NL8300558A - MOTHER-CHALK CALOIDS, METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
MOTHER-CHALK CALOIDS, METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300558A NL8300558A NL8300558A NL8300558A NL8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A NL 8300558 A NL8300558 A NL 8300558A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compounds
- hydrogen atom
- carbon atoms
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
κκ
Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.Ergot alkaloids, methods of preparing these compounds and pharmaceutical preparations containing these compounds.
5 De uitvinding heeft betrekking op moederkoorn alkaloiden,. werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die deze moederkoornalkaloiden bevatten, alsmede op toepassen van deze moederkoornalkaloiden bij therapeutische b ehandelingen.The invention relates to ergot alkaloids. methods of their preparation, pharmaceutical preparations containing these ergot alkaloid as well as use of these ergot alkaloid in therapeutic treatments.
10 De uitvinding heeft in het bijzonder betrek king op moederkoornalkaloiden waarvan de 1-plaats door een arylgroep is gesubstitueerd, in de vorm van vrije basen of hun zuuradditiezouten.The invention particularly relates to ergot alkaloids, the 1-position of which is substituted by an aryl group, in the form of free bases or their acid addition salts.
Deze verbindingen, hierna met verbindingen 15 volgens de uitvinding aangeduid, omvatten de 1-arylderivaten van de zowel in de natuur voorkomende als fermentatief bereid-bare, evenals synthetisch te bereiden moederkoornalkaloiden.These compounds, hereinafter referred to as compounds of the invention, include the 1-aryl derivatives of the naturally occurring and fermentatively prepared, as well as synthetically prepared ergot alkaloids.
Ze kunnen desgewenst de in de chemie.van de moederkoornalkaloiden gebruikelijke substituenten bevatten. Verder kun-20 nen ze als isomeren aanwezig zijn, bijvoorbeeld als 8R- en 8S-isomeren. , ,They may optionally contain the substituents customary in the chemistry of the ergot alkaloids. Furthermore, they can be present as isomers, for example as 8R and 8S isomers. ,,
Ngooral/Ngooral /
De uitvinding omvatVverbindingen met formule 1, waarin Ar een arylgroep, R en Rj elk een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een methoxygroep voorstellen, 25 of waarin R een waterstofatoom weergeeft en Rj en R£ tezamen een enkelvoudige binding vormen, of waarin R en Rj tezamen een enkelvoudige binding vormen en R^ een waterstofatoom of een methoxygroep is, R^ een waterstofatoom, een carboxyl-groep of een (CH^J^-X groep voorstelt, waarin n « 1 of 2 30 en X een waterstofatoom, een hydroxyIgroep, een cyaangroep, een carboxyIgroep of een Y-R' groep weergeeft, waarin R’ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een fenyl- of pyridylgroep voorstelt en Y een zwavel- of zuurstofatoom of een carbonyl-groep is en een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen weer- 8300558 * * \ * ~ 2 — geeft, waarbij, indien R^. een ~(®2^η-0^·, carboxyl- of -(CH^^-GOOH groep voorstelt, de verbinding eveneens in de vorm van een fysiologisch, verdraagbare, hydrolyseerbare ester aanwezig kan zijn, in de vorm van de vrije basen of bun zuuradditie-5 zouten.The invention includes compounds of formula 1, wherein Ar represents an aryl group, R and R 1 each represent a hydrogen atom and R 1 represents a hydrogen atom or a methoxy group, or wherein R represents a hydrogen atom and R 1 and R 2 together form a single bond, or wherein R and Rj together form a single bond and R ^ is a hydrogen atom or a methoxy group, R ^ is a hydrogen atom, a carboxyl group or a (CH ^ J ^ -X group, where n «1 or 2 and X represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a carboxy group or a YR 'group, wherein R' represents an alkyl group of 1-4 carbon atoms, a phenyl or pyridyl group and Y is a sulfur or oxygen atom or a carbonyl group and an alkyl group of 1- 3 carbon atoms - 8300558 * * \ * ~ 2 - where, when R ^ represents a ~ (®2 ^ η-0 ^ ·, carboxyl or - (CH ^^ - GOOH group), the compound is also in the in the form of a physiologically tolerable, hydrolysable ester, in the form of the freeze your bases or bunic acid addition-5 salts.
Stelt R een waterstofatoom voor, dan kan R^ de °( - of β -configuratie bezitten. De ^-configuratie heeft de voorkeur.If R represents a hydrogen atom, R ^ may have the ° (or β configuration). The ^ configuration is preferred.
Als verbindingen met formule 1 kunnen bijvoor-10 beeld verbindingen worden genoemd waarin Ar een arylgroep voorstelt, R een waterstofatoom weergeeft, Rj en R^ tezamen een enkelvoudige binding vormen of Rj en R£ elk een waterstofatoom weergeven, R^ een -CH^-R’^ groep is, waarin R^' een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of carboxylgroep, 15 alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxymethyl- of alkyl- thiomethylgroep met elk. 2-5 koolstofatomen, alkylcarbonyl-oxymethyl- of alkylcarbonylmethylgroep met elk 3-6 koolstofatomen voorstelt en R^ een methylgroep is.As compounds of formula I can be mentioned, for example, compounds in which Ar represents an aryl group, R represents a hydrogen atom, R 1 and R 1 together form a single bond or R 1 and R 1 each represent a hydrogen atom, R 1 a -CH 2 - R '' group is where R '' is a hydrogen atom, a hydroxyl, cyano or carboxyl group, an alkoxy group of 1-4 carbon atoms, an alkoxymethyl or alkyl thiomethyl group of each. 2-5 carbon atoms, alkylcarbonyl-oxymethyl or alkylcarbonylmethyl group each having 3-6 carbon atoms and R 1 is a methyl group.
De arylgroep Ar is een desgewenst mono- of 20 meervoudig gesubstitueerde, een- of meerkernige, homo- of heteroaromatische rest, waarbij als substituenten bijvoorbeeld halogeen, hydroxyl—of acyloxy.-., alkyl-, trifluormethyl-, alkoxy-, aryl-, nitro-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of alkyl-aminogroepen in aanmerking komen.The aryl group Ar is an optionally mono- or poly-substituted, mono- or multi-nuclear, homo or heteroaromatic radical, the substituents being, for example, halogen, hydroxyl or acyloxy, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, aryl, nitro, alkoxycarbonyl, acylamino or alkyl amino groups are eligible.
25 Bij voorkeur geeft Ar een desgewenst gesub stitueerde fenylgroep weer, in het bijzonder een ongesubstitueerde fenylgroep. De fenylgroep kan bijvoorbeeld door hydroxyl, alkyl of alkoxy (met telkens 1-4 koolstofatomen) of trifluormethyl mongesubstitueerd of door fluor, chloor, broom 30 mono- of digesubstitueerd zijn.Preferably Ar represents an optionally substituted phenyl group, in particular an unsubstituted phenyl group. The phenyl group can be, for example, monosubstituted or disubstituted by hydroxyl, alkyl or alkoxy (each having 1-4 carbon atoms) or trifluoromethyl or by fluorine, chlorine, bromine.
Geschikt vormen Rj en R^ een enkelvoudige binding.Suitably Rj and R ^ form a single bond.
Het verdient aanbeveling dat R^ een CH^-X groep is. X stelt bijvoorbeeld een hydroxyl-, cyaan- of 35 carboxylgroep, in het bijzonder een hydroxylgroep, voor.It is recommended that R ^ be a CH ^ -X group. X represents, for example, a hydroxyl, cyano or carboxyl group, in particular a hydroxyl group.
8300558 3 ι it *8300558 3 ι it *
Als verbindingen met formule 1, in de vorm van fysiologisch verdraagbare, hydrolyseerbare esters kunnen bijvoorbeeld die verbindingen met formule 1 worden genoemd waarin R. een (CHj -OCOR1, COOR1 of (CHJ -COOR^rest 5 voorstelt, waarin R een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen of pyridyl voorstelt of een desgewenst in de fenylring door alkyl met 1-4 koolstofatomen monogesubstitueerde of door chloor, broom of jodium mono- of digesubstitueerde of door alkoxy met 1-4 10 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerde fenyl- of fenylalkylgroep (met 7-12 koolstofatomen) voorstelt. R^ is bij voorkeur de methylgroep.As compounds of formula 1, in the form of physiologically tolerable, hydrolysable esters, those compounds of formula 1 can be mentioned in which R. represents a (CH1 -OCOR1, COOR1 or (CHJ-COOR ^ residue 5), in which R represents an alkyl group with 1 -12 carbon atoms, represents a cycloalkyl group of 3-7 carbon atoms or pyridyl or optionally mono-substituted in the phenyl ring by alkyl of 1-4 carbon atoms or mono-or disubstituted by chlorine, bromine or iodine or by alkoxy of 1-4 carbon atoms , di- or trisubstituted phenyl or phenylalkyl group (with 7-12 carbon atoms), R 1 is preferably the methyl group.
Van bijzonder belang is de verbinding van het hiernavolgende voorbeeld I.Of particular interest is the connection of Example I below.
15 Volgens de onderhavige uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding bereiden, door de 1-plaats van een overeenkomstig op de 1-plaats ongesubstitueerd, moederkoornalkaloide of een voorloper van een dergelijke verbinding, te aryleren. Dit wordt bij voorkeur 20 door reaktie met een verbinding met formule 2, waarin Ar een hiervoor aangegeven betekenis heeft en Xj een chloor-, broom- of jodiumatoom voorstelt, uitgevoerd.According to the present invention, one can prepare the compounds of the invention by arylating the 1-position of a corresponding 1-unsubstituted ergot alkaloid or a precursor of such a compound. This is preferably carried out by reaction with a compound of formula 2, wherein Ar has the meaning indicated above and Xj represents a chlorine, bromine or iodine atom.
Men kan in het bijzonder de verbindingen met formule 1 en de hiervoor gedefinieerde esters en zouten ervan 25 verkrijgen door de 1-plaats van verbindingen^met formule 3 of de voorlopers daarvan, waarin R, Rj, R2, K·^ en R4 hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of indien R^ een -(CH^^-OH, carboxyl- of -(CH ) -C00H groep voorstelt, eveneens de fysiologisch verdraagbare, hydrolyseerbare esters 30 van dergelijke verbindingen, of de voorlopers daarvan te aryleren. De reaktie wordt bij voorkeur met verbindingen met formule 2 uitgevoerd.In particular, the compounds of formula 1 and the above-defined esters and salts thereof can be obtained by the 1-position of compounds of formula 3 or the precursors thereof, wherein R, R 1, R 2, K 4 and R 4 are indicated above or if R 1 represents a - (CH 2 -OH, carboxyl or - (CH) -C00H group), also arylate the physiologically tolerable hydrolysable esters of such compounds, or the precursors thereof. preferably carried out with compounds of the formula II.
De werkwijze volgens de uitvinding kan eveneens volgens een op zichzelf bekende methode onder de om-35 standigheden van een Ullmann-reaktie worden uitgevoerd. Als 8300558 — 4 -- katalysator gebruikt men bij voorkeur koperpoeder.The process according to the invention can also be carried out by a method known per se under the conditions of an Ullmann reaction. Copper powder is preferably used as the 8300558-4 catalyst.
De reaktie kan zowel zonder oplosmiddel als met oplosmiddel worden uitgevoerd, in welk laatste geval men bijvoorbeeld pyridine, chinoline, tolueen, nitrobenzeen, 5 dimethylsulfoxyde of dimethylformamide gebruikt. Bij toe passing van oplosmiddelen die geen zuren binden kan bijvoorbeeld kaliumcarbonaat worden toegevoegd..De reaktietempera-turen liggen in het algemeen tussen 80 en 200° C. De reaktie wordt bij voorkeur in een inert gas, zoals stikstof of 10 argon, uitgevoerd.The reaction can be carried out without a solvent or with a solvent, in the latter case, for example, pyridine, quinoline, toluene, nitrobenzene, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide are used. When using solvents which do not bind acids, for example, potassium carbonate can be added. The reaction temperatures are generally between 80 and 200 ° C. The reaction is preferably carried out in an inert gas such as nitrogen or argon.
De uitgangsmaterialen met formule 3, evenals de hydrolyseerbare esters van de verbindingen met formule 3, waarin. R0 een -(GH-) -OH, carboxyl- of (CH„) -GOOH-groep jr z n Zn voorstelt, kunnen eveneens in de vorm van een voorloper 15 worden toegepast, dat wil zeggen in de vorm van een verbin ding, die volgens een op zichzelf bekende wijze in de uitgangs-verbinding kan worden omgezet.. Na reaktie met de verbinding met formule 2 kan het verkregen produkt volgens op zichzelf bekende methoden in een verbinding met formule l worden 20 omgezet.The starting materials of formula 3, as well as the hydrolysable esters of the compounds of formula 3, wherein. R0 represents a - (GH-) -OH, carboxyl or (CH2) -GOOH group jr zn Zn, may also be used in the form of a precursor 15, i.e. in the form of a compound, which can be converted into the starting compound in a manner known per se. After reaction with the compound of the formula II, the product obtained can be converted into a compound of the formula 1 by methods known per se.
De vrije basen kunnen in zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd. Zuren die voor de zoutvorming geschikt zijn zijn bijvoorbeeld waterstofchloride, zwavelzuur, maleinezuur, fumaarzuur en wijnsteenzuur.The free bases can be converted into acid addition salts and vice versa. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid.
25 De uitgangsmaterialen met formules 2 en 3 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bereid.The starting materials of formulas 2 and 3 are known or can be prepared by methods known per se.
De verbindingen met formule l en de zuuradditiezouten daarvan zijn tot nu toe nog niet in de litera-30 tuur beschreven. Ze vertonen bij proeven op dieren interes sante farmacologische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden ;toegepast. Ze beïnvloeden in het bijzonder het metabolisme van diogene aminen, zoals serotonine, dopamine en noradrenaline, in verschillende gebieden van 35 rattenhersenen. Zowel in de cortex als in hippocampus ver- 8300558 «te — 5 — oorzaken de nieuwe verbindingen in een dosis van 10 mg/kg s.c. een vermindering van 5-hydroxyindoolazijnzuur (5-HIAA).The compounds of formula I and the acid addition salts thereof have not yet been described in the literature. They show interesting pharmacological properties in animal experiments and can therefore be used as medicaments. In particular, they affect the metabolism of diogenic amines, such as serotonin, dopamine and norepinephrine, in different regions of the rat brain. Both in the cortex and in the hippocampus, the new compounds cause the new compounds at a dose of 10 mg / kg s.c. a reduction in 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA).
In het striatum veroorzaken ze bij 50 mg/kg s.c. een verhoging van de beide dopamine-metabolieten 3,4— 5 dihydroxyf enylazijnzuur en homovanillinezuur (DOPAC en HVA).In the striatum they cause at 50 mg / kg s.c. an increase in both dopamine metabolites 3,4-5 dihydroxyf enylacetic acid and homovanillic acid (DOPAC and HVA).
In de hypothalamus en in het pons-medulla-gebied wordt het noradrenalin^metaboliet 4-hydroxy-3-methoxy-fenylethyleenglycol (MHPG-SO^) bij 50 mg/mg s.c. sterk verhoogd.In the hypothalamus and in the punch medulla region, the noradrenalin metabolite 4-hydroxy-3-methoxy-phenylethylene glycol (MHPG-SO 4) at 50 mg / mg s.c. greatly increased.
10 /Voor de kwantitatieve bepaling van de hier voor vermelde biochemische parameters zie F. Karoum en med.,10 / For the quantitative determination of the biochemical parameters mentioned above, see F. Karoum and med.,
Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977); B.H.C. Westrink en med.jEurop. J. Pharmacol. 42, 179-190 (1977) en H.R.Bürki en med., Psychopharmacology 57, 227-237 (1978)/.Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977); B.H.C. Westrink and med.jEurop. J. Pharmacol. 42, 179-190 (1977) and H. R. Bürki and Med., Psychopharmacology 57, 227-237 (1978) /.
15 Verder veroorzaken de nieuwe verbindingen bij de slaap-waakcyclus bij katten, in een hoeveelheid van 3-10 mg/kg p.o., een verkorting van de duur van de paradoxale slaap zonder de klassieke slaap te beïnvloeden en een verlenging van de waaktoestand.Furthermore, the novel compounds in the sleep-wake cycle in cats, in an amount of 3-10 mg / kg p.o., shorten the duration of paradoxical sleep without affecting classical sleep and prolong the waking state.
20 Bovendien veroorzaken de nieuwe verbindingen in doses van 1-3 mg/kg i.p. op Ungerstedt-ratten /methode volgens U. Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 387, 69-93 (1971)7 draaiingen die contralateraal zijn aan de nigrostriataal aanwezige lesie’s.In addition, the new compounds at doses of 1-3 mg / kg cause i.p. on Ungerstedt rats / method according to U. Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 387, 69-93 (1971) 7 turns that are contralateral to the nigrostrially present lesions.
25 Bij de hiervoor vermelde proeven onderscheidt 8 -hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-didehydro-ergoline zich door een bijzonder interessant werkingsprofiel. Bij de slaap-waakcyclus bij katten bekortte deze verbinding bijvoorbeeld in een dosis van 3 mg/kg p.o. de duur van de para- 30 doxale slaap met ongeveer 30 %.In the aforementioned tests, 8-hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-9,10-didehydroergoline is distinguished by a particularly interesting activity profile. For example, in the sleep-wake cycle in cats, at a dose of 3 mg / kg p.o., this compound shortened the duration of paradoxical sleep by about 30%.
Op grond van de biochemische in vivo onderzoekingen op ratten betreffende de serotonine- en noradrena-line-stofwisseling en de resultaten van het Ungerstedt-model kunnen de nieuwe verbindingen als antidepressiva, in het 35 bijzonder voor ouderen, worden toegepast.Based on the in vivo biochemical studies on rats concerning the serotonin and noradrenaline metabolism and the results of the Ungerstedt model, the new compounds can be used as antidepressants, especially for the elderly.
______ 8300558______ 8300558
♦ V♦ Q
— 6 —- 6 -
Op grond van de biochemische in vivo onderzoekingen op ratten over de serotonine-, dopamine- en noradrenaline-stofwisseling en de resultaten van het Unger-stedt-model en van de slaap-waakcyclus bij katten zijn de 5 nieuwe verbindingen geschikt voor het behandelen van seniele dementie, in het bijzonder in een vroeg stadium.Based on the in vivo biochemical studies in rats on serotonin, dopamine and norepinephrine metabolism and the results of the Unger-stadt model and of the sleep-wake cycle in cats, the 5 new compounds are suitable for the treatment of senile dementia, especially at an early stage.
Op grond van de resultaten bij de slaap-waak-cyclus bij katten kunnen de verbindingen eveneens ter verhoging van de waakzaamheid worden aangewend.Based on the results of the sleep-wake cycle in cats, the compounds can also be used to enhance alertness.
10 Op grond van de biochemische in vivo onder zoekingen op ratten over de dopamine-stofwisseling zijn ze bovendien geschikt als neuroleptica.Moreover, they are suitable as neuroleptics for the biochemical in vivo studies on rats on dopamine metabolism.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen 15 volgens de uitvinding bevatten. Voor hun bereiding of ver vaardiging kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast.The invention also relates to pharmaceutical preparations containing one or a number of compounds according to the invention. If desired, the auxiliary substances and / or carriers customary in pharmacy can be used for their preparation or manufacture.
De uitvinding heeft tenslotte eveneens betrekking op het toepasen van de nieuwe verbindingen èls farma-20 ceutica, bijvoorbeeld bij de therapeutische behandeling, bijvoorbeeld van seniele dementie in een vroeg stadium of als antidepressiva of middelen ter verhoging van de waakzaamheid.Finally, the invention also relates to the use of the new compounds as pharmaceuticals, for example in the therapeutic treatment, for example of early senile dementia or as antidepressants or agents to increase alertness.
De in de hierna volgende voorbeelden in graden 25 Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.The temperatures given in degrees Celsius in the following examples are uncorrected.
Voorbeeld I : 8 (5 -hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-di- dehydro-ergoline (1-fenyl-lysergol).Example I: 8 (5-hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-9,10-di-dehydroergoline (1-phenyl-lysergol).
30 Men bracht 5,7 g koperpoeder en 3,3 g kalium- carbonaat in een sulfoneerkolf en voegde hieraan daarna een oplossing van 5,1 g lysergol in 60 ml dimethylformamide en 4,5 ml joodbenzeen toe. De koper-bruine suspensie werd 5 uren in een stikstofatmosfeer bij 170° C geroerd. Na afkoelen 35 werd het bruine mengsel verdund met methyleenchloride en 8300558 — 7 — V ^ * over Hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd drie malen met een 2 N natriumcarbonaatoplossing geextraheerd. De samengevoegde organische fasen werden met water gewassen, met aktieve kool behandeld, boven natriumsulfaat gedroogd en 5 ingedampt. Men verkreeg 5,5 g van een ruw produkt, dat uit een mengsel van ether en petroleumether kristalliseert. Na twee malen herkristalliseren uit een mengsel van methyleen-chloride en hexaan verkreeg men. witte kristallen met een smeltpunt van 133-136° C, - + 19,1 ° (c * 0,74 in 10 chloroform).5.7 g of copper powder and 3.3 g of potassium carbonate were placed in a sulfonation flask and then a solution of 5.1 g of lysergol in 60 ml of dimethylformamide and 4.5 ml of iodobenzene was added. The copper-brown suspension was stirred at 170 ° C for 5 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling, the brown mixture was diluted with methylene chloride and filtered over Hyflo through 8300558-7V2 *. The filtrate was extracted three times with a 2N sodium carbonate solution. The combined organic phases were washed with water, treated with activated carbon, dried over sodium sulfate and evaporated. 5.5 g of a crude product are obtained, which crystallize from a mixture of ether and petroleum ether. After recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane twice, the mixture is obtained. white crystals with a melting point of 133-136 ° C + 19.1 ° (c * 0.74 in 10 chloroform).
Waterstofmaleinaat: Smeltpunt : 199-201° (ontl.), ~ + 88,0° (c = 0,7 in dimethylformamide).Hydrogen maleinate: Melting point: 199-201 ° (dec.), ~ + 88.0 ° (c = 0.7 in dimethylformamide).
De volgende verbindingen werden analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze bereid: 15The following compounds were prepared analogously to the method described in Example I: 15
Voorbeeld II: 8 β -hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-ergoline (1-fenyl-9,10-dihydrolysergol)Example II: 8 β-hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-ergoline (1-phenyl-9,10-dihydrolysergol)
Smeltpunt : 200-202° ; ~ ~93,5° (c * 0,73 in chloro- 20 form).Melting point: 200-202 °; ~ 93.5 ° (c * 0.73 in chloroform).
Voorbeeld III: 8 /$ -cyaanmethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-dide-hydro-ergoline 25 Smeltpunt : 164-167° ; = + 41,7° (c = 0,63 in chloro form) .Example III: 8 / -cyanomethyl-6-methyl-1-phenyl-9,10-dide-hydroergoline Melting point: 164-167 °; = + 41.7 ° (c = 0.63 in chloroform).
Voorbeeld IV: l-fenyl-6-methyl-9,1O-didehydro-ergoline-8^ -azijnzuur (1-fenyl-homo-lysergzuur) 30Example IV: 1-phenyl-6-methyl-9,1O-didehydroergolin-8-acetic acid (1-phenyl-homolysergic acid)
Smeltpunt: 270° (ontl.).Melting point: 270 ° (dec.).
Voorbeeld V: 8-hydrexymethyl-6-methyl-l-fenyl-8,9-didihydro-ergoline (1-fenyl-elymoclavine) 35 ...nÉi 8300558 — 8 -- *Example V: 8-hydrexymethyl-6-methyl-1-phenyl-8,9-didihydroergoline (1-phenyl-elymoclavin) 35 ... nEi 8300558 - 8 - *
Smeltpunt: 140-143 ; ~ ”1ΐί^( c = °»58 in chloro form) .Melting point: 140-143; ~ ”1ΐί ^ (c = °» 58 in chloro form).
Voorbeeld VX: 9,10—didehydro—8 J3 —hydroxymethyl—6—methyl—1 — 5 (4-chloorfenyl)-ergoline .Example VX: 9.10-didehydro-8 J3-hydroxymethyl-6-methyl-1-5 (4-chlorophenyl) -ergoline.
Smeltpunt: 201-202° (ontl.); = + 12,8° (c = 0,5 in chloroform).Melting point: 201-202 ° (dec.); = + 12.8 ° (c = 0.5 in chloroform).
10 Voorbeeld VXI: 9,10—didehydro—8 —hydroxymethyl—6—methyl—1— (3,4-dichloorfenyl)-ergoline ,Example VXI: 9,10-didehydro-8-hydroxymethyl-6-methyl-1 (3,4-dichlorophenyl) -ergoline,
Smeltpunt: 107° (ontl.); = -10,3° (c = 0,5 in di- methylformamide).Melting point: 107 ° (dec.); = -10.3 ° (c = 0.5 in dimethylformamide).
1515
Voorbeeld VIII: 9,10-didehydro—8/F -hydroxymethyl-6-methyl-l - (4-methoxyfenyl)-ergoline.Example VIII: 9,10-didehydro-8 / F-hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-methoxyphenyl) -ergoline.
Smeltpunt: 160-161° (ontl.); ~ +4l,5° (c = 0,7 in 20 chloroform).Melting point: 160-161 ° (dec.); ~ + 4l, 5 ° (c = 0.7 in 20 chloroform).
Voorbeeld IX:. 9,10-didehydrp-8 β -hydroxymethy1-6-methy1-1-(4-fluorfenyl)-ergoline .Example IX :. 9,10-didehydrp-8β-hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-fluorophenyl) -ergoline.
25 Smeltpunt: 200-201° (ontl.); = ”5,5° (c = 0,5 in dimethylf ormamide).Melting point: 200-201 ° (dec.); = 5.5 ° (c = 0.5 in dimethylformamide).
Voorbeeld X : 9,10-didehydro-8β -hydroxymethy1-6-methy1-1- (2-methoxyfenyl)-ergoline .Example X: 9,10-didehydro-8β-hydroxymethyl-6-methyl-1- (2-methoxyphenyl) -ergoline.
3030
Smeltpunt: 155-157° (ontl.)» Jjf* = +18,2° (c = 0,5 in difenylformamide).Melting point: 155-157 ° (dec.) »Jf * = + 18.2 ° (c = 0.5 in diphenylformamide).
Voorbeeld XI: 9,10-didehydro-8 β -hydroxymethyl-6-methyl-l- 35 (2-fluorfenyl)-ergoline , 8300558 - 9 ' Smeltpunt: 141-144° (ontl.); » +13° (c = 0,5 In dimethylforniamx.de) ·Example XI: 9,10-didehydro-8β-hydroxymethyl-6-methyl-1-35 (2-fluorophenyl) -ergoline, 8300558-9 Melting point: 141-144 ° (dec.); »+ 13 ° (c = 0.5 In dimethylforniamx.de) ·
Vo.or.ke£^.,. : 9,10-dideh.ydro-8 β -hvdroxymethyl-6-methyl-l - 5 (4-methyIfenyl)-ergoline .Before £ ^. 9,10-didehydro-8-beta-hydroxymethyl-6-methyl-1-5 (4-methylphenyl) -ergoline.
Smeltpunt: 202-203° (ontl.); f°<^0 « -1,2° (c - 0,5 in dimethylformamide).Melting point: 202-203 ° (dec.); f ° <^ 0 «-1.2 ° (c - 0.5 in dimethylformamide).
10 Voorbeeld XIII: 9,10-didehydro-8 8 -hydroxymethyl-6-methyl- 1-(4-trifluormethy Ifenyl)-ereolinoExample XIII: 9,10-didehydro-8-8-hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-trifluoromethyl Ifenyl) -ereolino
Smeltpunt: 151-152° (ontl.); » -7,3° (c - 0,5 in dimethylf ormamide).Melting point: 151-152 ° (dec.); -7.3 ° (c - 0.5 in dimethylformamide).
1515
Voorbeeld XIV: 9,10-didehydro—8 β -hydroxymethyl—6—methyl—1— (3-chloorfenyl)-ergoline.Example XIV: 9,10-didehydro-8β-hydroxymethyl-6-methyl-1- (3-chlorophenyl) -ergoline.
Smeltpunt: 170-172° ; f°<ff * -6,0° (c = 0,45 in dime-20 thylf ormamide).Melting point: 170-172 °; f ° <ff * -6.0 ° (c = 0.45 in dime-20 thylformamide).
Voorbeeld XV: 9,10—didehydro—8}3 —hydroxymethyl—6-methyl—1 — (3-methoxyfenyl)-ergoline .Example XV: 9,10-didehydro-8} 3-hydroxymethyl-6-methyl-1- (3-methoxyphenyl) -ergoline.
25 Smeltpunt: 160-162° ; * -2,8° (c * 0,5 in dimethyl- formamide).Melting point: 160-162 °; * -2.8 ° (c * 0.5 in dimethylformamide).
Voorbeeld XVI; %β -acetoxymethy1-9,10-didehydro-6-methyl-1-fenyl-ergoline-waterstoffumaraat.Example XVI; % β-acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-methyl-1-phenyl-ergoline hydrogen fumarate.
3030
Smeltpunt: 190-194° (ontl.); = +9,0° (c - 0,5 in dimethylf ormamide).Melting point: 190-194 ° (dec.); = + 9.0 ° (c - 0.5 in dimethylformamide).
Voorbeeld XVII: 9,1Q-didehydro-6-methyl-8β -nicotinoyl- 35 oxjrmethyl-l-fenyl-ergoline , ___ 8300558 — 10 --Example XVII: 9.1Q-didehydro-6-methyl-8β-nicotinoyl-oxymethyl-1-phenyl-ergoline, 8300558-10 -
Smeltpunt; 135-138° (ontl.); = + 20,0° (c = 0,5 in dimethylf ormamide).Melting point; 135-138 ° (dec.); = + 20.0 ° (c = 0.5 in dimethylformamide).
Voorbeeld XVIII: 9,16-dxdeh.ydro-6-metb.yl-1 -f enyl-8/67 -tri- 5 methyl-acetoxymethyl-ergollne fExample XVIII: 9,16-dxdeh.ydro-6-methyl-1-phenyl-8/67-tri-methyl-acetoxymethyl-ergolne f
Smeltpunt : 130-133° ; £^j^ e +14,0° (c = 0,7 in dimethyl-f ormamide).Melting point: 130-133 °; +14.0 ° (c = 0.7 in dimethylformamide).
10 Voorbeeld XIX; 9,10 didehydro-6,8/3 -dimethyl-1-fenyl-ergo- line-hydrochlorideExample XIX; 9.10 didehydro-6,8 / 3-dimethyl-1-phenyl-ergoline hydrochloride
Smeltpunt; 282-285° (ontl.); £°£J^ = +109° (c = 0,5 in dimethylf ormamide).Melting point; 282-285 ° (dec.); £ ° £ J ^ = + 109 ° (c = 0.5 in dimethylformamide).
1515
Voorbeeld XX: 9,10-dldehydro-8 -hydroxymethyl-6-propyl- 1-fenyl-ergoline-hydrochloride „Example XX: 9,10-ddehydro-8-hydroxymethyl-6-propyl-1-phenyl-ergoline hydrochloride
Smeltpunt: 170-273° (ontl.); £«J^ = +68° (c = 1,0 in 20 dimethylf ormamide). ' _Melting point: 170-273 ° (dec.); «J J = + 68 ° (c = 1.0 in dimethylformamide). '_
Voorbeeld XXI: De methylester van 9,.10-dihydro-l-fenyl-lyserg-zuur.Example XXI: The methyl ester of 9,10-dihydro-1-phenyl-lysergic acid.
25 Smeltpunt: 155-157°; - -91,8° (c = 0,55 in chloro form) .Melting point: 155-157 °; -91.8 ° (c = 0.55 in chloroform).
Voorbeeld XXII: 1-fenyl-6-methyl-ergoline , 30 Smeltpunt: 242-243°; ~ -46,5° (c = 0,77 in dimethyl- formamide).Example XXII: 1-phenyl-6-methyl-ergoline, Melting point: 242-243 °; ~ -46.5 ° (c = 0.77 in dimethylformamide).
Voorbeeld XXIII: 9 ,:10-didehydro-6-methyl-l-fenyl-8^ -(2- pyridyl-thiomethyl)-ergoline .Example XXIII: 9: 10-didehydro-6-methyl-1-phenyl-8- (2-pyridyl-thiomethyl) -ergoline.
35 8300558 — 11 *35 8300558 - 11 *
Smeltpunt: 107-109°; -20,0° (c = 0,4 in chloro form) .Melting point: 107-109 °; -20.0 ° (c = 0.4 in chloroform).
Voorbeeld XXIV: 9,10-djdehydro-8 B -hydroxymethyl-6-methyl- 5 1-(3-h.ydroxyf eny 1)-ergoline .Example XXIV: 9,10-dehydro-8 B -hydroxymethyl-6-methyl-5 1- (3-hydroxyhydylyl) -ergoline.
Smeltpunt: 201-203° (ontl.); £**3^ * +1»°° (c * 0,5 in dimethylformamide).Melting point: 201-203 ° (dec.); £ ** 3 ^ * +1 ° (c * 0.5 in dimethylformamide).
10 Voorbeeld XXV: 9,10-didehydro-8 β -hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-hydroxyfenyl)-ergoline.Example XXV: 9,10-didehydro-8β-hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ergoline.
Smeltpunt: 186-190° (ontl.); = +5,0° ( c * 0,55 in dimethylformamide).Melting point: 186-190 ° (dec.); = + 5.0 ° (c * 0.55 in dimethylformamide).
1515
Voorbeeld XXVI: 8 o( -cyaanmethyl-6-mathyl-I-fenyl-ergolineExample XXVI: 8 o (-cyanomethyl-6-mathyl-1-phenyl-ergoline
Smeltpunt: 147-149°; - “99,0° (c = 0,94 in chloro form) .Melting point: 147-149 °; - 99.0 ° (c = 0.94 in chloroform).
20 ----s 830055820 ---- s 8300558
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98782 | 1982-02-17 | ||
| CH98782 | 1982-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300558A true NL8300558A (en) | 1983-09-16 |
Family
ID=4199836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300558A NL8300558A (en) | 1982-02-17 | 1983-02-15 | MOTHER-CHALK CALOIDS, METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58152884A (en) |
| AU (1) | AU1142083A (en) |
| BE (1) | BE895898A (en) |
| CS (1) | CS236786B2 (en) |
| DD (1) | DD209458A5 (en) |
| DE (1) | DE3304361A1 (en) |
| DK (1) | DK66483A (en) |
| ES (1) | ES519811A0 (en) |
| FI (1) | FI830462L (en) |
| FR (1) | FR2521562B1 (en) |
| GB (1) | GB2115811B (en) |
| GR (1) | GR79562B (en) |
| IT (1) | IT1197578B (en) |
| NL (1) | NL8300558A (en) |
| NO (1) | NO830482L (en) |
| PL (1) | PL240608A1 (en) |
| PT (1) | PT76242B (en) |
| SE (1) | SE8300865L (en) |
| ZA (1) | ZA831089B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734501A (en) * | 1985-10-01 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
| GB0808326D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | E Therapeutics Plc | Compositions and methods for the treatment of fybromyalgia |
-
1983
- 1983-02-09 DE DE19833304361 patent/DE3304361A1/en not_active Withdrawn
- 1983-02-10 FI FI830462A patent/FI830462L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-14 NO NO830482A patent/NO830482L/en unknown
- 1983-02-14 GB GB08304011A patent/GB2115811B/en not_active Expired
- 1983-02-14 FR FR8302463A patent/FR2521562B1/en not_active Expired
- 1983-02-14 BE BE1/10724A patent/BE895898A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-15 DK DK66483A patent/DK66483A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-15 NL NL8300558A patent/NL8300558A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-15 ES ES519811A patent/ES519811A0/en active Granted
- 1983-02-15 AU AU11420/83A patent/AU1142083A/en not_active Abandoned
- 1983-02-16 SE SE8300865A patent/SE8300865L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-16 GR GR70512A patent/GR79562B/el unknown
- 1983-02-16 JP JP58025455A patent/JPS58152884A/en active Pending
- 1983-02-16 PL PL24060883A patent/PL240608A1/en unknown
- 1983-02-16 PT PT76242A patent/PT76242B/en unknown
- 1983-02-17 DD DD83248035A patent/DD209458A5/en unknown
- 1983-02-17 CS CS831070A patent/CS236786B2/en unknown
- 1983-02-17 IT IT47734/83A patent/IT1197578B/en active
- 1983-02-17 ZA ZA831089A patent/ZA831089B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3304361A1 (en) | 1983-08-25 |
| GB2115811A (en) | 1983-09-14 |
| AU1142083A (en) | 1983-08-25 |
| GB8304011D0 (en) | 1983-03-16 |
| GB2115811B (en) | 1985-08-14 |
| NO830482L (en) | 1983-08-18 |
| FR2521562A1 (en) | 1983-08-19 |
| PT76242B (en) | 1986-01-10 |
| DK66483A (en) | 1983-08-18 |
| SE8300865D0 (en) | 1983-02-16 |
| PL240608A1 (en) | 1984-10-08 |
| JPS58152884A (en) | 1983-09-10 |
| FI830462L (en) | 1983-08-18 |
| DK66483D0 (en) | 1983-02-15 |
| DD209458A5 (en) | 1984-05-09 |
| BE895898A (en) | 1983-08-16 |
| ES8407060A1 (en) | 1984-08-16 |
| FR2521562B1 (en) | 1985-10-25 |
| IT1197578B (en) | 1988-12-06 |
| CS236786B2 (en) | 1985-05-15 |
| GR79562B (en) | 1984-10-30 |
| PT76242A (en) | 1983-03-01 |
| ES519811A0 (en) | 1984-08-16 |
| SE8300865L (en) | 1983-08-18 |
| FI830462A0 (en) | 1983-02-10 |
| IT8347734A0 (en) | 1983-02-17 |
| ZA831089B (en) | 1984-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1778685B1 (en) | Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof | |
| Munavalli et al. | Trifluoromethylsulfenylation of masked carbonyl compounds | |
| Kalkhambkar et al. | Synthesis of novel triheterocyclic thiazoles as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| DE60218340T2 (en) | 5,6-DIARYL-PYRAZINEAMIDE DERIVATIVES AS CB1 ANTAGONISTS | |
| US5338849A (en) | Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them | |
| EP0165904B1 (en) | Substituted bicycle compounds | |
| JP7058045B2 (en) | 1,3-Disubstituted ketene compounds and their use | |
| Chaudhari et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel N-aryl-3, 4-dihydro-1′ H-spiro [chromene-2, 4′-piperidine]-1′-carboxamides as TRPM8 antagonists | |
| Roselli et al. | Synthesis, antiarrhythmic activity, and toxicological evaluation of mexiletine analogues | |
| FR2582309A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF MORPHINANE AND MORPHINE, THEIR PREPARATION, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| DE3522579C2 (en) | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FR2656610A1 (en) | 2-AMINO-4-PHENYL THIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| Deutsch et al. | Synthesis and pharmacology of site specific cocaine abuse treatment agents: a new synthetic methodology for methylphenidate analogs based on the Blaise reaction | |
| EP1899359B1 (en) | Method for the isomerisation of transition metal complexes containing cyclometallated, carbene ligands | |
| EP1303512B1 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
| NL8300558A (en) | MOTHER-CHALK CALOIDS, METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| JP2005527518A (en) | Novel chalcone derivatives and their use | |
| Heinz et al. | Thiolation of Pyridine-2-sulfonamides using Magnesium Thiolates | |
| Dykstra et al. | Lysergic acid and quinidine analogs. 2-(o-Acylaminophenethyl) piperidines | |
| JPH02169572A (en) | Dihydropyridineamide and its physiologically | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| WO2013072390A2 (en) | Stilbene compounds as ppar beta/delta inhibitors for treating ppar beta/delta transmitted illnesses | |
| CN113214224B (en) | Preparation method of polysubstituted 3-methylene isoindolinone derivative | |
| EP2718278A1 (en) | Compounds as ppar beta/delta inhibitors for treating ppar beta/delta-mediated diseases | |
| DE60304608T2 (en) | PREPARATION OF HETEROCYCLIC KETONE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |