JPWO2018062382A1 - [2−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9h−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 - Google Patents
[2−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9h−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018062382A1 JPWO2018062382A1 JP2018542852A JP2018542852A JPWO2018062382A1 JP WO2018062382 A1 JPWO2018062382 A1 JP WO2018062382A1 JP 2018542852 A JP2018542852 A JP 2018542852A JP 2018542852 A JP2018542852 A JP 2018542852A JP WO2018062382 A1 JPWO2018062382 A1 JP WO2018062382A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- morpholin
- powder
- ray diffraction
- crystals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
有利な特性を有する[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の新規な結晶を提供する。本発明により提供される、[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩は、安定性に優れ、医薬品の原薬として良好な物性を有する。
Description
本発明は、有利な特性を有する[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶に関する。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)ファミリーは、脂質キナーゼであり、クラスI、クラスII、クラスIIIの3つのクラスに分類される。この分類は、構造、制御、及びインビトロにおける脂質の基質特異性に基づくものである。クラスI PI3Kは最も幅広く研究されており、Gタンパク質結合受容体、増殖因子、及びインスリンのような細胞表面レセプターによって活性化される。クラスI PI3Kは、更にIAとIBという2つのサブクラスに分類される。PI3K IAは、触媒的p110サブユニット(α、β、またはδ)と調節サブユニット(p85、p55、p50)から構成されるヘテロダイマーである。PI3K IBは、PI3K γの一員である。PI3Kαは、グルコース代謝及びインスリンシグナル伝達に関与している。これに対し、PI3Kδ及びPI3Kγは、主に造血器系に発現している。PI3Kδについて、炎症メディエーターの発現及び活性化、炎症細胞の誘導、気道リモデリング、及び慢性のコルチコステロイド非感受性気道炎症を含む先天性及び適応免疫応答の両方の組織化に必須であることが薬理的に、及び遺伝子操作によって明らかにされた(非特許文献1−3)。
PI3Kは、創薬標的として様々な製薬会社により研究されている。PI3Kδ阻害剤は、特許文献1−21等に記載されているが、ピラゾール構造を有したものは開示されていない。
また、一般に、原薬保存・製剤加工あるいは保存時に、非結晶固体の原薬では光・空気・湿度・温度等の環境条件に対し安定性が悪く、極めて高純度が求められる医薬品においては大きな問題となりえるため、より有利な物性化学的性質を示すことの多い、結晶の取得が望まれている。
さらに、結晶に多形が存在する化合物は、結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点に違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招いたりすることが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
Rommel C, et al. Nat. Rev. Immunol. 2007;7(3):191-201
Medina-Tato DA, et. al. Immunology. 2007; 121(4):448-61
Foster JG et.al. Pharmacol. Rev. 2012; 64(4):1027-54
本発明の課題は、PI3Kδの調節不全による炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療剤として、ピラゾール誘導体骨格を有したPI3Kδ阻害剤を提供すると共に、医薬品あるいは医薬品原料として、保存安定性、製剤時の取り扱い易さなどの点で優れた特性を有する結晶を提供することを課題とする。
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行う中で、新規なPI3Kδ阻害剤として、下記式(I)で示される[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(以下、化合物(I)とも表記することがある。)及びその製薬上許容される塩を見出し、当該化合物において医薬品あるいは医薬品原料として、保存安定性、製剤時の取り扱い易さなどの点で優れた特性を有する結晶を見出して本発明を完成させた。
本発明は、次の(1)〜(29)に関する。
(1)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶。
(2)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.9±0.2、11.8±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、及び25.3±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(3)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、9.1±0.2、13.9±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、及び20.9±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(4)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.6±0.2、10.6±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、及び22.6±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(5)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、6.9±0.2、15.2±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、及び27.2±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(6)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、7.2±0.2、8.7±0.2、17.6±0.2、18.5±0.2、20.0±0.2、20.9±0.2、及び21.7±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(7)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.1±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.9±0.2及び18.4±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(8)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.9±0.2、12.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、及び24.4±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(9)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン p−トルエンスルホン酸塩の結晶。
(10)(9)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、2.8±0.2、5.6±0.2、8.4±0.2、11.2±0.2、15.0±0.2、21.4±0.2、22.9±0.2、及び25.7±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(11)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶。
(12)(11)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、6.5±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、20.7±0.2、及び26.3±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも6つのピークを有する結晶。
(13)(11)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.5±0.2、6.4±0.2、9.1±0.2、10.2±0.2、13.5±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、及び25.8±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも6つのピークを有する結晶。
(14)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン シュウ酸塩の結晶。
(15)(14)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.2±0.2、11.6±0.2、15.2±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、22.5±0.2、25.3±0.2、及び26.1±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(16)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン グルタル酸塩の結晶。
(17)(16)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、5.6±0.2、8.7±0.2、11.2±0.2、17.5±0.2、18.4±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、及び24.9±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(18)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン リンゴ酸塩の結晶。
(19)(18)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.6±0.2、9.3±0.2、9.6±0.2、14.1±0.2、15.4±0.2、20.6±0.2、25.0±0.2、及び27.8±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(20)(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
(21)乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる(20)に記載の医薬組成物。
(22)(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼδ(PI3Kδ)阻害剤。
(23)乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる(22)に記載の阻害剤。
(24)(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶を投与することを特徴とする、PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療方法。
(25)疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである(24)に記載の治療方法。
(26)PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療に使用のための(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶。
(27)疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである(26)に記載の結晶。
(28)PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療用医薬組成物の製造のための(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶の使用。
(29)疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである(28)に記載の使用。
(1)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶。
(2)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.9±0.2、11.8±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、及び25.3±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(3)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、9.1±0.2、13.9±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、及び20.9±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(4)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.6±0.2、10.6±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、及び22.6±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(5)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、6.9±0.2、15.2±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、及び27.2±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(6)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、7.2±0.2、8.7±0.2、17.6±0.2、18.5±0.2、20.0±0.2、20.9±0.2、及び21.7±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(7)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.1±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.9±0.2及び18.4±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(8)(1)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.9±0.2、12.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、及び24.4±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(9)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン p−トルエンスルホン酸塩の結晶。
(10)(9)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、2.8±0.2、5.6±0.2、8.4±0.2、11.2±0.2、15.0±0.2、21.4±0.2、22.9±0.2、及び25.7±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(11)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶。
(12)(11)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、6.5±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、20.7±0.2、及び26.3±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも6つのピークを有する結晶。
(13)(11)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.5±0.2、6.4±0.2、9.1±0.2、10.2±0.2、13.5±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、及び25.8±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも6つのピークを有する結晶。
(14)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン シュウ酸塩の結晶。
(15)(14)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.2±0.2、11.6±0.2、15.2±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、22.5±0.2、25.3±0.2、及び26.1±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(16)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン グルタル酸塩の結晶。
(17)(16)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、5.6±0.2、8.7±0.2、11.2±0.2、17.5±0.2、18.4±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、及び24.9±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(18)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン リンゴ酸塩の結晶。
(19)(18)に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.6±0.2、9.3±0.2、9.6±0.2、14.1±0.2、15.4±0.2、20.6±0.2、25.0±0.2、及び27.8±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
(20)(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
(21)乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる(20)に記載の医薬組成物。
(22)(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼδ(PI3Kδ)阻害剤。
(23)乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる(22)に記載の阻害剤。
(24)(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶を投与することを特徴とする、PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療方法。
(25)疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである(24)に記載の治療方法。
(26)PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療に使用のための(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶。
(27)疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである(26)に記載の結晶。
(28)PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療用医薬組成物の製造のための(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の結晶の使用。
(29)疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである(28)に記載の使用。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで出来てなる固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。
本発明において、結晶には、化合物(I)の結晶、化合物(I)の水和物結晶、化合物(I)の溶媒和物結晶、化合物(I)の製薬上許容される塩の結晶、化合物(I)の製薬上許容される塩の水和物結晶、及び化合物(I)の製薬上許容される塩の溶媒和物結晶が包含される。
本発明においては、化合物(I)、及びその製薬上許容される塩が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末X線結晶分析、または、単結晶X線回析測定を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。
本発明においては、粉末X線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±0.2の範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。これは、一般に、計測器、試料及び試料調製の差に起因して、ピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である。粉末X線回折における回折角度(2θ)は±0.2の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±0.2程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要があるためである。また、粉末X線回折測定では、測定に用いる機器の測定誤差や測定試料の状態により、同じ結晶を測定した場合であっても、常に相対強度は一致するものではなく、ピークの強度は、結晶の粒径や成長面等の違い(晶癖)等によって変化することがある。従って、本発明を粉末X線回折のデータに基づき表した場合、本明細書に記載の結晶と回折角度および相対強度が一致する結晶、及び本明細書に記載の結晶と相対強度が異なっていたとしても回折角度が一致する結晶のいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の新規な結晶(以下、それぞれ「本発明実施例1の結晶」、「本発明実施例2の結晶」、「本発明実施例3の結晶」、「本発明実施例4の結晶」、「本発明実施例5の結晶」、「本発明実施例6の結晶」、「本発明実施例7の結晶」、「本発明実施例8の結晶」、「本発明実施例9の結晶」、「本発明実施例10の結晶」、「本発明実施例11の結晶」、「本発明実施例12の結晶」、「本発明実施例13の結晶」ということがある)は、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性または安定性に優れるものである。これらの結晶形の相違は、特に、粉末X線回折によって区別される。
すなわち、本発明実施例1の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)3.9±0.2、7,8±0.2、11.8±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、及び25.3±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例2の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)9.1±0.2、13.9±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、及び20.9±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例3の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)4.6±0.2、10.6±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、及び22.6±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例4の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)6.9±0.2、15.2±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、及び27.2±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例5の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)7.2±0.2、8,7±0.2、17.6±0.2、18.5±0.2、20.0±0.2、20.9±0.2及び21.7±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例6の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)4.1±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.9±0.2及び18.4±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例7の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)3.9±0.2、12.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、及び24.4±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例8の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)2.8±0.2、5.6±0.2、8.4±0.2、11.2±0.2、15.0±0.2、21.4±0.2、22.9±0.2、及び25.7±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例9の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)6.5±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、20.7±0.2、及び26.3±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例10の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)4.5±0.2、6.4±0.2、9.1±0.2、10.2±0.2、13.5±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、及び25.8±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例11の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)3.2±0.2、11.6±0.2、15.2±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、22.5±0.2、25.3±0.2、及び26.1±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例12の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)5.6±0.2、8.7±0.2、11.2±0.2、17.5±0.2、18.4±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、及び24.9±0.2にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例13の結晶は、粉末X線回折で2θ(°)4.6±0.2、9.3±0.2、9.6±0.2、14.1±0.2、15.4±0.2、20.6±0.2、25.0±0.2、及び27.8±0.2にピークを有するものである。
本発明により提供される、[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶は、保存安定性に優れ、工業生産における大量合成に好適であり、医薬品の原薬として良好な物性を有する。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本発明の別の態様は、本発明の結晶を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬組成物は、好ましくは、本発明の結晶と1種または2種以上の薬学的に許容し得る添加物を含む医薬組成物の形態で提供される。
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬組成物は、好ましくは、本発明の結晶と1種または2種以上の薬学的に許容し得る添加物を含む医薬組成物の形態で提供される。
投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
例えば、錠剤の場合には、医薬組成物中、結合剤の含量は、通常、1〜10重量部(好適には、2〜5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、1から40重量部(好適には、5〜30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至3重量部)であり、流動化剤の含量は、0.1〜10重量部(好適には、0.5〜5重量部)である。
経口投与のための液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
非経口投与のための吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
本発明の医薬組成物は、温血動物(特にヒト)に投与することができ、有効成分である結晶形態の化合物(I)又はその製薬上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり0.1mg/body〜30mg/body(好適には0.5mg/body〜10mg/body)をヒトに対して、1日当たり1〜3回症状に応じて投与することができる。
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例等で用いる略号は、次のような意義を有する。
μg:マイクログラム、mg:ミリグラム、g:グラム、μL:マイクロリットル、mL:ミリリットル、L:リットル、mmol:ミリモル、MHz:メガヘルツ、μm:マイクロメートル、rpm:revolution per minute(回転数/分)
THF:テトラヒドロフラン、DCM:ジクロロメタン、DMSO:ジメチルスルホキシド、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DTA:示差熱分析(Differential Thermal Analysis)
TG:熱質量(Thermo Gravimetry)
RH:相対湿度(Relative Humidity)
なお、実施例等で用いる略号は、次のような意義を有する。
μg:マイクログラム、mg:ミリグラム、g:グラム、μL:マイクロリットル、mL:ミリリットル、L:リットル、mmol:ミリモル、MHz:メガヘルツ、μm:マイクロメートル、rpm:revolution per minute(回転数/分)
THF:テトラヒドロフラン、DCM:ジクロロメタン、DMSO:ジメチルスルホキシド、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DTA:示差熱分析(Differential Thermal Analysis)
TG:熱質量(Thermo Gravimetry)
RH:相対湿度(Relative Humidity)
1.粉末X線測定条件
(実施例1〜5、8〜13)
装置:株式会社リガク 試料水平型強力X線回折装置 RINT−TTR III
線源:CuKα線
波長:1.54056Å
測定回折角範囲(2θ):2〜40°
サンプリング幅:0.02°
走査速度:20°/分
管電圧:50kV
管電流:300mA
発散スリット:0.5mm
散乱スリット:0.5mm
受光スリット:0.5mm
(実施例6,7)
装置:株式会社リガク デスクトップX線回折装置 MiniFlex300/600
線源:CuKα線
波長:1.541862Å
測定回折角範囲(2θ):3〜50°
サンプリング幅:0.02°
走査速度:10°/分
管電圧:40kV
管電流:15mA
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。なお、回折角及び回折強度は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある。
(実施例1〜5、8〜13)
装置:株式会社リガク 試料水平型強力X線回折装置 RINT−TTR III
線源:CuKα線
波長:1.54056Å
測定回折角範囲(2θ):2〜40°
サンプリング幅:0.02°
走査速度:20°/分
管電圧:50kV
管電流:300mA
発散スリット:0.5mm
散乱スリット:0.5mm
受光スリット:0.5mm
(実施例6,7)
装置:株式会社リガク デスクトップX線回折装置 MiniFlex300/600
線源:CuKα線
波長:1.541862Å
測定回折角範囲(2θ):3〜50°
サンプリング幅:0.02°
走査速度:10°/分
管電圧:40kV
管電流:15mA
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。なお、回折角及び回折強度は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある。
2.熱分析(TG/DTA)分析条件
(実施例1〜5、8〜13)
装置:SIIナノテクノロジー株式会社 TG/DTA6200
昇温速度:10℃/min
雰囲気ガス:窒素
窒素ガス流量:200 mL/min
(実施例6,7)
装置:TAインスツルメント株式会社 DSC Q100 V9.9 Bulid303
試料およそ4mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下(200mL/分)において、測定範囲を30℃から330℃とし、昇温速度10℃/分で試料とリファレンス(空のアルミニウム製サンプルパン)との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
(実施例1〜5、8〜13)
装置:SIIナノテクノロジー株式会社 TG/DTA6200
昇温速度:10℃/min
雰囲気ガス:窒素
窒素ガス流量:200 mL/min
(実施例6,7)
装置:TAインスツルメント株式会社 DSC Q100 V9.9 Bulid303
試料およそ4mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下(200mL/分)において、測定範囲を30℃から330℃とし、昇温速度10℃/分で試料とリファレンス(空のアルミニウム製サンプルパン)との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
3.元素分析機器
装置:CHN:ジェイ・サイエンスラボ社 有機元素分析マイクロコーダー JM10
装置:CHN:ヤナコ・テクニカルサイエンス社 CHN CORDER MT−6型
F:DIONEX社 ICS−1500−1 Ion Chromatogr
aphy
装置:CHN:ジェイ・サイエンスラボ社 有機元素分析マイクロコーダー JM10
装置:CHN:ヤナコ・テクニカルサイエンス社 CHN CORDER MT−6型
F:DIONEX社 ICS−1500−1 Ion Chromatogr
aphy
核磁気共鳴(以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd(ダブルダブレットはdd)、多重線をm、ブロード一重線をbrsで示した。
[実施例1]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
Step 1: 2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)−9H−プリン(2)の製造
2,6−ジクロロ−9H−プリン(50g、264.5mmol)の酢酸エチル溶液(500ml)にp−トルエンスルホン酸一水和物(1.36g、7.92mmol)を加え、次いで滴下ロートを用いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(55.36g、661.4mmol)加えた後に70−80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、アンモニア(15ml)を加えて15分間攪拌した。次いで水(400ml)を加えて酢酸エチル(300ml×3)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン(500ml)中で攪拌し、析出した固体をろ過して減圧乾燥し、表記化合物(70g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.96 (s, 1H), 5.75 (dd, J=2.01, 10.79 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.39-1.67 (m, 2H).
2,6−ジクロロ−9H−プリン(50g、264.5mmol)の酢酸エチル溶液(500ml)にp−トルエンスルホン酸一水和物(1.36g、7.92mmol)を加え、次いで滴下ロートを用いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(55.36g、661.4mmol)加えた後に70−80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、アンモニア(15ml)を加えて15分間攪拌した。次いで水(400ml)を加えて酢酸エチル(300ml×3)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン(500ml)中で攪拌し、析出した固体をろ過して減圧乾燥し、表記化合物(70g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.96 (s, 1H), 5.75 (dd, J=2.01, 10.79 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.39-1.67 (m, 2H).
Step 2:2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(3)の製造
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)−9H−プリン(17g、62.2mol)のメタノール溶液(300ml)に、0℃でモルホリン(11.92g、136.9mol)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、水(300ml)を加え、ジクロロメタン(500ml×3)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮し、表記化合物(20g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.42 (s, 1H), 5.60 (dd, J=2.13, 10.92 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=1.76, 10.79 Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 7H), 2.51 (td, J=1.76, 3.51 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H) .
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)−9H−プリン(17g、62.2mol)のメタノール溶液(300ml)に、0℃でモルホリン(11.92g、136.9mol)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、水(300ml)を加え、ジクロロメタン(500ml×3)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮し、表記化合物(20g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.42 (s, 1H), 5.60 (dd, J=2.13, 10.92 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=1.76, 10.79 Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 7H), 2.51 (td, J=1.76, 3.51 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H) .
Step 3:[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(4)の製造
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)−9H−プリン(1g、3.09mol)及び、下記方法にて製造されたエチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.2g、9.28mol)のテトラヒドロフラン溶液(70ml)にリチウムジイソプロピルアミド(2M)テトラヒドロフラン溶液(4.6ml、9,28mol)を−78℃にて滴下し、30分攪拌した後、室温にて90分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(150ml×2)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2−5%メタノール/ジクロロメタン)にて精製し、表記化合物(1.07g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm:5.67-5.84 (m, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 5H), 3.80 (t, J=3.76 Hz, 4H), 3.52-3.77 (m, 7H), 2.80-3.18 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 5H), 2.45 (td, J=3.45, 7.15 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 4H), 1.96 (m, 4H).
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)−9H−プリン(1g、3.09mol)及び、下記方法にて製造されたエチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.2g、9.28mol)のテトラヒドロフラン溶液(70ml)にリチウムジイソプロピルアミド(2M)テトラヒドロフラン溶液(4.6ml、9,28mol)を−78℃にて滴下し、30分攪拌した後、室温にて90分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(150ml×2)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2−5%メタノール/ジクロロメタン)にて精製し、表記化合物(1.07g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm:5.67-5.84 (m, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 5H), 3.80 (t, J=3.76 Hz, 4H), 3.52-3.77 (m, 7H), 2.80-3.18 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 5H), 2.45 (td, J=3.45, 7.15 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 4H), 1.96 (m, 4H).
エチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
モルホリンピペリジン(5g、29.2mol:AKサイエンティフィック社製)のアセトニトリル/ジクロロメタン溶液(100:20ml)に室温にてトリエチルアミン(5.9g、58.5mmol)を加え、0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(3.8g、35.1mmol)を加えて0℃で10分攪拌した後、室温にて2−3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過した。ろ液に水(400ml)を加え、ジクロロメタン(500ml×2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮し、表記化合物(5.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:3.86-4.09 (q, 2H), 3.86-4.09 (bs, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.76 (br. s., 2H), 2.36-2.46 (m, 4H), 2.30 (tt, J=3.54, 11.01 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 2H), 1.05-1.35 (t, 3H).
モルホリンピペリジン(5g、29.2mol:AKサイエンティフィック社製)のアセトニトリル/ジクロロメタン溶液(100:20ml)に室温にてトリエチルアミン(5.9g、58.5mmol)を加え、0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(3.8g、35.1mmol)を加えて0℃で10分攪拌した後、室温にて2−3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過した。ろ液に水(400ml)を加え、ジクロロメタン(500ml×2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮し、表記化合物(5.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:3.86-4.09 (q, 2H), 3.86-4.09 (bs, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.76 (br. s., 2H), 2.36-2.46 (m, 4H), 2.30 (tt, J=3.54, 11.01 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 2H), 1.05-1.35 (t, 3H).
Step 4:[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(5)の製造
[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(400mg、0.77mmol)のエタノール溶液(15ml)にp−トルエンスルホン酸一水和物(146mg、0.77mmol)を加え、2時間加熱還流した。TLCにてチェックしたところ未反応の出発物質が検出されたため、p−トルエンスルホン酸一水和物(43mg、0.23mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を加え、ジクロロメタン(150ml×2)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン中で攪拌し、析出した固体をろ過して減圧乾燥し、表記化合物(290mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:13.57-14.14 (m, 1H), 4.88 (d, J=14.15 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.39 Hz, 1H), 4.01 (br s, 5H), 3.73 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.23 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 2H), 1.24-1.51 (m, 2H).
[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(400mg、0.77mmol)のエタノール溶液(15ml)にp−トルエンスルホン酸一水和物(146mg、0.77mmol)を加え、2時間加熱還流した。TLCにてチェックしたところ未反応の出発物質が検出されたため、p−トルエンスルホン酸一水和物(43mg、0.23mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を加え、ジクロロメタン(150ml×2)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン中で攪拌し、析出した固体をろ過して減圧乾燥し、表記化合物(290mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:13.57-14.14 (m, 1H), 4.88 (d, J=14.15 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.39 Hz, 1H), 4.01 (br s, 5H), 3.73 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.23 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 2H), 1.24-1.51 (m, 2H).
Step 5:[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(5)の製造
[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(200mg、0.46mmol)のアセトニトリル溶液(4ml)に1−メチル 4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(143g、0.69mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(121.55mg、1.1mmol、2ml)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(18.7mg、0.022mmol)を加え、アルゴンガスを用いて15分間パージした。次いで140℃で8−10時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後に水(80ml)を加え、10%メタノール/ジクロロメタン(100ml×2)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−(8−20%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製し、減圧濃縮して表記化合物の結晶(183mg)を得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 13.41-13.53 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.08-4.39 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.77 Hz, 4H), 3.56 (d, J=4.27 Hz, 4H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.46 (d, J=5.02 Hz, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H).
表1に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(200mg、0.46mmol)のアセトニトリル溶液(4ml)に1−メチル 4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(143g、0.69mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(121.55mg、1.1mmol、2ml)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(18.7mg、0.022mmol)を加え、アルゴンガスを用いて15分間パージした。次いで140℃で8−10時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後に水(80ml)を加え、10%メタノール/ジクロロメタン(100ml×2)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−(8−20%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製し、減圧濃縮して表記化合物の結晶(183mg)を得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 13.41-13.53 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.08-4.39 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.77 Hz, 4H), 3.56 (d, J=4.27 Hz, 4H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.46 (d, J=5.02 Hz, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H).
表1に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例2]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例1にて製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(2.0g)に2,2,2−トリフルオロエタノール(200mL)、DMSO(200mL)を室温で加えて、完全に溶解させた。エバポレーターを用いて、2,2,2−トリフルオロエタノールを除き、超低温フリーザー(−80 ℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファス(2.0g)に、水/メタノール(3:97, 40mL)を加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後、室温で3時間減圧乾燥し、結晶1.9g(収率95%)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表2に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例1にて製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(2.0g)に2,2,2−トリフルオロエタノール(200mL)、DMSO(200mL)を室温で加えて、完全に溶解させた。エバポレーターを用いて、2,2,2−トリフルオロエタノールを除き、超低温フリーザー(−80 ℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファス(2.0g)に、水/メタノール(3:97, 40mL)を加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後、室温で3時間減圧乾燥し、結晶1.9g(収率95%)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表2に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例3]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(660mg)にジオキサン(66mL)を加え、完全に溶解させた。この溶液をガラス製試験管21本に2 mLずつ分注した。超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させ、VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥した。得られたアモルファス(20mg)に水(400 μL)を加え、15℃で4日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。上記方法で調製したアモルファスを用い、同様の操作をさらに2回繰り返し、ろ取して得られた個体を合わせた。その後、室温で3時間減圧乾燥し、結晶60mg(収率100%)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表3に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(660mg)にジオキサン(66mL)を加え、完全に溶解させた。この溶液をガラス製試験管21本に2 mLずつ分注した。超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させ、VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥した。得られたアモルファス(20mg)に水(400 μL)を加え、15℃で4日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。上記方法で調製したアモルファスを用い、同様の操作をさらに2回繰り返し、ろ取して得られた個体を合わせた。その後、室温で3時間減圧乾燥し、結晶60mg(収率100%)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表3に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例4]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(660mg)にジオキサン(66mL)を加え、完全に溶解させた。この溶液をガラス製試験管21本に2 mLずつ分注した。
超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させ、VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥した。得られたアモルファス(20mg)に1−PrOH(400μL)を加え、15℃で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後、室温で3時間減圧乾燥し、結晶20mg(収率100%)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表4に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(660mg)にジオキサン(66mL)を加え、完全に溶解させた。この溶液をガラス製試験管21本に2 mLずつ分注した。
超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させ、VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥した。得られたアモルファス(20mg)に1−PrOH(400μL)を加え、15℃で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後、室温で3時間減圧乾燥し、結晶20mg(収率100%)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表4に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例5]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例1にて製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(11 mg)を、示差熱熱重量同時測定装置(TG−DTA)用のアルミパンに入れ、示差熱熱重量同時測定装置内で毎分10℃の昇温速度で室温から230℃まで昇温させた後、速やかにアルミパンを取り出した。この操作を約100回繰り返し、結晶1.1gを得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表5に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例1にて製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(11 mg)を、示差熱熱重量同時測定装置(TG−DTA)用のアルミパンに入れ、示差熱熱重量同時測定装置内で毎分10℃の昇温速度で室温から230℃まで昇温させた後、速やかにアルミパンを取り出した。この操作を約100回繰り返し、結晶1.1gを得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表5に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例6]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例1で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(5g)をカラムクロマトグラフィー(5−10%メタノール(3%アンモニア含有)/ジクロロメタン)を用いて精製した。溶液を減圧濃縮した残渣をジクロロメタン(300ml)、メタノール(25ml)及びMPTMTレジン(2.5g)に懸濁させ、5−6時間攪拌した。攪拌終了後、レジンをろ過した溶液を減圧にて濃縮し、そこへヘキサン(300ml)を加えて攪拌した。そのものをろ過して50℃で乾燥し、結晶(5g)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表6に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
実施例1で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(5g)をカラムクロマトグラフィー(5−10%メタノール(3%アンモニア含有)/ジクロロメタン)を用いて精製した。溶液を減圧濃縮した残渣をジクロロメタン(300ml)、メタノール(25ml)及びMPTMTレジン(2.5g)に懸濁させ、5−6時間攪拌した。攪拌終了後、レジンをろ過した溶液を減圧にて濃縮し、そこへヘキサン(300ml)を加えて攪拌した。そのものをろ過して50℃で乾燥し、結晶(5g)を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表6に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例7]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(11.9g)をジクロロメタン(600mL)に溶解させたものにメタノール(100mL)と金属スカベンジャーとしてMP−TMTレジン(6.7g)を加えて室温にて7時間程度攪拌した後、セライトを用いてろ過した。エバポレーターにて減圧濃縮後、ヘキサン(100mL)を加えて再び減圧濃縮を行なった。本操作を5回繰り返した後にヘキサン(450mL)を加えて15分程度攪拌し、析出した固体をろ過して50℃で減圧乾燥し、結晶を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表7に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶の製造
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(11.9g)をジクロロメタン(600mL)に溶解させたものにメタノール(100mL)と金属スカベンジャーとしてMP−TMTレジン(6.7g)を加えて室温にて7時間程度攪拌した後、セライトを用いてろ過した。エバポレーターにて減圧濃縮後、ヘキサン(100mL)を加えて再び減圧濃縮を行なった。本操作を5回繰り返した後にヘキサン(450mL)を加えて15分程度攪拌し、析出した固体をろ過して50℃で減圧乾燥し、結晶を得た。本結晶について、粉末X線回折を測定した。
表7に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例8]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン p−トルエンスルホン酸塩の結晶の製造
実施例1で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(1.2g)に、水/アセトニトリル(3:97, 12mL)を加え、p−トルエンスルホン酸1水和物(485mg)を加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後3時間減圧下乾燥し、標記の結晶1.7 gを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.57 (1H, brs), 8.24 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.49-7.46 (2H, m), 7.12-7.08 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 12.47 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.62 Hz), 4.25 (4H, brs), 4.03 (2H, d, J= 11.90 Hz), 3.89 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J= 4.82 Hz), 3.70-3.64 (2H, m), 3.56 (1H, brs), 3.47 (2H, d, J = 11.34 Hz), 3.23-3.11 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.22-2.14 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m)
表8に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン p−トルエンスルホン酸塩の結晶の製造
実施例1で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(1.2g)に、水/アセトニトリル(3:97, 12mL)を加え、p−トルエンスルホン酸1水和物(485mg)を加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後3時間減圧下乾燥し、標記の結晶1.7 gを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.57 (1H, brs), 8.24 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.49-7.46 (2H, m), 7.12-7.08 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 12.47 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.62 Hz), 4.25 (4H, brs), 4.03 (2H, d, J= 11.90 Hz), 3.89 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J= 4.82 Hz), 3.70-3.64 (2H, m), 3.56 (1H, brs), 3.47 (2H, d, J = 11.34 Hz), 3.23-3.11 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.22-2.14 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m)
表8に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例9]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(50mg)にエタノール(1000μL)を加え、1.000mol/L濃度のクエン酸水溶液103.8μLを加え、40℃で3日間攪拌させた。析出した固体をろ取し、標記の結晶48mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.49 (1H, brs), 12.50-10.00 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.99 (1H, d, J= 12.47 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.32 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.88 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 4.25 Hz), 3.25-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.73-2.59 (9H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m)
表9に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(50mg)にエタノール(1000μL)を加え、1.000mol/L濃度のクエン酸水溶液103.8μLを加え、40℃で3日間攪拌させた。析出した固体をろ取し、標記の結晶48mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.49 (1H, brs), 12.50-10.00 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.99 (1H, d, J= 12.47 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.32 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.88 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 4.25 Hz), 3.25-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.73-2.59 (9H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m)
表9に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例10]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(1.2g)にメタノール(1000μL)を加え、1.000mol/L濃度のクエン酸水溶液103.8μLを加え、40℃で3日間攪拌させた。析出した固体をろ取し、標記の結晶53mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.48 (1H, brs), 12.50-10.00 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.99 (1H, d, J= 12.75 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.19 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.88 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 4.39 Hz), 3.25-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.73-2.59 (9H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m)
表10に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(1.2g)にメタノール(1000μL)を加え、1.000mol/L濃度のクエン酸水溶液103.8μLを加え、40℃で3日間攪拌させた。析出した固体をろ取し、標記の結晶53mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.48 (1H, brs), 12.50-10.00 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.99 (1H, d, J= 12.75 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.19 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.88 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 4.39 Hz), 3.25-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.73-2.59 (9H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m)
表10に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例11]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン シュウ酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(330mg)にジオキサン(66mL)を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに20 mL分注し、0.500mol/L濃度のシュウ酸水溶液416 μLを加え、超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファスに水/メタノール(3:97, 2mL)を加え、室温で12日間攪拌させ、析出した結晶をろ取した。得た結晶を1日間風乾し、標記の結晶97mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.49 (1H, brs), 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 12.52 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.17 Hz), 4.29-4.24 (4H, brs), 3.89 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.70 (4H, dd, J = 3.85 Hz), 3.24-3.19 (1H, m), 2.98 (1H, brs), 2.95-2.85 (5H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.59-1.45 (2H, m)
表11に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン シュウ酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(330mg)にジオキサン(66mL)を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに20 mL分注し、0.500mol/L濃度のシュウ酸水溶液416 μLを加え、超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファスに水/メタノール(3:97, 2mL)を加え、室温で12日間攪拌させ、析出した結晶をろ取した。得た結晶を1日間風乾し、標記の結晶97mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.49 (1H, brs), 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 12.52 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.17 Hz), 4.29-4.24 (4H, brs), 3.89 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.70 (4H, dd, J = 3.85 Hz), 3.24-3.19 (1H, m), 2.98 (1H, brs), 2.95-2.85 (5H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.59-1.45 (2H, m)
表11に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例12]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン グルタル酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(330mg)にジオキサン(66mL)を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに20mL分注し、1.000mol/L濃度のグルタル酸水溶液208 μLを加え、超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファスにエタノール 2 mLを加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。得た結晶を1日間風乾し、標記の結晶101mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NM(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.46 (1H, brs), 12.05 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.92 (1H, d, J= 12.75 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.47 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.89 (3H, s), 3.75 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.57 (4H, dd, J = 4.54 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.91-2.85 (1H, m), 2.51-2.47 (5H, m), 2.26-2.22 (4H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.73-1.67 (2H, m), 1.48-1.33 (2H, m)
表12に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン グルタル酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(330mg)にジオキサン(66mL)を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに20mL分注し、1.000mol/L濃度のグルタル酸水溶液208 μLを加え、超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファスにエタノール 2 mLを加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。得た結晶を1日間風乾し、標記の結晶101mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NM(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.46 (1H, brs), 12.05 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.92 (1H, d, J= 12.75 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.47 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.89 (3H, s), 3.75 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.57 (4H, dd, J = 4.54 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.91-2.85 (1H, m), 2.51-2.47 (5H, m), 2.26-2.22 (4H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.73-1.67 (2H, m), 1.48-1.33 (2H, m)
表12に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[実施例13]
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン リンゴ酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(1.2g)にジオキサン(66mL)を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに20 mL分注し、1.000mol/L濃度のりんご酸水溶液208μLを加え、超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファスにメタノール2mLを加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。得た結晶を1日間風乾し、標記の結晶102mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.47 (1H, brs), 12.50-9.00 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.95 (1H, d, J= 13.04 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.75 Hz), 4.24 (4H, brs), 4.22-4.19 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.75 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.59 (4H, dd, J = 4.54 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.62-2.39 (9H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.50-1.35 (2H, m)
表13に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン リンゴ酸塩の結晶の製造
実施例2で製造した[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルフォリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルフォリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶(1.2g)にジオキサン(66mL)を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに20 mL分注し、1.000mol/L濃度のりんご酸水溶液208μLを加え、超低温フリーザー(−80℃)により内容物を凍結させた。VirTisの凍結乾燥機(Advantage Plus)で凍結乾燥し、得られたアモルファスにメタノール2mLを加え、室温で3日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。得た結晶を1日間風乾し、標記の結晶102mgを得た。本結晶について、粉末X線回折及びNMRを測定した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.47 (1H, brs), 12.50-9.00 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.95 (1H, d, J= 13.04 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.75 Hz), 4.24 (4H, brs), 4.22-4.19 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.75 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.59 (4H, dd, J = 4.54 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.62-2.39 (9H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.50-1.35 (2H, m)
表13に粉末X線回折スペクトルにおける回折角(2θ)、格子面間隔(D値)、及び相対強度を記載する。
[TG/DTA分析]
実施例1〜13の結晶について、TG/DTA分析を行った。結果を図14〜図26に示す。
いずれの結晶も200℃以上の融点を有しており、実施例1〜13の結晶について、熱安定性が高いことが明らかとなった。
実施例1〜13の結晶について、TG/DTA分析を行った。結果を図14〜図26に示す。
いずれの結晶も200℃以上の融点を有しており、実施例1〜13の結晶について、熱安定性が高いことが明らかとなった。
(試験例1)in vitro酵素アッセイ
Kinase−Glo発光キナーゼアッセイキット(Promega製)を、キナーゼ活性を測定するのに使用した。このアッセイでは、キナーゼ反応後に溶液中に残っているATPの量を測定した。PI3Kδ阻害に対する化合物の効果を確認するため、384ウェルプレートにおいて15μl/ウェルの最終体積で、化合物(I)の非存在下および存在下で、10mMのMgCl2、5mMのDTT、60μMのホスファチジルイノシトール二リン酸(PIP2)、および10μMのATPを補充したアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、50mMのNaCl、0.05%のCHAPS)を含有する反応混合物に2.29μg/mlの組換えPI3Kδ酵素(Proteros、ドイツ)を添加した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、等体積のKinase−Glo plus(Promega、V3772)を1ウェル当たりに添加し、暗所で室温にて10分間インキュベートした後に、発光を測定した。結果を、酵素を含有しないブランクに対する試験試料の発光単位を測定することによって計算した。
Kinase−Glo発光キナーゼアッセイキット(Promega製)を、キナーゼ活性を測定するのに使用した。このアッセイでは、キナーゼ反応後に溶液中に残っているATPの量を測定した。PI3Kδ阻害に対する化合物の効果を確認するため、384ウェルプレートにおいて15μl/ウェルの最終体積で、化合物(I)の非存在下および存在下で、10mMのMgCl2、5mMのDTT、60μMのホスファチジルイノシトール二リン酸(PIP2)、および10μMのATPを補充したアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、50mMのNaCl、0.05%のCHAPS)を含有する反応混合物に2.29μg/mlの組換えPI3Kδ酵素(Proteros、ドイツ)を添加した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、等体積のKinase−Glo plus(Promega、V3772)を1ウェル当たりに添加し、暗所で室温にて10分間インキュベートした後に、発光を測定した。結果を、酵素を含有しないブランクに対する試験試料の発光単位を測定することによって計算した。
化合物(I)について、特異的な組換え酵素(Proteros、ドイツ)PI3Kα、PI3Kβ、およびPI3Kγを使用して、各キナーゼについての阻害活性を試験した。キナーゼアッセイ(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、およびPI3Kδ)のアッセイ条件は、以下の通りであった。
酵素:2.29μg/mL、ATP:10μM、PIP2基質:60μM
反応時間:2時間
略語:
HEPES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
CHAPS:3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
MgCl2:塩化マグネシウム
PIP2:ホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸
DTT:ジチオトレイトール
ATP:アデノシン三リン酸
酵素:2.29μg/mL、ATP:10μM、PIP2基質:60μM
反応時間:2時間
略語:
HEPES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
CHAPS:3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
MgCl2:塩化マグネシウム
PIP2:ホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸
DTT:ジチオトレイトール
ATP:アデノシン三リン酸
実施例1に準じて製造した化合物(I)のPI3Kδに対する阻害活性(IC50)は、14nMであり、極めて良好な阻害活性を有していた。これに対して、その他のキナーゼに対する阻害活性(IC50)は、PI3Kα:1000nM以上、PI3Kβ:10000nM以上、PI3Kγ:1000nM以上となっており、化合物(I)はPI3Kδを選択的に阻害することが明らかとなった。
(試験例2)マウス脾細胞におけるフィトヘマグルチニン(PHA)誘導インターフェロン(IFN)−ガンマ放出
細胞ベースアッセイ系において、マウス脾細胞におけるマイトジェン誘導IFN−γ放出に対する化合物の効果を評価した[Blood(2010)115:2203〜2213ページ;Current Protocols in Immunology(2004)3.12.1〜3.12.20]。
マウス脾細胞をC57BL/6マウスの脾臓から得、96ウェル組織培養プレート中で細胞25万個/ウェルの密度で蒔いた。化合物(I)で脾細胞を処置し、その後、PHA(10μg/ml)で48時間刺激することによって、化合物(I)がIFN−γ放出を阻害する効果を評価した。細胞培養液上清中のIFN−γ放出を、製造者のプロトコール(BD Biosciences、#555138)に従ってELISAによって定量した。
細胞ベースアッセイ系において、マウス脾細胞におけるマイトジェン誘導IFN−γ放出に対する化合物の効果を評価した[Blood(2010)115:2203〜2213ページ;Current Protocols in Immunology(2004)3.12.1〜3.12.20]。
マウス脾細胞をC57BL/6マウスの脾臓から得、96ウェル組織培養プレート中で細胞25万個/ウェルの密度で蒔いた。化合物(I)で脾細胞を処置し、その後、PHA(10μg/ml)で48時間刺激することによって、化合物(I)がIFN−γ放出を阻害する効果を評価した。細胞培養液上清中のIFN−γ放出を、製造者のプロトコール(BD Biosciences、#555138)に従ってELISAによって定量した。
化合物(I)の活性(IC50)は、6nMであり、極めて良好な結果を示した。
(試験例3)治療効果を試験するための方法
(試験例3a)ブラウンノルウェーラットにおけるオボアルブミン誘導気道好酸球増多モデル
プロトコールは、Clin.Exp.Immunol.、2001;126:9〜15ページ、およびJ.Pharmacol.Exp.Ther.、2011;337:145〜54ページに記載されているものに従った。雄のブラウンノルウェーラットを、0日目および7日目にオボアルブミン1mgおよび水酸化アルミニウム100mgの懸濁液(滅菌した0.9%の生理食塩水中)を腹腔内注射することによって感作した。14日目に、化合物(I)を経口強制飼養によってラットに投与した。経口投与して1時間後に、動物をパースペックスチャンバー内に入れ、5%のオボアルブミンのエアロゾルに10分間曝露した。化合物(I)を、1日1回または2回、14日目および15日目に投与した。オボアルブミンチャレンジをして48時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、絶対好酸球数を数えた。
化合物(I)は、0.3mg/Kg,bidのED50を示したことにより、有効であることが確認された。
(試験例3a)ブラウンノルウェーラットにおけるオボアルブミン誘導気道好酸球増多モデル
プロトコールは、Clin.Exp.Immunol.、2001;126:9〜15ページ、およびJ.Pharmacol.Exp.Ther.、2011;337:145〜54ページに記載されているものに従った。雄のブラウンノルウェーラットを、0日目および7日目にオボアルブミン1mgおよび水酸化アルミニウム100mgの懸濁液(滅菌した0.9%の生理食塩水中)を腹腔内注射することによって感作した。14日目に、化合物(I)を経口強制飼養によってラットに投与した。経口投与して1時間後に、動物をパースペックスチャンバー内に入れ、5%のオボアルブミンのエアロゾルに10分間曝露した。化合物(I)を、1日1回または2回、14日目および15日目に投与した。オボアルブミンチャレンジをして48時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、絶対好酸球数を数えた。
化合物(I)は、0.3mg/Kg,bidのED50を示したことにより、有効であることが確認された。
(試験例3b)Balb/cマウスにおけるイエダニ(HDM)誘導慢性喘息モデル
プロトコールは、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、2004;169:378〜385ページに記載された通りに従った。雌のBalb/cマウスを、精製したHDM(Dermatophagoides pteronyssinus)抽出物に、最大で5連続週にわたって5日/1週間で鼻腔内に曝露した(生理食塩水20μl中のタンパク質25μg)。化合物(I)を、3週目から5週目に1日2回経口投与した。最後のHDM曝露から48時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、絶対好酸球数を数えた。
化合物(I)は、0.1mg/Kg,bidのED50を示したことにより、有効であることが確認された。
プロトコールは、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、2004;169:378〜385ページに記載された通りに従った。雌のBalb/cマウスを、精製したHDM(Dermatophagoides pteronyssinus)抽出物に、最大で5連続週にわたって5日/1週間で鼻腔内に曝露した(生理食塩水20μl中のタンパク質25μg)。化合物(I)を、3週目から5週目に1日2回経口投与した。最後のHDM曝露から48時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、絶対好酸球数を数えた。
化合物(I)は、0.1mg/Kg,bidのED50を示したことにより、有効であることが確認された。
(試験例4)ラットおよびマウスにおける経口生物学的利用能(BA)を試験するための方法
(試験例4a)ラットにおける経口生物学的利用能(BA)
雌のウィスターラット(210±10g)に、化合物(I)を、静脈内によるポリソルベートおよびデキストロース(pH5.0)を含有するビヒクル中の2.0mg/mLの溶液として、または経口経路のためのメチルセルロース中の1.0mg/mLの懸濁液として投与した。最終的な用量は、3.0mg/体重1kg(静脈内)または10.0mg/体重1kg(経口)であった。血漿試料を、LC−MS/MS方法を使用して化合物(I)について分析した。薬物動態パラメータの推定は、モーメント解析を使用して行った。WinNonlinソフトウェア6.1(Pharsight)を、PKパラメータを推定するのに利用した。経口生物学的利用能は、用量正規化経口および静脈内血漿曝露を使用して計算した。
化合物(I)は、経口療法として使用するのに適用できる生物学的利用能を示し、生物学的利用能は88であった。
(試験例4a)ラットにおける経口生物学的利用能(BA)
雌のウィスターラット(210±10g)に、化合物(I)を、静脈内によるポリソルベートおよびデキストロース(pH5.0)を含有するビヒクル中の2.0mg/mLの溶液として、または経口経路のためのメチルセルロース中の1.0mg/mLの懸濁液として投与した。最終的な用量は、3.0mg/体重1kg(静脈内)または10.0mg/体重1kg(経口)であった。血漿試料を、LC−MS/MS方法を使用して化合物(I)について分析した。薬物動態パラメータの推定は、モーメント解析を使用して行った。WinNonlinソフトウェア6.1(Pharsight)を、PKパラメータを推定するのに利用した。経口生物学的利用能は、用量正規化経口および静脈内血漿曝露を使用して計算した。
化合物(I)は、経口療法として使用するのに適用できる生物学的利用能を示し、生物学的利用能は88であった。
(試験例4b)マウスにおける経口生物学的利用能(BA)
雄のスイスマウス(23±3g)に、化合物(I)を、静脈内によるポリソルベートおよびデキストロース(pH5.0)を含有するビヒクル中の0.3mg/mLの溶液として、または経口経路のためのメチルセルロース中の1.0mg/mLの懸濁液として投与した。最終的な用量は、3.0mg/体重1kg(静脈内)または10.0mg/体重1kg(経口)であった。血漿試料は、LC−MS/MS方法を使用して化合物(I)について分析した。薬物動態パラメータの推定は、モーメント解析を使用して行った。WinNonlinソフトウェア6.1(Pharsight)を、PKパラメータを推定するのに利用した。経口生物学的利用能は、用量正規化経口および静脈内血漿曝露を使用して計算した。
化合物(I)は、経口療法として使用するのに適用できる生物学的利用能を示し、生物学的利用能は、100であった。
雄のスイスマウス(23±3g)に、化合物(I)を、静脈内によるポリソルベートおよびデキストロース(pH5.0)を含有するビヒクル中の0.3mg/mLの溶液として、または経口経路のためのメチルセルロース中の1.0mg/mLの懸濁液として投与した。最終的な用量は、3.0mg/体重1kg(静脈内)または10.0mg/体重1kg(経口)であった。血漿試料は、LC−MS/MS方法を使用して化合物(I)について分析した。薬物動態パラメータの推定は、モーメント解析を使用して行った。WinNonlinソフトウェア6.1(Pharsight)を、PKパラメータを推定するのに利用した。経口生物学的利用能は、用量正規化経口および静脈内血漿曝露を使用して計算した。
化合物(I)は、経口療法として使用するのに適用できる生物学的利用能を示し、生物学的利用能は、100であった。
(試験例5)溶解性を試験する方法
化合物(I)の10mmol/Lの溶液をDMSO中に調製し、10mmol/LのDMSO原液100μLを、標識したガラス管中に、日本薬局方第1液(JP1)について1個、および日本薬局方第2液(JP2)について1個の、計2個に分注した。各ガラス管からDMSOを蒸発させた後、JP1およびJP2液500μLをそれぞれ、各ガラス管中に添加した。これらのガラス管を1分間超音波処理し、5分毎に30秒の間隔で30分間シェーカー上に置いた。ガラス管を、暗所で室温にて1時間置き、溶液をメンブレンフィルターによって濾過した。濾液を2倍および10倍に希釈した。得られた試験溶液を、UPLC(標準品−DMSO中の10mmol/Lの溶液を50%の水性アセトニトリル溶液で連続希釈して、2つの溶液;100μmol/Lの標準液および5μmol/Lの標準液を調製する)を使用して標準に対して分析および定量した。
化合物(I)のJP1に対する溶解度は1200μg/mL以上、JP2に対する溶解度は170μg/mLであり、極めて良好な溶解性を示した。
化合物(I)の10mmol/Lの溶液をDMSO中に調製し、10mmol/LのDMSO原液100μLを、標識したガラス管中に、日本薬局方第1液(JP1)について1個、および日本薬局方第2液(JP2)について1個の、計2個に分注した。各ガラス管からDMSOを蒸発させた後、JP1およびJP2液500μLをそれぞれ、各ガラス管中に添加した。これらのガラス管を1分間超音波処理し、5分毎に30秒の間隔で30分間シェーカー上に置いた。ガラス管を、暗所で室温にて1時間置き、溶液をメンブレンフィルターによって濾過した。濾液を2倍および10倍に希釈した。得られた試験溶液を、UPLC(標準品−DMSO中の10mmol/Lの溶液を50%の水性アセトニトリル溶液で連続希釈して、2つの溶液;100μmol/Lの標準液および5μmol/Lの標準液を調製する)を使用して標準に対して分析および定量した。
化合物(I)のJP1に対する溶解度は1200μg/mL以上、JP2に対する溶解度は170μg/mLであり、極めて良好な溶解性を示した。
Claims (29)
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.9±0.2、11.8±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、及び25.3±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、9.1±0.2、13.9±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、及び20.9±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.6±0.2、10.6±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、及び22.6±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、6.9±0.2、15.2±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.5±0.2、及び27.2±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、7.2±0.2、8.7±0.2、17.6±0.2、18.5±0.2、20.0±0.2、20.9±0.2、及び21.7±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.1±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.9±0.2及び18.4±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.9±0.2、12.0±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、及び24.4±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン p−トルエンスルホン酸塩の結晶。
- 請求項9に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、2.8±0.2、5.6±0.2、8.4±0.2、11.2±0.2、15.0±0.2、21.4±0.2、22.9±0.2、及び25.7±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン クエン酸塩の結晶。
- 請求項11に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、6.5±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、20.7±0.2、及び26.3±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも6つのピークを有する結晶。
- 請求項11に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.5±0.2、6.4±0.2、9.1±0.2、10.2±0.2、13.5±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、及び25.8±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも6つのピークを有する結晶。
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン シュウ酸塩の結晶。
- 請求項14に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、3.2±0.2、11.6±0.2、15.2±0.2、16.6±0.2、16.9±0.2、22.5±0.2、25.3±0.2、及び26.1±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン グルタル酸塩の結晶。
- 請求項16に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、5.6±0.2、8.7±0.2、11.2±0.2、17.5±0.2、18.4±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、及び24.9±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン リンゴ酸塩の結晶。
- 請求項18に記載の結晶であって、CuKα放射線を用いた粉末X線回折において、4.6±0.2、9.3±0.2、9.6±0.2、14.1±0.2、15.4±0.2、20.6±0.2、25.0±0.2、及び27.8±0.2から選択される回折角度(2θ)に、少なくとも5つのピークを有する結晶。
- 請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
- 乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼδ(PI3Kδ)阻害剤。
- 乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる請求項22に記載の阻害剤。
- 請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載の結晶を投与することを特徴とする、PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療方法。
- 疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである請求項24に記載の治療方法。
- PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療に使用のための請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載の結晶。
- 疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである請求項26に記載の結晶。
- PI3Kδを阻害することにより治療することができる疾患の治療用医薬組成物の製造のための請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載の結晶の使用。
- 疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである請求項28に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016191168 | 2016-09-29 | ||
JP2016191168 | 2016-09-29 | ||
PCT/JP2017/035205 WO2018062382A1 (ja) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | [2-(1-メチル-1h-ピラゾール-4-イル)-6-(モルホリン-4-イル)-9h-プリン-8-イル][4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2018062382A1 true JPWO2018062382A1 (ja) | 2019-07-11 |
Family
ID=61762818
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018542852A Pending JPWO2018062382A1 (ja) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | [2−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9h−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10822336B2 (ja) |
EP (1) | EP3521290A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2018062382A1 (ja) |
TW (1) | TW201817731A (ja) |
WO (1) | WO2018062382A1 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012528179A (ja) * | 2009-05-27 | 2012-11-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | p110δに対して選択的な二環式ピリミジンPI3K阻害剤化合物及び使用方法 |
JP2013525308A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | キュリス,インコーポレイテッド | K−ras変異を有する癌の治療 |
JP2014503535A (ja) * | 2010-12-16 | 2014-02-13 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 三環系pi3k阻害剤化合物及びその使用方法 |
WO2016157074A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2009000241A1 (es) * | 2008-02-07 | 2010-09-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos derivados de 5-(2-morfolin-4-il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-ilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cancer. |
WO2009146406A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Genentech, Inc. | Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
WO2012007493A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purine compounds selective for ρi3κ p110 delta, and methods of use |
AU2015268776B2 (en) | 2010-12-16 | 2017-04-13 | Genentech, Inc. | Tricyclic PI3k inhibitor compounds and methods of use |
US20130102595A1 (en) | 2011-04-15 | 2013-04-25 | Curis, Inc. | Treatment of cancers having k-ras mutations |
-
2017
- 2017-09-28 EP EP17856331.8A patent/EP3521290A4/en not_active Withdrawn
- 2017-09-28 TW TW106133296A patent/TW201817731A/zh unknown
- 2017-09-28 US US16/337,664 patent/US10822336B2/en active Active
- 2017-09-28 JP JP2018542852A patent/JPWO2018062382A1/ja active Pending
- 2017-09-28 WO PCT/JP2017/035205 patent/WO2018062382A1/ja unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012528179A (ja) * | 2009-05-27 | 2012-11-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | p110δに対して選択的な二環式ピリミジンPI3K阻害剤化合物及び使用方法 |
JP2013525308A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | キュリス,インコーポレイテッド | K−ras変異を有する癌の治療 |
JP2014503535A (ja) * | 2010-12-16 | 2014-02-13 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 三環系pi3k阻害剤化合物及びその使用方法 |
WO2016157074A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MURRAY,J.M. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, JPN6017045598, 2012, pages 7686 - 7695, ISSN: 0004521046 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201817731A (zh) | 2018-05-16 |
EP3521290A4 (en) | 2020-04-22 |
EP3521290A1 (en) | 2019-08-07 |
US20190225614A1 (en) | 2019-07-25 |
WO2018062382A1 (ja) | 2018-04-05 |
US10822336B2 (en) | 2020-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017377072B2 (en) | Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the JAK family of kinases | |
EP3555097B1 (en) | Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds as inhibitors of janus kinases | |
JP5579351B1 (ja) | インダゾール | |
CA3118330A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
BR112019013017A2 (pt) | compostos de éster alifático antiviral de tenofovir ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
JP2018035184A (ja) | Btk阻害剤としての4−イミダゾピリダジン−1−イル−ベンズアミドおよび4−イミダゾトリアジン−1−イル−ベンズアミド | |
US8486966B2 (en) | 9-(pyrazol-3-yl)-9H-purine-2-amine and 3-(pyrazol-3-yl) -3H-imidazo[4,5-B] pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer | |
JP2008540396A (ja) | 癌およびc型肝炎などのウイルス感染を治療するためのトール様受容体調節薬としての2−アミド−6−アミノ−8−オキソプリン誘導体 | |
AU2015330554B2 (en) | Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor | |
US20130072481A1 (en) | mTOR SELECTIVE KINASE INHIBITORS | |
CA2859578A1 (en) | Dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders. | |
CA3101438A1 (en) | Small molecule inhibitors of the jak family of kinases | |
JP6851572B2 (ja) | Jakキナーゼ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法 | |
EP3452484B1 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
JPWO2018062382A1 (ja) | [2−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9h−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 | |
US20180127428A1 (en) | Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof | |
EP3816162A1 (en) | Diarylpyrazole compound, composition comprising same, and use thereof | |
TWI835909B (zh) | 週期素依賴性激酶7(cdk7)之抑制劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200617 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210602 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211125 |