ES2733505T3 - Derivados de 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-purina y su uso como inhibidores PI3K - Google Patents

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Abstract

Un derivado de pirazol de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3; R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado que contiene 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente H o alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R6 representa alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-purina y su uso como inhibidores PI3K
Campo de la invención
La presente invención proporciona un derivado de pirazol de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, estereoisómero del mismo o una forma de deuterio del mismo, en el que, n, Y, Ra, R1, R2, R3, R4, R5y R6 son como se define más adelante en la memoria descriptiva, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo, procedimientos de producción, y procedimientos de uso de los mismos. Particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), que se puede utilizar para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos inflamatorios, autoinmunes, huérfano e hiperproliferativo.
Antecedentes de la invención
La familia de fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), compuesta de quinasas de lípidos, se divide en tres clases diferentes: Clase I, Clase II y Clase III. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación, y especificidad de sustrato lipídico in vitro. Las PI3K de clase 1 son más ampliamente estudiadas y se activan por los receptores de la superficie celular, tal como receptores acoplados a proteína G (GPCR), factores de crecimiento e insulina. Las PI3K de clase I se clasifican en dos subclases, IA e IB. Las enzimas PI3K IA son heterodímeros que consisten en una subunidad catalítica p110 (a, p y 8) y una subunidad reguladora (p85, p55, p50). La familia de enzimas PI3K IB consiste en un solo miembro, PI3 quinasa y. PI3K-a está implicada en el metabolismo de la glucosa y la señalización de la insulina, mientras que, PI3K-p está implicada en la activación de las plaquetas en las enfermedades trombóticas. En contraste, las isoformas de PI3K-8 y PI3K-Y se expresan principalmente en los sistemas hematopoyéticos. La intervención farmacológica y genética ha revelado que PI3K-8 es integral en la orquestación de la respuesta inmune innata y adaptativa incluyendo la expresión y activación de los mediadores inflamatorios, el reclutamiento de células inflamatorias, la remodelación de las vías respiratorias y la insensibilidad de los corticosteroides en la enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria crónica [Rommel C, et al. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7(3):191-201; Medina-Tato DA, et. al. Immunology. 2007; 121(4):448-61 y Foster JG et.al. Pharmacol. Rev. 2012; 64(4):1027-54].
PI3K ha sido un objetivo validado siendo explorado por varias compañías farmacéuticas. Por ejemplo, Idelalisib (Gilead), un inhibidor de PI3K8, ha sido lanzado en 2014 para el tratamiento del cáncer; sin embargo, lleva advertencia de recuadro negro (hepatotoxicidad, diarrea severa o colitis) y riesgo de DDI (supervisión recomendada para esteroides; no recomendado con salmeterol). GSK-2269557 (GlaxoSmithKline), un inhibidor específico de PI3K8, ha estado en fase II para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como un producto de inhalación. Duvelisib (Infinity), un inhibidor dual de PI3K8/Y, ha sido descontinuado en enero de 2015 (Fase II, producto de inhalación para el asma y la artritis reumatoide). ratones PI3K 8/y en ratones K/O mostró un deterioro severo del desarrollo de los timocitos (infecciones oportunistas). RV-1729 (RespiVert), otro inhibidor dual de PI3K8/Y, ha estado en fase I para el asma y la EPOC como una terapia inhalada. AMG-319 (Amgen), TGR-1202 / RP-5264 (Incozen/TG therapeutics) e INCB040093 (Incyte) han estado en diferentes etapas de desarrollo para el tratamiento de neoplasia maligna linfoide.
Los inhibidores de PI3K, preferentemente inhibidores de PI3K8 se han descrito en los documentos WO2012/082997, WO2012/037226, WO2012/007493, WO2012/107465, WO2011/058027, WO2010/136491, WO2010/138589, WO2010/044401, WO2009/146406, WO2009/045174, WO2009/045175, WO2009/053716 y GB2431156.
También se incluye en la presente como referencia los documentos WO2012/104776, WO2010/005558, WO2010/114494, W02009/100406, WO2009/034386 WO2008/116129, W02005/000404 y WO2004035740. Sin embargo, ninguna de las referencias citadas divulga derivados de pirazol como se desvelan a continuación.
A pesar del progreso significativo, existe una necesidad no satisfecha y una enorme oportunidad para los inhibidores de fosfatidilinositol-3-quinasa 8 (PI3K8) seguros y oralmente eficaces para tratar y/o prevenir enfermedades o trastornos inflamatorios, autoinmunes e hiperprofilarativos tal como asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico o cáncer. Como resultado de una extensa investigación, los inventores de la presente invención han identificado inhibidores de PI3K8 seguros y oralmente eficaces que pueden utilizarse para dicho propósito.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de pirazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como un ingrediente activo, procedimientos de producción, y procedimientos de uso de los mismos. Particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) útil para tratar o prevenir enfermedades o trastornos inflamatorios y autoinmunes asociados con la desregulación de PI3K8.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
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Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3;
R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
R4 y R5 representan independientemente H o alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
R6 representa alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; o
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de Pl3K8.
Sin embargo, otro aspecto proporciona un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3Kó en un paciente por la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
Sin embargo, otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de Pl3K8.
En aún otra realización, se proporciona un medicamento para inhibir Pl3K5 que comprende el compuesto de fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
La presente invención comprende las siguientes formas de realización [1] a [24] y [1a] a [23a].
[1] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa N.
[2] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa CH, CF, CCI o CCH3.
[3] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R4 representan independientemente H, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
[4] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 y R3 representan H, metilo o trifluorometilo.
[5] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 representa H, metilo o etilo, y R6 representa alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos.
[6 ] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 representa H, metilo o etilo, y R6 representa cicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
[7] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 representa H, metilo o etilo, y R6 representa heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
[8] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido con Ra, que se selecciona de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, - NRbCORc, -NRcS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, - ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y p es un número entero 0, 1, 2 o 3.
[9] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con Ra, que se selecciona de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, -NRbCORc, - NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono; y p es un número entero 0, 1, 2 o 3.
[10] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar anillo espiro que contiene 5-7 átomos de carbono, y al menos un N u O.
[11] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 y R6 se toman junto con nitrógeno al que están unidos para formar un anillo fusionado que contiene 5-7 átomos de carbono, y al menos un N u O.
[12] El compuesto de fórmula (I), que se selecciona de:
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]-9H-purin-8-carboxamida (Compuesto Núm. 1),
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-A/-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-carboxamida (Compuesto Núm. 2),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)metanona (Compuesto Núm. 3),
(3-Hidroxiazetidin-1-il)[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanona (Compuesto Núm. 4),
{4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanona (Compuesto Núm. 5),
(9aR)-8-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]carbonil}hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H-ona (Compuesto Núm. 6),
4-(1-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]carbonil}piperidin-4-il)morfolin-3-ona (Compuesto Núm. 7),
2-(4-{[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]carbonil}piperazin-1-il)-2-metilpropanamida (Compuesto Núm. 8),
[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 9),
2-Metil-2-(4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]carbonil}piperazin-1-il)propanamida (Compuesto Núm. 10),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 11),
[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 12),
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][(3S)-3-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 13),
[4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanona (Compuesto Núm. 14),
(1,1 -D¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 15),
[2-(3,5-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 16),
{2-[1-Met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pu//n-8-¡l}[4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 17),
[4-(Morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]{6-(morfol¡n-4-¡l)-2-[1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-9H-pur¡n-8-¡l}metanona (Compuesto Núm. 18),
[4-(Morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]{6-(morfol¡n-4-¡l)-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-9H-pur¡n-8-¡l}metanona (Compuesto Núm. 19),
[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l](p¡peraz¡n-1-¡l)metanona (Compuesto Núm.
20),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][9-et¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 21),
[9-Et¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 22),
[9-Met¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 23),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][9-met¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 24),
[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 25),
N-(1-{[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da (Compuesto Núm. 26),
[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 27),
N-(1-{[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡per¡d¡n-4-¡l)metanesulfonam¡da (Compuesto Núm. 28),
1-(4-{[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(p¡raz¡n-2-¡l)etanona (Compuesto Núm. 29),
5,6-D¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 30),
4-{[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡peraz¡n-2-ona
(Compuesto Núm. 31),
[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l](4-femlp¡peraz¡n-1-¡l)metanona (Compuesto Núm. 32),
W-c¡clohex¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur/n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 33), [2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 34),
[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l](4-femlp¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (Compuesto Núm. 35),
W-(C¡clohex¡lmet¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 36),
W-[(3S)-1-{[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡rrol¡d¡n-3-¡l]acetam¡da (Compuesto Núm. 37),
W-[(3R)-1-{[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡rrol¡d¡n-3-¡l]metanesulfonam¡da (Compuesto Núm. 38),
1-(4-{[2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (Compuesto Núm. 39),
[2-(1,5-D¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 40),
[2-(1,3-D¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 41),
[4-(Morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l][6-(morfol¡n-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 42),
4-{[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carbon¡l}p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tercbut¡lo (Compuesto Núm. 43),
[(3S)-3-(D¡met¡lammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l][2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 44),
(4-{[2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡peraz¡n-1-¡l)acetato de et¡lo (Compuesto Núm. 45),
(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)[2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 46),
W-(1-Met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 47),
W,W-D¡met¡l-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur/n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 48), W-(1-Benz¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur/n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 49),
Ác¡do (1-{[2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡per¡d¡n-4-¡l)acét¡co (Compuesto Núm. 50),
(1-{[2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡per¡d¡n-4-¡l)acetato de et¡lo (Compuesto Núm. 51),
W-(2-Metox¡et¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur/n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm.
52) ,
[2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l](p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (Compuesto Núm.
53) ,
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][6-(morfol¡n-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 54),
[4-(D¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l][6-(morfol¡n-4-¡l)-2-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 55),
[4-(D¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l][2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]met-anona (Compuesto Núm. 56),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡¡)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 57),
[2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 58),
W-et¡l-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 59),
W-met¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-W-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 60),
9-Met¡l-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 61),
[(3S)-3-H¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l][2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 62),
2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 63),
2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-W-{2-[1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l]et¡l}-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 64),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}[6-(morfol¡n-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]metanona (Compuesto Núm. 65),
[2-(3-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 66),
9-Met¡l-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 67),
2-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 68),
W-et¡l-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 69),
W-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l]-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 70),
2-(1,3-D¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-A/-{[3-(h¡drox¡met¡l)oxetan-3-¡l]met¡l}-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 7l),
[6-(Morfol¡n-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l](2-oxa-7-azaesp¡ro[3.5]non-7-¡l)metanona (Compuesto Núm. 72),
9-Met¡l-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 73),
4-(1-{[6-(Morfol¡n-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡n-3-ona (Compuesto Núm. 74),
W-{3-[c¡s-2,6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]prop¡l}-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 75),
W-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 76),
4-(1-{[5-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l]carboml}p¡per¡d¡n-4-¡l)morfol¡n-3-ona (Compuesto Núm. 77),
[5-(1-Met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l](2-oxa-7-azaesp¡ro[3.5]non-7-¡l)metanona (Compuesto Núm. 78),
[6-Fluoro-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l](2-oxa-7-azaesp¡ro[3.5]non-7-¡l)metanona (Compuesto Núm. 79),
(9aR)-8-{[6-Fluoro-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l]carbon-¡l}hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-4(3H)-ona (Compuesto Núm. 80),
[6-Fluoro-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 81),
2-(4-{[6-Fluoro-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanam¡da (Compuesto Núm. 82),
[3-(C¡doprop¡lmet¡l)-5-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 83),
[5-(1,3-D¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 84),
1-{[5-(1,3-D¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡dm-2-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da (Compuesto Núm. 85),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l](4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-il)metanona (Compuesto Núm. 86),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 87),
[6-Met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-5-(1,3,5-tr¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 88),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 89),
[6-Met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 90),
[6-Chloro-5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 91),
[6-Chloro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 92),
[6-Fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-5-(1,3,5-tr¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 93),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 94),
[5-(1,5-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 95),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 96),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 97),
[6-Fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 98),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][6-fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 99),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][3-met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,56]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 100),
[4-(D¡met¡lammo)p¡per¡d¡n-1-¡l][5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡dm-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 101),
[5-(1-Met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 102),
5- (1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 103),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 104),
6- Fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 105),
[3-Met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 106),
[5-(1,3-D¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 107),
[6-Fluoro-3-met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l](2-oxa-7-azaesp¡ro[3.5]non-7-¡l)metanona (Compuesto Núm. 108),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡dm-1-¡l}[5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona (Compuesto Núm. 109),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}[3-met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡dm-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 110),
[6-Fluoro-3-met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 111),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}[5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-fluoro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4- ¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 112),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}[5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡dm-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 113),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}[5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡dm-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 114),
5- (1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 115),
5- (1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-¡l)prop¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 116), [4-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l][5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡-r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 117),
{4-[c¡s-2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}[7-(morfol¡n-4-¡l)-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡-r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 118),
{3-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]azet¡d¡n-1-¡l}[5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡dm-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 119),
[5-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][3-(morfol¡n-4-¡l)azet¡dm-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 120),
W-met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 121),
8-{[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l]carboml}-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-3-ona (Compuesto Núm. 122),
{6-Fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l}[4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 123),
6- Fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-A/-[3-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d-¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 124),
[6-Fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 125),
[6-Fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][3-(morfol¡n-4-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 126),
{3-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l]azet¡d¡n-1-¡l}[6-fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 127),
4-(1-{[5-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l]carboml}azet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-2-ona (Compuesto Núm. 128),
1-Met¡l-4-(1-{[5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l]carboml}azet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-2-ona (Compuesto Núm. 129),
1-Met¡l-4-(1-{[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-punn-8-¡l]carboml}azet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-2-ona (Compuesto Núm. 130),
W-Met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-W-[1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡ne-2-carboxam¡da (Compuesto Núm. 131),
W-Met¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-W[1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-9H-pur¡n-8-carboxam¡da (Compuesto Núm. 132),
[4-(Morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l][7-(morfol¡n-4-¡l)-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona (Compuesto Núm. 133),
[4-(Morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]{7-(morfol¡n-4-¡l)-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l}metanona (Compuesto Núm. 134),
[5-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]metanona (Compuesto Núm. 135),
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
[13] El compuesto de fórmula (I) o una sal del m¡smo farmacéut¡camente aceptable para uso en terap¡a.
[14] El compuesto de fórmula (I) o una sal del m¡smo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de la enfermedad o trastorno auto¡nmune.
[15] El compuesto de fórmula (I) o una sal del m¡smo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de la enfermedad o trastorno ¡nflamator¡o.
[16] El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de la enfermedad o trastorno h¡perprof¡lat¡vo.
[17] El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de psor¡as¡s, artr¡t¡s psor¡ás¡ca o artr¡t¡s reumato¡de.
[18] El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de asma alérg¡ca, asma grave, asma res¡stente a estero¡des o EPOC.
[19] El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de lupus er¡tematoso s¡stém¡co, síndrome de ¡nmunodef¡c¡enc¡a pr¡mar¡a, tumor o cáncer.
[20] La compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéut¡camente aceptable para uso en el tratam¡ento de asma alérg¡ca.
[21] La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de asma grave.
[22] La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del asma resistente a esteroides.
[23] La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la EPOc .
[24] La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.
[1a] Un derivado de pirazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3; R1, R 2 y R3 representan independientemente H, alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado que contiene 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente H o alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
R6representa alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; o
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
[2a] El compuesto de acuerdo con [1a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3;
R1, R2 y R3 representan independientemente H, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alquilo (C1-C3) halogenado; R4 representa H o un grupo alqu¡lo (C1-C3),
en el que el grupo alquilo (C1-C3) está opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo (C3-C6); R5 representa H o un grupo alquilo (C1-C3);
R6 representa un grupo que tiene la fórmula -X-R6a,
[en la que X representa un enlace o un grupo alquilenilo
(C1-C3),
R6a representa un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heteroarilo o un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros, que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A],
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, un espiro o un anillo condensado que contiene 5-7 átomos de carbono, y al menos un N u O,
donde el anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un grupo que tiene la fórmula -WR6b [en la que W representa el grupo constituido por un enlace, un grupo alquilenilo (C1-C3), -NH-, -CO-, -alquilenilo (C1-C3)-CO- o -CO-alquilenilo (C1-C3)-,
R6b representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6), un grupo amino, grupo dialquilo amino (C1-C3), un grupo alquilcarbonilo (C1-C3), un grupo alquilsulfonilo (C1-C3), un grupo heteroarilo, un grupo arilo o un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros, que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A], el grupo sustituyente A representa el grupo que consiste en un grupo alquilo (C1-C3), un grupo aril-alquilo (C1-C3), un grupo oxo, un grupo hidroxi-alquilo (C1-C3) y un grupo oxetanilo.
[3a] El compuesto de acuerdo con [1a] o [2a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa N.
[4a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [3a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa CH, CF, CCI o CCH3.
[5a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [4a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, y R2 y R3 representan independientemente H o un grupo metilo.
[6a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [5a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R4 representa H o un grupo metilo,
[7a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [6a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina,
en el que el anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina y el anillo de piperazina están opcionalmente sustituidos con un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo o un grupo 2,6-dimetilmorfolinilo.
[8a] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1a] a [7a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanona.
[9a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [7a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona.
[10a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [7a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es [2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona.
[11a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [7a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona.
[12a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [7a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona.
[13a] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [12a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[14a] Una composición farmacéutica de acuerdo con [13a] para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de fosfoinositol-3-quinasa 8 (PI3K5).
[15a] Una composición farmacéutica de acuerdo con [14a], en la que la enfermedad o el trastorno es psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia primaria o cáncer.
[16a] Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [12a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K8.
[17a] Uso de acuerdo con [16a], en el que la enfermedad o el trastorno es psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia primaria o cáncer.
[18a] Un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K8 en un paciente por la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [12a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[19a] Un procedimiento de acuerdo con [18a], en el que la enfermedad o el trastorno es psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia primaria o cáncer.
[20a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [12a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K8.
[21a] El compuesto de acuerdo con [20a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la enfermedad o el trastorno es psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, lupus eritematoso sistémico, inmunodeficiencia primaria síndrome o cáncer.
[22a] Un medicamento para inhibir PI3K8 que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1a] a [12a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
[23a] Un medicamento de acuerdo con [22a], en el que la enfermedad o el trastorno es psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, COPD, lupus sistémico eritematoso, síndrome de inmunodeficiencia primaria o cáncer.
Los aspectos y realizaciones mencionados con anterioridad, y otros aspectos, objetivos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en la presente memoria las siguientes definiciones se aplican a menos que se indique claramente lo contrario.
También debe observarse que las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "halo" como se usa en la presente memoria solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "alquilo" como se usa en la presente memoria solo o en combinación se refiere a una cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12 átomos de carbono. El grupo alquilo lineal o ramificado está unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo lineal o ramificado contiene 1-6, 1-4 o 1-3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, y similares. Un "alquilo sustituido" se refiere a alquilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, más preferentemente 1 o 2 sustituyentes, unidos en cualquier disponible átomo para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan de, pero no se limitan a, halo, ORd, -C(O)NRbR c, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido. Un "grupo alquilo (C1-C3)" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo isopropilo. Un "grupo alquilo (C1-C3) halogenado" significa el grupo alquilo (C1-C3) anteriormente descrito sustituido por un grupo halógeno. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo fluorometilo, un grupo 2-clorometilo, un grupo 2-bromometilo y un grupo 2-fluorometilo. Un "grupo alcoxi (C-i-Ca)" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y un grupo t-butoxi. Un "grupo dialquilo amino (C1-C3)" significa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo (C1-C3) descritos anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino y un grupo diisopropilamino. Un "grupo alquilcarbonilo (C1-C3)" significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo (C1-C3) descrito anteriormente. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilcarbonilo (grupo acetilo), un grupo etilcarbonilo y un grupo propilcarbonilo. Un "grupo alquilsulfonilo (C1-C3)" significa un grupo sulfonilo sustituido por un grupo alquilo (C1-C3). Los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfonilo (grupo metanosulfonilo), un grupo etilsulfonilo y un grupo propilsulfonilo. Un "grupo aril-alquilo (C1-C3)" significa el grupo alquilo (C1-C3) descrito anteriormente sustituido por un grupo arilo. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo fenilmetilo y un grupo 2-fenetilo. Un "grupo hidroxi-alquilo (C1-C3)" significa el grupo alquilo (C1-C3) descrito anteriormente sustituido por un grupo hidroxi. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo.
El término "grupo alquilenilo (C1-C3)" tal como se usa en la presente memoria se refiere a una cadena de alquilo bivalente lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3) - y -C(CH3)2-.
El término "cicloalquilo" tal como se usa en la presente memoria se refiere a sistemas de anillo de carbono saturados o insaturados, no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, de 3 a 10, preferentemente 3 a 8, más preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo por anillo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y similares. Un "cicloalquilo sustituido" denota un cicloalquilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, más preferentemente 1 o 2 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan de, pero no se limitan a, halo o alquilo opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Un "grupo cicloalquilo (C3-C6)" denota un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
El término "heterociclilo" como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, no aromático, mono o policíclico en el que de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. El heterociclilo también pretende incluir S o N oxidados, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de nitrógeno de anillo terciario. El heterociclilo también pretende incluir compuestos, en los cuales un carbono del anillo puede estar sustituido con oxo, es decir, el carbono del anillo es un grupo carbonilo, tal como lactonas y lactamas. El heterociclilo también pretende incluir sistemas de anillo condensados, puenteados y espiro. Preferentemente, los anillos de heterociclilo están opcionalmente condensados con benzo o anillos de heteroarilo o heterociclilo de 4 a 6 miembros. El punto de unión del anillo heterociclilo está en un átomo de carbono o nitrógeno de tal manera que un anillo estable se retiene. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tiaarnilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tieazepanilo, 1,4-azafosfinanilo, 1,4-diazepanilo, 1, 2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, cromanilo, cromenilo, isooxazolidinilo, 1,3-oxazoli-din-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, 7-oxa-1-aza-espiro[4,4]nonanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, indolinilo, dihidroindolinilo, octahidro-1H-indolilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, o tetrahidro-1H-benzo[d]azepinilo, etc. Un "heterociclilo sustituido" denota heterociclilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, más preferentemente 1 o 2 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan de, pero no se limitan a, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, -NRbCORc, -NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y p es un número entero 0, 1, 2 o 3. Un "grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros" significa un grupo mono cicloalquilo no aromático saturado en el que de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se sustituyen por al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo y un grupo morfolinilo.
El término "arilo" como se usa en la presente memoria solo o en combinación, se refiere a sistemas de anillo hidrocarbonados aromáticos, monocíclicos y policíclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, etc. Un "arilo sustituido" significa arilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, más preferentemente 1 o 2 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan de, pero no se limitan a, halo, -NO2, -CN, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, -NRbCORc, -NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, R d se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y p es un número entero 0, 1,2 o 3.
El término "heteroanlo" como se usa en la presente memoria solo o en combinación se refiere a sistemas de anillo aromáticos, monocíclicos o policíclicos, que contienen el número requerido de átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Los sistemas de anillo policíclicos pueden contener porciones aromáticas, mientras que otras porciones del sistema de anillo puede estar completamente saturadas o ser no aromáticas. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, iso-benzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, y similares. Un "heteroarilo sustituido" se refiere a heteroarilo que está independientemente sustituido, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, más preferentemente 1 o 2 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan de, pero no se limitan a, halo, -NO2, -CN, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, - NRbCORc, -NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, - ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y p es un número entero 0, 1,2 o 3.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
Y representa N;
R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
R4 y R5 representan independientemente H o alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
R6 representa alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que cicloalquilo alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; y
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000014_0002
Y representa CH, CCI, CF o CMe;
R1, R2y R3 representan independientemente H, alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
R4 y R5 representan independientemente H o alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
R6 representa alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que cicloalquilo alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; y
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
Otra realización más proporciona un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000015_0001
Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3;
R1, R2 y R3 representan independientemente H, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alquilo (C1-C3) halogenado;
R4 representa H o un grupo alquilo (C1-C3), en el que el grupo alquilo (C1-C3) está opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo (C1-C6);
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, en el que el anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina y el anillo de piperazina están opcionalmente sustituidos con un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo o un grupo 2,6-dimetilmorfolinilo.
Otra realización más proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 representa H, metilo o etilo, y R6 representa alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de, pero no se limitan a, halo, -NO2, -CN, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, -NRbCORc, -NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, - C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y p es un número entero 0, 1,2 o 3.
En una realización particular, -NR5R6 se selecciona de, pero no está limitado a:
Figure imgf000016_0001
■ representa un punto de unión.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido con Rb, que se selecciona de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)pNRbRc, -NRbCORc, -NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, - C(O)NRbRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd, en el que alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; Rb, Rc, Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono; y p es un número entero 0, 1, 2 o 3.
En una realización particular, -NR5R6 se selecciona de, pero no está limitado a:
Figure imgf000017_0001
■ representa un punto de unión.
Otra realización más proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar espiro o un anillo condensado que contiene 5-7 átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S u O, que se ejemplifica como, pero no limitado a:
Figure imgf000018_0001
■ representa un punto de unión.
En una realización preferente, -NR5R6 se selecciona de:
Figure imgf000018_0002
■ representa un punto de unión.
En otra realización preferente, -NR5R6 se selecciona de:
Figure imgf000018_0003
■ representa un punto de unión.
En aún otra realización preferente, -NR5R6 se selecciona de:
Figure imgf000018_0004
■ representa un punto de unión.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios de los mismos se pueden aislar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En la memoria descriptiva, la "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que son químicamente y/o físicamente compatibles con otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o fisiológicamente compatibles con su receptor.
Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a: cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, borato, fosfato, hidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, citrato, formiato, fumarato, gluconato, glucuronato, glutamato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, metilsulfato, nicotinato, oxalato, palmitato, pamoato, estearato, sacarato, succinato, salicilato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato; cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tal como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares; cationes de amonio, amonio cuaternario o amina tal como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, lisina, arginina, benzatina, colina, trometamina, diolamina, glicina, meglumina, olamina, y similares. Además, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas pretendidas dentro del alcance de la presente invención.
La sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado (si el compuesto es una base) o base (si el compuesto es un ácido) y aislando la sal así formada. Las sales se pueden precipitar con o sin la adición de uno o más co-disolventes y/o anti-disolventes y se recogen por filtración o las sales pueden recuperarse por evaporación de los disolventes. La sal farmacéuticamente aceptable también se puede preparar in situ durante el aislamiento y/o purificación de un compuesto.
En la memoria descriptiva, el profármaco se refiere a un compuesto que se transforma in vivo para producir el compuesto de origen, en el que la transformación in vivo puede producirse por diversos mecanismos, tal como hidrólisis (ácida gástrica bajo la condición fisiológica) o hidrólisis enzimática.
En la memoria descriptiva, el hidrato se refiere a un compuesto formado por la asociación de una o más moléculas de agua a un compuesto de fórmula (I). La molécula de agua puede estar delimitada o ser de libre disposición sobre la superficie de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos incluyen, pero no limitados a, monohidrato, dihidrato, trihidrato o tetrahidrato. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención puede existir en una forma de solvato, en la que solvato se refiere a la asociación de moléculas de disolvente con un compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) puede contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos desvelados en la presente, incluyendo, pero no limitadas a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas), formen parte de la presente invención. En la memoria descriptiva, R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro quiral. El compuesto de fórmula (I) con centros asimétricos se puede sintetizar (y/o aislar) como mezclas de enantiómeros, enantiómeros o diastereómeros individuales.
El enantiómero puro se puede obtener mediante el uso de procedimientos bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo a) mediante la formación de sales diastereoméricas que pueden separarse mediante cristalización; (b) mediante la formación de derivados o complejos diastereoméricos que pueden separarse por cristalización, cromatografía gaseosa-líquida o líquida; (c) por reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo enantiómero específico, por ejemplo esterificación enzimática; (d) por el uso de un material de partida ópticamente activo; (e) por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes; o (f) por la conversión de un estereoisómero en el otro mediante transformación o inversión asimétrica.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar y/o prevenir enfermedades o trastornos que responden a la inhibición de PI3K8. La literatura anterior sugiere que la enfermedad huérfana hiperproliferativa, enfermedad o trastorno inflamatorio y/o autoinmune puede considerarse cuando se trata del tratamiento y/o prevención utilizando dicho compuesto.
Por consiguiente, otro objetivo (no es parte de la invención) proporciona un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K8 en un paciente por la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En la memoria descriptiva, la cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) suficiente para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno específico. La cantidad de un compuesto que constituye una cantidad eficaz oscila en función de los diversos factores que incluyen, por ejemplo, el compuesto que se utiliza, el estado de enfermedad y su gravedad, la edad del paciente a tratar, y similares.
En la memoria descriptiva, paciente se refiere a otros sujetos animales y humanos. En este contexto, los términos "sujeto", "sujeto animal", y similares se refieren a seres humanos tal como hombres y mujeres, y vertebrados no humanos, por ejemplo, mamíferos tal como primates no humanos, animales deportivos y comerciales, y mascotas (por ejemplo, caninos y felinos). Preferentemente, el paciente es un sujeto humano.
En la memoria descriptiva, la enfermedad inflamatoria se refiere a la inflamación de tejidos y órganos. Las enfermedades o trastornos inflamatorios asociados con la activación de PI3K incluyen, pero no se limitan a, inflamación de la piel, inflamación de la piel debido a la exposición a la radiación, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, inflamación alérgica e inflamación crónica.
En la memoria descriptiva, la enfermedad autoinmune se refiere a una enfermedad que está parcialmente provocada por una reacción inmune del cuerpo contra componentes propios, por ejemplo, ADN, lípidos, proteínas, y similares. La enfermedad autoinmune puede ser órgano-específica o no órgano-específica. Los ejemplos de órgano-específica incluyen, pero no limitan a, diabetes dependiente de la insulina (Tipo I), enfermedad celíaca, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis activa crónica, síndrome de ovario poliquístico, anemia perniciosa o espondilitis anquilosante. Los ejemplos de no órgano-específica incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica o miastenia gravis.
En la memoria descriptiva, la enfermedad hiperproliferativa se refiere a tumor o cáncer. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, un linfoma de células del manto, carcinoma de células renales, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, rabdomiosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma, cáncer de colon, cáncer rectal, carcinoma gástrico, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, carcinoma de tiroides, linfoma anaplásico de células grandes, hemangioma, glioblastoma, tumores sólidos, tumores malignos linfoides o cáncer de cabeza y cuello.
En la memoria descriptiva, enfermedad huérfana se refiere a enfermedades raras. Los ejemplos incluyen, pero se no limitan a, Gastroenteritis Eosinofílica (EGE), y Gastritis Eosinofílica (EG), Colitis Eosinofílica, Síndrome Hipereosinofílico, Neumonía Eosinofílica, Síndrome de Churg-Strauss o mastocitosis.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona de, pero no se limita a, inflamación de la piel debido a la exposición a la radiación, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación alérgica, inflamación crónica, enfermedad alérgica, rinitis, sinusitis, alergia a los alimentos, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis activa crónica, síndrome de ovario poliquístico, anemia perniciosa, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, síndrome PI3K5 activado), miastenia gravis o cáncer (por ejemplo, de mama, ovario, cuello uterino, estómago, pulmón, melanoma, de pulmón de células pequeñas, y similares).
En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención es más de 50 veces selectivo en la inhibición de la actividad PI3K5 sobre la inhibición de PI3Ka, PI3Kp o PI3Ky. En una realización preferente, el compuesto de la presente invención es más de 100 veces selectivo en la inhibición de la actividad PI3K5 sobre la inhibición de PI3Ka, PI3Kp o PI3Ky, e incluso en algunos casos más de 200 veces. Como es evidente a partir de la literatura PI3K5 es integral en la orquestación de la respuesta inmune innata y adaptativa incluyendo la expresión y activación de los mediadores inflamatorios, el reclutamiento de células inflamatorias, la remodelación de las vías respiratorias y la insensibilidad de corticosteroides en la enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, por lo tanto, se puede entender que los compuestos de la presente invención preferentemente se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y/o enfermedades o trastornos autoinmunes seleccionados de, pero no limitados a, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides o EPOC.
En una realización preferente, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la psoriasis (no es parte de la invención).
En otra realización preferente, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la artritis psoriásica (no es parte de la invención).
En otra realización preferente, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la artritis reumatoide (no es parte de la invención).
En otra realización preferente, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (no es parte de la invención).
En aún otra realización preferente, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir el asma alérgica (no es parte de la invención).
En aún otra realización preferente, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir asma grave (no parte de la invención).
Otro aspecto más proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K6.
En aún otra realización, se proporciona un medicamento para inhibir PI3K8 que comprende el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
Para la terapia puede ser necesaria una forma de dosificación adecuada. Las formas de dosificación adecuadas dependerán del uso o de la vía de administración. Debe entenderse que tales formas de dosificación deben permitir que el compuesto alcance las células diana. Otros factores tal como la toxicidad y formas de dosificación que retardan el compuesto o que la composición ejerza su efecto también deben tenerse en cuenta. Se pueden considerar las referencias para las técnicas y formulaciones, por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 21° ed., Lippincott, Willams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2005.
Por consiguiente, otro objetivo proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En la memoria descriptiva, excipiente se refiere a cualquier ingrediente de la formulación distinto del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, portador, vehículo, disolvente, adyuvante, lubricante, agente tensioactivo, aglutinante, tampón, diluyente, agente aromatizante, agente colorante, desintegrante, agente emulsionante, agente de suspensión, plastificante, solubilizante, material de carga o agente a granel. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tal como el modo de administración particular, el efecto de los excipientes sobre la solubilidad, la estabilidad y el perfil de liberación, y la naturaleza de la forma de dosificación. El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede denominarse en general como el ingrediente activo en una composición o formulación farmacéutica. Una composición farmacéutica adecuada para la administración de un compuesto de fórmula (I) y los procedimientos para su preparación será fácilmente evidente para aquellos con experiencia en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Sciences, 19° ed., (Mack Publishing Company, 1995).
De acuerdo con la presente invención, la vía de administración preferida es la oral, que incluye comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación inmediata o sostenida, solución o suspensión. La otra vía de administración preferida puede ser inhalación. Las vías de administración tal como intravenosa, subcutánea, intramuscular, y similares están también dentro del alcance de la presente invención.
La cantidad de ingrediente activo y excipiente presente en la formulación o composición farmacéutica se puede determinar por procedimientos estándar teniendo en cuenta factores tal como la IC50 del compuesto, la media vida biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado con el paciente.
En general, una dosis estará entre aproximadamente 5 mg y 100 mg, bid. Preferentemente, entre 5 mg a 50 mg, bid. Más preferentemente, entre 5 mg a 25 mg, bid del paciente a tratar. Pueden utilizarse dosis múltiples. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que la dosis se ajusta de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en las técnicas terapéuticas. Es decir, la dosis máxima tolerable puede ser fácilmente establecido, y también se puede determinar la cantidad eficaz que proporciona un beneficio terapéutico detectable al paciente. Por consiguiente, si bien ciertos regímenes de dosis y administración se ejemplifican en la presente, sin embargo, estos no limitan en modo alguno el régimen de dosis y administración que puede proporcionarse al paciente en la práctica de la presente invención.
En una realización preferente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K5, en la que la enfermedad o trastorno se selecciona de psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia primaria o cáncer.
Cuando se desea, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con uno o más p2-agonistas, corticoides, antagonistas de leucotrienos, anticolinérgicos, antialérgicos, antagonistas del receptor muscarínico, moduladores de Treg, moduladores de punto de control o medicamentos contra el cáncer.
En la memoria descriptiva, p2-agonista se refiere a, pero no limitado a, albuterol, salbutamol, terbutalina, fenoterol, salmeterol, o formoterol. Corticosteroide se refiere a, pero no limitado a, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida o dexametasona. Antagonista de leucotrienos se refiere a, pero no limitado a, montelukast, zafirlukast o pranlukast. Anticolinérgico se refiere a, pero no limitado a, bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio o bromuro de oxitropio. Antialérgico se refiere a, pero no limitado a, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, feniramina, doxilamina, desloratadina o meclizina. Los antagonistas de los receptores muscarínicos se refieren a, pero no limitado a, tolterodina, oxibutinina o atropina. Los medicamentos contra el cáncer se refieren a, pero no limitado a, un agente citotóxico (por ejemplo, bendamustina), antibiótico antitumoral (por ejemplo, bleomicina), inhibidor de microtúbulos (por ejemplo, topotecan), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato), agente de enlace de ADN (por ejemplo, cisplatino), agente biológico (por ejemplo, imatinib), bifosfonatos (por ejemplo, clodronato) o inhibidor de Pl3K (por ejemplo, idelalisib).
A continuación, se proporcionan esquemas generales y procedimientos experimentales para la preparación de un compuesto de fórmula (I) e intermedios de los mismos. Para el propósito de la determinación estructural del producto final e intermedios, los inventores se basaron en RMN 1H, que se refiere al espectro de resonancia magnética de protones y procedimiento de espectro de masas tal como ESI, y varios otros datos, tal como rotación óptica. En la presente solicitud, el desplazamiento químico en RMN 1H se expresa en ppm (en escala 8) con relación a tetrametilsilano como estándar interno, mientras que la constante de acoplamiento (J) y la multiplicidad de pico se han denominado singlete (s); doblete (d); doblete de doblete (dd); triplete (t); multiplete (m); amplio (br), singlete amplio (bs), triplete de doblete (td) y quintete (quin). Se utilizó ACD Labs 12.0 (versión 12.5) para la generación de nomenclatura de los compuestos e intermedios como se desvela en la presente. El compuesto de fórmula (I) se representa por el Compuesto 1 como se muestra en los detalles experimentales a continuación.
Detalles experimentales
El compuesto 1 se puede producir por varios procedimientos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Debe entenderse que la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
Por ejemplo, el compuesto 1 (en el que R1 representa H o metilo, R2, R3 y R4 representan H o alquilo) se puede producir por amidación del compuesto éster 1a con un compuesto amina 1b como se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000022_0001
Esta reacción puede llevarse a cabo por el procedimiento descrito en Syn. Comm., 1982, 12; Org. Syn., 1979, 59, 49 o por procedimientos equivalentes. En ciertas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de alquilos de aluminio tal como trimetil aluminio o triisobutil aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o tolueno. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 150 °C, y preferentemente de 80 °C a 120 °C. Más específicamente, la reacción se llevó a cabo como sigue.
[Ejemplo 1] A una solución del compuesto de éster 1a (1 equiv.) y compuesto de amina 1b (2 equiv.) en tetrahidrofurano (10 a 100 ml), se añadió trimetil aluminio en tolueno (2 M, 3 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente. Después de la de la adición completa la reacción se calentó a reflujo vigorosamente a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó cuidadosamente con adición gota a gota de metanol, seguido de la adición de diclorometano. Se añadió agua y se agitó durante aproximadamente 60 minutos. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo usando diclorometano (100 a 300 ml tres veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (Combiflash) usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente. Por ejemplo, [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-punn-8-il](2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)metanona (Compuesto No. 3) se preparó utilizando 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carboxilato de etilo (120 mg)y 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (122 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8ppm: 13,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,16-4,40 (m, 8H), 4,02 (brs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,74-3,79 (m, 4H), 3,56-3,64 (m, 2H), 1,86 (d, J=4,27 Hz, 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 438,97 [M+H].
De una manera similar, los compuestos enumerados en la Tabla 1 se prepararon usando 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carboxilato y compuesto de amina 1b, que está disponible comercialmente (Tabla 1) o se sintetizan como se describe más adelante en la presente memoria.
Alternativamente, el compuesto de éster 1a se puede convertir en el compuesto ácido correspondiente mediante hidrólisis utilizando una base tal como hidróxido de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, agua o combinación de los mismos. El compuesto de ácido así formado se puede convertir en el compuesto 1 utilizando el procedimiento conocido por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo (3-hidroxiazetidin-1-il)[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-punn-8-il]metanona(Compuesto Núm. 4) se preparó como sigue.
[Ejemplo 2] A una solución del compuesto de ácido (200 mg, 0,61 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida y cloruro de oxalilo (0,2 ml) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo se recogió en diclorometano (10 ml), se añadió trietilamina (0,3 ml) y 3-hidroxi azetidina (200 mg, 1,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (100 ml tres veces). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna usando metanol y diclorometano (10 a 15% de metanol) como eluyente para obtener 75 mg del compuesto deseado como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 12,40-14,27 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,79 (d, J=6,27 Hz, 1H), 4,76­ 4,88 (m, 1H), 4,55 (d, J=6,27 Hz, 1H), 4,09-4,48 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,79-3,84 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 384,89. [M+H]
En forma similar, [(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il][2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanona (Compuesto Núm. 62), (15 mg) se preparó como un sólido blancuzco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 13,41-13,66 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,88-5,08 (m, 1H), 4,09-4,53 (m, 6H), 3,96-4,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (d, J=4,52 Hz, 4H), 3,47-3,66 (m, 2H), 1,77-2,06 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 399,18. [M+H]
El compuesto 1 (en el que R4 representa metilo)) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto 1 (en el que R4 representa H) con un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio en un disolvente tal como dimetilformamida. Más específicamente, la reacción se llevó a cabo como sigue.
[Ejemplo 3] A una solución de [6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il](2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)metanona (50 mg, 0,1 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadieron carbonato de potasio (41 mg, 0,27 mmol) seguido de metil yoduro (19 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta reacción se añadió bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano (150 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (5% de metanol) como eluyente para obtener 25 mg de la [6-fluoro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il](2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)metanona (Compuesto Núm. 108).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 8,26 (br. s., 1H), 8,00 (br. s., 1H), 4,36 (br. s., 4H), 3,92 (br. s., 4H), 3,79 (br. s., 10H), 3,63 (br. s., 4H), 1,88 (br. s., 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 470,30. [M+H]
De una manera similar, [3-(ciclopropilmetil)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 83) se preparó usando [[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (200 mg, 0,39 mmol), dimetilformamida (10 ml), carbonato de potasio (134 mg, 0,97 mmol) y ciclopropil metil bromuro (68 mg, 0,50 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 8,06 (s, 1H), 4,49 (d, J=13,64 Hz, 1H), 4,26 (d, J=13,14 Hz, 1H), 4,18 (d, J=7,33 Hz, 1H), 3,78-3,88 (m, 12H), 3,57 (br. s., 6H), 3,19 (t, J=12,00 Hz, 1H), 2,94 (t, J=12,25 Hz, 1H),2,5(br,m,4H), 1,83­ 1,93 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,84-0,92 (m, 2H), 0,47 (d, J=6,82 Hz, 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 567,08. [M+H] De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos.
[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il][4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 107).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 8,05 (d, J=4,29 Hz, 1H), 4,57-4,66 (m, 1H), 4,29-4,40 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,71­ 3,90 (m, 14H), 2,99-3,09 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 1H), 2,48-2,54(s,3H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,15-1,39 (m, 2H), 1,06 (s, 6H). Espectro de masas (ESI): m/z 500,34. [M+H]
[5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 104).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 8,23 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,46-4,52 (m, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 4H), 3,76-3,81 (m, 11H), 3,51-3,62 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H),2,45-2,5(m,7H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,38-1,51 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 509,26. [M+H]
{4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-2-il]metanona (Compuesto Núm. 110).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 8,30 (s, 1H), 8,04 (d, J=0,76 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,42-4,62 (m, 1H), 4,16-4,29 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 7H), 3,74-3,82 (m, 7H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 1H), 2,84-2,97 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 1,69-2,01 (m, 5H), 1,36-1,52 (m, 2H), 1,04 (dd, J=2,53, 6,32 Hz, 6H). Espectro de masas (ESI): m/z 523,39. [M+H] {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1 -il}[5-(1,3-dimetil-1 W-pirazol-4-il)-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3W-imidazo[4,5-¿]pmdin-2-il]metanona (Compuesto Núm. 114).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 8,24 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 4,19-4,28 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 4H), 3,75-3,83 (m, 10H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,15 (br. s., 1H), 2,89 (br. s., 1H), 2,74 (d, J=10,54 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 4H), 1,74-1,94 (m, 4H), 1,35-1,54 (m, 2H), 1,04 (dd, J=2,26, 6,27 Hz, 6H). Espectro de masas (ESI): m/z 537,44. [M+H]
El compuesto 1 (en el que R1 representa metilo, R2, R3 y R4 representan H e Y representa N, CH, CF o CCI) también se puede preparar siguiendo el Esquema 2.
Figure imgf000024_0001
El compuesto 2b se puede preparar mediante la reacción de amidación descrita en el Esquema 1, anteriormente. El compuesto 1 puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto 2b con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (puede utilizarse ácido canforsulfónico o una cantidad catalítica de ácido clorhídrico) en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, tolueno, a una temperatura que oscila de 50 a 200 °C, preferentemente de 70 a 150 °C. Más específicamente, la reacción se llevó a cabo como sigue.
[Ejemplo 4] A una solución de un compuesto 2b (1 equiv.) en etanol, se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (1 equiv.) y se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (250 a 500 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto, que entonces se trituró con hexano.
De una manera similar, 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfoNn-4-il)-A/-[2-(piridin-3-il)etN]-9H-punn-8-carboxamida (Compuesto Núm. 1) se preparó usando 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-carboxilato de etilo y 2-(piridin-3-il)etanamina, seguido por reacción con monohidrato de ácido ptoluenosulfónico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 13,61 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,37-8,53 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,78 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 1H), 4,29 (br. s., 4H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (t, J=4,64 Hz, 4H), 3,55 (d, J=7,03 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7,15 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 431,10. [M+H]
De manera similar, los compuestos enumerados en la Tabla 1 se prepararon usando compuesto de amina 1b siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.
El compuesto 2b (en el que R5 representa alquilo tal como metilo o etilo) también se puede preparar tratando el compuesto 2b (en el que R5 es H) con un haluro de alquilo en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida. Específicamente, los compuestos se prepararon como sigue.
[Ejemplo 5] A una solución del compuesto 2b (1 equiv., en el que R5 es H) en dimetilformamida se añadió hidruro de sodio (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Haluro de alquilo (1,2 equiv., R5I) se añadió a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para obtener el compuesto 2b (en el que R5 es alquilo), que se purificó por cromatografía en columna.
De una manera similar, A/-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-A/-[2-(morfoNn-4-il)etN]-9H-pu-nne-8-carboxamida (Compuesto Núm. 59) se preparó usando 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tet-rahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-carboxilato de etilo y 2-(morfolin-4-il)etanamina, seguido de tratamiento con yoduro de etilo, y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 13,46 (br. s., 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,24 (br. s., 4H), 4,02 (t, J=6,27 Hz, 1H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,75 (t, J=4,02 Hz, 4H), 3,53-3,62 (m, 6H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,45 (br. s., 2H), 2,30 (br. s., 2H), 1,13-1,28 (m, 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 470,20. [M+H].
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos.
N-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-purin-8-carboxamida (Compuesto Núm.
60),
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 13,46 (br. s. 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,24 (br. s., 4H), 4,02 (t, J=6,27 Hz, 1H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,75 (t, J=4,02 Hz, 4H), 3,53-3,62 (m, 6H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,45 (br. s., 2H), 2,30 (br. s., 2H), 1,13-1,28 (m, 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 456,10 [M+H].
W-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-A/-[3-(morfolin-4-il)propil]-9H-purin-8-carboxamida (Compuesto Núm.
69),
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 8,11 (br. s., 1H), 7,99 (br. s., 1H), 4,36 (br. s., 4H), 4,01-4,21 (m, 2H), 3,77-3,99 (m, 8H), 3,72 (br. s., 2H), 3,59 (br. s., 2H), 2,47 (br. s., 6H), 1,82-2,08 (m, 2H), 1,29 (d, J=1,26 Hz, 2H), 1,25 (s, 3H). Espectro de masas (ESI): m/z 484,30 [M+H].
El compuesto 1 (en el que Y es CF) puede prepararse siguiendo el Esquema 2. Más específicamente, la reacción se llevó a cabo como sigue.
[Ejemplo 6] A una solución del compuesto 2a (1 equiv.) y compuesto de amina 1b (4 equiv.) en tetrahidrofurano (10 a 50 ml) se añadió trimetil aluminio (4 equiv.) a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se repartió entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano (100 a 300 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron al vacío, y se purificaron por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente para obtener el compuesto 2b. A una solución del compuesto 2b (1 equiv.) en etanol (10 a 100 ml) se añadió ácido para-tolueno sulfónico (1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 140 °C bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano (200 a 500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%; en algunos casos se utilizó 1% de amoniaco) como eluyente.
De una manera similar, (9aR)-8-{[6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£)]piri-din-2-il]carbonil}hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (Compuesto No. 80) se preparó usando 6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-carboxilato de metilo (120 mg) y (9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona (95,21 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 13,53 (br. s., 1H), 8,20 (br. s., 1H), 7,93 (br. s., 1H), 5,22-5,42 (m, 1H), 4,50 (d, J=13,05 Hz, 2H), 4,09 (br. s., 2H), 3,92 (s,, 3H), 3,92 (m,1H), 3,81 (d, J=8,53 Hz, 8H), 3,65 (d, J=8,78 Hz, 2H), 3,09­ 3,28 (m, 1H), 2,74-2,98 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 484,99. [M+H]
De manera similar los compuestos enumerados en la Tabla 1 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
El compuesto 1 (en el que Y representa CH, CF o N) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto 3a con éster boronato 3b como se muestra en el Esquema 3.
Figure imgf000025_0001
La reacción de acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo siguiendo el procedimiento conocido por aquellos con experiencia en la técnica. En particular, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, en un disolvente tal como dicloroetano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, n-propanol, dioxano, acetonitrilo, agua o combinación de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 80 a 150 °C, y preferentemente de 100 a 150 °C. Más específicamente, la reacción se llevó a cabo como sigue.
[Ejemplo 7] A una solución del compuesto 3a (1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 a 50 ml ml), se añadió el compuesto 3b (1,4 equiv.; disponible comercialmente, Tabla 2), carbonato de cesio (2,5 equiv.) y se purgó la mezcla de reacción usando argón durante 15 minutos y después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 equiv.). Después de 15 minutos se retiró el argón y la reacción se dejó calentar a reflujo a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se añadió agua (40 a 250 ml) y se extrajo usando diclorometano (100 a 500 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando un sistema 50% de acetato de etilo en hexano a acetato de etilo puro. Las fracciones más puras se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar los compuestos deseados. Alternativamente, la reacción se llevó a cabo usando un compuesto 3a (1 equiv.), n-propanol y agua (9: 1, 20 ml), compuesto 3b (1,3 equiv.), bicarbonato de sodio (3 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 equiv.) a 140 °C en condiciones de microondas durante 1 a 4 horas. También se puede utilizar carbonato de sodio en acetonitrilo y agua.
De una manera similar, W,A/-dimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carboxamida (Compuesto Núm. 48) se preparó por reacción de 2-cloro-W,W-dimetil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carboxamida (80 mg) y 1-metil pinacol éster de ácido 4-pirazol borónico (85 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 13,39-13,59 (m, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 4,13-4,38 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (d, J=4,27 Hz, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,05 (s, 3H). Espectro de masas (ESI): m/z 357,14 [M+H]
De manera similar los compuestos enumerados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.
El compuesto 1 (en el que Y representa CF o CCI) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto 4a con éster boronato 3b como se muestra en el Esquema 4.
Figure imgf000026_0001
El acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 3 anterior. El compuesto 4b se puede convertir en el compuesto 1 de acuerdo con el procedimiento sintético conocido para aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, el proceso descrito en el Esquema 2, anteriormente. Más específicamente, las reacciones se llevaron a cabo como sigue.
[Ejemplo 8] A una solución del compuesto 4a (1 equiv.) en n-propanol y agua (9:1, 20 ml) se añadió éster boronato 3b (1,4 equiv.) y bicarbonato de sodio (3 equiv.) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 equiv.) y la mezcla se calentó durante 1 hora bajo condiciones de microondas a 140 °C. La mezcla de reacción se filtró a través un lecho de celite; el filtrado se evaporó al vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente para obtener el compuesto 4b. A una solución del compuesto 4b (1 equiv.) en etanol (10 a 100 ml) se añadió ácido para-tolueno sulfónico (1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 140 °C bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano (100 a 500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente.
De una manera similar 6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 93) se preparó usando [6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (95 mg)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 13,42 (s, 1H), 4,94-5,05 (m, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 3,66-3,86 (m, 11H), 3,57 (t, J=4,39 Hz, 4H), 3,17-3,27 (m, 1H), 2,84-2,94 (m, 1H), 2,47 (d, J=4,77 Hz, 5H), 2,19 (d, J=0,75 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (br. S., 2H), 1,30-1,54 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 527,15 (M 1). [M+H]
Los compuestos similares que figuran en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
El compuesto 1 también se puede producir acoplando el compuesto 5a de ácido con un compuesto de amina 1b tal como se muestra en el Esquema 5.
Figure imgf000027_0001
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-M-oxitripirrolidinofosfonio) y una base tal como W,A/-diisopropiletilamina. Más específicamente, la reacción se llevó a cabo como sigue:
[Ejemplo 9] A una solución del compuesto 5a (1 equiv.; Ejemplo de Referencia 4) en dimetilformamida (10 ml) se añadió compuesto de amina 1b (1,5 equiv.) y N, N-diisopropiletilamina (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio) (1,5 equiv.) a la mezcla de reacción, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash eluyendo el producto con 5-15% de metanol en diclorometano. De una manera similar, los siguientes compuestos se prepararon usando el compuesto ácido adecuado y el compuesto de amina.
{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]azetidin-1-il}[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-il]metanona (Compuesto Núm. 119).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 13,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 4,36­ 4,44 (m, 1H), 4,04-4,13 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J=3,79 Hz, 4H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 1H), 2,68-2,83 (m, 2H), 1,57 (d, J=6,32 Hz, 2H), 1,07 (d, J=6,32 Hz, 6H). Espectro de masas (ESI): m/z 418,03 [M+H]
W-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-W-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto Núm. 121).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 13,40-13,58 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,84-4,95 (m, 1H), 4,07-4,48 (m, 4H), 3,89 (s, 5H), 3,76 (d, J=4,02 Hz, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,92 (s, 5H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,57-1,90 (m, 6H), 1,35-1,52 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 510,05 [M+H].
4-(1-{[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]carbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-ona (Compuesto Núm. 128).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 13,20-13,47 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 4,64-4,74 (m, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 4,09-4,17 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,77-3,82 (m, 4H), 3,71-3,76 (m, 1H), 3,17-3,21 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 465,91 [M+H].
1- Metil-4-(1-{[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]carbonil}azeti-din-3-il)piperazin-2- ona (Compuesto Núm. 129).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 13,33-13,34 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,61-4,75 (m, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 4,05-4,17 (m, 1H), 3,94 (br. s., 4H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J=5,02 Hz, 4H), 3,15-3,18 (m, 1H), 3,03 (d, J=4,27 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 479,98 [M+H].
1-Metil-4-(1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-punn-8-il]carbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-ona (Compuesto Núm. 130).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 13,58-13,67 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,63-4,73 (m, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 4,16-4,38 (m, 2H), 4,08-4,16 (m, 1H), 3,93-4,00 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (br. s., 4H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 480,98 [M+H].
W-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-W-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-carboxamida (Compuesto Núm. 131).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 13,13-13,31 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,92-5,14 (m, 1H), 4,49-4,60 (m, 2H), 4,35-4,46 (m, 2H), 3,91 (br. s., 4H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (d, J=5,02 Hz, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 1,67-1,91 (m, 6H). Espectro de masas (ESI): m/z 480,97 [M+H].
Alternativamente, puede utilizarse el agente de acoplamiento tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hidroxibenzotriazol. Por ejemplo, [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm. 58) se preparó como sigue.
[Ejemplo 10] A una solución del compuesto 5a (150 mg, 455,4mmol; Ejemplo de Referencia 4) en dimetilformamida (3 ml), se añadió trietilamina (0,13 ml, 910.8mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (173 mg, 910,8 mmmol), hidroxibenzotriazol (123 mg, 910,8mmol) y morfolina piperidina (116 mg, 683,2 mmol; AK Scientific)) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (150 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash eluyendo el producto con metanol al 5-10% en diclorometano, para obtener [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (152 mg).
El compuesto 1 (en el que R1 es metilo, R2, R3 y R4 son hidrógeno) también puede producirse siguiendo el Esquema de reacción 6 como se muestra a continuación.
Figure imgf000028_0001
Siguiendo el Esquema 6, los compuestos de la presente invención, particularmente cuando Y representa N, se pueden preparar. Por ejemplo, [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (Compuesto Núm.58) se preparó como sigue:
Etapa a: Síntesis de 6a (en la que, -NR5R6 es morfolina piperidinilo).
A una solución de 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (1 g, 3,09 mmol) y carbamato (2,2 g, 9,28 mmol; Ejemplo de Referencia 23) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió diisopropilamida de litio (2 M) en tetrahidrofurano (4,6 ml, 9,28 mmol) gota a gota a -78 °C y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se dejó a la mezcla de reacción alcanzartemperatura ambiente durante un período de 90 minutos. La mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (150 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash usando 2-5% de metanol en diclorometano como sistema de gradiente para obtener compuesto 6a (1,07 g) como un sólido blancuzco.
RMN 1H (400 MHz, CHCla-d) Sppm: 5,67-5,84 (m, 1H), 4,57-4,85 (m, 1H), 3,95-4,55 (m, 5H), 3,80 (t, J=3,76 Hz, 4H), 3,52-3,77 (m, 7H), 2,80-3,18 (m, 2H), 2,48-2,64 (m, 5H), 2,45 (td, J=3,45, 7,15 Hz, 1H), 1,98 (br. s., 4H), 1,96 (m, 4H).
Etapa b: Síntesis de 6b
A una solución del compuesto 6a (400 mg, 0,7692 mmol) en etanol (15 ml) se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (146 mg, 0,7692 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas a 100 °C. Se ejecutó la cromatografía de capa fina y mostró material de partida todavía sin reaccionar, por tanto, se añadió nuevamente monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (43 mg, 0,230 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre una solución de bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y se extrajo con diclorometano (150 ml x 2). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se trituró en hexano y se filtró sobre un embudo Buchner, se secó al vacío para obtener compuesto 6b (290 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 13,57-14,14 (m, 1H), 4,88 (d, J=14,15 Hz, 1H), 4,46 (d, J=13,39 Hz, 1H), 4,01 (br s, 5H), 3,73 (t, J=4,55 Hz, 4H), 3,49-3,63 (m, 4H), 3,23 (t, J=11,62 Hz, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 4H), 1,75-1,96 (m, 2H), 1,24-1,51 (m, 2H).
Etapa c: Síntesis de [2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona.
A una soluc¡ón del compuesto 6b (200 mg, 0,4587 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se añad¡ó el compuesto 3b (éster de p¡nacol de ác¡do 1-met¡l 4-p¡razol borón¡co; 143,11g, 0,688 mmol), soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o (121,55 mg ,1,146 mmol) en agua y (2 ml), d¡cloruro de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o(N) (18,714 mg, 0,022 mmol) y se purgó la mezcla de reacc¡ón usando argón durante 15 m¡nutos. Después de 15 m¡nutos se retiró el argón y se dejó la reacc¡ón a reflujo a 140 °C durante 8-10 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua (80 ml) y se extrajo usando 10% de metanol-d¡clorometano (100 ml x 2). El extracto orgán¡co comb¡nado se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía flash y eluyendo el producto en 8-20% de metanol en d¡clorometano para obtener [2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (183 mg).
Síntes¡s del compuesto de éster 1a y 5a
Figure imgf000029_0001
[Ejemplo de Referencia 1] Síntes¡s de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000029_0002
Etapa a: Síntes¡s de 2,6-d¡cloro-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡na.
Figure imgf000029_0003
A una soluc¡ón de 2,6-d¡cloro-9H-pur¡na (50 g, 264.55mmol) en acetato de etilo (500 ml), se añad¡eron monoh¡drato de ác¡do p-toluenosulfón¡co (1,36 g, 7.92mmol) segu¡do de 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano (55,36 g, 661,37 mmol) a través de un embudo de goteo y se calentó a 70 a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó amoníaco (15 ml), que se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml tres veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío a sequedad. El res¡duo se tr¡turó en hexano (500 ml), se f¡ltró y se secó al vacío para obtener 70 g de 2,6-d¡cloro-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡na.
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 5ppm: 8,96 (s, 1H), 5,75 (dd, J=2,01, 10,79 Hz, 1H), 3,99-4,12 (m, 1H), 3,69-3,83 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 1H), 1,39-1,67 (m, 2H).
Etapa b: Síntes¡s de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡na.
Figure imgf000030_0001
A una solución de 2,6-didoro-9-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-purina (17 g, 62,24 mmol) en metanol (300 ml), se añadió morfolina (11,92 g, 136,92 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío; se añadió agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío hasta sequedad para obtener 20 g de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pu^na.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 8,42 (s, 1H), 5,60 (dd, J=2,13, 10,92 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=1,76, 10,79 Hz, 2H), 3,64-3,77 (m, 7H), 2,51 (td, J=1,76, 3,51 Hz, 1H), 2,11-2,25 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,53-1,62 (m, 2H).
Etapa c: Síntesis de 2-cloro-6-(mol•fol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pu^n-8-carbox¡lato de etilo.
A una solución de 2-cloro-
Figure imgf000030_0002
l) en tetrahidrofurano seco (200 ml) se añadió NNNN-tetra-metiletilendiamina (5,383 g, 46.32mmol) a temperatura ambiente y se enfrió a -78 °C. A la mezcla de reacción, se añadió n-butil litio (1,6 M, 29 ml, 46,32 mmol) gota a gota y se dejó calentar a -50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78 °C y se agitó durante 5 minutos. En un matraz de fondo redondo, cloroformiato de etilo (14,7 ml, 154,43 mmol) se tomó en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se enfrió a -78 °C. La mezcla de reacción se vertió directamente en la solución de cloroformiato de etilo a través de embudo de líquido y se agitó durante 2 minutos. La mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de amonio saturado (400 ml), y se extrajo con acetato de etilo (500 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío hasta sequedad, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo y hexano (15-30%) como sistema de gradiente. Las fracciones más puras se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 7,5 g de acetato de 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 6,02-6,14 (m, 1H), 4,36-4,45 (m, 2H), 3,99-4,07 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 4H), 3,58­ 3,67 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 1,81-2,02 (m, 2H), 1,42-1,70 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 1,21-1,30 (m, 2H).
Etapa d: Síntesis de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo.
Figure imgf000031_0001
A una solución de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo (14 g, 35,36 mmol) en 1,2-dicloroetano (210 ml) se añadieron éster de pinacol de ácido 1-metil 4-pirazol borónico (9,595 g, 45,97 mmol), carbonato de cesio (28,751 g, 88,41 mmol), tetraqu¡s(tr¡fenilfosf¡na)paladio(0) (4,086g, 3,53 mmol) y la mezcla de reacción se purgó usando argón durante 15 minutos. Después de 15 minutos se retiró el argón y se dejó a la reacción a reflujo a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se añadió agua (400 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano (sistema de 50% de acetato de etilo-hexano a acetato de etilo puro) como sistema de gradiente. Las fracciones de mayor pureza se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 13,5 g de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-N)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5ppm: 8,30 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,11-6,23 (m, 1H), 4,40 (dd, J=1,25, 7,03 Hz, 3H), 4,16-4,35 (m, 3H), 4,00-4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,81 (m, 4H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,02-3,15 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,52-1,71 (m, 3H), 1,35 (t, J=7,03 Hz, 3H).
Etapa e: Síntesis de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfolin-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo.
A una solución de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo (10 g, 22,67 mmol) en etanol (200 ml) se añadió monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (4,31 g, 22,67 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (500 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto, que después se purificó por trituración con hexano (200 ml) para obtener 5,1 g de 2-(1-metil-1H-pirazol 4-¡l)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carbox¡lato de etilo puro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 13,67-14,03 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,38 (d, J=7,07 Hz, 3H), 4,18­ 4,34 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (t, J=4,67 Hz, 4H), 1,34 (t, J=7,07 Hz, 3H).
2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfolin-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo también se preparó como sigue.
Etapa a: Síntesis de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbaldehído
Figure imgf000031_0002
A una mezcla de diisopropilamina (18,76 g, 185 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió n-butil litio (1,6 M en hexano, 110 ml, 185 mmol) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos a 0 °C. A esta diisopropilamida de litio recién preparada se añadió una solución de 2-cloro-6-(morfolin-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡l)-9H-pur¡na (20 g, 61,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) gota a gota a -78 °C, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió dimetilformamida (13,5 g, 185 mmol) a -78 °C, se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio (250 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo (500 ml tres veces). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener 19 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 9,93 (s, 1H), 5,57-5,63 (m, 1H), 4,03 (d, J=7,03 Hz, 2H), 3,67-3,75 (m, 8H), 1,57 (d, J=5,02 Hz, 4H), 0,81-0,96 (m, 2H).
Etapa b: Síntesis de ácido 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co.
Figure imgf000032_0001
A una solución de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbaldehído (8 g, 22,7 mmol) en etanol (30 ml) se añad¡ó n¡trato de plata (4,86 g, 28,65 mmol) y soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (1,5 N, 70 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre lecho de cel¡te, el f¡ltrado se concentró y el res¡duo se recog¡ó en agua y se alcal¡n¡zó med¡ante la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (1 N), después se extrajo con d¡clorometano (200 ml dos veces), la capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co concentrado, el volumen se redujo a la m¡tad por evaporac¡ón al vacío para formar el prec¡p¡tado que se f¡ltró y se secó para obtener 7 g de ác¡do 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 13,71-14,31 (m, 1H), 4,40-4,74 (m, 1H), 3,67-4,00 (m, 4H), 3,34 (br. s., 4H).
Etapa c: Síntes¡s de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de et¡lo.
Figure imgf000032_0002
A una soluc¡ón de ác¡do 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co (4 g, 14,1 mmol) en etanol (200 ml) se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (20 ml) a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, y el res¡duo se recog¡ó en agua, se extrajo con d¡clorometano (300 ml dos veces). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna usando metanol y d¡clorometano (5% de metanol) como eluyente para obtener 3 g de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)9H-pur¡n-8-carbox¡lato de et¡lo.
2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de et¡lo tamb¡én se preparó como s¡gue. A una soluc¡ón de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de etilo (10 g, 25,44 mmol) en etanol (200 ml) se añad¡ó monoh¡drato de ác¡do para-tolueno sulfón¡co (4,84 g, 25,44 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se vert¡ó sobre soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con d¡clorometano (500 ml tres veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo, que se tr¡turó con hexano para obtener 7,4 g del compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 13,37-15,08 (m, 1H), 4,32-4,43 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,99-4,31 (m, 4H), 3,69­ 3,81 (m, 4H), 1,34 (t, J = 7,07 Hz, 3H).
Etapa d: Síntes¡s de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de et¡lo.
A una soluc¡ón de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbox¡lato de et¡lo (3 g, 9,6 mmol) en d¡met¡lformam¡da (30 ml) se añad¡eron éster de p¡nacol de ác¡do 1-met¡l 4-p¡razol borón¡co (2,82 g, 13,5 mmol), carbonato de ces¡o (7,8 g, 24mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (1,1 g, 0,96 mmol), se purgó la mezcla de reacc¡ón usando argón durante 15 m¡nutos. El argón se ret¡ró y se dejó la reacc¡ón a reflujo a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente; se añad¡ó agua (100 ml) y después se extrajo con d¡clorometano (300 ml dos veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío para obtener el mater¡al bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna usando metanol y d¡clorometano (5% de metanol) como s¡stema de grad¡ente para obtener 1,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 13,67-14,03 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,38 (d, J = 7,07 Hz, 3H),4,18-4,34 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (t, J = 4,67 Hz, 4H), 1,34 (t, J = 7,07 Hz, 3H).
[Ejemplo de referencia 2] Síntesis de 6-fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,56]-p¡r¡d¡n-2-carboxilato de et¡lo.
Figure imgf000033_0001
A una soluc¡ón de 6-fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo (700 mg, 1,52 mmol) en etanol (10 ml) se añad¡ó ác¡do p-tolueno sulfón¡co (290 mg, 1,52 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 horas a 100 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente; se añad¡ó b¡carbonato de sod¡o saturado (50 ml) y se extrajo con d¡clorometano (250 ml dos veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se concentraron al vacío, se añad¡eron hexanos (50 ml) y se ag¡taron durante 5 m¡nutos, se f¡ltraron, se secaron al vacío para obtener 500 mg del compuesto del título.
[Ejemplo de Referencia 3] Síntes¡s de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,56]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000033_0002
A una soluc¡ón de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (450 mg, 1,025 mmol) en etanol (5 ml) se añad¡ó ác¡do p-tolueno sulfón¡co (194 mg,1,025 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó b¡carbonato de sod¡o saturado (50 ml), se extrajo con d¡clorometano (250 ml tres veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se concentraron al vacío para proporc¡onar el producto bruto que se tr¡turó usando hexanos (50 ml) y se f¡ltró, se secó al vacío para obtener 210 mg del compuesto del título como un sól¡do amar¡llo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 13,68 (br. s., 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,37 (q, J=7,03 Hz, 2H), 3,96 (br. s., 4H), 3,76-3,92 (m, 8H), 1,34 (t, J=7,03 Hz, 3H).
[Ejemplo de Referencia 4] Síntes¡s de ác¡do 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co
Figure imgf000034_0001
A una solución de 2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(morfol¡n-4-¡l)-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-9H-pur¡ne-8-carbox¡lato de etilo (5 g, 11,32 mmol; Ejemplo de Referenc¡a 1) en tetrah¡drofurano y agua (8:2, 60 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (1,42 g, 33,97 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se evaporó a sequedad, se añad¡ó agua (15 ml), se lavó con acetato de et¡lo (100 ml dos veces). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có usando ác¡do clorhídr¡co concentrado (pH 2). El prec¡p¡tado formado se f¡ltró y el res¡duo se lavó con hexano y se secó para obtener el compuesto del título (2,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 12,42-13,44 (m, 1H), 8,16-8,23 (m, 1H), 7,86-7,94 (m, 1H), 4,17-4,40 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (br. s., 4H). Espectro de masas (ESI): m/z 330,7.
Síntes¡s del compuesto de éster 2a
Figure imgf000034_0002
Proced¡m¡ento general de síntes¡s del compuesto de éster 2a.
A una soluc¡ón de 5-cloro-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo (1 equ¡v.) en 1,2-d¡cloroetano (10 ml), se añad¡ó éster de boronato 3b (1,25 equ¡v.) y carbonato de ces¡o (2,5 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se purgó con argón durante 10 m¡nutos, se añad¡ó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (0,075 equ¡v.) y la mezcla se calentó durante 1 hora bajo cond¡c¡ones de m¡croondas a 140 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de lecho de cel¡te; el f¡ltrado se evaporó al vacío a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash usando metanol y d¡clorometano (metanol 5 a 15%) como s¡stema eluyente para obtener el compuesto de éster 2a.
[Ejemplo de Referencia 5] Síntes¡s de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000035_0001
A una solución de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (1 g, 2,53 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (10 ml) se añad¡ó éster de boronato (791 mg, 3,8 mmol, comb¡blocks) y fosfato de potas¡o (1,34 g, 6,34 mmol, Acros) y la mezcla de reacc¡ón se purgó con argón durante 30 m¡nutos, se añad¡ó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (293 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora bajo cond¡c¡ones de m¡croondas a 140 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de lecho de cel¡te, se evaporó al vacío a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (300 ml) y se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se concentró al vacío y se pur¡f¡có por cromatografía en columna usando metanol y d¡clorometano (5% de metanol) como eluyente para obtener 1,2 g del compuesto del título como sól¡do blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 8,30 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,17-6,22 (m, 1H), 4,40 (dd, J=2,53, 7,07 Hz, 2H), 4,00-4,07 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 7H), 3,77-3,84 (m, 4H), 3,59-3,68 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 1H), 1,36 (t, J=7,07 Hz, 3H).
[Ejemplo de Referencia 6] Síntes¡s de 5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000035_0002
A una soluc¡ón de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (1 g, 2,53 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (15 ml) se añad¡eron éster de p¡nacol de ác¡do 1,3-d¡met¡l 4 p¡razol borón¡co (729 mg, 3,28 mmol), carbonato de ces¡o (2,053 g, 6,31 mmol), tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (292 mg, 0,25 mmol) y se purgó la mezcla de reacc¡ón usando argón durante 15 m¡nutos. Después de 15 m¡nutos el argón se ret¡ró y se dejó la reacc¡ón a reflujo a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua (400 ml) y se extrajo con d¡clorometano (500 ml dos veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío para obtener producto bruto, que tras la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna usando s¡stema de 50% de acetato de et¡lo-hexano a acetato de et¡lo puro d¡o 1,4 g del compuesto del título.
Síntes¡s del compuesto de am¡da 3a
Figure imgf000036_0001
Procedimiento general de síntesis del compuesto de amida 3a.
Etapa a: Síntesis del compuesto de amida de fórmula:
Figure imgf000036_0002
A una solución de 5-cloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-carboxilato de etilo (1 equiv.) y compuesto de amina 1b (3 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió trimetil aluminio (4 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (50 a 200 ml), que se repartió con diclorometano (300 a 800 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (5 a 10% de metanol) como eluyente para obtener los compuestos deseados.
Etapa b: Síntesis del compuesto de amida de fórmula:
Figure imgf000036_0003
A una solución del compuesto (1 equ¡v., Etapa A) en etanol (10 ml) se añadió ácido p-tolueno sulfón¡co (1 equ¡v.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (50 a 200 ml) y diclorometano (300 a 800 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente para obtener los compuestos deseados.
Etapa c: Síntesis del compuesto de amida de fórmula:
Figure imgf000037_0001
A una solución del compuesto de amida (1 equiv., Etapa B) en dimetilformamida (12 ml) se añadió carbonato de potasio (2,5 equiv.) seguido de yoduro de metilo (1,5 equiv.) a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (20 a 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 a 400 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente para obtener el compuesto deseado.
Etapa d: Síntesis del compuesto de amida de fórmula:
Figure imgf000037_0002
A una solución del compuesto (1 equiv., Etapa c) en acetonitrilo (110 ml) se añadió accuflor (2,3 equiv.) a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (50 a 200 ml) y se extrajo con diclorometano (200 a 500 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente para obtener el compuesto deseado.
El compuesto 3a también se puede preparar por acoplamiento de cloruro de 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carbonilo (intermedio no aislado) con un compuesto de amina 1b como se muestra a continuación:
Figure imgf000037_0003
A una solución de ácido 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carboxílico (1 equiv.) se añadió cloruro de tionilo (2,5 ml) y una cantidad catalítica de dimetilformamida, que se calentó a 6070 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para dar el residuo. Al residuo se añadió diclorometano (20 ml) al que se añadieron a 0 °C el compuesto de amina 1b mostrado con anterioridad (2 equiv.) y trietilamina (6 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (300 a 900 ml) y se lavó con agua (100 a 300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, seguido de purificación por cromatografía en columna usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente.
[Ejemplo de referencia 7] Siguiendo el procedimiento anterior, [5-cloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona (2 g) se preparó usando ácido 5-cloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-carboxílico (3,4 g, 12 mmol), cloruro de tionilo (17 ml), diclorometano (100 ml), 4-morfolino piperidina (4,08 g, 24 mmol) y trietilamina (6,55 ml, 48,05 mmol).
[Ejemplo de Referencia 8] Síntesis de [2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il](2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)metanona
Figure imgf000038_0001
A una solución de 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carboxilato de etilo (240 mg, 0,77 mmol) y 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (195,96 mg, 1,54 m mol) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió trimetil aluminio (2 M) en tolueno (0,96 ml, 1,93 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Durante la adición, se incrementó la temperatura interna de la reacción. Una vez completa la adición la reacción se calentó a reflujo vigorosamente a 110 °C durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente usando adición gota a gota de metanol, seguido de la adición de diclorometano (100 ml). Se añadió agua (50 ml) y se agitó durante 10 minutos, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo usando diclorometano (200 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener producto bruto, que tras la purificación por cromatografía en columna (Combiflash) usando metanol y diclorometano (metanol 5%) como sistema de gradiente dio 170 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 13,69-13,94 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,99 (br. s., 2H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3,59-4,5 (br. s., 4H), 3,59 (br. s., 2H), 1,86 (d, J = 5,52 Hz, 4H).
De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos.
Figure imgf000038_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 13,69-14,07 (m, 1H), 4,88 (d, J=13,05 Hz, 1H), 4,47 (d, J=13,55 Hz, 1H), 3,82­ 4,35 (m,4H), 3,73 (t, J=4,39 Hz, 5H), 3,45-3,57 (m, 2H), 3,21 (t, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,74 (d, J=10,54 Hz, 2H), 1,75­ 1,91 (m, 4H), 1,31-1,50 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,27 Hz, 6H).
Figure imgf000039_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 13,74-14,06 (m, 1H), 4,89-5,21 (m, 1H), 4,51-4,67 (m, 2H), 4,11-4,47 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,80 (t, J=5,02 Hz, 2H), 3,73 (t, J=4,52 Hz, 4H), 3,25 (d, J=4,52 Hz, 3H), 2,83-2,98 (m, 1H), 1,69 (br. s., 4H).
Figure imgf000039_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 4,41-4,49 (m, 1H), 4,20-4,41 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 3,79-4,05 (m, 2H), 3,71­ 3,76 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 4H), 3,10-3,21 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 2,42-2,49 (m, 4H), 1,75-1,98 (m, 2H), 1,34-1,49 (m, 2H).
Figure imgf000039_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 4,41-4,49 (m, 1H), 4,40-4,52 (t, 2H), 4,20-4,41 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 3,79­ 4,05 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 5H), , 3,51-3,60 (m, 4H), 3,10-3,21 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 2,42-2,49 (m, 4H), 1,75­ 1,98 (m, 2H), 1,34-1,49 (m, 2H), 1,32 (q, 2H).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 4,41-4,47 (m, 1H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,07-4,14 (m, 1H), 3,77-4,02 (m, 2H), 3,71­ 3,75 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,10-3,21 (m, 1H), 2,84-2,97 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,84-1,94 (m, 1H), 1,71-1,81 (m, 1H), 1,28-1,48 (m, 2H).
Figure imgf000040_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 4,41-4,49 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 2H), 4,19 (d, J=7,28 Hz, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 3,78-4,00 (m, 1H), 3,73 (t, J=4,39 Hz, 4H), 3,09-3,21 (m, 1H), 2,89-3,00 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,83­ 1,94 (m, 1H), 1,71-1,81 (m, 1H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03 Hz, 3H).
[Ejemplo de Referencia 9] Síntesis de [5-doro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-il)piperidin-1-il]metanona
Figure imgf000040_0002
A una soluc¡ón de [5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona (800 mg, 1,7 mmol) en d¡met¡lformam¡da (30 ml) se añad¡ó yoduro de met¡lo (289,68 mg, 2,04 mmol, spectrochem) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas; se añad¡ó agua (50 ml), se extrajo con d¡clorometano (250 ml tres veces). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua (200 ml tres veces), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se concentró al vacío, segu¡do de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna usando d¡clorometano y metanol (metanol 5%) como eluyente para obtener 400 mg del compuesto del título como un sól¡do blanco.
[Ejemplo de Referencia 10] Síntes¡s de [5-cloro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(d¡met¡lam¡no) p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona
Figure imgf000040_0003
Etapa a: Síntes¡s de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000041_0001
A una solución de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (1,4 g, 3,54 mmol) en etanol (14 ml) se añad¡ó ác¡do p-tolueno sulfón¡co (670 mg, 3,54 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos a 140 °C bajo cond¡c¡ones de m¡croondas. Se añad¡ó b¡carbonato de sod¡o saturado (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (250 ml tres veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se concentraron al vacío para obtener 980 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 13,82-14,11 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,39 (d, J=7,07 Hz, 2H), 3,95 (br. s., 4H), 3,73-3,79 (m, 4H), 1,34 (t, J=7,07 Hz, 3H).
Etapa b: Síntes¡s de 5-cloro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000041_0002
A una soluc¡ón de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (960 mg, 3,1 mmol) en acetona (16 ml) se añad¡ó yoduro de met¡lo (886 mg, 6,2 mmol) y carbonato de potas¡o (855 mg, 6,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se concentró hasta sequedad y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (50% acetato de etilo en hexano a acetato de et¡lo puro) para obtener 820 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 6,65 (s, 1H), 4,35-4,46 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 7H), 3,76 (d, J=4,55 Hz, 4H), 1,34 (s, 3H).
Etapa c: Síntes¡s de [5-cloro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona
A una soluc¡ón de 5-cloro-3-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (380 mg, 1,17 mmol) y 4-N,N-d¡met¡l p¡per¡d¡na (300 mg, 2,34 mmol) en tetrah¡drofurano (10 ml) se añad¡ó tr¡met¡l alum¡n¡o (1,2 ml, 2,34 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se añad¡ó metanol (5 ml), se concentró al vacío hasta sequedad, y se pur¡f¡có por cromatografía en columna usando metanol y d¡clorometano (metanol 5%) para obtener 410 mg del compuesto del título.
[Ejemplo de Referencia 11] Síntes¡s de ác¡do 2-cloro-9-met¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co
Figure imgf000041_0003
Etapa a: Síntes¡s de 2-cloro-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡na
Figure imgf000042_0001
A una solución de 2,6-dicloro-9H-purina (20 g, 105,82 mmol) en etanol (200 ml), se añadió morfolina (20,49 g, 232,80 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío, y se añadió agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados (900 ml) se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío hasta sequedad para obtener 23 g de 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purina.
Etapa b: Síntesis de 2-cloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purina
Figure imgf000042_0002
A una solución de 2-cloro-6-(morfolin-4-il)-9H-purina (4 g, 16,73 mmol) en acetona (60 ml) se añadió metil yoduro (2,14 ml, 33,47 mmol) a 0 °C y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con hexano (100 ml) y se secó al vacío para obtener 3,9 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 8,17 (s, 1H), 3,85-4,94 (m, 4H), 3,60-3,82 (m, 4H), 3,60-3,82 (s, 3H).
De manera similar, se preparó 2-cloro-9-etil-6-(morfolin-4-il)-9H-purina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm: 8,24 (s, 1H), 4,15 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 3,75-4,15 (m, 4H), 3,64-3,78 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,28 Hz, 3H).
Etapa c: Síntesis de 2-cloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carbaldehído
Figure imgf000042_0003
A una mezcla de 2-cloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-purina (3,3 g, 13,04 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió tetrametiletilendiamina (4,3 ml, 26,08 mmol) a temperatura ambiente y se enfrió a -78°C. Después de alcanzar la temperatura, se añadió n-butil litio (2,5 M, 13 ml, 32,60 mmol) gota a gota, se agitó durante 60 minutos, seguido de la adición de dimetilformamida (2 ml, 26,08 mmol) a -78°C y se continuó la agitación a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de amonio saturado (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (tres veces 300 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener 3,1 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 9,87 (s, 1H), 4,40-4,74 (m, 2H), 3,91-3,71 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (br. s., 4H).
De manera similar, se preparó 2-cloro-9-etil-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-carbaldehído.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 9,86 (s, 1H), 4,52-4,72 (m, 2H), 4,45 (d, J= 7,28 Hz, 2H), 3,82-3,99 (m,2H), 3,77 (br. s., 4H), 1,31 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Etapa d: Síntesis de ácido 2-cloro-9-met¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co
A una solución de 2-cloro-9-met¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carbaldehído (3,3 g, 11,74 mmol) en etanol (30 ml) se añad¡ó nitrato de plata (2,5 g, 14,79 mmol) y soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (1,5 N, 40 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre lecho de cel¡te, se concentró y el res¡duo se recog¡ó en agua y se alcal¡n¡zó med¡ante la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (1 N), se extrajo con d¡clorometano (60 ml dos veces), la capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co concentrado, el volumen se redujo a la m¡tad por evaporac¡ón al vacío para formar el prec¡p¡tado que se f¡ltró y se secó para obtener 2 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 12,70-15,36 (m, 1H), 3,93-4,85 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (br. s., 4H).
De manera s¡m¡lar, se preparó ác¡do 2-cloro-9-et¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 12,70-15,36 (m, 1H), 4,53-4,71 (m, 2H), 4,40-4,52 (t, 2H), 3,82-4,07 (m, 2H), 3,74 (br. s., 4H), 1,32 (q, 2H).
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to con anter¡or¡dad, ác¡do 2-cloro-9-met¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-8-carboxíl¡co se conv¡rt¡ó en el compuesto de am¡da 3a usando cloruro de t¡on¡lo (17 ml), d¡met¡lformam¡da (cant¡dad catalít¡ca), compuesto de am¡na 1b (2 equ¡v.) y tr¡et¡lam¡na (6 equ¡v.).
Síntes¡s del compuesto de am¡da 4a
Figure imgf000043_0001
Etapa a: Sintes¡s de N-óx¡do de 3H-imidazo[4,5-D]piridina
Figure imgf000043_0002
A una solución de 1-desazapurina (50 g, 420 mmol) en acetato de etilo (450 ml) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (55%, 171 g, 546 mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (500 ml) y se filtró. El sólido formado se secó al vacío para obtener 75,86 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Sppm: 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,27 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 6,27, 8,28 Hz, 1H).
Etapa b: Síntesis de 7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡na
Figure imgf000044_0001
A cloruro de fosforilo en agitación (350 ml, 3,76 moles) en un matraz de fondo redondo se anadio N-oxido de 3H-imidazo[4,5-b]piridina (47 g, 348 mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida a sequedad. El residuo se vertió sobre hielo triturado y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (1 L dos veces), se lavó con agua (500 ml), salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para obtener 31,5 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 8,52 (d, J=11,29 Hz, 2H), 8,30 (d, J=5,02 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,28 Hz, 1H), 7,40 (d, J=5,27 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,28 Hz, 1H).
Etapa c: Síntesis de N-óxido de 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000044_0002
A una solución de 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (31,3 g, 204 mmol) en acetato de etilo (450 ml) se anadió ácido m-cloroperoxibenzoico (55%, 89,5 g, 286 mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (500 ml) y se filtró. El sólido formado se secó al vacío para obtener 48,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5ppm: 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, J=6,78 Hz, 1H), 7,87-7,93 (m, 2H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,52­ 7,59 (m, 1H), 7,40 (d, J=6,78 Hz, 1H).
Etapa c: Síntesis de 5,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000044_0003
A cloruro de fosforilo en agitación (240 ml, 262 mmol) en un matraz de fondo redondo se anadió N-óxido de 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (48 g, 284 mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante 24horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida a sequedad. El residuo se vertió sobre hielo triturado y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (1 l dos veces), se lavó con agua (500 ml), salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100­ 200) usando metanol y diclorometano (metanol 5%) como eluyente para obtener 22,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 8,59 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H).
Etapa d: Síntesis de 5-cloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000045_0001
A una solución de 5,7-didoro-3H-im¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡na (17,75 g, 94,4 mmol) en etanol (180 ml) se añadió morfolina (82,1 g, 944 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 18 horas en una bomba de acero. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y el precipitado formado se filtró y se secó al vacío para dar 16,2 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 12,72-13,12 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,88 (d, J = 4,52 Hz, 4H), 3,70­ 3,76 (m, 4H).
Etapa e: Síntesis de 5-cloro-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡na
Figure imgf000045_0002
A una solución de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡na (4 g, 16,74 mmol) en acetonitrilo y agua (9: 1, 60 ml) se añadió selectfluor (14,8 g, 41,84 mmol), que se calentó a 150 °C bajo microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml dos veces), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna usando metanol y diclorometano (6% de metanol) como eluyente para obtener 1,15 g del compuesto del título (como compuesto bruto).
Etapa f: Síntesis de 5-cloro-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡na
Figure imgf000045_0003
A una solución del compuesto (1,13 g, 4,40 mmol, etapa e) en acetato de etilo (15 ml), se añadió ácido p-tolueno sulfónico (170 mg, 0,88 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (923 mg, 10,99 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml), agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando metanol y diclorometano (metanol 1%) como eluyente para obtener 650 mg de mezcla bruta (F:CI:H).
Etapa g: Síntesis de 5-cloro-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000046_0001
A una solución de 5-cloro-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡na (5,4 g, 15,81 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió n-butil litio (1,6 M, 14,85 ml, 23,76 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y se agitó adicionalmente durante 1 hora a -40 °C. La reacción mezcla se vertió en la solución de cloroformiato de etilo (13,68g, 126,72 mmol) en tetrahidrofurano a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se vertió en cloruro de amonio saturado (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (400 ml tres veces), se lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano (1:1) como eluyente para obtener 1,9 g del compuesto del título y 5-cloro-6-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (0,91 g).
Etapa h: Síntesis del compuesto 4a (en el que Y es CF y CCI)
Figure imgf000046_0002
A una solución del compuesto 1b (2,5 equiv.) en tetrahidrofurano (10 a 70 ml) se añadió trimetil aluminio (2,5 equiv.) a -10 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, esta solución se añadió a una solución de 5-cloro-6-fluoro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-carboxilato de etilo en tetrahidrofurano (1 equiv. en 10 a 70 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 a 200 ml) y metanol (5 a 25 ml). Después se repartió entre agua (30 a 150 ml) y acetato de etilo (200 a 600 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano (metanol 5 a 15%) como eluyente para obtener los compuestos del título.
[Ejemplo de Referencia 12] Síntesis de [5,6-d¡cloro-7-(morfolin-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfolin-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]meíanona
Figure imgf000047_0001
A una solución de 4-morfolino piperidina (2,5 equiv.) en tetrahidrofurano (8 ml), se añadió trimetil aluminio (2,5 equiv.) a -10 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después esta solución se añadió a una solución de 5,6-dicloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-2-carboxilato de etilo en tetrahidrofurano (1 equiv., 8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y metanol (5 ml). Después se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash usando metanol y diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 85,58-5,74 (m, 1H), 4,36-4,53 (m, 1H), 3,94-4,06 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 4H), 3,64­ 3,69 (m, 4H), 3,56 (br. s., 5H), 2,85-3,14 (m, 2H), 2,46 (d, J = 3,76 Hz, 6H), 1,80-1,97 (m, 3H), 1,61 -1,76 (m, 2H), 1,29-1,58 (m, 4H).
[Ejemplo de Referencia 13] Síntesis de 5-cloro-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona
Figure imgf000047_0002
Etapa a: Síntesis de 6-bromo-5-cloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-8]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (2,75 g, 6,96 mmol) en d¡met¡lformam¡da (22 ml), se añad¡ó A/-bromosucc¡n¡m¡da (1,24 g, 6,96 mmol) en d¡met¡lformam¡da (8 ml) gota a gota a 0 °C y se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 90 m¡nutos. Se añad¡ó agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (250 ml tres veces). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron por cromatografía flash usando acetato de etilo y hexano (1:1) como eluyente para obtener 2,65 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6ppm: 6,22 (m, 1H), 4,42-4,56 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 4H), 3,66-3,82 (m, 5H), 2,90-3,02 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,67-1,85 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,47 (m, 3H). Espectro de masas (ESI): m/z 472,95 (M+H) y 474,93 (M+2H).
Etapa b: Síntes¡s de 5-cloro-6-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000048_0001
A una soluc¡ón de 6-bromo-5-cloro-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo (250 mg, 0,52 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (5 ml), se añad¡ó ác¡do met¡l borón¡co (126 mg, 2,1 mmol) y carbonato de ces¡o (514 mg, 1,58 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se purgó con argón durante 10 m¡nutos . Después, se añad¡ó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (61 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C durante 90 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con d¡clorometano (50 ml), y se concentró al vacío a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash usando metanol y d¡clorometano (metanol 5%) como eluyente para obtener 110 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6ppm: 6,20-6,27 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 4H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 4H), 2,95-3,08 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,67-1,85 (m, 2H), 1,57­ 1,61 (m, 1H), 1,47 (m, 3H). Espectro de masas (ESI): m/z 409,08 (M+H) y 411,06 (M+2H).
Etapa c: Síntes¡s de [5-cloro-6-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l][4-(morfol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]metanona
A una soluc¡ón de 4-morfol¡no p¡per¡d¡na (1,06 g, 6,23 mmol) en tetrah¡drofurano (10 ml), se añad¡ó tr¡met¡l alum¡n¡o (3,1 ml, 6,23 mmol) a -10 °C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Después esta soluc¡ón se añad¡ó a una soluc¡ón de 5-cloro-6-met¡l-7-(morfol¡n-4-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (850 mg, 2,08 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con acetato de etilo (50 ml) y metanol (5 ml). Después se repart¡ó entre agua (50 ml) y acetato de etilo (400 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se concentró al vacío,
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6ppm: 5,76-5,90 (m, 1H), 4,62-4,81 (m, 1H), 4,02-4,13 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,64-3,77 (m, 6H), 3,46-3,59 (m, 4H), 2,82-3,13 (m, 2H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,55 (br. s., 4H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,93­ 2,06 (m, 3H), 1,63-1,82 (m, 3H), 1,45-1,55 (m, 3H). Espectro de masas (ESI): m/z 533,18 (M+H) y 535,11(M 2H).
Síntes¡s del compuesto de am¡na 1b
[Ejemplo de Referencia 15] Síntes¡s de 2-oxa-7-azaesp¡ro[3.5]nonano
Etapa a: Síntes¡s del compuesto 15b
Figure imgf000049_0001
A una solución de diisopropilamina (1,63 g, 16,18mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexano, 10 ml, 16,18mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de enfriamiento a 0 °C. Esta diisopropilamida de litio recién preparada se añadió en una solución de compuesto 15a (2 g, 8,097 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) gota a gota a -78 °C y se agitó a -40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C; se añadió cloroformiato de metilo (0,841 g, 8,90 mmol). La agitación se continuó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3-4 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (tres veces 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener 2,1 g del compuesto 15b.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 7,06-7,45 (m, 5H), 4,13 (q, 2H), 3,63-3,69 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,33 (br. s., 4H), 1,99 (t, J = 5,40 Hz, 4H), 1,02-1,35 (t, 3H).
Etapa b: Síntesis del compuesto 15c
Figure imgf000049_0002
A una solución del compuesto 15b (2,2 g, 7,189 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (0,683 g, 17,97 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Después se añadió a esto sulfato de sodio saturado (100 ml) a 0 °C gota a gota. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener 1,3 g del compuesto 15c.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 6,89-7,43 (m, 5H), 4,30 (br s, 2H), 3,42 (br. s., 2H), 3,33 (br. s., 2H), 2,28 (br. s., 4H), 1,35 (br. s., 4 H).
Etapa c: Síntesis del compuesto 15d
Figure imgf000049_0003
A una solución del compuesto 15c (2,8 g, 11,91 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió n-butil litio (1,6 M en hexano, 7,4 ml, 11,91 mmol) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A esto se añadió una solución de cloruro de p-tolueno sulfonilo (2,26 g, 11,91 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota y se continuó agitando a 0 °C durante 1-2 horas. Después se le añadió n-butil litio (1,6 M en hexano, 7,4 ml, 11,91 mmol) y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y después se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml dos veces). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener 1,8 g del compuesto 15d.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6ppm: 7,01-7,56 (m, 5H), 4,40 (s, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,86 (t, J=5,14 Hz, 4H).
Etapa d: Síntesis de 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano
A una solución del compuesto 15d (1,8 g, 8,29 mmol) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (0,5 g) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante 18-22 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 1 g de 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5ppm: 4,26-4,59 (s, 4H), 2,63-2,88 (m, 4H), 1,73-1,96 (m, 4H).
[Ejemplo de Referencia 16] Síntesis de W-(piperidin-4-il)acetamida
Figure imgf000050_0001
A una solución del compuesto 16a (1 g, 5 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadió cloruro de acetilo (0,3 ml, 5,5 mmol) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadió agua (30 ml) seguido de bicarbonato de sodio saturado (30 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (250 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener 460 mg del compuesto 16b. A una solución del compuesto 16b (460 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se trituraron con éter dietílico (50 ml). Los precipitados se filtraron y se secaron al vacío para obtener 380 mg de W-(piperidin-4-il)acetamida.
[Ejemplo de Referencia 17] Síntesis de W-(piperidin-4-il)metanosulfonamida
Figure imgf000050_0002
A una solución del compuesto 17a (1 g, 5,263 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (1,07 ml, 7,81 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de metano sulfonilo (0,81 ml, 6,315 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadió agua (30 ml), y después se extrajo con diclorometano (150 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener 430 mg del compuesto 17b. A una solución de este compuesto (430 mg) en metanol (15 ml) se añadió paladio sobre carbono (250 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 200 mg de W-(piperidin-4-il)metanosulfonamida.
[Ejemplo de Referencia 18] Síntesis de 1-(metilsulfonil)piperazina
Figure imgf000051_0001
A una solución del compuesto 18a (2 g, 10,80 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió trietilamina (3 ml, 21,60 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de metano sulfonilo (1 ml, 12,96 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadió agua (50 ml), seguido de extracción con diclorometano (300 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener 430 mg del compuesto 18b. A una solución de este compuesto (2 g, 7,56 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió ácido 1,4-dioxano clorhídrico a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se trituraron con éter dietílico (50 ml). Los precipitados se filtraron y se secaron al vacío para obtener 1,7 g de 1-(metilsulfonil)piperazina.
[Ejemplo de Referencia 19] Síntesis de 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol
Figure imgf000051_0002
A una solución del compuesto 19a (10 g, 40,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió bromuro de metil magnesio (54 ml, 162,4 mmol) gota a gota a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió cloruro de amonio saturado (150 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (300 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener 7,5 g del compuesto 19b. A una solución de este compuesto (7,5 g) en metanol (150 ml) se añadió paladio sobre carbono (2 g) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 5,3 g de 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol.
[Ejemplo de Referencia 20] Síntesis de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
Figure imgf000051_0003
A una solución del compuesto 20a (12 g, 68,08nmmol) en tetrahidrofurano (200 ml), se añadieron 4-tetrahidropiranona (13,632 g, 136,16 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (389 mg, 2,04 mmol), seguido de la adición de ácido acético (6 ml). Se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (28,9 g, 136,16 mmol) en porciones a 0 °C y se dejó a la mezcla de reacción agitarse a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto, que después de la purificación por cromatografía flash (metanol 5% en diclorometano como eluyente) dio 12,5 g del compuesto 20b. A una solución de este compuesto (15 g) en metanol (200 ml) se añadió paladio sobre carbono (3 g) y se dejó agitar en un aparato Parr a una presión de hidrógeno (50 psi) durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío para obtener 10 g de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina. De una manera similar, se prepararon cis-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolina y 4-(piperidin-3-il)morfolina.
[Ejemplo de Referencia 21] Síntesis de 2-metil-2-(piperazin-1-il)propanamida
Figure imgf000052_0001
Una solución del compuesto 21a (2,5 g, 14,2 mmol), compuesto 21b (4,72 g, 28,41 mmol) y carbonato de cesio (9,3 g, 28,41 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se calentó a 100 °C durante 18 horas. Se añadió agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto, que tras la purificación utilizando cromatografía flash (metanol 3% en diclorometano como eluyente) dio 3,05 g del compuesto 21c. A una solución de este compuesto (3 g) en metanol (60 ml) se añadió paladio sobre carbono (1 g) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 2,25 g de 2-metil-2-(piperazin-1-il)propanamida.
[Ejemplo de Referencia 22] Síntesis de (9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4(3H)-ona
Figure imgf000052_0002
22c 22d
Etapa a: A una solución del compuesto 22a (10 g, 36,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió borohidruro de litio (1,13 g, 54,51 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) gota a gota seguido de la adición de agua (50 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (250 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto. La cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando metanol 5% en diclorometano como eluyente dio 8,5 g del compuesto 22b.
Etapa b: A una solución del compuesto 22b (4,4 g, 17,6 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadieron trietilamina (5,9 ml, 52,8 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2 ml, 17,6 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener 4,8 g del compuesto 22c.
Etapa c: A una solución del compuesto 22c (4,8 g, 14,81 mmol) en tetrahidrofurano seco (45 ml) se añadió butóxido terciario de potasio (2,48 g, 22,2 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener producto bruto, que después de la purificación por cromatografía en columna (malla 100-200) usando metanol 5% en diclorometano como eluyente dio 2,5 g del compuesto 22d.
Etapa d: A una solución del compuesto 22d (2,5 g, 8,68 mmol) en metanol (20 ml) se añadió paladio sobre carbono (500 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 1,3 g de (9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4 (3H)-ona.
[Ejemplo de Referencia 23] Síntesis de 4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000053_0001
A una solución de morfolina piperidina 23a (5 g, 29,23 mmol; AK Scientific) en acetonitrilo diclorometano (100:20 ml) se añadió trietilamina (5,90 g, 58,47 mmol) a temperatura ambiente y se enfrió a 0 °C. Después de alcanzar la temperatura, se añadió cloroformiato de etilo (3,798 g, 35,076 mmol) y se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura seguido de agitación durante 2-3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se añadió agua (400 ml) al filtrado y se extrajo con diclorometano (500 ml x 2). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío para obtener 4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxilato de etilo (5,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 3,86-4,09 (q, 2H), 3,86-4,09 (bs, 2H), 3,50-3,62 (m, 4H), 2,76 (br. s., 2H), 2,36­ 2,46 (m, 4H), 2,30 (tt, J=3,54, 11,01 Hz, 1H), 1,65-1,82 (m, 2H), 1,05-1,35 (m, 2H), 1,05-1,35 (t, 3H).
[Ejemplo de Referencia 24] Síntesis de 4-(azetidin-3-il)-1-metilpiperazin-2-ona
Figure imgf000053_0002
Etapa a: A una solución del compuesto 24a (12 g, 109,5 mmol; Spectrochem) en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió carbonato de potasio (45,417 g, 328,617 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción anterior se añadió cloroformiato de bencilo (52,35 ml, 153,35 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se añadió agua (250 ml), se extrajo con acetato de etilo (500 x 3 ml), se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol 0-5% en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto 24b (52,9%; 18 g).
Etapa b: A una solución del compuesto 24b (9 g, 43,47 mmol) en diclorometano (500 ml) se añadió periodinano Dess-Martin (36,86 g, 86,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se filtró a través de un embudo sinterizado. El filtrado se lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 24c (95,4%; 8,5 g).
Etapa c: A una solución del compuesto 24c (6,15 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió piperazin-2-ona (2 g, 20 mmol; Spectrochem) y ácido acético glacial (1,8 g, 30 mmol), ácido p-toluenosulfónico (344 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,42 g, 35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (200 x 3 ml), se lavó con salmuera ( 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando metanol 0-5% en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto 24d (3,5 g).
Etapa d: A una solución del compuesto 24d (2 g, 6,9 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se añadió hidruro de sodio (414 mg, 10,35 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (1,175 g, 8,28 mmol), que se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (250 x3 ml), se lavó con agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 24e (1,5 g).
Etapa e: A una solución del compuesto 24e (1,5 g, 4,95 mmol) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 50 psi de hidrógeno en un aparato Parr durante 2 horas, después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener 4-(azetidin-3-il)-1-metilpiperazin-2-ona (800 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 7,91-7,97 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 2H), 2,84 (br. s., 3H), 2,80­ 2,82 (m, 5H).
De una manera similar, se preparó 4-(azetidin-3-il)piperazin-2-ona usando el compuesto 24d.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6ppm: 8,48 (s, 1H), 7,75 (br. s., 1H), 3,42 (quin, J=7,59 Hz, 4H), 3,12-3,15 (m, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H).
De manera similar, se prepararon 4-(azetidin-3-il)morfolina (3,0 g) y (2R,6S)-4-(azetidin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (2,0 g).
[Ejemplo de Referencia 25] Síntesis de W-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Figure imgf000054_0001
Etapa a: A una solución del compuesto 25a (10 g, 50 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió trietilamina (10,1 g, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción anterior se añadió cloroformiato de bencilo (17 ml, 60 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (250 ml), salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo 50-60% en hexano como eluyente para obtener el compuesto 25b (8 g).
Etapa b: A una solución del compuesto 25b (8 g, 23,95 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió hidruro de sodio (1,24 g, 31,13 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió yoduro de metilo (5,099 g, 35,92 mmol) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (250 x3 ml), se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 25c (8 g).
Etapa c: A una solución del compuesto 25c (4 g, 11,49 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido clorhídrico (4 M) en dioxano (11 ml, 44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró al vacío, se trituró con éter dietílico, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 25d (2 g).
Etapa d: A una solución del compuesto 25d (2 g, 8,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió el compuesto tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,6 g, 17,2 mmol) y ácido acético glacial (1 g, 17,2 mmol), ácido p-toluenosulfónico (172 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a esta triacetoxiborohidruro de sodio (3,4 g, 17,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (200 x 3 ml), se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna utilizando metanol 0-5% en diclorometano como eluyente, para obtener el compuesto 25e (1,5 g).
Etapa e: A una solución del compuesto 25e (1,5 g, 4,5 mmol) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó a hidrógeno 50 psi en un aparato Parr durante 2 horas. Después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (800 mg).
RMN 1H (400 MHz, CHCls-d) 6ppm: 4,02 (dd, J=4,52, 11,29 Hz, 2H), 3,37 (dt, J=2,01, 11,80 Hz, 2H), 2,87-2,98 (m, 2H), 2,44-2,51 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,29-2,40 (m, 1H), 2,19 (dt, J=2,26, 11,54 Hz, 2H), 1,70-1,96 (m, 4H), 1,59 (dq, J=4,52, 12,21 Hz, 2H), 1,28-1,43 (m, 2H).
De una manera similar, W-metil-1-(oxetan-3-il) piperidin-4-amina se preparó usando oxetan-3-ona (1,23 g, 17,2 mmol) en la Etapa D anterior.
RMN 1H (400 MHz, CHCla-d) 6ppm: 4,56-4,67 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38-2,43 (m, 2H), 1,83-1,96 (m, 4H).
[Ejemplo de Referencia 26] Síntesis de 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona
Figure imgf000055_0001
Etapa a: A una solución de hidruro de sodio (1,2 g, 30,15 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se añadió acetato de trimetil-fosfeno gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Una solución del compuesto 26a (5 g, 25,12 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadió gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (300 x 3 ml), se lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo 40-50% en hexano como eluyente para obtener el compuesto 26b (3 g).
Etapa b: A una solución del compuesto 26b (8 g, 31,37mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,2 mg, 40,78 mmol) y nitrometano (2,48 g, 40,78 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y se lavó con agua (300 x2 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 26c (4,5 g).
Etapa c: A una solución del compuesto 26c (4,5 g, 14,15 mmol) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (1 g) y la mezcla de reacción se agitó a 50 psi de hidrógeno en un aparato Parr durante 2 horas. Después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto 26d (3,5 g).
Etapa d: A una solución del compuesto 26d (3,5 g, 13,8 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido clorhídrico (4 M) en dioxano (14 ml, 56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró al vacío y se trituró con éter dietílico para obtener 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona (2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 3,08-3,19 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 2H), 1,97-2,02 (m,2H), 1,38­ 1,45 (m, 4H).
[Ejemplo de Referencia 27] Síntesis de (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolina
Etapa a: A una solución del compuesto 27a (6 g, 33,89 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml), se añadieron cis-2,6 dimetilo morfolina (4,596 g, 40,67 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (645 mg, 3,38 mmol) seguido de ácido acético (5 ml, 67,79 mmol). Después de 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (14,305 g, 67,79 mmol) en porciones a 0 °C y se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo usando diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, tras la purificación por cromatografía flash (gel de sílice) usando metanol 0-5% en diclorometano para obtener el compuesto 27b (7 g).
Etapa b: A una solución del compuesto 27b (7 g) en metanol (100 ml), se añadió paladio sobre carbono (2 g) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolina (4,1 g).
De una manera similar, 4-(piperidin-3-il)morfolina (3,0 g) se preparó usando 1-bencilpiperidin-3-ona (5 g, 26,45 mmol) y morfolina (4,6 ml, 52,9 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 6ppm: 3,48-3,58 (m, 4H), 3,05 (d, J=11,54 Hz, 1H), 2,71-2,95 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,84 (d, J=2,01 Hz, 1H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,24-1,37 (m, 2H).
[Ejemplo de Referencia 28] Síntesis de 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-ona
Figure imgf000056_0001
Etapa a: A una solución del compuesto 28a (3 g, 15,85 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 ml), se añadió 2-amino etanol (0,96 g, 15,85 mmol) y ácido acético (1,14 g, 19,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,05 g, 66,12 mmol) en porciones y se dejó a la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 28b (3,5 g).
Etapa b: A una solución del compuesto 28b (1 g, 4,27 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml), se añadió trietilamina (1,19 ml, 8,54 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,52 ml, 6,41 mmol) gota a gota a 0 °C y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 28c (1,3 g)
Etapa c: A una solución del compuesto 28c (1,4 g, 4,5 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se añadió hidruro de sodio (110 mg, 4,95 mmol) en porciones a -10 °C y se agitó durante 60 minutos, se calentó y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 15 horas y después durante 48 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que después de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (100-200 de malla) y metanol 0-5% y un sistema de diclorometano como eluyente dio el compuesto 28d (450 mg).
Etapa d: A una solución del compuesto 28d (2,5 g) en metanol (30 ml), se añadió paladio sobre carbono (500 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-ona (1,5 g).
[Ejemplo de Referencia 29] Síntesis de piperazin-1-il(pirimidin-2-il)metanona
Figure imgf000057_0001
Etapa a: A una solución del compuesto 29a (500 mg, 2,688 mmol; Spectrochem) en diclorometano (15 ml), se añadió ácido pirimidina-2 carboxílico (430 mg, 3,495 mmol), (hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio) (1,276 g, 3,36 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (1,55 ml, 9,406 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de ácido clorhídrico al 10%, seguido de bicarbonato de sodio y finalmente con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener la mezcla en bruto, que se trituró en hexano para obtener el compuesto puro 29b (450 mg).
Etapa b: A una solución del compuesto 29b (450 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadió diclorometano, se lavó con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener piperazin-1-il(pirimidin-2-il)metanona (250 mg).
De una manera similar, 1 -(piperazin-1 -il)-2-(pirimidin-2-il)etanona (400 mg) se preparó usando ácido pirimidina-2 acético (573 mg, 3,49 mmol), (hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) (1,276 g, 3,36mmol) y W,W-diisopropiletilamina (1,55 ml, 9,46 mmol).
[Ejemplo de Referencia 30] Síntesis de W-(pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000057_0002
Etapa a: A una solución del compuesto 30a (500 mg, 2,83 mmol; Aldrich) en diclorometano (15 ml) se añadió anhídrido acético (0,3 ml, 1,12 mmol) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadió agua seguido de bicarbonato de sodio saturado y después se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando metanol 0-5% en diclorometano para obtener el compuesto 30b (238 mg).
Etapa b: A una solución del compuesto 30b (238 mg) en metanol (15 ml) se añadió paladio sobre carbono (250 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener W-(pirrolidin-3-il)acetamida (150 mg).
[Ejemplo de Referencia 31] Síntesis de W-(pirrolidin-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000058_0001
Etapa a: A una solución del compuesto 31a (500 mg, 2,83 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió trietil amina (0,58 ml, 4,25 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de metano sulfonilo (0,43 ml, 3,4 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío; se añadió agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto 31b (750 mg).
Etapa b: A una solución del compuesto 31b (750 mg) en metanol (15 ml) se añadió paladio sobre carbono (250 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener N-(pirrolidin-3-il)metanosulfonamida (450 mg).
Tabla 1
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) Sppm: 13,42-13,57 (m, 1H), 12,07-12,25 (m, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 4,88-4,96 (m, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H), 4,14-4,36 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,73-3,80 (m, 4H), 3,16-3,26 (m, 1H), 2,81-2,91 m, 1H), 2,17-2,25 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 2H). Espectro de masas (ESI): m/z 455,11 [M+H].
Tabla 2
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Se muestran en la Tabla 3 a continuación inhibidores de PI3K de la fórmula (I) como se ejemplifican en la presente memoria.
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Evaluación Biológica
Se pueden utilizar diferentes ensayos para la actividad de PI3K.
(Ejemplo de Prueba 1) Ensayo de la enzima in vitro
El kit de ensayo de quinasa luminiscente Kinase-Glo (Promega) se utilizó para medir la actividad de la quinasa. En este ensayo, se mide la cantidad de ATP que permanece en solución después de una reacción quinasa. El efecto de los compuestos sobre la inhibición de PI3K5 se llevó a cabo mediante la adición de 2,29 pg/ml de la enzima PI3K 8 recombinante (Proteros, Alemania) a la mezcla de reacción que contiene tampón de ensayo (50 mM de HEPES, pH 7,4, 50 mM de NaCl, 0,05% CHApS) suplementado con 10 mM de MgCh, 5 mM de DTT, 60 pM de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) y 10 pM ATP en ausencia o presencia de diferentes concentraciones de los compuestos en un volumen final de 15 pl/pocillo, en una placa de 384 pocillos. La mezcla de reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Al final del período de incubación el volumen igual de Kinase-Glo plus (Promega, V3772), se añadió por pocillo y se midió la luminiscencia después de incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Los resultados se calcularon mediante la medición de las unidades de luminiscencia de muestras de prueba en los blancos que no contienen enzima.
En ciertas realizaciones, los compuestos mostraron un valor de IC50 menor que 1000 nM, en otra realización, los valores de IC50 oscilan de aproximadamente 100 nM a 500 nM, y en aún otra realización, es aún menor que 30 nM para PI3K8 como se muestra en la Tabla 3 y 4.
Los compuestos de la presente invención se probaron para determinar su selectividad para PI3K8 sobre PI3Ka, PI3Kp y PI3Ky siguiente el ensayo anterior usando enzimas recombinantes específicas (Proteros, Alemania) para cada quinasa. La condición de ensayo del ensayo de quinasa (PI3Ka, PI3Kp, PI3Ky y PI3K8) fue como sigue. Enzima: 2,29 pg/ml; ATP: 10 pM; sustrato PIP2: 60 pM y tiempo de reacción: 2 horas.
Abreviaturas:
HEPES: ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico
CHAPS: 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato
MgCh: Cloruro de magnesio
PIP2: Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
TDT: Ditiotreitol
ATP: Trifosfato de adenosina
Tabla 4 (IC 50 en nM)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
(Ejemplo de Prueba 2) Liberación de interferón (IFN)-gamma inducida por fitohemaglutinina (PHA) en esplenocitos de ratón
Se utilizó el efecto de los compuestos sobre la liberación de IFN-y inducida por mitógenos en esplenocitos de ratón para evaluar su potencia en el sistema de prueba basado en células [Blood (2010) 115: 2203-2213; Current Protocols in Immunology (2004) 3.12.1-3.12.20].
Los esplenocitos de ratón se obtuvieron a partir del bazo de un ratón C57BL/6 y se sembraron a una densidad de 0,25 millones de células/pocillo en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos. El efecto de los compuestos para inhibir la liberación de IFN-y se evaluó mediante el tratamiento de los esplenocitos con diversas concentraciones de los compuestos de prueba, seguido de la estimulación con PHA (10 mg/ml) durante 48 horas. La liberación de IFN-y en el sobrenadante del cultivo celular se cuantificó mediante ELISA según el protocolo del fabricante (BD Biosciences, #555138).
Se halló que los valores de IC50 de los compuestos de la presente invención eran menores que aproximadamente 1,5 mM, preferentemente menores que aproximadamente 1 mM, lo más preferentemente menores que aproximadamente 0,5 mM. En una realización preferente, se halló que los valores de IC50 eran incluso menores que 0,2 mm. Los compuestos representativos se enumeran en la Tabla 4 anterior.
(Ejemplo de Prueba 3) Procedimientos para la prueba del efecto terapéutico
(Ejemplo de Prueba 3a) Modelo de eosinofilia de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina en ratas Brown Norway
Los protocolos se siguieron de manera similar como se describe en Clin. Exp. Immunol., 2001; 126:9- 15 y J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011; 337:145-54. Se sensibilizaron ratas Brown Norway macho mediante inyección intraperitoneal de una suspensión de 1 mg de ovoalbúmina y 100 mg de hidróxido de aluminio (en solución salina estéril al 0,9%) en el día 0 y 7. En el día 14, los compuestos se administraron a las ratas mediante sonda oral. Una hora después de la administración oral, los animales se colocaron en una cámara de plexiglás y se expusieron a un aerosol de ovoalbúmina al 5% durante diez minutos. Los compuestos se administraron el Día 14 y el Día 15 una vez o dos veces al día. Cuarenta y ocho horas después del desafío de ovoalbúmina, los animales se sacrificaron y se recogió fluido de lavado broncoalveolar. Las suspensiones de células se procesaron y se enumeró el recuento absoluto de eosinófilos.
En este modelo, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia, por ejemplo, los Compuestos Núm. 3, 78 y 84 mostraron ED50de 46, 45 y 26% a 3 mg/kg, respectivamente. Se halló que los valores de ED50eran menores que 3 mg/kg, bid, por ejemplo, el Compuesto Núm. 96 tiene un valor de ED50de 2,5 mg/kg, bid. En una realización preferente, los valores de ED50 eran incluso menores que 1,5 mg/kg, bid, por ejemplo, los Compuestos Núm. 58 y 87 mostraron ED50 de 0,3 mg/kg, bid y 0,8 mg/kg, bid, respectivamente.
(Ejemplo de Prueba 3b) Modelo de asma crónica inducida por ácaros del polvo doméstico (HDM) en ratones Balb/c
El protocolo se siguió tal como se describe en Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 169: 378-385. Ratones Balb/c hembra se expusieron a extracto de HDM purificado (Dermatophagoides pteronyssinus), por vía intranasal (25 |jg de proteína en 20 ml de solución salina) durante 5 días/semana durante un máximo de cinco semanas consecutivas. Los compuestos se administraron por vía oral dos veces al día de la semana 3 a la semana 5. Cuarenta y ocho horas después de la última exposición a HDM, los animales se sacrificaron y se recogió fluido de lavado broncoalveolar. Las suspensiones de células se procesaron y se enumeró el recuento absoluto de eosinófilos.
En este modelo, se halló que los compuestos de la presente invención eran eficaces. Se halló que los valores de ED50 eran menores que 2 mg/kg, bid, por ejemplo, los Compuestos Núm. 5 y 58 mostraron ED50 de 1,6 mg/kg, bid y 0,1 mg/kg, bid, respectivamente.
(Ejemplo de Prueba 4) Procedimiento para la prueba de la biodisponibilidad oral (BA) en ratas y ratones
(Ejemplo de Prueba 4a) Biodisponibilidad oral (BA) en ratas
A ratas Wistar hembra (210 ± 10 g) se administró compuesto de prueba como 2,0 mg/ml de solución en un vehículo que contiene polisorbato y dextrosa (pH 5,0) por vía intravenosa o como 1,0 mg/ml de suspensión en metilcelulosa por vía oral. La dosis final fue de 3,0 mg/kg de peso corporal (por vía intravenosa) o 10,0 mg/kg de peso corporal (oral). Las muestras de plasma se analizaron para el compuesto de prueba utilizando el procedimiento LC-MS/MS. La estimación de los parámetros farmacocinéticos se realizó mediante el uso de análisis de momento. Se utilizó el software WinNonlin 6.1 (Pharsight) para la estimación de parámetros farmacocinéticos. La biodisponibilidad oral se calculó utilizando exposiciones de plasma oral e intravenosa de dosis normalizada. Los compuestos desvelados en la presente invención mostraron biodisponibilidad susceptible para uso como terapia oral, por ejemplo, la biodisponibilidad de los Compuestos Núm. 3, 58 y 97 era de 82, 88 y 123, respectivamente.
(Ejemplo de Prueba 4b) Biodisponibilidad oral (BA) en ratones
A un ratón Swiss macho (23 ±3 g) se administró compuesto de prueba como 0,3 mg/ml de solución en un vehículo que contiene polisorbato y dextrosa (pH 5,0) por vía intravenosa o como 1,0 mg/ml de suspensión en metilcelulosa por vía oral. La dosis final fue de 3,0 mg/kg de peso corporal (por vía intravenosa) o 10,0 mg/kg de peso corporal (oral). Las muestras de plasma se analizaron para el compuesto de prueba utilizando el procedimiento LC-MS/MS. La estimación de los parámetros farmacocinéticos se realizó mediante el uso de análisis de momento. Se utilizó el software WinNonlin 6.1 (Pharsight) para la estimación de parámetros farmacocinéticos. La biodisponibilidad oral se calculó utilizando exposiciones de plasma oral e intravenosa de dosis normalizada. Los compuestos desvelados en la presente invención mostraron biodisponibilidad susceptible para uso como terapia oral, por ejemplo, la biodisponibilidad de los Compuestos Núm. 3, 5, 58 y 103 era de 73, 116, 100 y 112, respectivamente.
(Ejemplo de Prueba 5) Procedimiento de prueba de solubilidad
Una solución de 10 mmol/L del compuesto de prueba se preparó en DMSO y se dispensaron 100 ml de soluciones madre de DMSO de 10 mmol/L en tubos de vidrio etiquetados por duplicado, uno para el Primer Fluido de la Farmacopea Japonesa (JP1) y el segundo para el Segundo Fluido de la Farmacopea Japonesa (JP2). Después de la evaporación de DMSO de cada tubo, se añadieron 500 ml de fluido JP1 y JP2 en cada tubo, respectivamente. Estos tubos se sometieron a ultrasonidos durante 1 minuto y se colocaron en un agitador durante 30 minutos con un intervalo de 30 segundos cada 5 minutos. Los tubos se colocaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora y la solución se filtró a través de filtro de membrana. El filtrado se diluyó 2 veces y 10 veces. Las soluciones de ensayo resultantes se analizaron y cuantificaron contra los estándares utilizando UPLC (Preparación estándar - solución de 10 mmol/L en DMSO se diluye en serie con una solución de acetonitrilo acuoso al 50% para preparar 2 soluciones; solución estándar de 100 mmol/L y solución estándar de 5 mmol/L). La solubilidad de los compuestos representativos es como se muestra en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirazol de fórmula (I)
Figure imgf000096_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3;
R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o alquilo halogenado que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
R4 y R5 representan independientemente H o alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
R6 representa alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que alquilo,
cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; o
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa N, CH, CF, CCI o CCH3;
R1, R2 y R3 representan independientemente H, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alquilo
(C1-C3) halogenado; R4 representa H o un grupo alquilo (C1-C3),
en el que el grupo alquilo (C1-C3) está opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo (C3-C6);
R5 representa H o un grupo alquilo (C1-C3);
R6 representa un grupo que tiene la fórmula -XR6a, [En la que X representa un
enlace o un grupo alquilenilo (C1-C3),
R6a representa un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heteroarilo o un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros, que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A], o
R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, un anillo espiro o fusionado que contiene 5-7 átomos de carbono, y al menos un N u O, en el que el anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un grupo que tiene la fórmula -WR6b [en la que W representa un enlace, un grupo alquilenilo (C1-C3), -NH-, -CO-, -alquilenilo (C1-C3)-CO- o -CO-alquilenilo (C1-C3)-, y
R6b representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6), un grupo amino,
grupo dialquilo amino (C1-C3), un grupo alquilcarbonilo (C1-C3), un grupo alquilsulfonilo (C1-C3), un grupo heteroarilo, un grupo arilo o un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A], y
el grupo sustituyente A representa el grupo que consiste en un grupo alquilo (C1-C3), un grupo aril-alquilo (C1-C3), un grupo oxo, un grupo hidroxi-alquilo (C1-C3) y un grupo oxetanilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa N.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y representa CH, CF, CCI o CCH3.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, y R2 y R3 representan independientemente H o un grupo metilo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 representa H o un grupo metilo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, en el que el anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina y el anillo de piperazina están opcionalmente sustituidos con un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo o un grupo 2 ,6-dimetilmorfolinilo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es {4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]metanona.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es [2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-purin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanona.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es [5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]metanona.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es {4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-il}[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para usar en el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de PI3K5.
15. El compuesto, sal farmacéutica o composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad o el trastorno es psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, asma alérgica, asma grave, asma resistente a esteroides, EPOC, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia primaria o cáncer.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201817731A (zh) 2016-09-29 2018-05-16 日商第一三共股份有限公司 ［２－（１－甲基－１ｈ－吡唑－４－基）－６－（ 啉－４－基）－９ｈ－嘌呤－８－基］［４－（ 啉－４－基）哌啶－１－基］甲酮及其製藥上容許鹽之結晶
CN107163061A (zh) * 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
CN110963955A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 南京富润凯德生物医药有限公司 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN111087336A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 南京富润凯德生物医药有限公司 一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN110577515B (zh) * 2019-09-02 2022-05-17 南通大学 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2502356A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
JP2007500241A (ja) 2003-05-29 2007-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 過度の骨量減少に関連する疾患の予防及び治療用の複素環化合物
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
TWI498332B (zh) * 2006-04-26 2015-09-01 Hoffmann La Roche 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
AU2008307798B2 (en) 2007-10-05 2013-10-03 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
US20110009403A1 (en) 2007-10-05 2011-01-13 S*Bio Pte Ltd. 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
WO2009053716A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives useful as pi3 kinase inhibitors
WO2009100406A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
KR20110042153A (ko) 2008-05-30 2011-04-25 제넨테크, 인크. 퓨린 ｐｉ３ｋ 억제 화합물 및 사용 방법
CA2730271A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Xcovery Holding Company Llc Pi3k isoform selective inhibitors
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010114494A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders
CA2772371A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2435438A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
WO2011058027A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag N-9-substituted purine compounds, compositions and methods of use
KR101531117B1 (ko) 2010-07-14 2015-06-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k p110 델타에 대해 선택적인 퓨린 화합물, 및 사용 방법
JP5954838B2 (ja) 2010-09-14 2016-07-20 エクセリクシス， インク． Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法
EP3053925A1 (en) 2010-12-16 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
UY33883A (es) 2011-01-31 2012-08-31 Novartis Ag Novedosos derivados heterocíclicos
CA2825028A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffman-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122018T1 (el) 2020-10-14
RS59213B1 (sr) 2019-10-31
US10174035B2 (en) 2019-01-08
JP2018510146A (ja) 2018-04-12
KR20170131444A (ko) 2017-11-29
CO2017011020A2 (es) 2018-01-16
LT3277682T (lt) 2019-06-25
BR112017020818A2 (pt) 2018-07-03
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HRP20190998T1 (hr) 2019-10-18
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RU2710549C2 (ru) 2019-12-27
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RU2017134110A (ru) 2019-04-03
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CN107428756A (zh) 2017-12-01
IL254688B (en) 2021-03-25
JP6669417B2 (ja) 2020-03-18
RU2017134110A3 (es) 2019-06-11
IL254688A0 (en) 2017-11-30
EP3277682B1 (en) 2019-04-24
TWI689508B (zh) 2020-04-01
ZA201705530B (en) 2018-05-30
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