CS236786B2 - Processing of ergoline derivative aryled in position 1 - Google Patents

Processing of ergoline derivative aryled in position 1 Download PDF

Info

Publication number
CS236786B2
CS236786B2 CS831070A CS107083A CS236786B2 CS 236786 B2 CS236786 B2 CS 236786B2 CS 831070 A CS831070 A CS 831070A CS 107083 A CS107083 A CS 107083A CS 236786 B2 CS236786 B2 CS 236786B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
CS831070A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Bolliger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CS236786B2 publication Critical patent/CS236786B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů ergolinu arylovaných v poloze 1
Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů ergolinu arylovaných v poloze 1, které mají cenné terapeutické vlastnosti.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby derivátů ergolinu, které jsou substituovány v poloze 1 arylovou skupinou, obecného vzorce I
v němž
Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována nebo disubstituována chlorem nebo fluorem, nebo která je popřípadě monosubstituována hydroxyskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
R, Ri a R2 znamenají každý atom vodíku nebo
R znamená vodík a Ri a R2 společně tvoří jednoduchou vazbu nebo
R a Ri společně tvoří jednoduchou vazbu a R2 znamená vodík,
Rs znamená vodík, methoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu CH2—X, ve které X znamená vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, pyridylthioskupinu, alkylkárbonyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo nikotinoyloxyskupinu, a
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě volných bází nebo jejich adičních solí s kyselinami.
Jestliže R znamená vodík, může mít substituent R3 a- nebo /З-konfiguraci. Výhodná je ^-konfigurace.
Jako sloučeniny obecného vzorce I lze uvést například takové, ve kterých
Ar znamená fenylovou skupinu,
R znamená vodík,
Ri a R2 tvoří společně jednoduchou vazbu nebo
Ri a R2 znamenají každý atom vodíku,
R3 znamená skupinu —CH2—R31, ve které
R3* znamená vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu a
R4 znamená methylovou skupinu.
Symbol Ar znamená výhodně nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Rl a R2 tvoří účelně jednoduchou vazbu.
Substituent R3 je představován výhodně skupinou CH2—X. X znamená například hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebb karboxyskupinu, zejména hydroxyskupinu.
Substituent R4 znamená výhodně methylovou skupinu.
Zvláštní význam má sloučenina, která je popsána v dále uvedeném příkladu 1.
Podle předloženého vynálezu se dospěje ke sloučeninám obecného vzorce I a jejich solím, tím, že se na sloučeniny obecného vzorce III
v němž
R, Ri, R2, R3 a R4 , mají --shora - uvedený význam, působí sloučeninami obecného vzorce II
Ar—Xi (II) v němž
Ar má shora uvedený . význam a
Xi znamená chlor, brom nebo- jod.
Postup podle ' vynálezu -se může provádět o sobě známým způsobem' za podmínek Ullmannovy ' reakce.
Jako katalyzátor se' výhodně . používá . prášková měď.
Reakce se může - provádět buď - bez rozpouštědla, ' nebo se používá například pyridinu, chinolinu, toluenu, '' nitrobenzenu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu.
Při . použití rozpouštědel, . která - nevážou kyselinu, se může přidávat například uhličitan draselný.
Reakční teploty se pohybují obecně - mezi 80 °C a 200 °C.
Reakce se výhodně provádí pod atmosférou inertního plynu, jako dusíku nebo argonu.
Volné báze se mohou přeměnit na adiční soli s kyselinami a obráceně. Kyselinami vhodnými pro tvorbu solí jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina a vinná kyselina.
Výchozí sloučeniny vzorce II a III jsou známé nebo se mohou připravit o sobě známými postupy.
Sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami nebyly v literatuře dosud popsány. Tyto. sloučeniny . mají při pokusech na zvířatech zajímavé farmakologické vlastnosti a mohou se tudíž používat jako léčiva.
Zejména ovlivňují tyto látky metabolismus biogenních . aminů, jako serotoninu, dopaminu a noradrenalinu, v různých oblastech mozku krysy.
Jak v kůře, tak i v hippocampu způsobují nové látky při aplikaci 10 mg/kg s. c. snížení 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA).
Ve striatu způsobují tyto látky při subkutánní aplikaci 50 mg/kg zvýšení obou metabolitů dopaminu, tj. 3,4-dihydroxyfenyloctové kyseliny a homovanilové kyseliny (DOPAC a HVA).
V hypothalamu a v oblasti pons/medulla se značně zvyšuje metabolit noradrenalinu, tj. 4-hydroxy-3-methoxyfenylethylenglykol (MHPG-SO-) při subkutánní aplikaci 50 mg/ /kg.
[Pro kvantitativní stanovení shora uvedených biochemických parametrů, viz F. Karoum a ' další, Europ. J. Pharmacol. 44, 311 až 318 (1977); Β. H. C. Westrink a další, Europ. J. Pharmacol. 42, 179 až 190 (1977) a H. R. Bůrkí a další, Psychopharmacology 57, 227 až 237 (19713)].
Dále způsobují tyto nové látky v cyklu spánek — bdění u kočky .při - - perorální - aplikaci 3 až 10 mg/kg snížení doby paradoxního spánku bez ovlivnění klasického spánku a prodloužení doby bdění.
Kromě toho způsobují tyto nové látky na Ungerstedtově kryse (metoda U. Umgerstedt, Acta physiol. šcand. Suppl. 387, 69 až 93 /1971/] otáčení na opačnou stranu, vzhledem ke straně, na které se nachází leze v nigrostriatální . oblasti v dávkách - 1 až . 3 mg/ /kg i. p.
Pří -shora uvedených pokusech se 8/-hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-didehydroergolin vyznačuje zvláště zajímavým profilem účinků. Při cyklu spánek — bdění . u kočky, snižuje například tato sloučenina po perorální aplikaci 3 mg/kg dobu paradoxního spánku o asi 30 %.
Na základě biochemických pokusů in vivo na kryse s metabolismem serotininu a noradrenalinu a na základě výsledků na Ungerstedtově modelu se mohou tyto. - nové látky používat jako antidepresiva především - u starších lidí.
Na základě biochemických pokusů in vivona kryse s metabolismem serotoninu, dopaminu a noradrenalinu a výsledku na Ungerstedtově modelu a při cyklu ' spánek — bdění na kočce jsou tyto nové látky vhodné pro léčení senilní demence, zejména v raném stadiu.
Na základě .výsledků v cyklu spánek — bdění u kočky se mohou uvedené látky používat také ke zvýšení vigilance.
Na základě biochemických pokusů in vivo' na kryse s metabolismem dopaminu jsou ty236786 to látky kromě toho vhodné jako neuroleptika.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu. Při jejich výrobě se mohou používat pomocné látky a nosné látky, které se používají ve farmacii.
Dále se uvedený vynález týká použití nových sloučenin jako farmaceutik, například při terapeutické léčbě, například při léčení senilní demence v raném stadiu nebo jako antidepresiv nebo prostředků zvyšujících bdělost.
V následujících příkladech, které vynález blíže objasňují, jsou údaje teplot uváděny ve stupních C a nejsou korigovány.
Příklad 1
8^-hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-9,10-didehydroergolin (1-f enyllysergol)
Do sulfonační baňky se předloží 5,7 g práškové mědi a 3,3 g uhličitanu draselného a potom se přidá roztok 5,1 g lysergolu v 60 mililitrech dimethylformamidu a 4,5 ml jodbenzenu. Hnědá suspenze mědi se míchá 5 hodin při teplotě 170 °C pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se hnědá směs zředí methylenchloridem a zfiltruje se přes křemelinu. Filtrát se třikrát extrahuje 2N roztokem uhličitanu sodného. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vyčeří se aktivním uhlím, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 5,5 g surového produktu, který krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Po dvojnásobném překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu se získají bílé krystaly o teplotě tání 133 až 136 °C.
ЫЛ — +19,1° (c = 0,74 v chloroformu).
Hydrogenmaleinát:
t. t. 199 až 201 °C ( rozklad) [ a] d20 = . — +88,0° (c = 0,7 v dimethylformamidu).
Následující sloučeniny se mohou vyrobit analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1.
Příklad 2
8|3-hydroxymethyl-6-methyl-l-fenylergolin (l-fenyl-9,10-dihydrolysergol)
Teplota tání: 200 až 202 °C.
[«Id20 = = —93,5 0 (c — 0,73 v chloroformu).
P г í к 1 a d 3
8/S-hydroxymethyl-6-methyl-l-fenylergolin (1-fenyl-9,10-dihydrolysergol)
Teplota tání: 164 až 167 °C.
к Jo20 = = +41,7° (c = 0,63 v chloroformu).
Přikládá l-fenyl-6-methyl-9,10-didehydroergolin-8/3-octová kyselina (1-fenyl-homo-lysergová kyselina)
Teplota tání: 270 °C (rozklad).
P ř í к 1 a d 5
8-hydroxymethyl-6-methyl-l-fenyl-8,9-didehydroergolin (1-fenyl-elymoclavin)
Teplota tání: 140 až 143 °C.
= —118,0° (c = 0,58 v chloroformu). Příklade
9.10- didehydro-8|ž-hydroxymethyl-6-methy.1-1- (4-chlorf enyl) ergolin
Teplota tání 201 až 202 °C (rozklad).
(Ud20 = = +12,8° (c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 7
9.10- didehydro-8j3-hydroxymethyl-6-methyl-1- (3,4-dichlorf enyl) ergolin
Teplota tání: 107 °C (rozklad).
Ыо20 = = —10,3° (c = 0,5 v dimethylformamidu) Příklade
9.10- didehydro-8(3-hydroxymethyl-6-
-methyl-1- (4-methoxyf enyl) ergolin
Teplota tání: 160 až 161 °C (rozklad).
Ыой = = +41,5° (c = 0,7 v chloroformu).
Příklad 9
9.10- didehydroi-8/3-hydroxymethyl-6-methyl-1- (4-f luorf enyl) ergolin
23678В
Teplota tání: 200 až 201 °C (rozklad).
[a] o20 = —5,5° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 10
9.10- didehydro-8|í?-hydroxymethyl-6-methyl-1- (2-methoxyfenyl Jergolin
Teplota tání: 155 až 157°C (rozklad).
Í«]d20 = — +18,2° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 11
9.10- didehydro-8/J-hydroxymethyl-6-methyl-1- (2-f luorf enyl) ergolin
Teplota tání: 141 až 144°C (rozklad).
[«lo20 = = +13° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 12
9.10- didehydro-8/?-hydroxymethyl-6-
-methyl-1- (4-methylfenyl) ergolin
Teplota tání: 202 až 203°C (rozklad).
WD 20 - — —1,2° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 13
OjlO-didehydro-S^-hydroxyinethyl-e-methyl-1- (4-trif luormethylf enyl) ergolin
Teplota tání: 151 až 152°C (rozklad).
Ыо20 = = —7,3° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 14
9.10- didehydro-8£-hydroxymethyl-6-
-methyl-1- (3-chlorf enyl Jergolin
Teplota tání: 170 až 172 °C.
Ы/ = = —6,0° (c = 0,45 v dimethylformamidu).
Příklad 15
9.10- didehydro-8/3-hydroxymethyl-6-
-methyl-1- (3-methoxyfenyl) ergolin
Teplota tání: 160 až 162 °C.
ЫЛ = == — 2,8° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 16
8/J-acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-methyl-l-fenylergolin-hydrogenfumarát
Teplota tání: 190 až 194 °C (rozklad).
[a] o20 = = +9,0° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 17
9.10- didehydro-6-methyl-8/S-nikotinoyloxymethyl-l-fenylergolin
Teplota tání: 135 až 138 °C (rozklad).
[φ20 = = +20,0° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 18
9.10- dldehydro-6-methyl-l-fenyl-8£-trimethylacetoxymethylergolin
Teplota tání: 130 až 133 °C.
= +14,0° (c = 0,7 v dimethylformamidu).
Příklad 19
9,10-didehydro-6,8|S-dimethyl-l-fenylergolin-hydrochlorid
Teplota tání: 282 až 285 °C (rozklad).
[as] o20 = = +109° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 20
O.lO-didehydro-e^-hydroxymethyl-e-propyl-l-fenylergolin-hydrochlorid
Teplota tání: 270 až 273°C (rozklad).
[αίο20 — — +68° (c = 1,0 v dimethylformamidu).
Příklad 21
Methylester-9,10-dihydro-l-fenyllysergové kyseliny
Teplota tání: 155 až 157 °C.
[aln20 = — —91,8° (c — 0,55 v chloroformu).
Příklad 22 l-fenyl-6-methylergolin
Teplota tání: 242 až 243 °C.
[α]ΰ20 = = —46,8° (c = 0,77 v dimethylformamidu).
Příklad 23
9.10- didehydro-6-methyl-l-fenyl-8(6-
- (2-pyridylthiomethyl) ergolin
Teplota tání: 107 až 109 °C.
[a Jo20 = = —20,0° (c ~ 0,4 v chloroformu).
Příklad 24
9.10- didehydro-8^-hydroxymethyl-6-methyl-1- (3-hydroxyf enyl) ergolin
Teplota tání: 201 až 203 °C (rozklad).
[or]o20 = — 4-1,0° (c — 0,5 v dimethylformamidu).
Příklad 25
9,10-didehydro-8//Miydroxymethyl-6-
-methyl-1- (4-hydroxyfenyl) ergolin
Teplota tání: 186 až 190 °C.
[^]o20 =
4-5,0° (c = 0,55 v dimethylformami- du).
Příklad 26
8a-kyanmethyl-6-methyl-l-fenylergolin
Teplota tání: 147 až 149 °C.
[С*]»20 =
-- —99,0° (c = 0,94 v chloroformu).

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby derivátů ergolinu arylovaných v poloze 1 obecného vzorce I čující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce III v němž
    Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována nebo disubstituována chlorem nebo fluorem, nebo která je popřípadě monosubstituována hydroxyskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
    R, Ri a R2 znamenají každý atom vodíku nebo
    R znamená atom vodíku a Ri a R? znamenají společně jednoduchou vazbu nebo
    R a Ri tvoří společně jednoduchou vazbu a R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená atom vodíku, methoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu СНг—X, ve které X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, pyridylthioskupinu. alkylkarbonyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo nikotinoyloxyskupinu, a
    R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznaV němž
    R, Ri, R2, R3 a Ri mají shora uvedený význam, působí sloučeninami obecného vzorce II
    Ar—Xi (И) v němž
    Ar má shora uvedený význam a
    Xi znamená chlor, brom nebo jod a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce III, v němž
    Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována nebo disubstituována chlorem nebo fluorem, nebo která je popřípadě monosubstituována hydroxyskupinou, methylovou skupinou, methoxy- skupinou nebo' trifluormethylovou skupinou, R, Ri a R2 znamenají každý atom vodíku nebo
    R znamená atom vodíku a Ri a R2 tvoří společně jednoduchou vazbu,
    R3 znamená skupinu CH2—X, ve které X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskuplnu nebo alkylkarbonyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a
    R4 znamená methylovou skupinu.
CS831070A 1982-02-17 1983-02-17 Processing of ergoline derivative aryled in position 1 CS236786B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH98782 1982-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236786B2 true CS236786B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=4199836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS831070A CS236786B2 (en) 1982-02-17 1983-02-17 Processing of ergoline derivative aryled in position 1

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58152884A (cs)
AU (1) AU1142083A (cs)
BE (1) BE895898A (cs)
CS (1) CS236786B2 (cs)
DD (1) DD209458A5 (cs)
DE (1) DE3304361A1 (cs)
DK (1) DK66483A (cs)
ES (1) ES519811A0 (cs)
FI (1) FI830462A7 (cs)
FR (1) FR2521562B1 (cs)
GB (1) GB2115811B (cs)
GR (1) GR79562B (cs)
IT (1) IT1197578B (cs)
NL (1) NL8300558A (cs)
NO (1) NO830482L (cs)
PL (1) PL240608A1 (cs)
PT (1) PT76242B (cs)
SE (1) SE8300865L (cs)
ZA (1) ZA831089B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4734501A (en) * 1985-10-01 1988-03-29 Eli Lilly And Company N-alkylation of dihydrolysergic acid
GB0808326D0 (en) * 2008-05-08 2008-06-18 E Therapeutics Plc Compositions and methods for the treatment of fybromyalgia

Also Published As

Publication number Publication date
ES8407060A1 (es) 1984-08-16
DE3304361A1 (de) 1983-08-25
FI830462L (fi) 1983-08-18
SE8300865D0 (sv) 1983-02-16
SE8300865L (sv) 1983-08-18
NL8300558A (nl) 1983-09-16
FI830462A0 (fi) 1983-02-10
DK66483A (da) 1983-08-18
PL240608A1 (en) 1984-10-08
GB2115811B (en) 1985-08-14
PT76242A (en) 1983-03-01
NO830482L (no) 1983-08-18
JPS58152884A (ja) 1983-09-10
FR2521562B1 (fr) 1985-10-25
GB2115811A (en) 1983-09-14
ES519811A0 (es) 1984-08-16
PT76242B (en) 1986-01-10
GR79562B (cs) 1984-10-30
GB8304011D0 (en) 1983-03-16
BE895898A (fr) 1983-08-16
AU1142083A (en) 1983-08-25
DD209458A5 (de) 1984-05-09
FI830462A7 (fi) 1983-08-18
IT8347734A0 (it) 1983-02-17
IT1197578B (it) 1988-12-06
FR2521562A1 (fr) 1983-08-19
ZA831089B (en) 1984-09-26
DK66483D0 (da) 1983-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
LU81453A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole,leur preparation et leur application comme medicaments
EP0103497A1 (fr) Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
LU86435A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0373998A1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2531707A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
CA3226980A1 (en) Method for preparing a tryptamine derivative.
EP0538080A1 (fr) Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2153195C (fr) Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1228359A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine
EP0564358B1 (fr) Nouveaux dérivés spiraniques du 3-amino chromane, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1095047A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane
FR2468370A1 (fr) Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation
EP1399422A2 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
BE1000039A4 (fr) Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
CS236786B2 (en) Processing of ergoline derivative aryled in position 1
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
EP0632035B1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0419297B1 (fr) Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine
WO2001029031A1 (en) Process for the preparation of paroxetine
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩