NL8300558A - Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300558A NL8300558A NL8300558A NL8300558A NL8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compounds
- hydrogen atom
- carbon atoms
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
κ
Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
5 De uitvinding heeft betrekking op moederkoorn alkaloiden,. werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die deze moederkoornalkaloiden bevatten, alsmede op toepassen van deze moederkoornalkaloiden bij therapeutische b ehandelingen.
10 De uitvinding heeft in het bijzonder betrek king op moederkoornalkaloiden waarvan de 1-plaats door een arylgroep is gesubstitueerd, in de vorm van vrije basen of hun zuuradditiezouten.
Deze verbindingen, hierna met verbindingen 15 volgens de uitvinding aangeduid, omvatten de 1-arylderivaten van de zowel in de natuur voorkomende als fermentatief bereid-bare, evenals synthetisch te bereiden moederkoornalkaloiden.
Ze kunnen desgewenst de in de chemie.van de moederkoornalkaloiden gebruikelijke substituenten bevatten. Verder kun-20 nen ze als isomeren aanwezig zijn, bijvoorbeeld als 8R- en 8S-isomeren. , ,
Ngooral/
De uitvinding omvatVverbindingen met formule 1, waarin Ar een arylgroep, R en Rj elk een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een methoxygroep voorstellen, 25 of waarin R een waterstofatoom weergeeft en Rj en R£ tezamen een enkelvoudige binding vormen, of waarin R en Rj tezamen een enkelvoudige binding vormen en R^ een waterstofatoom of een methoxygroep is, R^ een waterstofatoom, een carboxyl-groep of een (CH^J^-X groep voorstelt, waarin n « 1 of 2 30 en X een waterstofatoom, een hydroxyIgroep, een cyaangroep, een carboxyIgroep of een Y-R' groep weergeeft, waarin R’ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenyl- of pyridylgroep voorstelt en Y een zwavel- of zuurstofatoom of een carbonyl-groep is en een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen weer- 8300558 * * \ * ~ 2 — geeft, waarbij, indien R^. een ~(®2^η-0^·, carboxyl- of -(CH^^-GOOH groep voorstelt, de verbinding eveneens in de vorm van een fysiologisch, verdraagbare, hydrolyseerbare ester aanwezig kan zijn, in de vorm van de vrije basen of bun zuuradditie-5 zouten.
Stelt R een waterstofatoom voor, dan kan R^ de °( - of β -configuratie bezitten. De ^-configuratie heeft de voorkeur.
Als verbindingen met formule 1 kunnen bijvoor-10 beeld verbindingen worden genoemd waarin Ar een arylgroep voorstelt, R een waterstofatoom weergeeft, Rj en R^ tezamen een enkelvoudige binding vormen of Rj en R£ elk een waterstofatoom weergeven, R^ een -CH^-R’^ groep is, waarin R^' een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of carboxylgroep, 15 alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxymethyl- of alkyl- thiomethylgroep met elk. 2-5 koolstofatomen, alkylcarbonyl-oxymethyl- of alkylcarbonylmethylgroep met elk 3-6 koolstofatomen voorstelt en R^ een methylgroep is.
De arylgroep Ar is een desgewenst mono- of 20 meervoudig gesubstitueerde, een- of meerkernige, homo- of heteroaromatische rest, waarbij als substituenten bijvoorbeeld halogeen, hydroxyl—of acyloxy.-., alkyl-, trifluormethyl-, alkoxy-, aryl-, nitro-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of alkyl-aminogroepen in aanmerking komen.
25 Bij voorkeur geeft Ar een desgewenst gesub stitueerde fenylgroep weer, in het bijzonder een ongesubstitueerde fenylgroep. De fenylgroep kan bijvoorbeeld door hydroxyl, alkyl of alkoxy (met telkens 1-4 koolstofatomen) of trifluormethyl mongesubstitueerd of door fluor, chloor, broom 30 mono- of digesubstitueerd zijn.
Geschikt vormen Rj en R^ een enkelvoudige binding.
Het verdient aanbeveling dat R^ een CH^-X groep is. X stelt bijvoorbeeld een hydroxyl-, cyaan- of 35 carboxylgroep, in het bijzonder een hydroxylgroep, voor.
8300558 3 ι it *
Als verbindingen met formule 1, in de vorm van fysiologisch verdraagbare, hydrolyseerbare esters kunnen bijvoorbeeld die verbindingen met formule 1 worden genoemd waarin R. een (CHj -OCOR1, COOR1 of (CHJ -COOR^rest 5 voorstelt, waarin R een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen of pyridyl voorstelt of een desgewenst in de fenylring door alkyl met 1-4 koolstofatomen monogesubstitueerde of door chloor, broom of jodium mono- of digesubstitueerde of door alkoxy met 1-4 10 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerde fenyl- of fenylalkylgroep (met 7-12 koolstofatomen) voorstelt. R^ is bij voorkeur de methylgroep.
Van bijzonder belang is de verbinding van het hiernavolgende voorbeeld I.
15 Volgens de onderhavige uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding bereiden, door de 1-plaats van een overeenkomstig op de 1-plaats ongesubstitueerd, moederkoornalkaloide of een voorloper van een dergelijke verbinding, te aryleren. Dit wordt bij voorkeur 20 door reaktie met een verbinding met formule 2, waarin Ar een hiervoor aangegeven betekenis heeft en Xj een chloor-, broom- of jodiumatoom voorstelt, uitgevoerd.
Men kan in het bijzonder de verbindingen met formule 1 en de hiervoor gedefinieerde esters en zouten ervan 25 verkrijgen door de 1-plaats van verbindingen^met formule 3 of de voorlopers daarvan, waarin R, Rj, R2, K·^ en R4 hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of indien R^ een -(CH^^-OH, carboxyl- of -(CH ) -C00H groep voorstelt, eveneens de fysiologisch verdraagbare, hydrolyseerbare esters 30 van dergelijke verbindingen, of de voorlopers daarvan te aryleren. De reaktie wordt bij voorkeur met verbindingen met formule 2 uitgevoerd.
De werkwijze volgens de uitvinding kan eveneens volgens een op zichzelf bekende methode onder de om-35 standigheden van een Ullmann-reaktie worden uitgevoerd. Als 8300558 — 4 -- katalysator gebruikt men bij voorkeur koperpoeder.
De reaktie kan zowel zonder oplosmiddel als met oplosmiddel worden uitgevoerd, in welk laatste geval men bijvoorbeeld pyridine, chinoline, tolueen, nitrobenzeen, 5 dimethylsulfoxyde of dimethylformamide gebruikt. Bij toe passing van oplosmiddelen die geen zuren binden kan bijvoorbeeld kaliumcarbonaat worden toegevoegd..De reaktietempera-turen liggen in het algemeen tussen 80 en 200° C. De reaktie wordt bij voorkeur in een inert gas, zoals stikstof of 10 argon, uitgevoerd.
De uitgangsmaterialen met formule 3, evenals de hydrolyseerbare esters van de verbindingen met formule 3, waarin. R0 een -(GH-) -OH, carboxyl- of (CH„) -GOOH-groep jr z n Zn voorstelt, kunnen eveneens in de vorm van een voorloper 15 worden toegepast, dat wil zeggen in de vorm van een verbin ding, die volgens een op zichzelf bekende wijze in de uitgangs-verbinding kan worden omgezet.. Na reaktie met de verbinding met formule 2 kan het verkregen produkt volgens op zichzelf bekende methoden in een verbinding met formule l worden 20 omgezet.
De vrije basen kunnen in zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd. Zuren die voor de zoutvorming geschikt zijn zijn bijvoorbeeld waterstofchloride, zwavelzuur, maleinezuur, fumaarzuur en wijnsteenzuur.
25 De uitgangsmaterialen met formules 2 en 3 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bereid.
De verbindingen met formule l en de zuuradditiezouten daarvan zijn tot nu toe nog niet in de litera-30 tuur beschreven. Ze vertonen bij proeven op dieren interes sante farmacologische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden ;toegepast. Ze beïnvloeden in het bijzonder het metabolisme van diogene aminen, zoals serotonine, dopamine en noradrenaline, in verschillende gebieden van 35 rattenhersenen. Zowel in de cortex als in hippocampus ver- 8300558 «te — 5 — oorzaken de nieuwe verbindingen in een dosis van 10 mg/kg s.c. een vermindering van 5-hydroxyindoolazijnzuur (5-HIAA).
In het striatum veroorzaken ze bij 50 mg/kg s.c. een verhoging van de beide dopamine-metabolieten 3,4— 5 dihydroxyf enylazijnzuur en homovanillinezuur (DOPAC en HVA).
In de hypothalamus en in het pons-medulla-gebied wordt het noradrenalin^metaboliet 4-hydroxy-3-methoxy-fenylethyleenglycol (MHPG-SO^) bij 50 mg/mg s.c. sterk verhoogd.
10 /Voor de kwantitatieve bepaling van de hier voor vermelde biochemische parameters zie F. Karoum en med.,
Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977); B.H.C. Westrink en med.jEurop. J. Pharmacol. 42, 179-190 (1977) en H.R.Bürki en med., Psychopharmacology 57, 227-237 (1978)/.
15 Verder veroorzaken de nieuwe verbindingen bij de slaap-waakcyclus bij katten, in een hoeveelheid van 3-10 mg/kg p.o., een verkorting van de duur van de paradoxale slaap zonder de klassieke slaap te beïnvloeden en een verlenging van de waaktoestand.
20 Bovendien veroorzaken de nieuwe verbindingen in doses van 1-3 mg/kg i.p. op Ungerstedt-ratten /methode volgens U. Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 387, 69-93 (1971)7 draaiingen die contralateraal zijn aan de nigrostriataal aanwezige lesie’s.
25 Bij de hiervoor vermelde proeven onderscheidt 8 -hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-didehydro-ergoline zich door een bijzonder interessant werkingsprofiel. Bij de slaap-waakcyclus bij katten bekortte deze verbinding bijvoorbeeld in een dosis van 3 mg/kg p.o. de duur van de para- 30 doxale slaap met ongeveer 30 %.
Op grond van de biochemische in vivo onderzoekingen op ratten betreffende de serotonine- en noradrena-line-stofwisseling en de resultaten van het Ungerstedt-model kunnen de nieuwe verbindingen als antidepressiva, in het 35 bijzonder voor ouderen, worden toegepast.
______ 8300558
♦ V
— 6 —
Op grond van de biochemische in vivo onderzoekingen op ratten over de serotonine-, dopamine- en noradrenaline-stofwisseling en de resultaten van het Unger-stedt-model en van de slaap-waakcyclus bij katten zijn de 5 nieuwe verbindingen geschikt voor het behandelen van seniele dementie, in het bijzonder in een vroeg stadium.
Op grond van de resultaten bij de slaap-waak-cyclus bij katten kunnen de verbindingen eveneens ter verhoging van de waakzaamheid worden aangewend.
10 Op grond van de biochemische in vivo onder zoekingen op ratten over de dopamine-stofwisseling zijn ze bovendien geschikt als neuroleptica.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen 15 volgens de uitvinding bevatten. Voor hun bereiding of ver vaardiging kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast.
De uitvinding heeft tenslotte eveneens betrekking op het toepasen van de nieuwe verbindingen èls farma-20 ceutica, bijvoorbeeld bij de therapeutische behandeling, bijvoorbeeld van seniele dementie in een vroeg stadium of als antidepressiva of middelen ter verhoging van de waakzaamheid.
De in de hierna volgende voorbeelden in graden 25 Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.
Voorbeeld I : 8 (5 -hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-di- dehydro-ergoline (1-fenyl-lysergol).
30 Men bracht 5,7 g koperpoeder en 3,3 g kalium- carbonaat in een sulfoneerkolf en voegde hieraan daarna een oplossing van 5,1 g lysergol in 60 ml dimethylformamide en 4,5 ml joodbenzeen toe. De koper-bruine suspensie werd 5 uren in een stikstofatmosfeer bij 170° C geroerd. Na afkoelen 35 werd het bruine mengsel verdund met methyleenchloride en 8300558 — 7 — V ^ * over Hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd drie malen met een 2 N natriumcarbonaatoplossing geextraheerd. De samengevoegde organische fasen werden met water gewassen, met aktieve kool behandeld, boven natriumsulfaat gedroogd en 5 ingedampt. Men verkreeg 5,5 g van een ruw produkt, dat uit een mengsel van ether en petroleumether kristalliseert. Na twee malen herkristalliseren uit een mengsel van methyleen-chloride en hexaan verkreeg men. witte kristallen met een smeltpunt van 133-136° C, - + 19,1 ° (c * 0,74 in 10 chloroform).
Waterstofmaleinaat: Smeltpunt : 199-201° (ontl.), ~ + 88,0° (c = 0,7 in dimethylformamide).
De volgende verbindingen werden analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze bereid: 15
Voorbeeld II: 8 β -hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-ergoline (1-fenyl-9,10-dihydrolysergol)
Smeltpunt : 200-202° ; ~ ~93,5° (c * 0,73 in chloro- 20 form).
Voorbeeld III: 8 /$ -cyaanmethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-dide-hydro-ergoline 25 Smeltpunt : 164-167° ; = + 41,7° (c = 0,63 in chloro form) .
Voorbeeld IV: l-fenyl-6-methyl-9,1O-didehydro-ergoline-8^ -azijnzuur (1-fenyl-homo-lysergzuur) 30
Smeltpunt: 270° (ontl.).
Voorbeeld V: 8-hydrexymethyl-6-methyl-l-fenyl-8,9-didihydro-ergoline (1-fenyl-elymoclavine) 35 ...nÉi 8300558 — 8 -- *
Smeltpunt: 140-143 ; ~ ”1ΐί^( c = °»58 in chloro form) .
Voorbeeld VX: 9,10—didehydro—8 J3 —hydroxymethyl—6—methyl—1 — 5 (4-chloorfenyl)-ergoline .
Smeltpunt: 201-202° (ontl.); = + 12,8° (c = 0,5 in chloroform).
10 Voorbeeld VXI: 9,10—didehydro—8 —hydroxymethyl—6—methyl—1— (3,4-dichloorfenyl)-ergoline ,
Smeltpunt: 107° (ontl.); = -10,3° (c = 0,5 in di- methylformamide).
15
Voorbeeld VIII: 9,10-didehydro—8/F -hydroxymethyl-6-methyl-l - (4-methoxyfenyl)-ergoline.
Smeltpunt: 160-161° (ontl.); ~ +4l,5° (c = 0,7 in 20 chloroform).
Voorbeeld IX:. 9,10-didehydrp-8 β -hydroxymethy1-6-methy1-1-(4-fluorfenyl)-ergoline .
25 Smeltpunt: 200-201° (ontl.); = ”5,5° (c = 0,5 in dimethylf ormamide).
Voorbeeld X : 9,10-didehydro-8β -hydroxymethy1-6-methy1-1- (2-methoxyfenyl)-ergoline .
30
Smeltpunt: 155-157° (ontl.)» Jjf* = +18,2° (c = 0,5 in difenylformamide).
Voorbeeld XI: 9,10-didehydro-8 β -hydroxymethyl-6-methyl-l- 35 (2-fluorfenyl)-ergoline , 8300558 - 9 ' Smeltpunt: 141-144° (ontl.); » +13° (c = 0,5 In dimethylforniamx.de) ·
Vo.or.ke£^.,. : 9,10-dideh.ydro-8 β -hvdroxymethyl-6-methyl-l - 5 (4-methyIfenyl)-ergoline .
Smeltpunt: 202-203° (ontl.); f°<^0 « -1,2° (c - 0,5 in dimethylformamide).
10 Voorbeeld XIII: 9,10-didehydro-8 8 -hydroxymethyl-6-methyl- 1-(4-trifluormethy Ifenyl)-ereolino
Smeltpunt: 151-152° (ontl.); » -7,3° (c - 0,5 in dimethylf ormamide).
15
Voorbeeld XIV: 9,10-didehydro—8 β -hydroxymethyl—6—methyl—1— (3-chloorfenyl)-ergoline.
Smeltpunt: 170-172° ; f°<ff * -6,0° (c = 0,45 in dime-20 thylf ormamide).
Voorbeeld XV: 9,10—didehydro—8}3 —hydroxymethyl—6-methyl—1 — (3-methoxyfenyl)-ergoline .
25 Smeltpunt: 160-162° ; * -2,8° (c * 0,5 in dimethyl- formamide).
Voorbeeld XVI; %β -acetoxymethy1-9,10-didehydro-6-methyl-1-fenyl-ergoline-waterstoffumaraat.
30
Smeltpunt: 190-194° (ontl.); = +9,0° (c - 0,5 in dimethylf ormamide).
Voorbeeld XVII: 9,1Q-didehydro-6-methyl-8β -nicotinoyl- 35 oxjrmethyl-l-fenyl-ergoline , ___ 8300558 — 10 --
Smeltpunt; 135-138° (ontl.); = + 20,0° (c = 0,5 in dimethylf ormamide).
Voorbeeld XVIII: 9,16-dxdeh.ydro-6-metb.yl-1 -f enyl-8/67 -tri- 5 methyl-acetoxymethyl-ergollne f
Smeltpunt : 130-133° ; £^j^ e +14,0° (c = 0,7 in dimethyl-f ormamide).
10 Voorbeeld XIX; 9,10 didehydro-6,8/3 -dimethyl-1-fenyl-ergo- line-hydrochloride
Smeltpunt; 282-285° (ontl.); £°£J^ = +109° (c = 0,5 in dimethylf ormamide).
15
Voorbeeld XX: 9,10-dldehydro-8 -hydroxymethyl-6-propyl- 1-fenyl-ergoline-hydrochloride „
Smeltpunt: 170-273° (ontl.); £«J^ = +68° (c = 1,0 in 20 dimethylf ormamide). ' _
Voorbeeld XXI: De methylester van 9,.10-dihydro-l-fenyl-lyserg-zuur.
25 Smeltpunt: 155-157°; - -91,8° (c = 0,55 in chloro form) .
Voorbeeld XXII: 1-fenyl-6-methyl-ergoline , 30 Smeltpunt: 242-243°; ~ -46,5° (c = 0,77 in dimethyl- formamide).
Voorbeeld XXIII: 9 ,:10-didehydro-6-methyl-l-fenyl-8^ -(2- pyridyl-thiomethyl)-ergoline .
35 8300558 — 11 *
Smeltpunt: 107-109°; -20,0° (c = 0,4 in chloro form) .
Voorbeeld XXIV: 9,10-djdehydro-8 B -hydroxymethyl-6-methyl- 5 1-(3-h.ydroxyf eny 1)-ergoline .
Smeltpunt: 201-203° (ontl.); £**3^ * +1»°° (c * 0,5 in dimethylformamide).
10 Voorbeeld XXV: 9,10-didehydro-8 β -hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-hydroxyfenyl)-ergoline.
Smeltpunt: 186-190° (ontl.); = +5,0° ( c * 0,55 in dimethylformamide).
15
Voorbeeld XXVI: 8 o( -cyaanmethyl-6-mathyl-I-fenyl-ergoline
Smeltpunt: 147-149°; - “99,0° (c = 0,94 in chloro form) .
20 ----s 8300558
Claims (15)
1. Een op de 1-plaats door een arylgroep gesubstitueerd moederkoornalkaloide, in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout.
2. Verbindingen met formule 1, waarin Ar 5 een arylgroep voorstelt, R en elk een waterstofatoom weergeven en R^ een waterstofatoom of een metboxygroep is, of waarin R een waterstofatoom voorstelt en R^ en tezamen een enkelvoudige binding vormen, of waarin R of R} tezamen een enkelvoudige binding vormen en R£ een waterstofatoom of ]0 een methoxygroep weergeeft, een waterstofatoom, een carboxylgroep of een (CE^^-X groep voorstelt, waarin n = 1 of 2 en X een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of carboxylgroep of een Y-R’ groep weergeeft, waarin R' een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenyl- of pyridyl-15 groep is en Y een zwavel- of zuurstofatoom of een carbonyl- groep weergeeft en R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, waarbij in het geval R^ een -(CH^^-OH, carboxyΙοί -{CH^^-COOH groep is, de verbinding eveneens in de vorm van een fysiologisch verdraagbare, hydrolyseerbare ester 20 aanwezig kan zijn, in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout.
3. Verbindingen volgens conclusie 2., waarin Ar een desgewenst gesubtitueerde fenylgroep voorstelt.
4. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin
25 Ar een fenylgroep is.
5. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2,, waarin Ar een arylgroep en R een waterstofatoom voorstellen, Rj en R2 tezamen een enkelvoudige binding vormen of waarin Rj en R2 elk een waterstofatoom voorstellen, R^ een -G^-R^' 30 groep weergeeft, waarin R^ een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of carboxylgroep, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxymethylgroep of een alkylthiomethylgroep 8300558 * — 13 — met telkens 2-5 koolstof at omen, een alky lcarbonyloxyme thy Ιοί alkylearhonylmethylgroep met telkens 3-6 koolstofatomen weergeeft en R^ een methylgroep voorstelt, in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout.
6. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin II I R een -(CIL} -OCOR , COOR of (CEL) -COOR groep voorstelt, O ™ H » IX waarin Rx een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen of een pyridylgroep weergeeft of een desgewenst in de fenylring door alkyl met 1-4 10 koolstofatomen monogesubstitueerde of door chloor, broom of jodium mono- of digesubstitueerde of door alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerde fenyl- of fenylalkylgroep (met 7-12 koolstofatomen) is. 7. 8/?-Hydroxymethy1-6-methyl-1-fenyl-9,10- 15 didehydro-ergoline in de vorm van de vrije base of een zuur additiezout daarvan.
8. Werkwijze voor het bereiden van een moeder-koomalkaloide, met het kenmerk, dat men een door een I -ary 1-groep gesubstitueerd moederkoornalkaloide of een zuuradditie- 20 zout daarvan bereidt door de 1-plaats van een overeenkomstig, op de 1-plaats ongesubstitueerd, moederkoornalkaloide of een voorloper van een dergelijke verbinding te aryleren.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de reaktie door omzetting met een verbinding met formule 25 2, waarin Ar een arylgroep voorstelt en Xj een chloor-, broom- of jodiumatoom weergeeft, uitgevoerd wordt.
10. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule £· volgens conclusie 2,/ 1, een ester of zout daarvany bereidt door een verbinding met 30 formule 3 of een voorloper daarvan, waarin R, Rj, R^, R^ en R^ een in conclusie 2 gedefinieerde betekenis heeft, of, indien R^ een -(CH^^-OH,. carboxyl- of -(Ci^^-COOH groep voorstelt, eveneens fysiologisch verdraagbare, hydrolyseerbare esters hiervan, of een voorloper hiervan, op de 1-plaats te 35 aryleren·. --- 8300558 — 14 — *
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de reaktie door omzetting met verbindingen met formule 2, waarin Ar en Xj de in conclusie 9 gedefinieerde betekenissen hebben, uitvoert.
12. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-7, desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente stoffen, bevatten.
13. Verbindingen volgens conclusies^ 1-7, voor toepassing als farmaceuticum.
14. Verbindingen volgens conclusies 1-7, voor toepassing als psychogeriatricum.
15. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 / y LS 8300558 ^ * R1v<Ri .· 'Rts 1 Ar-N- ' 1 Air —“ X-j 2 R R* . R'0< R^v 1 ^0=k^N~RA ΐ-^ 3 l « 8300558 SAHDOZ A.G. Bazel, Zvitserland '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98782 | 1982-02-17 | ||
| CH98782 | 1982-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300558A true NL8300558A (nl) | 1983-09-16 |
Family
ID=4199836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300558A NL8300558A (nl) | 1982-02-17 | 1983-02-15 | Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58152884A (nl) |
| AU (1) | AU1142083A (nl) |
| BE (1) | BE895898A (nl) |
| CS (1) | CS236786B2 (nl) |
| DD (1) | DD209458A5 (nl) |
| DE (1) | DE3304361A1 (nl) |
| DK (1) | DK66483A (nl) |
| ES (1) | ES8407060A1 (nl) |
| FI (1) | FI830462L (nl) |
| FR (1) | FR2521562B1 (nl) |
| GB (1) | GB2115811B (nl) |
| GR (1) | GR79562B (nl) |
| IT (1) | IT1197578B (nl) |
| NL (1) | NL8300558A (nl) |
| NO (1) | NO830482L (nl) |
| PL (1) | PL240608A1 (nl) |
| PT (1) | PT76242B (nl) |
| SE (1) | SE8300865L (nl) |
| ZA (1) | ZA831089B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734501A (en) * | 1985-10-01 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
| GB0808326D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | E Therapeutics Plc | Compositions and methods for the treatment of fybromyalgia |
-
1983
- 1983-02-09 DE DE19833304361 patent/DE3304361A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-10 FI FI830462A patent/FI830462L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-02-14 FR FR8302463A patent/FR2521562B1/fr not_active Expired
- 1983-02-14 GB GB08304011A patent/GB2115811B/en not_active Expired
- 1983-02-14 BE BE1/10724A patent/BE895898A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-14 NO NO830482A patent/NO830482L/no unknown
- 1983-02-15 NL NL8300558A patent/NL8300558A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-15 AU AU11420/83A patent/AU1142083A/en not_active Abandoned
- 1983-02-15 DK DK66483A patent/DK66483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-15 ES ES519811A patent/ES8407060A1/es not_active Expired
- 1983-02-16 PT PT76242A patent/PT76242B/pt unknown
- 1983-02-16 GR GR70512A patent/GR79562B/el unknown
- 1983-02-16 SE SE8300865A patent/SE8300865L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-02-16 JP JP58025455A patent/JPS58152884A/ja active Pending
- 1983-02-16 PL PL24060883A patent/PL240608A1/xx unknown
- 1983-02-17 CS CS831070A patent/CS236786B2/cs unknown
- 1983-02-17 IT IT47734/83A patent/IT1197578B/it active
- 1983-02-17 ZA ZA831089A patent/ZA831089B/xx unknown
- 1983-02-17 DD DD83248035A patent/DD209458A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58152884A (ja) | 1983-09-10 |
| DK66483D0 (da) | 1983-02-15 |
| DD209458A5 (de) | 1984-05-09 |
| BE895898A (fr) | 1983-08-16 |
| SE8300865D0 (sv) | 1983-02-16 |
| FR2521562A1 (fr) | 1983-08-19 |
| ES519811A0 (es) | 1984-08-16 |
| IT8347734A0 (it) | 1983-02-17 |
| CS236786B2 (en) | 1985-05-15 |
| IT1197578B (it) | 1988-12-06 |
| ES8407060A1 (es) | 1984-08-16 |
| PL240608A1 (en) | 1984-10-08 |
| GB2115811A (en) | 1983-09-14 |
| NO830482L (no) | 1983-08-18 |
| FI830462A0 (fi) | 1983-02-10 |
| GB2115811B (en) | 1985-08-14 |
| DE3304361A1 (de) | 1983-08-25 |
| AU1142083A (en) | 1983-08-25 |
| FR2521562B1 (fr) | 1985-10-25 |
| ZA831089B (en) | 1984-09-26 |
| GR79562B (nl) | 1984-10-30 |
| GB8304011D0 (en) | 1983-03-16 |
| PT76242B (en) | 1986-01-10 |
| SE8300865L (sv) | 1983-08-18 |
| PT76242A (en) | 1983-03-01 |
| DK66483A (da) | 1983-08-18 |
| FI830462L (fi) | 1983-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1778685B1 (de) | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate | |
| Kalkhambkar et al. | Synthesis of novel triheterocyclic thiazoles as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| DE60218340T2 (de) | 5,6-diaryl-pyrazineamidderivate als cb1 antagonisten | |
| US5338849A (en) | Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them | |
| EP0165904B1 (de) | Substituierte bicyclische Verbindungen | |
| JP7058045B2 (ja) | １，３－ジ置換ケテン類化合物及びその使用 | |
| Chaudhari et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel N-aryl-3, 4-dihydro-1′ H-spiro [chromene-2, 4′-piperidine]-1′-carboxamides as TRPM8 antagonists | |
| DE19858340A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen | |
| Roselli et al. | Synthesis, antiarrhythmic activity, and toxicological evaluation of mexiletine analogues | |
| FR2582309A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| FR2656610A1 (fr) | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. | |
| Deutsch et al. | Synthesis and pharmacology of site specific cocaine abuse treatment agents: a new synthetic methodology for methylphenidate analogs based on the Blaise reaction | |
| EP1899359B1 (de) | Verfahren zur isomerisierung cyclometallierter, carbenliganden enthaltender übergangsmetallkomplexe | |
| NL8300558A (nl) | Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| JP2005527518A (ja) | 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用 | |
| Dykstra et al. | Lysergic acid and quinidine analogs. 2-(o-Acylaminophenethyl) piperidines | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| WO2013072390A2 (de) | Stilben-verbindungen als ppar beta/delta inhibitoren für die behandlung von ppar beta/delta-vermittelten erkrankungen | |
| CN113214224B (zh) | 多取代3-亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法 | |
| WO2012168345A1 (de) | Verbindungen als ppar beta/delta inhibitoren für die behandlung von ppar beta/delta-vermittelten erkrankungen | |
| DE60304608T2 (de) | Herstellung von heterocyclische ketone | |
| WO2017210371A2 (en) | Compounds as inhibitors of sodium channels | |
| Carreño et al. | Synthesis of 4‐Aminotropones from [(Sulfinyl or Sulfonyl) methyl]‐Substituted p‐Quinamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |