活性な物質を、特に局所的適用のための薬剤及
び充填組織の腔(骨、軟骨、皮膚障害等)と共に送り出すための、請求項1〜1
8のいずれか一に記載の流体接着性タンパク質フォームの使用。
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