ES2606016T3 - Derivados de piperidina condensados en espiro para su uso como inhibidores del canal de potasio medular externo renal - Google Patents

Derivados de piperidina condensados en espiro para su uso como inhibidores del canal de potasio medular externo renal Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene Formula estructural I**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es -H, halo, -OH o -Oalquilo C1-3; m es un numero entero seleccionado entre cero (R3b esta ausente) y 1 (R3b esta presente); n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2; R2 se selecciona independientemente en cada aparicion entre -H, >=O (oxo), -OH, -alquilo C1-3 o -Oalquilo C1-3, con la condicion de que cuando n es 2, entonces al menos un R2 es -H; R3a es -H, >=O, -cicloalquilo C3-4 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OCH3 o de 1 a 3 de -F, con la condicion de que solo uno de R2 o R3a puede ser >=O, R3b es - H o -alquilo C1-3, o R3b esta ausente cuando R3a es >=O o cuando el enlace discontinuo es un doble enlace o un enlace aromatico; o R3a y R3b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos, para formar ciclopropilo o ciclobutilo; o cuando n es 1, R2 y R3a pueden unirse, junto con los carbonos a los que cada uno esta unido, para formar (1) un anillo de fenilo que esta condensado con el anillo de pirrolidina, y m es cero, o (2) un anillo de ciclopropilo condensado con el anillo de pirrolidina, y m es 1; R4 es -H o >=O; R5 es (a) -H, (b) halo, (c) -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1-3, (d) -cicloalquilo C3-6 o (e) heterociclo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o halo; R6 es -H o -alquilo C1-3; R7a es -H o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 o de 1 a 3 de -F; R7b es -H o -alquilo C1-3; o R7a y R7b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos, para formar -cicloalquilo C3-4; R8 es -H, halo o -alquilo C1-3; R9 es -H, -F, -OH, -Oalquilo C1-3, -CH2OH, -NH-R13 o**Fórmula** R10 es -H, halo, -CN, -cicloalquilo C3-4 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R9 es -O- y se une con R10 para representar -CH2-CH2-O- ; R11 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; R12 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R11 y R12 se unen para representar -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -CH2OCH2-; R13 es -H, -(CH2)0-2-ciloalquilo C3-6, -(CH2)1-2-Ociloalquilo C3-6, -(CH2)1-2-Oalquilo C1-3, -(CH2)1-2-CN, - C(O)Oalquilo C1-3, -SO2CH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres de -F; y el enlace discontinuo ("- - -") representa un enlace sencillo, doble o aromatico, con la condicion de que (A) cuando n es 2, entonces el enlace discontinuo es un enlace sencillo y m es 1; y (B) cuando n es 1 y (i) m es 1 (que incluye, aunque sin estar limitado a ellos, compuestos en los que R2 y R3a se unen para representar ciclopropilo condensado con el anillo de pirrolidina), o (ii) R3a es >=O y m es cero, entonces el enlace discontinuo es un enlace sencillo; y (C) cuando n es 1, m es cero, R2 no es >=O y R3a no es >=O, entonces el enlace discontinuo es (i) un doble enlace, o (ii) un enlace aromatico cuando R2 y R3a se unen para formar el anillo de fenilo condensado con el anillo de pirrolidina.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piperidina condensados en espiro para su uso como inhibidores del canal de potasio medular externo renal
Antecedentes de la invencion
El canal (Kir1.1) de Potasio Medular Externo Renal (ROMK) (vease por ejemplo, Ho, K., et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415): pag. 31-8,1, 2; y Shuck, M.E., et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem, 1994, 269(39): pag. 24261-70) es un miembro de la familia rectificadora de los canales de potasio hacia el interior expresado en dos regiones del rinon: el asa de Henle ascendente gruesa (TALH) y el conducto colector cortical (CCD) (vease Hebert, S.C., et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1): pag. 319-713). En el the TALH, ROMK participa en el reciclaje de potasio a traves de la membrana luminal que es critica para la funcion del cotransportador de la Na+/K72Cl-, la etapa determinante de la velocidad de la reabsorcion de la sal en esta parte de la nefrona. En el CCD, ROMK proporciona una via para la secreccion de potasio que esta estrechamente acoplada a la absorcion de sodio a traves del canal de sodio sensible a amiloridas (vease Reinalter, S.C., et al., Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders,Acta Physiol Scand, 2004, 181(4): pag. 513-21; y Wang, W., Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): pag. 549-55). Se espera que los inhibidores selectivos del canal ROMK (tambien denominados en el presente documento como inhibidores de ROMK o inhibidores ROMK) representen diureticos novedosos para el tratamiento de hipertension y de otras afecciones en las que el tratamiento con un diuretico seria beneficioso con desventajas potencialmente reducidas (es decir, hipo o hiperpotasemia, nueva aparicion de diabetes, dislipidemia) sobre los agentes clinicos usados actualmente (vease Lifton, R.P., A.G. Gharavi, y D.S. Geller, Molecular mech-anisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4): pag. 545-56). Human genetics (Ji, W., et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5): pag. 592-9; y Tobin, M.D., et al., Common variants in genes underlying monogenic hipertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6): pag. 1658-64) y ablacion genetica de ROMK en roedores (vease Lorenz, J.N., et al., Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome, J Biol Chem, 2002, 277(40): pag. 37871-80 y Lu, M., et al., Absence of small conductance K+ channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct en ROMK (Bartter's) knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277(40): pag. 37881-7) apoyan estas expectativas. Para nuestro conocimiento, los primeros inhibidores de ROMK selectivos de molecula pequena diulgados publicamente, incluyendo VU590, se reporteron a partir del trabajo de la Universidad de Vanderbilt como se describe en Lewis, L.M., et al., High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7,1, Mol Pharmacol, 2009, 76(5): pag. 1094-1103. El compuesto VU591 se reporto despues en Bhave, G. et al., Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor of Kir1,1,the Renal Outer Medullary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), pag.42-50, texto que indica que "ROMK (Kir1.1), es un presunto farmaco diana para una nueva clase de diureticos de asa que reducirian la presion arterial sin causar hipopotasemia."
imagen1
La solicitud de patente con numero de publicacion WO2010/129379, publicada el 11 de noviembre de 2010, que tiene representante comun a Merck Sharp & Dohme Corp., (tambien publicada como documento US2010/0286123 en la misma fecha), describe inhibidores de ROMK que tienen la formula generica:
imagen2
y, por ejemplo, una realizacion
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imagen3
en la que R5 y R6 son independientemente -H, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-6, -CF3, -CHF2, -CH2F o -CH2OH; X es - H, -OH,-Oalquilo C1-3, -F, oxo, NH2 o -CH3; y X1 es -H o -CH3.
La solicitud de patente con numero de publicacion WO2012/058134, publicada el 3 de mayo de 2012, que tiene representante comun a Merck Sharp & Dohme Corp., describe inhibidores de ROMK que tiene la formula generica:
imagen4
en la que A y B son grupos aromaticos mono y/o biciclicos; R2 es -H, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-6, CF3, -CH2OH, o -CO2R, o R2 puede unirse a R1 o R10a para formar un anillo; R3 es -H, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-6, -OH, -F, - Oalquilo C1-C3, o -CH2OH o R3 pueden unirse a R10b para formar un anillo.
La solicitud de patente con numero de publicacion WO2012/058116, publicada el 3 de mayo de 2012, que tiene representante comun a Merck Sharp & Dohme Corp., describe inhibidores de ROMK que tienen la formula generica:
y, por ejemplo, una realizacion
imagen5
R7

X R5 , / , R6 Y

. II / ' \ l
Z1—C-CH-N N-CH-C-----

XI X---/ Y1
Z2

en la que R5 y R6 son independientemente -H, -alquilo C1-C6 o -C(O)Oalquilo C1-3; y X, X1, Y e Y1 son
independientemente -H o -alquilo C1-6; o Y1 puede unirse junto con Z2 para formar un sistema de anillo condensado.
Sin embargo, aun es necesario continuar con el descubrimiento de inhibidores de ROMK de molecula pequena selectivos para el desarrollo de nuevos tratamientos para la hipertension, insuficiencia cardiaca, estados edematosos y trastornos relacionados. Los compuestos de Formula I y las sales de los mismos de esta invencion son inhibidores selectivos del canal de ROMK y se podrian usar para el tratamiento de hipertension, insuficiencia cardiaca y otras afecciones en las que el tratamiento con un diuretico o un natriuretico seria beneficioso.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de Formula I
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y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de Formula I son inhibidores del canal de ROMK (Kir1.1). Como resultado, la invention proporciona compuestos de Formula I para su uso en el tratamiento, la inhibition o la mejora de uno o mas estados de la enfermedad que se podrian beneficiar de la inhibition de ROMK. Por lo tanto, los compuestos de Formula I podrian ser compuestos farmaceuticamente activos valiosos para la terapia o la profilaxis, o ambas, de las afecciones medicas que incluyen, enfermedades cardiovasculares, tales como hipertension e insuficiencia cardiaca asi como enfermedad renal cronica y afecciones asociadas con retention excesiva de sal y agua. Los compuestos de esta invencion podrian usarse adicionalmente con otros agentes terapeuticamente eficaces, que incluyen otros farmacos que son utiles para el tratamiento de hipertension, la insuficiencia cardiaca y las afecciones asociadas con retencion excesiva de sal y agua. La invencion se refiere ademas a procesos para preparar compuestos de Formula I, y a composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de Formula I. Estos y otros aspectos de la invencion seran evidentes a partir de la description contenida en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen Formula estructural I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R1 es -H, halo particularmente -F, -OH, o -Oalquilo C1-3 particularmente -OCH3; m es un numero entero seleccionado entre cero (R3b esta ausente) y 1 (R3b esta presente); n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2;
R2 se selecciona independientemente en cada aparicion entre -H, =O (oxo), -OH, -alquilo C1-3 o -Oalquilo C1-3, con la condition de que cuando n es 2, entonces al menos un R2 es -H;
R3a es -H, =O, -ciloalquilo C3-4 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OCH3 o 1 a 3 de -F, con la condicion de que solo uno de R2 o R3a pueda ser =O,
R3b es - H o -alquilo C1-3, o R3b esta ausente cuando R3a es =O o cuando el enlace discontinuo es un doble enlace o un enlace aromatico;
o R3a y R3b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos para formar ciclopropilo o ciclobutilo; o cuando n es 1, R2 y R3a pueden unirse junto con los carbonos a los que cada uno estan unidos para formar (1) un anillo de fenilo que se condensa con el anillo de pirrolidina, y m es cero, o (2) un anillo de ciclopropilo condensado al anillo de pirrolidina, y m es 1;
R4 es -H o =O;
R5 es (a) -H, (b) halo, particularmente -Cl o -F, (c) -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1-3, (d) - cicloalquilo C3-6 o (e) heterociclo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o halo, particularmente -F o -Cl;
R6 es -H o -alquilo C1-3;
R7a es -H o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 o de 1 a 3 de -F;
R7b es -H o -alquilo C1-3;
o R7a y R7b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos para formar -ciloalquilo C3-4;
R8 es -H, halo particularmente-F, o -alquilo C1-3;
R9 es-H, -F, -OH, -Oalquilo C1-3, -CH2OH, -NH-R13 o
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R10 es -H, halo, -CN, -ciloalquilo C3-4, o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de F; o R9 es -O- y se unen, junto con R10 para representar -CH2-CH2-O- ;
R11 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3, o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F;
R12 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3, o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R11 y R12 se unen para representar -CH2-CH2- , -CH2-N(CH3)-CH2- o -CH2OCH2-;
R13 es -H, -(CH2)o-2-ciloalquilo C3-6, -(CH2)i-2-Ociloalquilo C3-6, -(CH2)i-2-Oalquilo C1-3, -(CH2)i-2-CN, -
C(O)Oalquilo C1-3, -SO2CH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres de -F; y el enlace discontinuo ("—") representa un enlace sencillo, doble o aromatico, con la condicion de que
(A) cuando n es 2, entonces el enlace discontinuo es un enlace sencillo y m es 1; y
(B) cuando n es 1 y
(i) m es 1 (que incluye pero sin limitacion compuestos en los que R2 y R3a se unen, para representar ciclopropilo condensado al anillo de pirrolidina), o
(ii) R3a es =O y m es cero,
despues el enlace discontinuo es un enlace sencillo; y
(C) cuando n es 1, m es cero, R2 no es =O y R3a no es =O, despues el enlace discontinuo es
(i) un doble enlace, o
(ii) un enlace aromatico cuando R2 y R3a ese unen para formar el anillo de fenilo condensado al anillo de pirrolidina.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I que tienen la Formula estructural II y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que n es 1 y m es 1, y cada una de las variables R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7a, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 y todas las otras variables en ella son como se definen en la Formula I.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I que tienen Formula estructual III y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que n es 1 y m es cero, y cada una de las variables R1, R2, R3a, R4, R5, R6, R7a, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 y
todas las otras variables en ella son como se definen en la Formula I, y en la que el doble enlace entre R2 y R3a representa un doble enlace no aromatico o un enlace aromatico cuando R2 y R3a se unen, junto con los carbonos a los que cada uno estan unidos para formar un anillo de fenilo.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I que tienen Formula estructural IV y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que n es 2 y m es 1, y cada una de las variables R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7a, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 y todas las otras variables en ella son como se definen en la Formula I.
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R1 es -H, -F, -OH o -OCH3;
m es un numero entero seleccionado entre cero (R3b esta ausente) y 1 (R3b esta presente); n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2;
R2 se selecciona independientemente en cada aparicion entre -H, =O (oxo), -OH, -alquilo C1-3 o -Oalquilo C1-3, con la condicion de que cuando n es 2, entonces al menos un R2 es -H;
R3a es -H, =O, -ciloalquilo C3-4 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OCH3 o de 1 a 3 de -F, con la condicion de que solo uno de R2 o R3a puede ser =O,
R3b es - H o -alquilo C1-3, o R3b esta ausente cuando R3a es =O o cuando el enlace discontinuo es un doble enlace o un enlace aromatico;
o R3a y R3b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos para formar ciclopropilo o ciclobutilo; o cuando n es 1, R2 y R3a pueden unirse junto con los carbonos a los que cada uno estan unidos para formar (1) un anillo de fenilo que se condensa con el anillo de pirrolidina, y m es cero, o (2) un anillo de ciclopropilo condensado al anillo de pirrolidina, y m es 1;
R4 es -H o =O;
R5 es -H, -Cl, -F, -alquilo C1-3, -ciloalquilo C3-6 o heterociclo opcionalmente sustituido con -F, -Cl o -alquilo C1-3;
R6 es -H o -alquilo C1-3;
R7a es -H o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 o de 1 a 3 de -F;
R8 es -H, -F o -alquilo C1-3;
R9 es -H, -F, -OH, -Oalquilo C1-3, -CH2OH, -NH-R13 o
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R10 es -H, halo, -CN, -ciloalquilo C3-4, o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R9 es -O- y se liga junto con R10 para representar -CH2-CH2-O- ;
R11 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3, o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F;
R12 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3, o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R11 y R12 se unen para representar -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -CH2OCH2-;
R13 es-H, -(CH2)o-2-ciloalquilo C3-6, -(CH2)1-2-Ociloalquilo C3-6, -(CH2)1-2-Oalquilo C1-3, -(CH2)1-2-CN, -C(O)Oalquilo
C1-3, -SO2CH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres de -F; y
el enlace discontinuo ("—") representa un enlace sencillo, doble o aromatico,
con la condicion de que cuando n es 2, entonces el discontinuo es un enlace sencillo y m es 1, y
cuando n es 1 y m es 1, entonces el enlace discontinuo es un enlace sencillo, y
cuando n es 1 y m es cero, entonces el enlace discontinuo es
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(a) un doble enlace, o
(b) un enlace aromatico cuando R2 y R3a se unen para formar el anillo de fenilo.
En otra realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I en la que:
n es 2 y el enlace discontinuo es un enlace sencillo y m es 1, o n es 1 y el enlace discontinuo es un enlace sencillo y m es 2, o el enlace discontinuo es un doble enlace y m es 1; R1 es -H, -F, -OH o -alquilo C1-3; R4 es =O; R5 es -H o -alquilo C1-3; R8 es -H o -alquilo C1-3; R9 es -OH, -Oalquilo C1-3 o-NH13; R10 es como se ha definido; R11 y R12 son -H; y todas las otras variables son como se definen en la Formula I.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I en la que el enlace discontinuo representa un doble enlace o un enlace aromatico. Las Formulas II y IV representan ejemplos de realizaciones en las que el enlace discontinuo es un enlace sencillo.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R1 es H o F, y mas particularmente es -H.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R2 es -H en cada aparicion.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R3a es -H, -alquilo C1-3, ciclopropilo y mas particularmente es -H o -CH3.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, IV o V en la que R3b es -H o -alquilo C1-3 y mas particularmente es -H, o R3b esta ausente cuando el enlace discontinuo es un doble enlace o un enlace aromatico.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R4 es =O.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R5 es (a) -H, (b) halo y
particularmente -Cl o -F, (c) -alquilo C1-3 (d) -ciloalquilo C3-6 y mas particularmente es -H o -CH3.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R6 es -H o -CH3, y mas
particularmente es -H.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III o IV en la que R7a es -H o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 o de 1 a 3 de -F y mas particularmente es -H o -CH3.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III o IV y en la que R7b es -H o -alquilo C1-3 y mas particularmente es -H.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R8 es -H.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V R9 -H, -OH, -OCH3 o -NH2 y particularmente es -OH.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R10 es -H, -alquilo C1-3, - ciloalquilo C3-4, -F y particularmente es -CH3.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V de los mismos, en las que R11 es -H o -alquilo C1-3 y mas particularmente es -H.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en las que R12 es -H o -alquilo C1-3 y mas particularmente es -H; o R11 y R12 se unen para representar -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -CH2OCH2-.
En una realizacion de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que R13 es -H o -alquilo C1-3 y mas particularmente es -H.
En la Realizacion A de esta invencion son compuestos de Formula I, II, III, IV o V en la que: R3a es -H o -CH3.; R4 es =O; R5 es -H o -CH3; R7a es -H o CH3; R9 es -H, -OH, -OCH3 o -NH2, y particularmente es -OH; y R10 es -H o -CH3, y particularmente es -CH3. En una clase de los mismos son compuestos de la Realizacion A, denominados como Realizacion B, en la que R1 es -H; R2 es -H en cada aparicion; R3b es -H (para compuestos de Formula I, II o IV); R6 es -H ; R8 es -H; R11 es -H; y R12 es -H.
Todas las Formulas estructurales y realizaciones de las mismas descritas en el presente documento incluyen las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos definidas en ellas.
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Como se usa en la presente memoria excepto si se indica lo contrario, "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo, alifaticos, saturados, tando ramificados como lineales que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Las abreviaturas usadas comunmente para grupos alquilo se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva. Por ejemplo el termino "alquilo C1-C6" (o "alquilo C1-C6"), significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, que incluye todos los isomeros, que tienen el numero especificado de atomos de carbono e incluye hexilo y pentilo, asi como n-, iso-, sec- y terc-butilo (butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo; Bu = butilo), n- y i-propilo (Pr = propilo), etilo (Et) y metilo (Me). "Cicloalquilo" es un anillo de alquilo ciclico que tiene el numero de atomos de carbono indicado. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
"Heterociclo" pretende incluir piridilo (todos los isomeros), pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo.
Como es bien conocido en la tecnica, la expresion "doble enlace" se refiere a un enlace covalente en el que dos pares de electrones se comparten entre dos atomos. El concepto de aromaticidad es de la misma manera bien conocido en la tecnica, como se ejemplifica mediante benceno y fenilo que comunmente se representan como que tienen 3 dobles enlaces alternantes, pero tambien puede considerarse como que tienen enlaces carbono-carbono que son cada uno un hibrido de un enlace sencillo y un doble enlace. Como se usa en la presente memoria, un "enlace aromatico " se refiere a la naturaleza aromatica del doble enlace entre -C(R2)- y -C(R3a)- cuando R2 y R3a se unen para formar un anillo de fenilo condensado al anillo de pirrolidinilo como se define en las Formulas I, III y V.
A menos que se represente o se describa lo contrario, las variables representadas en una formula estructural con un enlace "flotante", tal como R8, se permiten en cualquier atomo de carbono disponible en el anillo al que la variable esta unida.
Los compuestos de Formula I pueden tener uno o mas centros quirales (asimetricos). La presente invencion abarca todas las formas estereoisomericas de los compuestos de Formula I. Los centros de asimetria que estan presentes en los compuestos de Formula I pueden tener, independientemente cada uno del otro, configuration (R) o (S). Cuando los enlaces al carbono quiral se representan como lineas rectas en las Formulas estructurales de la invencion, o cuando un nombre de un compuesto se enumera sin la designation quiral (R) o (S) para un carbono quiral, se entiende que que las configuraciones, tanto la (R) como la (S) de cada carbono quiral, y por lo tanto para cada enantiomero o diastereomero y mezclas de lo mismos, se abarcan dentro de la Formula o mediante su nombre. La production de estereoisomeros especificos o mezclas de los mismos puede identificarse en los Ejemplos en los que se obtuvieron tales estereoisomeros o mezclas, pero esto no limita de ninguna manera la inclusion de todos los estereoisomeros y mezclas de los mismos esten dentro del alcance de esta invencion.
La invencion incluye todos los posibles enantiomeros y diastereomeros y mezclas de dos o mas estereoisomeros, por ejemplo mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros, en todas las proporciones. Por lo tanto, los enantiomeros son un objeto de la invencion en forma enantiomericamente pura, como antipodas tanto levogiras como dextrogiras, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiomeros en todas las proporciones. En el caso de una isomeria cis/trans, la invencion incluye tanto la forma cis como la forma trans asi como mezclas de estas formas en todas las proporciones. La preparation de de estereoisomeros individuales puede llevarse a cabo, si se desea, mediante la separation de una mezcla de metodos habituales, por ejemplo por cromatografia o cristalizacion, mediante el uso de de materiales de partida estereoquimicamente uniformes para la sintesis o mediante sintesis estereoselectiva. Opcionalmente puede realizarse una derivatizacion antes de una separacion de estereoisomeros. La separacion de una mezcla de estereoisomeros puede realizarse en una etapa intermedia durante la sintesis de un compuesto de Formula I o puede hacerse en un producto racemico final. La estereoquimica absoluta puede determinarse mediante cristalografia de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se obtienen, si fuese necesario, con un reactivo que contiene un centro estereogenico de configuracion conocida. Como alternativa, la estereoquimica absoluta puede determinarse mediante analisis de espectroscopia de Dicroismo Circular Vibracional (VCD). Cuando los compuestos de esta invencion pueden presentar tautomerizacion, todos los tautomeros individuales asi como mezclas de los mismos se incluyen en el alcance de esta invencion. La presente invencion incluye, todos tales isomeros, asi como sales, solvatos (que incluyen hidratos) y sales solvatadas de tales racematos, enantiomeros, diastereomeros y tautomeros y mezclas de los mismos.
La referencia a los compuestos de Formula I en el presente documento abarca los compuestos de las Formulas I, II, III, IV y V y todas las realizaciones de las mismas. La referencia a los compuestos de esta invencion como los de una formula especifica o realization, por ejemplo, Formula I, II, III, IV o V o realizaciones de las mismas, o cualquier otra formula estructural generica o compuesto especifico descrito o reivindicado en el presente documento, pretende incluir el compuesto o los compuestos especificos que entran dentro del alcance de la Formula o realizacion, que incluyen sales de los mismos, particularmente sales farmaceuticamente aceptables, solvatos (que incluyen hidratos) de tales compuestos y formas de sales solvatadas de los mismos, en las que tales formas son posibles, a menos que se especifique lo contrario.
En los compuestos de Formula I, los atomos pueden presentar sus abundancias isotopicas naturales, o uno o mas de los atomos enriquecidos artificialmente en un isotpo particular que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa encontrado predominantemente
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en la naturaleza. La presente invencion pretende incluir todas las variaciones isotopicas adecuadas de los compuestos de Formula I. Por ejemplo, las formas isotopicas diferentes de hidrogeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isotopo de hidrogeno predominante en la naturaleza. El enrequecimiento del deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas, tales como el aumento in vivo de la semi vida o la reduction de los requisitos de dosificacion, o puede proporcionar un compuesto util como unpatron para la caracterizacion de las muestras biologicas. Los compuestos isotopicamente enriquecidos dentro de la Formula I pueden prepararse sin experimentation indebida mediante tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos analogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos e intermedios isotopicamente enriquecidos.
Cuando los compuestos de Formula I contienen uno o mas grupos acidos o basicos, la invencion tambien incluye las sales farmaceuticamente aceptables correspondientes. Por lo tanto, los compuestos de Formula I que contienen grupos acisos pueden usarse de acuerdo con la invencion como, por ejemplo, pero sin limitation, sales de metal alcalino, sales de metal alcalino terreo o como sales de amonio. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitacion, sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, ssales de magnesio o sales con amoniaco o aminas organicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoacidos. Los compuestos de Formula I que contienen uno o mas grupos basicos, es decir grupos que pueden protonarse, pueden usarse de acuerdo con la invencion en forma de sus sales de adicion de acido con acidos inorganicos u organicos como, por ejemplo pero sin limitacion, sales con cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, acido sulfurico, acido nitrico, acido bencenosulfonico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido naftalenodisulfonicos, acido oxalico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido tartarico, acido lactico, acido salicNico, acido benzoico, acido formico, acido propionico, acido pivalico, aciodo dietilacetico, acido malonico, acido succinico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido sulfaminico, acido fenilpropionico, acido gluconico, acido ascorbico, acido isonicotinico, acido citrico, acido adipico, etc. Si los compuestos de Formula I contienen simultaneamente grupos acidos y basicos en la molecula, la invencion tambien incluye, ademas de las formas de sales mencionadas, sales inertes o betainas (zwitteriones). Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de Formula I mediante habituales que son conocidos para la persona experta en la materia, por ejemplo por combination con un acido o base organica o inorganica en un disolvente o dispersante, o por intercambio anionico a partir de otras sales. La presente invencion tambien incluye todas las sales de los compuestos de Formula I que, debido a la baja compatibilidad fisiologica, no son directamente adecuados para uso en productos farmaceuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones quimicas o para la preparation de sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden presentarse en forma amorfa y/o una o mas formas cristalinas, y se pretende incluir como tal todas las formas amorfas y cristalinas y mezclass de las mismas de los compuestos de Formula I dentro del alcance de la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con agua (es decir, un hidrato) o disolventes organicos comunes. Tales solvatos e hidratos, particularmente los solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables, de los presentes compuestos se incluyen asimismo dentro del alcance de esta invencion, junto con formas no solvatadas y anhidras.
Tambien se describen modificaciones del profarmaco farmaceuticamente aceptable de un compuesto de esta invencion que da como resultado la conversion in vivo a un compuesto dentro del alcance de esta invencion. Por ejemplo, los esteres pueden prepararse opcionalmente mediante esterification de un grupo acido carboxilico disponible o mediante formation de un ester en un grupo hidroxi disponible en un compuesto. De forma analoga, pueden prepararse amidas inestables. Los esteres o amidas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion pueden prepararse para actuar como profarmacos que pueden hidrolizarse de nuevo a un acido (o - COO- dependiendo del pH del fluido o tejido en el que tiene lugar la conversion) o forma hidroxi particularmente in vivo y tal como se abarcan dentro del alcance de esta invencion. Ejemplos de modificaciones del profarmaco farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, esteres de -alquilo C1-6 y -alquilo C1-6 sustituido con esteres de fenilo.
Por consiguiente, los compuestos dentro de las formulas estructurales genericas, realizaciones y compuestos especificos descritos y reivindicados en el presente documento abarcan sales, todos los estereoisomeros posibles y tautomeros, formas fisicas (por ejemplo, formas amorfas y cristalinas), formas de solvato e hidrato de los mismos y cualquier combinacion de estas formas, asi como las sales de las mismas, en las que tales formas son posibles a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos de Formula I de acuerdo con la invencion son inhibidores de ROMK, y por lo tanto podrian usarse como agentes diureticos y/o natriureticos. Los inhibidores de ROMK pueden usarse para ayudar a incrementar la orina y a incrementar el volumen de orina y tambien para prevenir o reducir la reabsorcion de sodio en los rinones llevando a una excretion incrementada de sodio y agua. Por lo tanto, los compuestos podrian usarse para el tratamiento o profilaxis o ambos trastornos que se benefician de la excrecion incrementada de agua y sodio del cuerpo. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion podrian usarse para la inhibition de ROMK. La inhibition de ROMK por los compuestos de Formula I pueden examinarse, por ejemplo, en el Ensayo de Flujo de Talio y/o Ensayo de Electrofisiologia descrito a continuation. Ademas, esta invencion tambien se refiere al uso de los
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compuestos de Formula I o sales de los mismos para validar los ensayos in vitro, por ejemplo el Ensayo de Flujo de Talio y de Electrofisiologia descrito en el presente documento.
La invencion incluye ademas un compuesto de Formula I para su uso para causar diuresis, natriuresis o ambos. Por lo tanto, la invencion incluye un compuesto de Formula I para su uso en el tratamiento de, prevencion de o reduccion del riesgo de desarrollar afecciones medicas que se benefician de la excrecion incrementada de agua y sodio, tal como una o mas de hipertension, tal como hipertension esencial (tambien conocida como hipertension primaria o idiopatica) que es una forma de hipertension para la cual no se encuentra ninguna causa, insuficiencia cardiaca (que incluye tanco insuficiencia cardiaca aguda como insuficiencia cardiaca cronica, la ultima tambien conocida como insuficiencia cardiaca congestiva) y/o otras afecciones asociadas con la retencion excesiva de sal y agua. Los compuestos tambien podrian usarse para tratar la hipertension que esta asociada con cualquiera de varias enfermedades primarias, tal como enfermedad renal, pulmonar, endocrina y vascular, que incluye el tratamiento de pacientes con afecciones medicas, tales como insuficiencia cardiaca y/o enfermedad renal cronica. Ademas, los compuestos de Formula I podrian usarse para el tratamiento de, prevencion de o reduccion del riesgo de desarrollar uno o mas trastornos, tales como hipertension pulmonar , particularmente hipertension arterial pulmonar (PAH), enfermedad cardiovascular, estados edematosos, diabetes mellitus, diabetes insipid, sobrecarga de volumen postoperativo, disfuncion endotelial, disfuncion diastolica, disfuncion sistolica, angina de pecho estable e inestavle, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, hipertonia pulmonar, aterosclerosis, cirrosis hepatica, ascitis, preeclampsia, edema cerebral, nefropatia, glomerulonefritis, sindrome nefrotico, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal cronica (tambien denominada como enfermedad renal cronica, o mas generalmente como insuficiencia renal), necrosis tubular aguda, hipercalcemia, edema idiopatico, enfermedad de Dent, enfermedad de Meniere, glaucoma, hipertension intracraneal benigna y otras afecciones para las que un diuretico o un natriuretico o ambos, tendrian beneficio terapeutico o profilactico. Los compuestos de la invencion pueden administrarse a un paciente que tiene, o en riego de tener, una o mas afecciones para las que un diuretico o natriuretico o ambos, tendrian un beneficio terapeutico o profilactico, tal como los descritos en el presente documento.
Los compuestos de Formula I pueden tener potencialmente desventajas reducidas (por ejemplo, hipo o hipertasemia, nueva aparicion de diabetes, dislipidemia, etc.) sobre los agentes clinicos usados actualmente. Tambien, los compuestos pueden tener riesgo reducido de tolerancia a diuretico, que puede ser un problema a largo plazo de los diureticos de asa.
En general, los compuestos que son inhibidores de ROMK pueden identificarse como los compuestos que, cuando se prueban, tienen un CI50 de 5 mM o menos, preferentemente 1 mM o menos y mas preferentemente 0,25 mM o menos, en al menos uno de los siguiente ensayos: 1) Ensayo de Flujo de Talio, 2) Ensayo de Electrofisiologia. Estos ensayos se describen con mas detalles adicionalmente a continuacion.
La cantidad de dosificacion del compuesto a administrar depende del caso individual y se debe adaptar, como es habitual, a las circunstancias individuales para lograr un efecto optimo. Por lo tanto, depende de la naturaleza y de la gravedad del trastorno a tratar, y tambien del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal a tratarse, de la eficacia y la duracion de la ccion de los compuestos usados, de si la terapia es aguda o cronica o profilactica, o de si se administran otros compuestos activos ademas de los compuestos de Formula I. Una consideration de estos factores esta dentro del alcance del medico clinico ordinario con el proposito de determinar la cantidad de dosificacion terapeuticamente efectiva o profilacticamente eficaz necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afeccion. Se espera que el compuesto se administre de manera cronica en una dosis diaria durante un largo periodo de tiempo apropiado, para tratat o prevenir la afeccion medica pertinente del paciente, que incluye un transcurso de terapia que dura dias, meses, anos o la vida del paciente.
En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,001 a 30 mg/kg, en particular de 0,001 a 10 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) es apropiada para la administration a un adulto que pese aproximadamente 75 kg para obtener los resultados deseados. La dosis diaria se administra preferentemente en una dosis individual o puede dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales, y puede ser, por ejemplo pero sin limitation, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,25 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, etc., diariamente. En algunos casos, dependiendo de la potencia del compuesto o la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria dada. Ademas, el compuesto puede formularse para la liberation inmediata o modificada, tal como liberacion prolongada o controlada.
El termino "paciente" incluye animales, preferentemente mamiferos y especialmente humanos, que usan agentes activos instantaneos para la profilaxis o tratamiento de una afeccion medica. La administracion del farmaco al apciente incluye tanto la autoadministracion como la administracion al paciente por otra persona. El paciente en necesidad de tratamiento para una enfermedad o afeccion medica existente, o puede desear el tratamiento profilactico para prevenir o reducir el riesgo para el desarrollo de diccha enfermedad o afeccion medica o desarrollar complicaciones a largo plazo de una enfermedad o afeccion medica.
La expresion cantidad terapeuticamente eficaz pretende indicar que la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, un sistema, animal o humano que se espera por un investigador, veterinario, medico u otro clinico. Una cantidad porfilacticamente eficaz pretende indicar
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que la cantidad de un farmaco que prevendra o reducira el riesgo de aparicion del suceso biologico o medico que un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clinico pretende evitar en un tejido, un sistema, animal o humano. Las expresiones "que previene", "prevencion," "profilactico" y derivados de estos terminos como se usan en el presente documento se refieren a administrar un compuesto a un paciente antes del inicio de los sintomas clinicos de una afeccion que aun no esta presente en el paciente. Se entiende que una cantidad de dosificacion diaria especifica puede ser simultaneamente tanto una cantidad terapeuticamente eficaz, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertension, y una cantidad profilacticamente eficaz, por ejemplo, para la prevencion o reduccion del riego de infarto de miocardio o prevencion o reduccion del riesgp de complicaciones relacionadas con la hipertension.
En los tratamientos de esta divulgacion los inhibidores de ROMK pueden administrarse a traves de cualquier ruta adecuada de administracion, tal como, por ejemplo, oralmente, parenteralmente o rectalmente en formulaciones de dosificacion unitarias que contienen vehiculos, adyuvantes y vehiculos convencionales no toxicos farmaceuticamente aceptables. El termino parenteral como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas (IV), intramuscular, inyeccion intraesternal o tecnicas de infusion. Las formulaciones orales se prefieren para tratamiento de indicaciones cronicas, tales como hipertension o insuficiencia cardiaca cronica, particularmente unidades de dosificacion orales solidas, tales como pildoras, comprimidos o capsulas, y mas particularmente comprimidos. La dosificacion IV se prefiere para el tratamiento agudo, por ejemplo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda.
Esta invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de Formula I y un vehiculo farmaceuticamente aceptable que esta compuesto de uno o mas excipientes o aditivos. Un excipiente o aditivo es una sustancia inerte usada para formular el principio activo del farmaco. Para uso oral, las composiciones farmaceuticas de esta invencion que contienen el principio activo pueden estar en formas tales como pildoras, comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Los comprmidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Los excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, manitol, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregantes, por ejemplo, almidon de maiz o acido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden contener otros aditivos habituales, por ejemplo pero sin limitacion, agentes humectantes, estabilizadores, emulsificadores, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, sustancias tampon, disolventes, solubilizadores, agentes para lograr un efecto de liberacion prolongada, sales para alterar la presion osmotica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden emplearse formas de dosificacion de liberacion inmediata y de liberacion controlada en el tiempo, asi como formas de dosificacion oral revestidas entericamente. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden revestirse mediante tecnicas conocidas con fines esteticos, para enmascara el sabor o por otras razones. Los revestimientos tambien pueden usarse para retrasar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar, por lo tanto, una accion sostenida durante un largo periodo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para su uso oral tambien pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolinita, o como capsulas de gelatina blandas en las que los principios activos se mezclan con agua o disolventes miscibles, tal como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Las suspensiones oleosas pueden formularse por suspension del principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de mani, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Pueden anadirse agentes edulcorantes y saborizantes para proporcionar una preparacion oral agraadable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de un antioxidante, tal como acido ascorbico. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa.
La presente invencion tambien incluye un proceso para preparar una composicion farmaceutica que comprende combinar un compuesto de Formula I con un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Tambien se abarca la composicion farmaceutica que se hace mediante la combinacion de un compuesto de Formula I con un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Ademas, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de esta invention puede usarse para la preparacion de un medicamento util para la inhibicion de ROMK, para causar diuresis y/o natriuresis, y/o para tratar, prevenir o reducir el riesgo para cualquiera de las afecciones medicas descritas en el presente documento, en las cantidades de dosificacion descritas en el presente documento.
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La cantidad del compuesto activo de Formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables en la composicion farmaceutica puede ser, por ejemplo pero sin limitacion, de aproximadamente 0,1 mg a 1 g, particularmente de 0,1 mg a aproximadamente 200 mg, mas particularmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, e incluso mas particularmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, por dosis basado en el peso de acido libre /base libre, pero dependiendo del tipo de la composicion farmaceutica, potencia del principio activo y/o afeccion medica a tratarse, tambien se podria disminuir o aumentar. Las composiciones farmaceuticas normalmente comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso del compuesto activo basado en el peso de acido libre/base libre.
Los compuestos de Formula I inhiben ROMK. Debido a esta propiedad, aparte de su uso como compuestos farmaceuticamente activos en medicina humana y en emdicina vetererinaria, pueden emplearse como una herramienta cientifica o como ayuda para investigaciones bioquimicas en las que se pretende tal efecto en ROMK, y tambien para propositos de diagnostico, por ejemplo en el diagnostico in vitro de muestras celulares o muestras de tejidos. Los compuestos de Formula I tambien pueden emplearse como intermedios para la preparacion de otros compuestos farmaceuticas activas.
Pueden administrarse uno o mas agentes farmacologicamente activos adicionales junto con un compuesto de Formula I. El agente activo adicional (o agentes) pretende indicar un compuesto medicinal que es difernte del compuesto de Formula I, y que es un agente farmaceuticamente activo (o agentes) que es activo en el cuerpo, que incluye profarmacos, por ejemplo formas esterificadas, que se convierten en forma farmaceuticamente activa despues de la administration, y tambien incluye acido libre, base libre y sales farmaceuticamente aceptables de dichos agentes activos adicionales cuando tales formas se venden comercialmente o son quimicamente posibles de otro modo. Generalmente, culaquier agente o agentes activos adicionales, que incluyen agentes antihipertensivos, diureticos adicionales, agentes antiateroscleroticos, tal como un compuesto que modifica un lipido, agentes antidiabeticos y/o agentes antiobesidad pueden usarse en cualquier combination con el compuesto de Formula I en una formulation de dosificacion individual (una combinacion de farmaco de dosis fija), o pueden administrarse al paciente en una o mas formulaciones de dosificacion separadas que permiten la administracion simultanea o secuencial de los agentes activos (coadministracion de los agentes activos separados). Ejemplos de uno o mas agentes activos adicionales que pueden emplearse incluyen diureticos tipo tiazida, por ejemplo, hidroclorotiazida (HCTZ o HCT); inhibidores de enzima que convierten la angiotensina (por ejemplo, alaceprilo, benazeprilo, captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enalaprilat, fosinoprilo, imidaprilo, lisinoprilo, moveltiprilo, perin-doprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, temocaprilo, o trandolaprilo); inhibidores dobles de enzima que convierten la angiotensina (ACE) y endopeptidasa neutral (NEP), tal como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas del receptor de la angiotensina II, tambien conocidos como bloqueadores del recepor de angiotensina o ARB, que pueden estar en forma de base libre, acido libre o profarmaco, tal como azilsartan, por ejemplo, azilsartan medoxomil de potasio (EDARBI®), candesartan, por ejemplo, candesartan cilexetilo (ATACAND®), eprosartan, por ejemplo, mesilato de eprosartan (TEVETAN®), irbesartan (AVAPRO®), losartan, por ejemplo, losartan de potasio (COZ-AAR®), olmesartan, por ejemplo, olmesartan medoximilo (BENiCaR®), telmisartan (MICARDIS®), valsartan (DIOVAN®) y cualquiera de estos farmacos usados junto con diureticos de tipo tiazida, tal como hidroclorotiazida (por ejemplo, HYzAaR®, DIOVAN HCT®, ATACAnD HCT®), etc.); diureticos ahorradores de potasio, tales como amilorida de HCl, espironolactona, epleranona, triamtereno, cada uno con o sin HCTZ; inhibidores de la anhidrasa carbonica, tal como acetazolamida; inhibidores de la endopeptidasa neutral (por ejemplo, tiorfano y fosforamidon); antagonistas de aldosterona; inhibidores de las aldosterona sintasa; inhibidores de renina (por ejemplo, derivados de urea de di y tripeptidos (Vease la Patente de Estados Unidos n.° 5,116,835), aminoacidos y derivados (Patentes de Estados Unidos 5,095,119 y 5,104,869), cadenas de aminoacidos unidos mediante enlaces no peptidicos (Patente de Estados Unidos 5,114,937), derivados de di y tripeptidos (Patente de Estados Unidos 5,106,835), aminodioles de peptidilo (Patentes de Estados Unidos 5,063,208 y 4,845,079) y carbamatos de aminodiol de beta-aminoacil peptidilo (Patente de Estados Unidos 5,089,471); tambien, otros varios analogos de peptidos como se describen en las siguientes Patentes de Estados Unidos 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 y 4,894,437, e inhibidores de renina de molecula pequena (incluyendo diol sulfonamidas y sulfinilos (Patente de Estados Unidos 5,098,924), derivados de N-morfolino (Patente de Estados Unidos 5,055,466), alcoholes N- heterociclicos (Patente de Estados Unidos 4,885,292) y pirolimidazolonas (Patente de Estados Unidos 5,075,451); tambien, derivados de pepstatina (Patente de Estados Unidos 4,980,283) y fluoro y cloro derivados de peptidos que contienen estanonas (Patente de Estados Unidos 5,066,643); enalquireno; RO 42-5892; A 65317; cP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; alisquireno (hemifumarato de 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino- 4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida) SPP600, SPP630 y SPP635); antagonistas del receptor de endotelina; vasodilatores (por ejemplo, nitroprusida); bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, amlodipina, nifedipina, verapamilo, diltiazem, , felodipina, gallopamilo, niludipina, nimodipina, nicardipina, bepridilo, nisoldipina); activadores del canal de potasio (por ejemplo, nicorandilo, pinacidilo, cromacalima, minoxidilo, aprilcalima, loprazolam); simpatoliticos; farmacos bloqueantes de beta-adrenergicos (por ejemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol, timolol); farmacos bloqueantes de alfa adrenergicos (por ejemplo, doxazocin, prazocina o alfa metildopa); agonistas de alfa adrenergicos centrales; vasodilatores perifericos (por ejemplo, hidralazina); nitratos o compuestos donantes de oxido nitrico, por ejemplo monohidrato de isosorbido; agentes reductores de lipidos, por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA, tales como simvastatina y lovastatina que se comercializan como ZOCOR® y MEVACOR® en forma de profarmaco de lactona y que funcionan como inhibidores despues de la administracion, y
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sales farmaceuticamente aceptables de inhibidores de la HMG-CoA reductasa acida de anillo abierto de dihidroxi, tal como atorvastatina (particularmente la sal de calcio comercializada en LIPITOR®), rosuvastatina (particularmente la sal de calcio comercializada en CRESTOR®), pravastatina (particularmente la sal de sodio comercializada en PRAVA-CHOL®) y fluvastatina (particularmente la sal de sodio comercializada en LESCOL®); un inhibidor de absorcion del colesterol, tal como ezetimiba (ZETIA®), y ezetimiba junto con cualquier otro agente de reduccion de lipidos, tal como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa indicados anteriormente y particularmente con simvastatina (VYTORIN®) o con atorvastatina de calcio; niacina en formas de liberacion inmediata o de liberacion controlada, y particularmente niacina junto con un antagonista de DP, tal como laropiprant (TREDAPTIVE®) y/o con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; agonistas del receptor de niacina, tal como acipimox y acifran, asi como agonistas parciales del receptor de niacina; agentes de alteracion del metabolismo que incluyen agentes sensibilizantes de insulina y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes, tal como as biguanidas (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida, nateglinida), sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida, tolazamida, tolbutamida), tiazolidinadionas tambien denominadas como glitazones (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona), inhibidores de alfa glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol), inhibidores de dipeptidil peptidasa, (por ejemplo, sitagliptina (JANUVIA®), alogliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, dutogliptina, gemigliptina), alcaloides de cornezuelo (por ejemplo, bromocriptina), combinacion de medicamentos, tales como JANUmeT® (sitagliptina con metformina), y medicaciones inyectables para diabetes, tales como exenatida y acetato de pramlintida; inhibidores de fosfodiesterasa-5 (PDE5), tales como sildenafila (Revatio, Viagra), tadalafila (Cialis, Adcirca) vardenafilo de HCl (Levitra); o con otros farmacos beneficiosos para la prevencion o el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas que incluyen diazoxido; y que incluyen el acido libre, base libre y formas de sal farmaceuticamente aceptables, formas profarmaco (que incluyen esteres) y sales de profarmacos de los agentes medicinales anteriores cuando sea posible quimicamente. Los nombres de marcas comerciales de los farmacos farmaceuticos indicados anteriormente se proporcionan para la ejemplificacion de la forma comercializada del agente o agentes activos; tales farmacos farmaceuticos podrian usarse en una forma de dosificacion separada para la administracion simultanea o secuencial con un compuesto de Formula I, o el agente o agentes activos en ellos podria usarse en una combinacion de farmacos de dosis fija que incluya un compuesto de Formula I.
Se describen diversos metodos para preparar los compuestos de esta invencion en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida e intermedios se adquieres, se preapran a partir de procedimientos conocidos o como se ilustran de otro modo. Tambien se describen algunas rutas aplicadas frecuentemente a los compuestos de Formula I mediante los Esquemas como sigue a continuation. En algunos casos puede variarse el orden de llevarse a cabo los esquemas de reaction de las etapas para facilitar la reaction o para evitar productos de reaction no deseados. Los sustituyentes "R" en los Esquemas corresponden a los sustituyentes definidos en la Formula I en las mismas posiciones en las estructuras.
El compuesto IA, que esta sustituido en la position bencilica con un grupo OH, puede prepararse siguiendo la secuencia detallada en el Esquema 1. El acoplamiento del epoxido 1 a las aminas espirociclicas 2 a temperaturas elevadas lleva a la formation de alcoholes IA (Nomura, Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6). La reaccion puede llevarse a cabo con calentamiento convencional, o mediante calentamiento usando un aparato de microondas. Puede usarse una cantidad de disolventes en esta reaccion, por ejemplo, etanol y 2- propanol. Las aminas espirociclicas pueden ser bases libres o pueden ser sales, en cuyo caso puede anadirse una base, tal como trietilamina o N;N-diisopropiletilamina. Se indica que cuando se emplean epoxidos quirales enantiopuros (tal como (R)-1 en el Esquema 1) se produce la apertura del epoxido con retention de la estereoquimica en la posicion bencilica y puede obtenerse un isomero individual (R)-IA (y si se emplea el (S)- epoxido, el alcohol producido tendra la estereoquimica opuesta a la que se muestra). Como alternativa, puede realizarse la separation HPLC quiral de enantiomeros o diastereoisomeros de IA para proporcionar enantiomeros o diastereomeros individuales.
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Los compuestos de formula IB pueden prepararse mediante la secuencia detallada en el Esquema 2. Los alde^dos o cetonas 3 Pueden usarse en reacciones de alquilacion reductora de aminas espirodclicas 2 para proporcionar 5 inhibidores de ROMK de la formula IB usando diversas condiciones de aminacion reductora (por ejemplo usando cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o tetraisopropoxido de titanio, seguido de borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio).
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Los epoxidos 1 (y los enantiomeros individuales (R)-1 y (S)-1) pueden prepararse siguiendo el metodo detallado en el Esquema 3. El tratamiento de 4 (en el que X es cloruro, bromuro, yoduro o sulfonato de trifluorometano) con vinil trifluoroborato de potasio disponible en el mercado (Molander, G.; Luciana, A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10), 3950-3956) en condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio con un ligando de fosfina apropiado da 15 origen al estireno 5 (Molander, G.; Brown, A. Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(26), 9681-9686). Como alternativa, pueden emplearse otros metodos, por ejemplo, usando reactivos de vinilestannano y catalisis con paladio. Los estirenos 5 resultantes pueden convertirse a los correspondientes epoxidos 1 en diversas condiciones de epoxidacion, por ejemplo, con mCPBA (Fringuelli, F. et al. Organic Preparations and Procedures International, 1989, 21(6), 757-761). El epoxido racemico 1 puede resolverse en condiciones de cromatografia HPLC quiral para 20 proporcionar sus enantiomeros, que pueden usarse en lugar de 1 de acuerdo con el Esquema 1.
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Como alternativa, pueden prepararse los epoxidos enantipuros (R)-1 o (S)-1 como se muestra en el Esquema 4. El tratamiento de 4 (en el que X es bromuro, yoduro o sulfonato de trifluorometano) con vinil butileter 6 disponible en el 5 mercado en condiciones catalizadas con paladio con un ligando adecuado (por ejemplo Pd(OAc)2, DPPP) puede proporcionar los eteres enolicos 7. Pueden prepararse los eteres enolicos usando otros metodos conocidos para el quimico. El tratamiento de los eteres enolicos 7 resultantes con NBS u otros reactivos similares proporciona las bromometil cetonas 8 correspondientes. Estos pueden someterse a diversas condiciones de reduccion de cetonas asimetricas, por ejemplo con una enzima que puede afectar a tal transformacion con alta enantioselectividad. El 10 tratamiento posterior con una base, tal como trietilamina lleva a la ciclacion, proporcionando los epoxidos enantioenriquecidos (R)-1 o (S)-1 (dependiendo del agente reductor asimetrico).
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15 Los aldehidos 3A pueden prepararse de numerosas maneras, con dos enfoques descritos en el Esquema 5. El tratamiento de 4 (en el que X es bromuro, yoduro o sulfonato de trifluorometano) con bromo(1,3-dioxolan-2- ilmetil)cinc en presencia de un catalizador de paladio apropiado y un ligando, tal como acetato de paladio (II) y complejo tri-t-butilfosfina-BF4, proporciona el derivado de 1,3-dioxolan-2-ilmetil arilo 9 correspondiente. Despues, pueden obtenerse los aldehidos 3a mediante el tratamiento HCl en presencia de agua y un disolvente organico.
20 Como alternativa, la reaccion de 4 (en el que X es bromuro, yoduro o sulfonato de trifluorometano) con aliltributilestannano en presencia de catalizador de paladio proporciona el producto de alilo 10. La oxidacion, por ejemplo con ozono, seguido de sulfuro de dimetilo, proporciona los aldehidos 3A.
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Pueden prepararse aminofuranonas espirodclicas 2 como se describe en el Esquema 6. Las diaminas espirodclicas o las amino lactamas (en las que R11 y R12 juntos representan un grupo carbonilo) 11, protegidas segun sea 5 necesario (Greene, T.; Wuts, P. G. M. protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, NY 1991), pueden acoplarse a triflatos o bromuros de furanona 12 usando un catalizador de paladio y un ligando, por ejemplo acetato de paladio y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Algunas diaminas espirodclicas o amino lactamas 11 descritas en el presente documento estan disponibles en el mercado; otras pueden prepararse como se describe en la seccion experimental a continuacion. 4-Bromofuran-2(5H)-ona esta disponible en el mercado; otras 10 furanonas 12 pueden prepararse como se describe en los ejemplos a continuacion. Los intermedios 13 se convierten a aminofuranonas espirodclicas 2 mediante la retirada del grupo protector, por ejemplo, el terc-butoxicarbonilo puede retirarse con TFA o HCl.
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Las amino lactamas espirodclicas 11A, pueden prepararse de numerosas maneras, que incluyen las descritas en el Esquema 7. Los aminoesteres 14 disponibles en el mercado pueden alquilarse con bromoacetonitrilo 15 usando una base, tal como diisopropilamida de litio para proporcionar intermedios de nitrilo 16. La reduccion, por ejemplo usando oxido de platino e, o Niquel Raney, produce las lactamas 11A. Como alternativa, los aminoesteres pueden alquilarse 20 con haluros de alilo 17 usando una base, tal como diisopropilamida de litio para formar los intermedios de alilo 18. La escision oxidativa, empleando, por ejemplo, tetraoxido de osmio y peryodato de sodio proporciona las cetonas y aldehidos 19. L aminacion reductora con ciclacion de lactama en tandem a 11A puede realizarse de varias maneras, que incluyen mediante tratamiento con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio en un disolvente, tal como metanol, como se muestra a continuacion.
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ESQUEMA 7
BocN
Pt02, H2
LDA BocN
BocN
COoMe °Ni Raney
11A
LDA
NH/iOAc
NaCNBH
BocN
BocN
C02Me °s°4
Nal04
La sintesis independiente de diastereomeros y enantiomeros o sus separaciones cromatograficas puede lograrse como se conoce en la tecnica mediante la modificacion apropiada de la metodologia desvelada en el presente documento. Su estereoqmmica absoluta puede determinarse mediante cristalografia de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se obtienen, si fuese necesario, con un reactivo que contiene un centro asimetrico de estereoquimica absoluta conocida o mediante espectroscopia de dicroismo circular vibracional (VCD).
Los compuestos objeto pueden prepararse mediante la modificacion de los procedimientos desvelados en los Ejemplos si fuese apropiado. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado o se preparan mediante procedimientos conocidos o como se ilustran. Los siguientes ejemplos se proporcionan para el proposito de la ilustracion adicional y no pretenden ser limitaciones de la invencion desvelada.
Las reacciones sensibles a la humedad o al aire se realizaron en nitrnogeno o argon usando reactivos y disolventes anhidros. El progreso de las reacciones se determino mediante cromatografia de capa fina analitica (TLC) normalmente realizada con placas para TLC revestidas previamente con E. Merck, gel de silice 60F-254, espesor de la capa 0,25 mm o cromatografia liquida-espectrometria de masas (CL-EM).
Normalmente el sistema CL-EM analitico usado consiste en una plataforma Waters ZQ con ionizacion por electronebulizacion en modo de deteccion de ion positivo con un automuestreador Agilent 1100 series HPLC. La columna fue normalmente una Water Xterra EM C18, 3,0 X 50 mm, 5 |jm. El caudal fue 1 ml/min, y el volumen de inyeccion fue 10 ml. La deteccion UV estaba en el intervalo 210-400 nm. La fase movil consistia en un disolvente A (agua mas TFA al 0,06 %) y un disolvente B (acetonitrilo mas TFA al 0,05 %) con un gradiente del disolvente A al 100 % durante 0,7 min cambiando al disolvente B al 100 % durante 3,75 min, mantenido durante 1,1 min, tdespues revertiendo al disolvente A al 100 % durante 0,2 min.
Las purificaciones HPLC preparativas se realizaron normalmente usando un sistema directo de espectrometria de masas. Normalmente se realizaron en una estacion de trabajo cromatografico de Waters configurada con un sistema CL-EM que consisti en: sistema EM cuadruple Waters ZQ single con Ionizacion por Electronebulizacion, Bomba de gradiente Waters 2525, Inyector/Colector Waters 2767, Detector de PDA Waters 996, las condiciones de EM: 150750 amu, Electronebulizacion Positiva, Recogida accionada mediante EM y una columna Waters Sunfire C-18 de 5 micrometor, 30 mm (id) x 100 mm. Las fases moviles consistian en mezclas de acetonitrilo (10-100 %) en agua que contenian TFA al 0,1 %. Los caudales se mantuvieron a 50 ml/min, el volumen de inyeccion fue 1800 ml, y el intervalo de deteccion de UV fue 210-400 nm. Los gradientes de fase movil se optimizaron para los compuestos individuales.
Las reacciones se realizaron usando irradiacion con microondas se realizaron normalmente usando un Optimizador Emrys fabricado por el Personal de Quimica, o un iniciador fabricado por Biotage.
La concentracion de las soluciones se realizo en un rotavapor a presion reducida. La cromatografia ultrarrapida se realizo normalmente en un aparato de cromatografia ultrarrapida de Biotage (Dyax Corp.) sobre gel de silice (3263 mM, 60 A de tamano de poro) en cartuchos preempaquetados del tamano indicado. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en espectrometros a 500 MHz en soluciones de CDCb a menos que se indique otra cosa. Los
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desplazamientos qmmicos se indicaron en partes por millon (ppm). Se uso tetrametilsilano (TEM) como referencia interna en soluciones de CD3Cl, y se uso un pico residual de CH3OH o TEM como referencia interna en soluciones de CD3OD. Las conttantes de acoplamiento (J) se indicaron en hercios (Hz).
La cromatografia analitica quiral se realizo normalmente en una de las columnas de Chiralpak AS, Chiralpak AD, Chiralcel OD, Chiralcel IA o Chiralcel OJ (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) con un porcentaje indicado de etanol en hexano (% de Et/Hex) o isopropanol en heptano (% de IPA/Hep) como sistemas de disolvente isocratico. La cromatografia preparativa quiral se realizo en algunas ocasiones en una de las columnas de Chiralpak AS, Chiralpak AD, Chiralcel oD, Ciralcel IA o Chiralcel OJ (20 x 250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) con sistemas dde disolvente isocraticos deseados en cromatografia analitica quiral o mediante condiciones de fluido supercriticos (SFC). Como alternativa, la cromatografia preparativa quiral fue mediante condiciones de fluidos supercriticos (SFC) usando una de las columnas de Chiralpak AS, Chiralpak AD-H, Chiralcel OD-H, Chiralpak IC o Chiralcel OJ-H (250 x 21,2 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.). Cuando se proporciona tiempos de retencion en los ejemplos y en las Tablas, no se pretende que sea una caracteristica definitiva de un compuesto en particular ya que, como conocen los expertos en la materia, los tiempos de retencion variaran y el tiempo y/o el orden de elucion del pico puede cambiar dependiendo de las condiciones cromatograficas, tales como la columna usada, la condicion de la columna y el sistema de disolvente y los instrumentos usados.
La concentracion de las soluciones generalmente se llevo a cabo en un rotavapor a presion reducida. La cromatografia ultrarrapida se realizo sobre gel de silice (malla de 230-400). Los espectros der RMN se obtuvieron en una solucion de CDCb a menos que se indique otra cosa. Las constantes de acoplamiento (J) estan en hercios (Hz).
Las abreviaturas y acronimos usados en el presente documento incluyen: -C(O)CH3 (Ac); -OC(O)CH3 (OAc); acido acetico (AcOH; HOAc); 1-cloroetilcloroformiato (ACE-Cl); 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,T-binaftilo (BInAp); t- butiloxicarbonilo (Boc o BOC); dicarbonato de di-t-butilo ((BOC)2O, Boc2O); benciloxicarbonilo (Cbz); Ciclopentil metil eter (CPME); Carbonildiimidazol (CDI); trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST); dibencilidenoacetona (dba); 1,8- Diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (dBu); 1,2-dicloroetano (DCE); diclorometano (DCM); dimetoxietano (DME); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H); N,N-diisopropiletilamina (DIEa, DIPEA, base de Hunig); di-isopropilamina (DIPA); 1,T-b/s(difenilfosfino)ferroceno (dppf, DPPF); peryodinano de Dess-Martin (DMP; 1,1,1-Triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2- benziodoxol-3(1H)-ona); sulfuro de dimetilo (DEM); sulfoxido de dimetilo (DEMO); N;N-dimetilformamida (DMF); 4- dimetilaminopiridina (DMAP); dimetilacetamida (DMA; DMAC); 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (DPPP); acetato de etilo (EtOAc); eter dietilico (eter o Et2O); 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, EDAC o EDCI); hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU); hexano (Hex);
hexametilfosforamida (HMPA); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); isopropanol (IPA); acetato de isopropilo (IPAc); bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS); hidruro de litio y aluminio (LAH); diisopropilamida de litio (LDA); acido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA); metanol (MeOH); CH3SO2- (mesilo o Ms); sulfonilcloruro de metano o cloruro de mesilo (MsCl); acido metanosulfonico (MsOH); metil terc-butil eter (MTBE); nicotinamida adenina dinucleotido fosfato (NADP); N-bromo succinimida (NBS); N-clorosuccinimida (NCS); N-yodosuccinimida (NIS); N-metilmorfolina- N-oxido (NMO); N-metil morfolina (NMP); hexametildisilazida de sodio (NaHMDS); triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3); clorocromato de piridinio (PCC); fenilo (Ph); eter de petroleo (PE o eter de combustible); tetraqu/s(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4); tr/s(dibencilidinoacetona)dipaladio (Pd2(dba)3); Pd(dppf)Ch o PdCh(dppf) es 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) que puede formar complejos con CH2Ch; fluoruro de tetra-n- butilamonio (TBAF); cloruro de terc-butildimetilsililo (TBS-Cl); trietilamina (TEA); acido trifluoroacetico (TFA); -SO2CF3 (Tf); acido trifluorometanosulfonico (acido triflico, TfOH); trifluorometanosulfonico anhidrido (anhidrido triflico, (Tf)2O); 2-tetrahidrofurano (THF); N,N,N'N'-Tetrametiletilendiamina (TMEDA); acido p-toluenosulfonico (TsOH);
Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-Phos); tetrafluoroborato de dietilaminodifluorosulfinio (XtalFluor-E®); 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). Abreviaturas adicionales y acronimos son: material de partida (MP); matraz de fondo redondo (RB o RBF); acuoso (ac.); acuoso saturado (sat'd); una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera); cromatografia liquida a presion media (MPLC); cromatografia liquida de alta presion (HPLC); HPLC preparativa (HPLC prep); cromatografia ultrarrapida (FC); cromatografia liquida (CL); cromatografia de fluidos supercriticos (SFC); cromatografia de capa fina (TLC); tLc preparativa (TLC prep); espectro de mases (em o EM); cromatografia liquida-espectrometria de masas (CL-EM, CLEM o CL/EM); volumen de columna (CV); temperatura ambiente (ta, t.a. o TA); hora(s) (h o h); minuto(s) (min); tiempo de retencion (Tr); gramo(s) (g); miligramo(s) (mg); mililitro(s) (ml); microlitro(s) (ml); milimol (mmol); volumen:volumen (V/V). CELITE® es un nombre de marca comercial para tierra de diatomeas, y SOLKA FLOC® es un nombre de marca comercial para celulosa en polvo. X o x pueden usarse para expresar el numero de veces que la accion se repitio (por ejemplo, se lavo con 2 x 200 ml de HCl 1 N) o para transmitir una dimension (por ejemplo, la dimension de una columna es 30 x 250 mm).
Los siguientes procedimientos son representativos para la preparacion de intermedios para preparar los productos finales descritos en los Ejemplos que siguen a continuacion, Estos ejemplos se proporcionan para el proposiro de ilustracion adicional solamente y no pretenden ser limitantes en la invencion desvelada.
Se entiende que un centro quiral en un compuesto puede existir en las estereoconfiguraciones "S" o "R", o como una mezcla de ambasboth. En muchos de los ejemplos, los compuestos que tienen un centro quiral se separaron en estereoisomeros individuales (por ejemplo, denominados como Isomero A e Isomero B, o isomeros de elucion mas rapida/lenta), o cada uno se obtuvo sinteticamente a partir de un intermedio de isomero individual. Excepto para un
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centro quiral el la mezcla precursora, no se determino la estereoquimica absoluta (R o S) de cada uno de los isomeros separados, a menos que se indice espedficamente otra cosa.
Los intermedios descritos a continuacion pueden denominarse en el presente documento mediante su numero precedido por "I-". Por ejemplo, el Intermedio 4A se acorta a I-4A.
INTERMEDIO 1
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(1-Oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetaldehido
Etapa A: 5-(1,3-Dioxolan-2-ilmetil)-2-benzofuran-1(3H1-ona: Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l equipado con una barra de agitacion, valvula firestone. termopar, condensador y manta de calentamiento se cargo con tetrafluoroborato de tri-t-butil fosfonio (500 mg, 1,72 mmol), acetato de paladio (II) (250 mg, 1,1 mmol) y 5-bromo-2-benzofuran-1(3H)-ona (100 g, 470 mmol). Se anadio DMF (1,88 l) al matraz, y la mezcla se desgasifico tres veces alternando el vacio y se purgo con nitrogeno. Se anadio una solucion de bromo(1,3- dioxolan-2-ilmetil)cinc disponible en el mercado (1,03 l, 516 mmol) a traves de una canula y la mezcla se desgasifico tres veces. Despues, la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. El analisis mediante HpCL-EM indico que la reaccion no se habia completado. La mezcla se agito a 85 °C durante mas de 5 h. Despues, se dejo que la mezcla volviera a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron 2-metilTHF (2 l) y salmuera y la mezcla se agito durante 5 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 2-metilTHF. Las capas organicas se combinaron, se lavaron tres veces con salmuera (4 l cada una), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (cartucho de silice de 1,5 kg), eluyendo con acetato de etilo al 0-20 % en diclorometano para proporcionar 5-(1,3-dioxolan-2- ilmetil)-2-benzofuran-1(3H)-ona. CL-EM (IE, m/z): 221 [M+1]+.
Etapa B: (1-Oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetaldeh^do: Se combino 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-benzofuran- 1(3H)-ona (61 g, 280 mmol) con agua (2,2 l) en un matraz de fondo redondo de 5 l equipado con un adaptador Claisen, termopar, barra de agitacion y burbujeador de nitrogeno. Se anadio una solucion acuosa de HCl (2 M, 1,14 l, 2,29 mol) y la mezcla resultante se calento a 40 °C durante 8 h. Despues, la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo tres veces con 2 l de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se concentraron para dar (1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetaldehido. CL-EM (IE, m/z): 177 (M+1)+.
INTERMEDIO 2
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5-bromo-4-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona
Etapa A: (3-bromo-2-metilfenil)metanol: A una solucion de acido 3-bromo-2-metil benzoico (35 g, 163 mmol) en THF (200 ml) se le anadio Complejo Borano THF (1,0 M, 212 ml, 212 mmol). La mezcla se dejo en agitacion durante 24 h. La TLC mostro un solo punto de producto. La reaccion se detuvo con agua. El disolvente THF se retiro a presion reducida. El solido resultante se disolvio en acetato de etilo (500 ml), se lavo con HCl 1 N, carbonato de sodio y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar (3-bromo-2-metilfenil)metanol. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Etapa B: 5-bromo-4-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona: A un matraz cargado con (3-bromo-2-metilfenil)metanol (6,0 g, 30 mmol) se le anadio una solucion de TFA 1 M de trifluoroacetato de talio (16,2 g, 29,8 mmol). La mezcla se agito a TA durante una noche. El analisis mediante mostro el material de partida restante. El disolvente se retiro al vacio, y el residuo se bombeo a alto vacio durante 30 min para asegurar la retirada completa del TFA. Despues, al residuo se le anadio cloruro de paladio (II) (529 mg, 2,98 mmol), cloruro de litio (2,53 g, 59,7 mmol), oxido de magnesio (2,41 g, 59,7 mmol) y MeOH (150 ml). La reaccion se lavo abundantemente con CO dos veces y se mantuvo en CO a temperatura ambiente. El analisis mediante CL mostro un gran punto de producto
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despues de 2 horas. A esta solucion se le anadio acetato de etilo para precipitar las sales. La solucion de color negro se filtro a traves de un lecho de CELITE®, se lavo con EtOAc, se adsorbio sobre sNice y se purifico por cromatografia sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del fitulo. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 ppm 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
INTERMEDIO 3
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(4-Meti l-1 -oxo-13-d i hidro-2-benzofu ran-5-il)acetaldehido
Etapa A: 4-Metil-5-prop-2-en-1-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: A un matraz cargado con 5-bromo-4-metil-2-benzo- furan-1(3H)-ona (320 mg, 1,409 mmol) y una barra de agitacion, se le anadieron tri-n-butilestano de alilo (0,655 ml, 2,11 mmol), Pd(PPh3)4 (244 mg, 0,211 mmol), cloruro de litio (179 mg, 4,23 mmol) y tolueno (15 ml). La reaccion se purgo con nitrogeno 2 veces, despues se calento a reflujo durante 4 horas. El producto se separo por cromatografia sobre gel de silice para dar 4-metil-5-prop-2-en-1-il-2-benzofuran-1(3H)-ona.
Etapa B: (4-Metil-1-oxo-13-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetaldehido: Una solucion de la olefina anterior (220 mg,
1,2 mmol) en MeOH (20 ml) se enfrio a -78 °C. A esta solucion se burbujeo ozono hasta que la reaccion se volvio azul. Se burbujeo nitrogeno a traves de la reaccion para retirar el exceso de ozono, seguido de la adicion de DEM (0,870 ml, 11,7 mmol). La reaccion se dejo calentar hasta TA. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 ppm 9,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
INTERMEDIO 4
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Etapa A: 5-etenil-4-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona: 5-Bromo-4-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona (598 mg, 4,47 mmol), trifluoroborato de vinil potasio (507 mg, 2,23 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2Ch (182 mg, 0,223 mmol) y TEA (0,622 ml, 4,47 mmol) se anadieron a 10 ml de etanol en un tubo de microondas de 20 ml. El tubo se cerro hermeticamente y se desgasifico, despues calento a 140 °C durante 20 min. El analisis por CL-EM mostro un pico de producto. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con salmuera dos veces, se seco y se evaporo a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatografia MPLC usando una columna de Redi-sep de 120 g y un sistema de disolvente de EtOAc al 0-80 %/Hexano para producir 5-etenil-4-metil-2- benzofuran-1 (3H)-ona. RMN 1H (500 MHz, CDCb): 5 ppm 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03(dd, J = 11, 17 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); CL-EM: M+1 = 175;
Etapa B: 4-metil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: Se anadio 5-etenil-4-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona (1,46 g, 8,38 mmol) a DCM (25 ml) a 0 °C, despues se anadio mCPBA (2,89 g, 16,8 mmol) y la mezcla se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se lavo una vez cada vez con Na2S2O3 acuoso saturado, NaHCO3, y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo a sequedad. El material en bruto se purifico por cromatografia MPLC a traves de una columna de Redi-sep de 120 g qu eluyo con un sistema de disolvente de EtOAc al 0-80 %/hexano para producir el 4-metil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona diana. RMN 1H (500 MHz, CDCb): 5 ppm 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,27 (t, J = 4 Hz, 1 H), 2,735 (dd, J = 2,2, 5,5 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H). CL-EM: M+1=191.
INTERMEDIOS 4A Y 4B (Metodo 1)
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Elucion mas rapida 4A
Elucion mas lenta 4B
4A: 4-metil-5-[(2S)-oxiran-2-il]-2-benzofuran-1 (3H)-ona 4B : 4-metil-5-[(2R)-oxiran-2-il1-2-benzofuran-1(3H1-ona
Se resolvio 4-metil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona racemica en una columna ChiralPak® AD-H (5x25 cm) en condiciones de cromatografia de fluidos supercriticos (SFC) en un instrumento Berger MGIII para SFC preparativa. El racemetao se diluyo a 50 mg/ml en 1:1 DCM:MeOH. La separacion se logro usando EtOH al 10 %/CO2, caudal 200 ml/min, 10 MPa (100 bar), 25 °C. Las inyecciones de 500 ul se espaciaron cada 2,12 min. El epoxido rapido (4- metil-5-[(2R)-oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona, 4B) eluyo en primer lugar y el epoxido lento, (4-metil-5-[(2S)- oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona, 4A) eluyo en segundo lugar.
Como alternativa, la resolucion podria haberse logrado usando una fase movil de MeOH al 8 %/CO2 al 98 % con un caudal de 100 ml/min. En ese caso, la muestra se preparo disolviendo metanol, 20 mg/ml, y usando un volumen de 1 ml por inyeccion. Despues de la separacion, las fracciones secaron a traves de un evaporador rotatorio a una temperatura de bano de 40 °C.
La estereoquimica absoluta de cada enantiomero se dedujo basandose en la determinacion de la estructura cristalina de rayos X de un compuesto final fabricado con 4B y por ester de Mosher y ester de Tros. El analisis de RMN H de los esteres se realizo partiendo de 4B. Ambos isomeros epoxido encuentran utilidad en la presente invention.
INTERMEDIO 4B (Metodo 2)
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4-met-5-[(2R)-oxiran-2-il1-2-benzofuran-1 (3H)-ona
Etapa A: 3-hidroximetil-2-metil fenol: A un RB de 3 bocas de 5 l equipado con un agitador de cabeza, se cargo NaBH4 (87,0 g, 2,30 mol) y THF (3,0 l) y la suspension resultante se enfrio a 10 °C. Despues, a la suspension se le anadio en porciones acido 3-hidroxi-2-metil benzoico (175 g, 1,15 mol) durante 20 min (Tmax 17 °C). Ase formo una suspension agitable, y se dejo en reposo durante 45 min adicionales a 10-15 °C despues de que se anadiera lentamente BF3-OEt2 (321 ml, 2,53 mol) durante 1,5 horas. La suspension se dejo en reposo a 10 °C- 15 °C durante 2 h, despues se realizo el ensayo para completar la reaction (conversion del 98,5 %). La suspension se enfrio a < 10 °C y se inactivo con 931 ml de MeOH lentamente durante 1,5 h (desprendimiento de gas). La suspension resultante se dejo en reposo durante una noche a TA. El lote se enfrio a < 10 °C, despues se inactivo con HCl 1 N (1,5 l) para conseguir una solution homogenea (pH de la solution ~ 1), que se dejo en reposo durante 30 min y despues los disolventes organicos se retiraron por evaporation rotatoria a aproximadamente un volumen de reaccion total de 1,8 l (la temperatura del lote se ajusto a 50 °C; temperatura interna del concentrado despues de la evaporacion rotatoria fue de ~ 40 °C). La suspension se mantuvo a 45 °C durante 30 min, despues se enfrio lentamente a 15 °C. Los solidos se filtraron y se lavaron con agua fria (15 °C) (2 x 300 ml), que porporciono 3-hidroximetil-2-metil fenol. RMN 1H (400 MHz, DEMO-d6): 5 9,11 (s, 1H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H).
Etapa B: 4-Bromo-3-hidroximetil-2-metil fenol: Se disolvio 3-hidroximetil-2-metil fenol (113,9 g, 824,0 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (850 ml) y acido trifluoroacetico (750,0 ml, 9,735 mmol) en un matraz de 3 bocas de 5 l en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a -33 °C. Se anadio N-bromosuccinimida (141 g,
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791 mmol) durante 15 minutos, con la temperatura durante la adicion en el intervalo de -35 a -33 °C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante un tiempo adicional de 15 min, tiempo durante el cual la temperatura decrecio a -40 °C. El bano de refrigeracion se retiro, y se anadio carbonato de potasio (741,0 g, 5,358 mmol) diluido con agua hasta un total de 1,0 l. Se observo desgasificacion y la temperatura se incremento a 25 °C. Se anadio MTBE (1,5 l) y la mezcla de reaccion se transfirio a un embudo de decantacion. Las capas se separaron. La capa acuosa se diluyo con agua (500 ml) y se extrajo con MTBE (1 l) + EtOAc (500 ml), y despues MTBE (500 ml) + EtOAc (250 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (240 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se retiro por filtracion, se lavo con MTBE adicional y se concentro a presion reducida. Se anadio MTBE (684 ml, 2 volumenes) y la suspension se calento a 40 °C para producir una solucion homogenea. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron seis volumenes de heptano y la suspension se agito durante una noche. La suspension se filtro, y los cristales se lavaron con 4:1 heptano:MTBE (500 ml), seguido de heptano (500 ml). El solido se seco al vacio, proporcionando 4-bromo-3-hidroximetil-2-metil fenol. RMN 1H (400 MHz, DEMO-de): 5 9,52 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H)
Etapa C: 5-Hidroxi-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona: A un matraz de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador de helice, entrada de N2 y condesador se le cargaron 4-bromo-3-hidroximetil-2-metil fenol (100 g, 461 mmol), CuCN (83,0 g, 921 mmol) y DMF (500 ml). La solucion se rocio con N2 durante 15 min, despues se calento a 145 °C para obtener una solucion homogenea. La solucion se dejo en reposo a 145 °C durante 2 h, despues la mezcla de reaccion se enfrio a 95 °C. Se anadieron 41,5 ml de agua (rociado con N2), y la reaccion se dejo en reposo durante 20 h. La reaccion se enfrio a TA, despues los solidos se filtraron a traves de SOLKA FLOC® y la torta se lavo con 50 ml de DMF. A un matraz de 3 l que contenia 1 l de EtOAc se le anadio el filtrado de DMF. Se formo un revestimiento de precipitado en el fondo del matraz. La suspension de DMF/EtOAc se filtro a traves de SOLKA FLOC® y la torta se lavo con 250 ml de EtOAc. El siltrado resultante se lavo con una solucion de salmuera al 5 % (3x500 ml). Las capas acuosas se extrajeron con 500 ml de EtOAc y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. Los solidos se suspendieron en 250 ml de MTBE a TA, despues se filtraron y se lavaron con 100 ml de MTBE. Los solidos se secaron al vacio a TA, proporcionando 5-hidroxi-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona. RMN 1H (400 MHz, DEMO-de): 5 10,52 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
Etapa D: 4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il trifluorometanosulfonato Se suspendio 5-hidroxi-4-metil-3H- isoben-zofuran-1-ona (46,8 g, 285 mmol) en diclorometano (935 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un agitador de helice en atmosfera de nitrogeno. Se anadio trietilamina (59,5 ml, 427 mmol), y la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo a 3,8 °C. Se anadio trifluorometanosulfonico anhidrido (67,4 ml, 399 mmol) mediante un embudo de adicion durante 50 min, manteniendo the temperatura < 10 °C. Despues de agitar la mezcla de reaccion durante 15 min mas, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (200 ml), despues se agito con DARCO® KB (carbono activado, 25 g) durante 15 min. La mezcla bifasica se filtro sobre SOLKA FLOC®, se lavo con diclorometano adicional, y se transfirio a un embudo de decantacion, tras lo cual se diluyo con agua adicional (300 ml). Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con agua (500 ml) y salmuera al 10 % (200 ml). La solucion de diclorometano se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo. El solido se adsorbio en gel de silice (27,5 g) y eluyo a traves de una capa de gel de silice (271 g) con acetato de etilo al 25 %/hexanos. La solucion resultante se concentro al vacio con el producto cristalizo durante la concentracion. La suspension se filtro, el solido se lavo con heptano y se seco al vacio y con nitrogeno, proporcionado 4-metil-1- oxo-1,3-dihidro-isobenzo-furan-5-il ester del acido trifluorometanosulfonico. RMN 1H (400 mHz, CDCb): 5 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
Etapa E: 5-(1-Butoxi-vinil)-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona: A un matraz de 3 bocas de 1 l se le cargo el 4-metil- 1-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il ester del acido trifluorometanosulfonico (63,0 g, 213 mmol), DMF (315 ml), butil vinil eter (138 ml, 1063 mmol), despues Et3N (35,6 ml, 255 mmol). La solucion se rocio con N2 durante 20 min. A la solucion se le anadio Pd(OAc)2 (1,19 g., 5,32 mmol) y DPPP (2,41 g., 5,85 mmol) y se rocio durante 10 min mas, despues se calento a 80 °C. Despues de una 1 h de reposo, la solucion se enfrio a < 10 °C, despues se inactivo con 630 ml de EtOAc y se lavo con NH4Cl al 5 % (2 x 315 ml), salmuera al 10 % (2 x 315 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro por evaporacion rotatoria y se lavo abundantemente con EtOAc (3 x 100 ml) para retirar el exceso de butil vinil eter, proporcionado 5-(1-butoxi-vinil)-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona en bruto. RMN 1H (400 MHz, DEMO-de): 5 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,54 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Etapa F: 5-(2-Bromo-acetil)-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona: A un matraz de 3 bocas de 1 l equipado con un agitador de helice se le anadio 5-(1-butoxi-vinil)-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona en bruto (55,8 g) y THF (315 ml). La solucion se enfrio a < 5 °C despues de que se anadiera agua (79 ml) y la solucion se mantuvo a < 5 °C. Despues, se anadio en porciones NBS (41,6 g) mientras que se mantenia la Tmax = 19 °C. Despues, la solucion se calento a TA durante 30 minutos. Se anadio HBr (48 %, 0,241 ml) y la reaccion se dejo en reposo a TA durante aproximadamente 1 h, tiempo despues del cual se anadieron 236 ml de agua al lote. Se uso un bano de agua para mantener la temp. a 20 °C. Se anadieron otros 315 ml de agua (composiscion del disolvente THF:agua 1:2) y la suspension se enfrio a 15 °C. Los solidos resultantes se filtraron y se lavaron con THF:agua 1:2 frio (15 °C): lavadao para desplazamiento con 150 ml seguido de lavado de la suspension con 100 ml. Los solidos se secaron al vacio a TA para proporcionar 5-(2-bromo-acetil)-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona. RMN 1H (400 MHz, DEMO-de): 5 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,33 (s, 3H)
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Etapa G: 4-metil-5-[(2R)-oxiran-2-il1-2-benzofuran-1(3H1-ona: Se cargo 5-(2-bromo-acetil)-4-metil-3H-
isobenzofuran-1-ona: (48,8 g., 181 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l equipado con un agitador de helice, termopar y manta de calefaccion. Se anadio 2-propanol (1,22 l), seguido de 610 ml de un tampon de fosfato de potasio 0,1 M a pH 7. La solucion tampon (610 ml) se cargo a un erlenmeyer de 1,0 l, y se anadieron 2,44 g de NADP al erlenmeyer y se giro para disolverlo. Se anadio una enzima reductora, KRED MIF- 20 (2,44 g) (disponible de Codexis, Inc., 200 Penobscot Drive, Redwood City, CA 94063,
www.codexis.com. tel. 1-650-421-8100) al matraz erlenmeyer y la mezcla se giro para disolver los solidos. La solucion resultante se anadio al matraz de fondo redondo de 5 l, que despues se calento a 28 °C y se dejo en reposo durante 6 horas, momento en el que la reaccion se enfrio a TA y se anadio trietilamina (50,2 ml, 360 mmol). La solucion resultante se dejo en reposo a 40 °C durante 1 h. La sulucion de suspension ligera se enfrio a TA, despues de lo cual se anadieron 122 g de NaCl. La solucion se dejo en reposo a TA, despues se extrajo con 1,22 l de acetato de isopropilo (IPAc). La capa acuosa se extrajo de nuevo con 400 ml de IPAc y los extractos organicos combinados se lavaron con 400 ml de una solucion de salmuera al 20 %, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro por evaporation rotatoria. Los solidos resultantes se recogieron en 100 ml de IPAc (suspension espesa). Se anadieron hexanos (400 ml) y la suspension se dejo en reposo a TA, despues se filtro y se lavo con una solucion de Hexanos:IPAc 5:1 (150 ml). Los solidos cristalinos se secaron al vacio a TA para proporcionar 4-metil-5-[(2R)- oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 4,0, 2,8, 1H), 3,26 (dd, J = 5,6, 4,0, 1H), 2,72 (dd, J = 5,6, 2,8, 1H), 2,42 (s, 3H).
INTERMEDIO 5
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(R)-2-Metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)acetaldehido
Etapa A: (R)-5-(2-Hidroxi-1-metoxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de (S)-4-metil-5-(ox-iran- 2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,00 g, 10,5 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio monohidrato de acido p- toluenosulfonico (0,100 g, 0,526 mmol). Despues de calentar a 80 °C durante 48 h, la mezcla de reaccion se enfrio a TA y despues se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con EtOAc al 0-45 %/Hexano. CL-EM (IE, m/z): 223,2 (M+1)+.
Etapa B: (R)-2-Metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,'3-dihidroisobenzofuran-5-il)acetaldehido: Se disolvio (R)-5-(2-hidroxi-1- met-oxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 2,25 mmol) en DCM (10 ml) y se trato con peryodinano de Dess-Martin (954 mg, 2,25 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante una noche. El producto en bruto se uso directamente. CL-Em (IE, m/z): 239,2 (M+H2O+1)+.
INTERMEDIO 6
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5-(1,2-Dihidroxipropil)-4-metilisobenzofuran- (3H)-ona
Etapa A: (E)-4-Metil-5-(prop-1-en-1-il)isobenzofuran-1(3H)-ona: A Pd(dppf)Ch (0,220 g, 0,338 mmol), K3PO4 (6,75 ml, 1 M en agua, 6,75 mmol) en THF (22 ml) se le anadio (E)-trifluoro(prop-1-en-1-il)borato de potasio (0,749 g, 5,06 mmol) y trifluorometanosulfonato de 4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo (I-4B, Metodo 2, etapa D, 1,0 g, 3,38 mmol) . La mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 min y la mezcla resultante se agito durante una noche a 70 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc y agua. Despues de la separation de las capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice usando acetona-hexanos (0-50 %) como fase movil para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 189
Etapa B: 5-(1,2-Dihidroxipropil)-4-metilisobenzofuran-1 (3H)-ona: A (E)-4-metil-5-(prop-1-en-1-il)isobenzo-furan- 1(3H)-ona (300 mg, 1,59 mmol) en acetonitrilo/agua (10/1, 18 ml) se le anadio NMO (243 mg, 2,07 mmol) y dihidrato de osmiato de potasio (VI) (29,4 mg, 0,080 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y
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se agito a ta durante 2 h. La TLC mostro que la reaccion se habia completado. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de gel de silice, se aclaro con MeOH al 10 %/DCM. El producto en bruto se purifico con columna cromatografia (MeOH al 0-10 %/DCM) para dar el compuesto del fitulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 223
INTERMEDIO 7
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Etapa A: 5-prop-2-en-1-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una mezcla de 5-bromo-2-benzofuran-1(3H)-ona (15,0 g,
70,4 mmol), alil-tributil-estannano (25,6 g, 77,5 mmol), LiCl (11,8 g, 282 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,0 mmol) en 100 ml de tolueno se calento en N2 a 90-100 °C durante una noche. Despues de enfriar a t.a., la mezcla se diluyo con 250 ml de EtOAc y se filtro. El filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico a traves de columna (DCM/Eter de petroleo =1:5) para dar el compuesto del titulo.
Etapa B: 5-(2-hidroxietil)-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 5-prop-2-en-1-il-2-benzofuran-1(3H)-ona (13,5 g, 45,2 mmol) en 200 ml de DCM/MeOH (V/V=1:1) se le burbujeo O3 a -78 °C durante 30 min, y se burbujeo N2 durante otros 15 min a -78 °C. Despues, se anadieron 20 ml de Me2S, y la mezcla se agito a t.a. durante una noche antes de concentrarse a sequedad. El residuo se disolvio en MeOH (100 ml) y despues se enfrio a 0 °C. Se anadio en porciones NaBH4 (5,90 g, 155 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 h, despues se inactivo con acido dtrico (ac.) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (ac.) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna (EtOAc/Eter de petroleo=1:5) para dar el compuesto del trtulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Etapa C: 5-(2-hidroxietil)-6-yodo-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion enfriada (0 °C) de 5-(2-hidroxietil)-2- benzofuran-1(3H)-ona (9,00 g, 50,6 mmol) en 100 ml de TfOH se le anadio NIS (12,5 g, 55,6 mmol), despues la mezcla se agito a 0 °C durante 2 h y despues se vertio en hielo-agua (500 ml). La solucion se extrajo tres veces con 500 ml de EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna (EtOAc/Eter de petroleo=1:5) para dar la 5-(2-hidroxietil)-6-yodo-2-benzofuran-1(3H)-ona deseada y el subproducto regioisomero 5-(2-hidroxietil)-4-yodo-2-benzofuran-1(3H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,93 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
Etapa D: 5-(2-hidroxietil)-6-metil-2-benzofuran-1(3H1-ona: A un matraz cargado con 5-(2-hidroxietil)-6-yodo-2- benzofuran-1(3H)-ona (6,00 g, 19,7 mmol) y una barra de agitacion, se le anadieron Pd2(dba)3 (452 mg,0,493 mmol), PPh3 (1 g, 4 mmol) y nMp (50 ml). La mezcla se purgo con N2 y se calento a 50 °C durante 10 min, seguido de la adicion de Cul (375 mg, 1,97 mmol). Despues de la mezcla se calento durante otros 10 min, se anadio Sn(CH3)4 (5,30 g, 29,6 mmol) en la reaccion y se calento a 120 °C durante 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con NH4Cl saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 veces 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC prep para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,72 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H).
Etapa E: metanosulfonato de 2-(6-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etilo: A una solucion de 5-(2- hidroxietil)-6-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona (1,20 g, 6,25 mmol) y TEA (2,5 g, 25 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio MsCl (1,40 g, 12,5 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche, despues se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco y se concentro a sequedad. El compuesto del trtulo recogido se uso durante la siguiente etapa sin ninguna purification.
Etapa F: 5-etenil-6-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una mezcla de metanosulfonato de 2-(6-metil-1-oxo-1,3- dihidro-2-benzofuran-5-il)etilo (2,00 g, 7,41 mmol) y TEA (5 ml) en DCM (50 ml) se le anadio lentamente DBU (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante una noche, y despues se diluyo con 50 ml de DCM, se lavo con HCl 2 N en tres veces y salmuera. La capa organica se seco y se concentro a sequedad. El residuo se purifico por TLC prep para dar 5-etenil-6-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona.
Etapa G: 6-metil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 5-etenil-6-metil-2-benzofuran-1(3H)-ona (1,00 g, 5,75 mmol) en 50 ml de DCM se le anadio lentamente mCPBA (3,50 g, 17,4 mmol) en 50 ml de DCM a 0 °C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 dias. La mezcla se lavo con Na2SO3 acuoso hasta que el papel indicador de Kl no cambio de color. La capa organica se lavo con salmuera y despues
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se concentro. El residuo se purifico a traves de una columna de s^lice para dar el compuesto del titulo. CL-EM M+1 (calc. 191, encontrado 191).
INTERMEDIOS 7A y 7B
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(R)-6-metil-5-(oxiran-2-il)isobenzofuran-1 (3H)-ona y (S)-6-metil-5-(oxiran-2-il)isobenzofuran-1 (3H)-ona: Los
compuesto del trtulos se obtuvieron por separacion SFC quiral de la 6-metil-5-oxiran-2-il-2-ben-zofuran-1(3H)-ona racemica (I-7) usando una columna chiralpak AD (250 mm X 50 mm,10 um); fase movil: A: CO2 supercritico, B: MeOH, A:B =85:15 a 250 ml/min. Primer pico en eluir (Isomero 7A): RMN H 400 MHz CDCb, 5 7,68 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,24 (d, J = 3,6 Hz,2H), 4,05 (dd, J = 2,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 4,0 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 2,8 Hz,
6,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H); segundo pico en eluir (Isomero 7B): 400 MHz CDCb, 5 7,68 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,24 (d, J = 3,6 Hz,2H), 4,05 (dd, J = 2,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 4,0 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 2,8 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
INTERMEDIO 8
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(3-oxo-3.6.8.9-tetrahidro-1H-furor3.4-/1isocromen-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato
Etapa A: 5-bromo-4-yodo-2-benzofuran-1(3H1-ona: A una solucion de 5-bromo-2-benzofuran-1(3H)-ona (5,00 g,
23,5 mmol) a 0 °C en TfOH (100 ml) se le anadio NIS (5,55 g, 24,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche; el analisis de CL de la mezcla de reaccion indico la finalizacion de la reaccion. Despues, la mezcla de reaccion se vertio lentamente en hielo-agua (1 l) con agitacion. Despues, a la solucion se le anadio EtOAc (500 ml) y posteriormente se agito durante 10 min. La mezcla se filtro y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad; el material resultante se absorbio en gel de silice y se separo con el sistema de disolvente de (hexanos/EtOAc = 1/1) para producir 5-bromo-4-yodo-2-benzofuran-1(3H]-ona.
Etapa B: 5-bromo-4-prop-2-en-1-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-yodo-2-benzofuran-1(3H]- ona (2,42 g, 7,13 mmol), aliltributilestano (2,36 g, 7,13 mmol), LiCl (1,50 g, 35,7 mmol) y Pd (PPh3)4 (200 g, 0,173 mmol) en tolueno (50 ml) se calento a 90-100 °C en N2 durante una noche; la CL indico que la reaccion llego a la finalizacion, a la solucion se le vertio EtOAc (100 ml) y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a sequedad, se absorbio en gel de silice y despues se separo sobre una columna de gel de silice para dar el compuesto del titulo.
Etapa C: 5-bromo-4-(2-hidroxietil)-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 5-bromo-4-prop-2-en-1-il-2-benzo- furan-1(3H)-ona (1,27 g, 5,02 mmol) en MeOH (50 ml) y DCM (50 ml) se le burbujeo O3 a -78 °C hasta que la solucion se volvio de color azul; el exceso de ozono se retiro a alto vacio. Despues de cambiar el color de la solucion a incoloro, se anadio NaBH4 (0,8 g, 20 mmol) a la mezcla de reaccion y posteriormente se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La CL y TLC indico que la reaccion habia llegado a la finalizacion. El disolvente se retiro a alto vacio; despues el residuo se volvio a disolver en EtOAc y se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a sequedad. El residuo organico se absorbio en gel de silice y se separo sobre una columna de gel de silice para dar el compuesto del titulo.
Etapa D: 5-etenil-4-(2-hidroxietil)-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-(2-hidroxietil)-2-benzo- furan-1(3H)-ona (0,460 g, 1,78 mmol), tributil(vinil)estano (0,676 g, 2,13 mmol), LiCl (0,224 g, 5,33 mmol) y Pd (PPh3)4 (0,10 g, 0,087 mmol) en tolueno (50 ml) se calento a 100-110 °C en N2 durante una noche despues de que TLC indicara que la reaccion habia llegado a la finalizacion. Despues, se vertio EtOAc (100 ml) en la solucion y se lavo con salmuera, despues con agua, despues se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a sequedad. Despues, el residuo se absorbio en gel de silice y se separo sobre una columna de silice para dar el compuesto del titulo.
Etapa E: 4-(2-hidroxietil)-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-l(3H)-ona: Se anadio 5-etenil-4-(2-hidroxietil)-2-benzofuran- 1(3H)-ona (1,2 g, 5,9 mmol) a una matraz que contenia una barra de agitacion. Despues, al matraz se le anadio diclorometano (20 ml). El matraz se puso en un bano frio de 0 °C; al matraz se le vertio mCPBA (1,5 g, 8,8 mmol)
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y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche; la Cl asi como TLC (hexanos/EtOAc = 1/1) indicaron que la reaccion habia llegado a la finalizacion. La solucion se trato con diclorometano y se lavo con NaHCO3, Na2S2O3 y agua, la capa organica despues se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a sequedad, despues se trato con AcOH (20 ml) y se agito durante una noche; la CL indico la formacion del producto ciclado. El disolvente se retiro y el residuo resultante se absorbio en gel de silice y el compuesto del titulo se aislo con el sistema de disolvente de hexanos/EtOAc (1/1).
Etapa F: (3-oxo-3.6.8.9-tetrahidro-1 H-furo[3.4-f1isocromen-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato: Se trato 6- (hidroximetil)-8.9-dihidro-1H-furo[3.4-f]isocromen-3(6H)-ona en DCM (10 ml) con cloruro de p-toluenosulfonilo (0,40 g. 2.3 mmol); a la mezcla se le anadio piridina (2 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La TLC (hexanos/EtOAc = 1/0.5) y CL indicaron el consumo del material de partida y la formacion del producto deseado. Se anadio diclorometano a la mezcla de reaccion y se lavo con NaCl. agua y se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro a sequedad. se absorbio en gel de silice y despues se sometio a purificacion sobre gel de silice; el compuesto del titulo se aislo con el sistema de disolvente de hexanos/EtOAc (1/0.5). RMN 1H (400 MHz. CDCbs) 5 ppm 7.781 (d. J = 8 Hz. 1H). 7.727 (d. J = 8 Hz. 1H). 7.367 (d. J = 8 Hz. 1H). 7.257 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.206 (d. J = 8 Hz. 1h). 5.253 (s. 2H). 5.110 (s. 1H). 4.481-4.452 (m. 2H). 4.419-4.385 (m. 2H). 4.196-4.153 (m. 2H). 2.495 (s. 3H).
INTERMEDIO 9
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trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo
Etapa A: 4-bromo-2-metil-3-oxobutanoato de etilo: A una solucion de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (5.05 g. 35.0 mmol) en agua (10 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota bromo (1.81 ml. 35.0 mmol) durante 2 h. La solucion resultante se agito a ta durante 16 h. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. la fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar 4-bromo-2-metil-3-oxobutanoato de etilo. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.322-4.274 (m. 2H). 2.455 (s. 2H). 1.991 (s. 3H). 1.337-1.309 (t. 3H).
Etapa B: 4-hidroxi-3-metilfuran-2(5H)-ona: Se trato 4-bromo-2-metil-3-oxobutanoato de etilo (7.81 g. 35 mmol) con bromuro de hidrogeno (0.040 ml. 48 %. 0.35 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante 6 h. El precipitado se recogio por filtracion seguido del lavado con acetato de etilo para dar 4-hidroxi-3-metilfuran- 2(5H)-ona. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.595 (s. 2H). 3.314 (s. 1H). 1.668 (s. 3H).
Etapa C: 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il trifluorometanosulfonato: A una solucion de 4-hidroxi-3-metilfuran- 2(5H)-ona (400 mg. 3.51 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota 2.6-lutidina (0.612 ml. 5.26 mmol) y anhidrido triflico (0.711 ml. 4.21 mmol). La reaccion temperatura se mantuvo a -78 °C durante 0.5 h antes de calentarse a ta durante 1 h. La mezcla se diluyo con DCM (100 ml) y se lavo con cloruro de hidrogeno 1 N (3 veces 100 ml). despues con una solucion diluida de bicarbonato de sodio. despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 247.0.
INTERMEDIO 10
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3.8-diazaespiro[5.51undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Etapa A: 4-(hidroximetil)piperidincarboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 70 g de LiAlH4 en 1500 ml de THF se enfrio a 0 °C. despues se anadieron gota a gota 180 g de 4-metil piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo en THF. Cuando la reaccion finalizo. se anadieron 200 ml de acetato de etilo y Na2SO4 anhidro solido. Se anadio agua hasta que la solucion se volvio transparente. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa B: 4-formilpiperidincarboxilato de terc-butilo: La solucion de 200 ml de DEMO en CH2Cl2 enfriado a -78 °C. se anadieron gota a gota 118 ml de (COCl)2. Despues. tambien se anadieron gota a gota 255 g de 4- (hidroximetil)piperidincarboxilato de terc-butilo. La mezcla se agito durante 4 h. Despues de que la reaccion finalizara. se anadieron 638 ml de Et3N a -78 °C. La capa organica se lavo con salmuera. se seco y se purifico por cromatografia en columna para proporcionar el compuesto del titulo.
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Etapa C: 4-formil-4-propilpiperidincarboxilato de terc-butilo: Se disolvio 4-formilpiperidincarboxilato de terc-butilo en 66 ml de acrilonitrilo, y se anadieron 5 g de una solucion ac. al 50 % de hidroxido de sodio, despues la mezcla se calento a 50 °C, hasta que se considero finalizada la reaccion por TLC. Despues, la mezcla se vertio en 700 ml de eter, despues se lavo con salmuera y se purifico con cromatografia en columna para proporcionar compuesto del titulo.
Etapa D: 3,8-diazaespiro[5,51undecano-3-carboxilato de terc-butilo: Se disolvio 4-formil-4-
propilpiperidincarboxilato de terc-butilo (30 g) en una solucion saturada de amoniaco en metanol, y se anadieron 15 g de Ni Raney. La mezcla de reaccion se calento a 110 °C a 80 atmosferas de presion de alta presion de 2 l. La mezcla se filtro para retirar el catalizador y el filtrado se concentro para dar el residuo que se purifico por cromatografia en columna para proporcionar 3,8-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo.
INTERMEDIO 11
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1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: El compuesto del titulo esta disponible en el mercado de una serie de vendedores, por ejemplo, Shanghai AQ BioPharma Co., Ltd, n.° de catalogo ABP1882. Como alternativa, puede prepararse de varias maneras, que incluyen el procedimiento descrito a continuacion.
Etapa A: 4-metil 4-(cianometil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo: A una solucion de 4-metil piperidin-1,4- dicarboxilato de 1-terc-butilo disponible en el mercado (200 g, 0,82 mol) en THF anhidro (2 l) se le anadio gota a gota LDA (2 M en THF, 575 ml, 1,15 mol) a -65 °C en N2. La mezcla se agito a -65 °C durante 1,5 h. A la mezcla se le anadio bromoacetonitrilo (148 g, 1,23 mol) en THF anhidro (500 ml) a -65 °C. La mezcla se agito a -65 °C durante 1 h, despues se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante una noche. La reaccion se interrumpio con agua (800 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion combinada se concentro al vacio para dar un producto en bruto, que se extrajo con acetato de etilo (1 l tres veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l) y se secaron sobre Na2SO4. La capa organica se filtro y el filtrado se concentro al vacio para dar un producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (a partir de eter de petroleo a 2/1) para dar el compuesto del titulo. rMn 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,900-3,750 (m, 5H), 3,120-3,000 (m, 2H), 2,612-2,562 (m, 2H), 2,190-2,111 (m, 2H), 1,5901,502 (m, 2H), 1,402 (s, 9H).
Etapa B: 1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una suspension de 4-metil 4- (cianometil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (70,0 g, 247,9 mmol) y Ni Raney (60 g) en MeOH (1500 ml) y NH3H2O (80 ml) se agito a MPa de presion de hidrogeno a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de CELITE® y el filtrado se concentro al vacio para dar un producto en bruto, que se lavo con acetato de etilo (200 ml) para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 6,05 (s, 1h), 4,0 (s, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,88-1,87 (m, 2H), 1,51-1,41(m, 11H)
INTERMEDIO 12
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ester terc-bufilico del acido 3-oxo-2,8-diaza-espiro[4,51decano-8-carboxilico
Etapa A: 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se puso una suspension de NaH (74,0 g, 2,16 mol 1,05 equiv, 70 %) en tetrahidrofurano (2000 ml) a 0 °C, despues se anadio gota a gota 2- (dietoxifosforil)acetato de etilo (514 g, 2,06 mol, 1,05 equiv, 98 %) con agitacion a 0 °C. Esto se siguio de la adicion gota a gota de una solucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 g, 1,97 mol, 1,00 equiv., 98 %) en tetrahidrofurano (1200 ml) con agitacion a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 60 min a temperatura ambiente, despues se inactivo mediante la adicion de 2000 ml de agua. La solucion resultante se extrajo con 2x1000 ml de acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se lavo con 1x1000 ml de hexano y se seco para proporcionar 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa B: 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-(nitrometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3000 ml se puso carbonato de potasio (93,2 g, 662 mmol, 0,50 equiv.) y DEMO (2000 ml). La solucion resultante se calento a 80 °C. Esto se siguio de la adicion de 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidin-1-
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carboxilato de ferc-butilo (368 g, 1,30 mol, 1,00 equiv., 95 %) y CH3NO2 (417 g, 6,70 mol, 5,00 equiv., 98 %) lentamente. La solucion resultante se agito durante 120 min a 90 °C. Despues de que se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se ajusto a pH 5 con HCl (0,5 mol/l) y se diluyo con 2000 ml de agua. La solucion resultante se extrajo con 3x1500 ml de eter. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con 1x2000 ml de agua y 1x2000 ml de salmuera saturada, se seco y se concentro al vacio. El residuo se aplico en una columna de gel de silice y eluyo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:20~1:15~1: 10) para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa C: ester ferc-butilico del acido 3-oxo-2.8-diaza-espiror4.51decano-8-carboxilico: Una mezcla de 4-(2-etoxi-
2-oxoetil)-4-(nitrometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (330 g, 990 mmol, 1,00 equiv, 99 %) y Ni (40 g, 0,15 equiv.) en etanol (1200 ml) se agito durante 24 h en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. El solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico por recristalizacion en eter para proporcionar el compuesto del titulo. CL-EM (ES, m/z): 199 [M+H]+; H RMN (400 MHz, CDCb, ppm): 1,447-1,476(9H, s), 1,597-1,673(4H, m, J = 30,4 Hz), 2,235(2H, s), 3,226(2H, s), 3,284-3,348(2H, m, J =
25,6 Hz), 3,507-3,567(2H, m, J = 24 Hz), 6,048(1H, s).
INTERMEDIO 13
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3-metil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Etapa A: 4-metil 4-(2-metilalil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo: Una solucion de ester metilico del acido N-Boc-piperidin-4-carboxNico (2,00 g, 8,22 mmol) en THF (40 ml) se enfrio a -78 °C. En nitrogeno, se anadio gota a gota una solucion de THF 2,0 M de LDA (6,17 ml, 12,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos antes de anadirse una solucion de 3-bromo-2-metilpropeno (1,60 g, 11,9 mmol) en THF (2 ml). Despues de la reaccion se agito durante 1 hora a esta temperatura, se tomo una muestra para el analisis por CLEM y se observo que la reaccion se habia completado. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion de cloruro de amonio (5 ml) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Despues, la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml dos veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-30 %/hexano para dar el compuesto del titulo. CL-EM (IE, m/z): 242,21 [M-56+1]+.
Etapa B: 4-metil 4-(2-oxopropil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo: A una solucion de 4-metil 4-(2- metilalil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (2,2 g, 7,4 mmol) en dioxano/agua(60 ml, 1/1) en atmosfera de nitrogeno se le anadio tetroxido de osmio (0,038 g, 0,15 mmol) y peryodato de sodio (2,88 g, 13,5 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, la mezcla se diluyo con diclorometano (50 ml), y se lavo con Na2S2O3 al 20 % (20 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavo con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron y el residuo se purifico por cromatografia en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-60 %/hexano para proporcionar 4-metil
4-(2-oxopropil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo. CL-EM (IE, m/z): 322,26 (M+23)+.
Etapa C: 3-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,51decano-8-carboxilato de ferc-butilo: Se trato 4-metil 4-(2-oxopro- pil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -ferc-butilo(1,15 g, 3,84 mmol) en metanol (25 ml) con acetato de amonio (3,85 g, 49,9 mmol), cianoborohidruro de sodio (0,681 g, 10,83 mmol) y sulfato de magnesio (2,54 g, 21,1 mmol). La mezcla se calento a 80 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE® y la torta de filtro se lavo con metanol. Despues, los filtrados se concentraron y el residuo se purifico por cromatografia en columna eluyendo con metanol al 0-10 %/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del trtulo. CL-EM (IE, m/z): 291,27 (M+23)+
INTERMEDIOS 13A y 13B
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3-metil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de (S)-ferc-butilo; y 3-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,51decano- 8-carboxilato de (R)-ferc-butilo
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Se sometio a 3-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo a purificacion SFC. Los dos enantiomeros se resolvieron en una columna Chiralcel IA eluyendo con MeOH al 30 %:MeCN (2:1)/CO2 (10 MPa (100 bar), 35 °C). Se determino que el isomero de elucion mas rapida era 3-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano- 8-carboxilato de (S)-terc-butilo y el isomero de elucion mas lenta era 3-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de (R)-terc-butilo basado en el analisis espectroscopico de Dicro^smo Circular Vibracional (VCD). CL-EM (IE, m/z): 291 (M+23)+.
INTERMEDIO 14
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4-(2.8-diazaespiro[4.51decan-2-il)furan-2(5H)-ona: Furan-2,4(3H,5H)-diona (0,433 g, 4,33 mmol) disponible en el mercado y 2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (disponible en el mercado de multiples vendedores, sal de acido acetico, 0,65 g, 2,2 mmol) en 20 ml /-PrOH se calentaron en un tubo cerrado hermeticamente a 110 °C durante una noche. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro al vacio. El residuo se disolvio en 30 ml de DCM and 5 ml TFA y se agito a ta durante 1 h. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico por TLC preparativa (NH3 2 N al 10 % en metanol-DCM). CL/EM: [(M+1)]+=223
INTERMEDIO 15
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4-(2,9-Diazaespiro[5,51undecan-2-il)furan-2(5H)-ona
Etapa A: 2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.51undecano-9-carboxilato de terc-butilo: A 4- bromofuran-2(5H)-ona disponible en el mercado (128 mg, 0,786 mmol) en THF (4 ml) se le anadio base de Hunig (275 ml, 1,57 mmol) y 3,8-diazaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,786 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 76 °C durante una noche, se concentro y se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 % en DCM) para proporcionar el compuesto del trtulo. CL/eM: [(M+1)]+ = 337 Etapa B: 4-(2,9-Diazaespiro[5,51undecan-2-il)furan-2(5H)-ona: A 2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,9-
diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo (266 mg, 0,792 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio TFA (2 ml, 26,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se concentro a presion reducida, despues se coloco a alto vacio. El residuo se disolvio en MeOH y se cargo en una columna de 2 g de Bond Elut SCX (aclarada previamente con MeOH). Estos se aclararon con MeOH, y el producto se eluyo a traves de NH3 2 M en MeOH para proporcionar 4-(2,9-diazaespiro[5,5]undecan-2-il)furan- 2(5H)-ona. CL/EM: [(M+1)]+ = 237
INTERMEDIO 16
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2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1,83 g, 7,20 mmol), 4-bromofuran-2(5H)-ona disponible en el mercado (1,41 g, 8,63 mmol), Xantphos (0,416 g, 0,720 mmol), agua (0,389 ml, 21,6 mmol) y carbonato de potasio (1,989 g, 14,39 mmol) en tolueno (50 ml) se desgasifico con nitrogeno seguido de la adicion
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de acetato de paladio (0,081 g, 0,36 mmol). La mezcla resultante se calento a 65 °C durante 16 h. Despues de la filtracion a traves de CELITE®, el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre columna de gel de silice usando EtOAc /hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 337,18. Etapa B: 2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona: A una solucion de 1-oxo-2-(5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (5,70 g, 16,9 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (26,1 ml, 339 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la concentracion, el residuo se basifico en una columna de intercambio ionico seguido del lavado con amoniaco 1 N en una solucion de metanol para dar 2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona. CL/EM: (M+1)+: 237,06.
INTERMEDIO 17
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2-(4-Metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,51decano-8-carboxilato de terc-butilo: A una mezcla de 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (I-11, 80,0 g, 315 mmol) y trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo (I-9, 85,2 g, 346 mmol), Xantphos (13,6 g,
23,6 mmol), Cs2CO3 (153,7 g, 471,8 mmol) en tolueno (1200 ml), se le anadio Pd2(dba)3 (7,20 g, 7,86 mmol) en N2. La mezcla de reaccion resultante se calento a 90 °C y se agito en N2 durante 18 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por precipitacion para dar 2-(4- metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H
(400 MHz, CDCl3) 5 5,23 (s, 2H), 4,02-3,99 (m, 4H), 3,06-3,05 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 11H).
Etapa B: 2-(4-Metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,51decan-1-ona: A una mezcla de 2-(4-metil-5- oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (57,0 g, 163 mmol) en EtOAc (180 ml) se le anadio HCl(g) saturado/EtOAc (712 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar la sal de HCl. A una mezcla de sal de HCl (54,2 g, 189 mmol) en MeOH (550 ml) se le anadio NaHCO3 (31,8 g, 378 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h hasta que el pH = 8. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se volvio a disolver en MeOH y se concentro hasta que aparecio un precipitado. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]de-can-1-ona en forma de una amina libre. rMn 1H (400 Mhz, CD3OD) 5 5,24 (s, 2H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H)
INTERMEDIO 18
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2-(5-Oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.51undecan-1-ona
Etapa A: 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.51undecano-9-carboxilato de terc-butilo: Se cargo un vial de microondas con 1-oxo-2,9-diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado (Shanghai AQ BioPharma Co., Ltd, n.° de catalogo ABP3640, 100 mg, 0,373 mmol), 4-bromofuran- 2(5H)-ona (72,9 mg, 0,447 mmol), Pd2(dba)3 (17,06 mg, 0,019 mmol), Xantphos (32,3 mg, 0,056 mmol) y carbonato de cesio (182 mg, 0,559 mmol). El vial se cerro hermeticamente, se desgasifico y se relleno con tolueno (1,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche y se filtro a traves de CELITE®. El filtrado se evaporo para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 010 %/DCM) para proporcionar el compuesto del trtulo. CL/eM: [(M+1-56)]+ = 295
Etapa B: 2-(5-Oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,9-diazaespiro[5,5]undecan-1-ona: Se trato 1-oxo-2-(5-oxo-2,5-dihidro- furan-3-il)-2,9-diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,285 mmol) en DCM (2 ml) con TFA (660 ml, 8,56 mmol) a 0 °C para dar la sal de TFA. Despues se aclaro primero con una columna de 2 g de Bond Elut SCX con MeOH, la muestra se cargo sobre la columna con MeOH, el cartucho se lavo con MeOH gota
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a gota para retirar el TFA, y finalmente se aclaro con NH3 2 N/MeOH para proporcionar el compuesto del titulo en forma de una amina libre. Cl/EM: [(M+1)]+ = 251
INTERMEDIO 19
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2-(4-Metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.51undecan-1-ona
Etapa A: 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.9-diazaespiro[5.51undecano-9-carboxilato de terc-butilo: S cargo un vial de microondas con 1-oxo-2.9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado (Shanghai AQ BioPharma Co.. Ltd. n.° de catalogo ABP3640. 100 mg. 0.373 mmol).
trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo (110 mg. 0.447 mmol). Pd2(dba)3 (17 mg. 0.019 mmol). Xantphos (32 mg. 0.056 mmol) y carbonato de cesio (182 mg. 0.559 mmol). El vial se cerro hermeticamente. se desgasifico y se relleno con tolueno (1.5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche y se filtro a traves de CELITE®. El filtrado se evaporo para dar el producto en bruto. que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar el compuesto del titulo._CL/EM: [(M+1-56)]+ = 309
Etapa B: 2-(4-Metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.51undecan-1-ona: Se trato 2-(4-metil-5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo (130 mg. 0.357 mmol) en DCM (2 ml) con TFA (824 ml. 10.7 mmol) a 0 °C para dar la sal de TFA. Despues. primero se aclararon 2 g de Bond Elut SCX (cartucho de intercambio ionico) con MeOH. la muestra se cargo sobre la columna con MeOH. el cartucho se lavo con MeOH gota a gota para retirar TFA. y finalmente se aclaro con NH3 2 N/MeOH para proporcionar el compuesto del titulo en forma de una amina libre. CL/EM: [(M+1)]+=265
INTERMEDIO 20
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2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-3-ona: El compuesto del titulo se preparo a partir de ester terc-butilico del acido 3-oxo-2,8-diaza-espiro[4,5]decano-8-carbox^lico y 4-bromofuran-2(5H)-ona en dos etapas en un modo analogo al que se describe durante el 2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona (118) anterior. CL/EM: [(M+1)]+ = 237
INTERMEDIO 21
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2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-3-ona: El compuesto del titulo se preparo a partir de ester terc-butilico del acido 3-oxo-2.8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxNico y trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-
2.5-dihidrofuran-3-ilo en dos etapas en un modo analogo al que se describe durante el 2-(4-metil-5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-2.9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona (1-19) anterior.
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3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 3-metil-1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 3-metil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (I-13) (505 mg. 1.88 mmol). 4.5- bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno (109 mg. 0.188 mmol). acetato de paladio (II) (21 mg. 0.094 mmol). carbonato de potasio (520 mg. 3.76 mmol). agua (102 ml. 5.65 mmol) y 4-bromofuran-2-ona disponible en el mercado (368 mg. 2.26 mmol) en tolueno (13 ml) se desgasifico y despues se calento a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se filtro a traves de un lecho de CELITE®. y la torta de filtro se lavo con acetato de etilo. Los filtrados se concentraron y el residuo se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-100 /hexano para dar el compuesto del titulo. CL-EM (IE. m/z): 373.3 (M+23)+.
Etapa B: 3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: Se disolvio 3-metil-1-oxo-2-(5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (90 mg. 0.257 mmol) en diclorometano (2 ml) y se trato con TFA (1 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. la mezcla de reaccion se concentro para retirar el exceso del reactivo y se coevaporo con diclorometano tres veces para dar el compuesto del titulo. CL-EM (IE. m/z): 251 (M+1)+.
INTERMEDIO 22A
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(S)-3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
El compuesto del titulo se preparo en dos etapas a partir de 3-metil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de (S)-terc-butilo en un modo analogo al que se describe para la preparacion del racemato 3-metil-2-(5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (I-22) inmediatamente anterior. CL-EM (IE. m/z): 251 (M+1)+.
INTERMEDIO 23
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2-(4-etil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 4-bromo-2-etil-3-oxobutanoato de etilo: A una solucion de 2-etil-3-oxobutanoato de etilo (5.17 g.
32.7 mmol) en agua (10 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota bromo (1.684 ml. 32.7 mmol) durante 2 h. La solucion resultante se agito a ta durante 16 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar 4-bromo-2-etil-3-oxobutanoato de etilo. RMN 1H (500 MHz. CDCl3). 5 4.327-4.284(m. 2h). 2.412(s. 2H). 2.320-2.212 (c. 2H). 1.338-10309 (m. 3H). 1.042-1.013 (t. J = 7.3 Hz. 3H).
Etapa B: 3-etil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona: Una mezcla de 4-bromo-2-etil-3-oxobutanoato de etilo y bromuro de hidrogeno (48 %. 0.037 ml. 0.327 mmol) se calento a 100 °C durante 20 h. Despues de enfriar a ta. el solido se recogio por filtracion seguido de eter dietilico que se lavo para dar 3-etil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona. CL/EM: (M+1)+: 129.05.
Etapa C: 4-etil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il trifluorometanosulfonato: A una solucion de 3-etil-4-hidroxifuran-2(5H)- ona (400 mg. 3.12 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota 2.6-lutidina (0.545 ml. 4.68 mmol) y anhidrido triflico (0.633 ml. 3.75 mmol). La solucion de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h antes
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Etapa D: 2-(4-etil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,786 mmol), trifluorometanosulfonato de 4-etil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo (246 mg, 0,944 mmol), Xantphos (45,5, 0,079 mmol), acetato de paladio (II) (8,8 mg, 0,039 mmol), agua (0,043 ml, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (217 mg, 1,57 mmol) en tolueno (20 ml) se calento a 60 °C durante 16 h. Despues de la filtracion a traves de CELITE®, el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 365,19.
Etapa E: 2-(4-etil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion de 2-(4-etil-5-oxo-
2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,34 g, 0,93 mmol) en diclorometano (1 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (2,16 ml, 28 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles, el residuo se disolvio en diclorometano (2 ml) y se trato con cloruro de hidrogeno (2 ml, 4 N en dioxano) y la mezcla se concentro para dar 2-(4-etil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3- il)-2,8-diaza-espiro[4,5]decan-1-ona. CL/EM: (M+1)+: 265,16.
INTERMEDIO 24
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2-(4-isopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 4-bromo-2-isopropil-3-oxobutanoato de etilo: A una solucion de 2-acetil-3-metilbutanoato de etilo (5,10 g, 29,6 mmol) en agua (10 ml) a 0 °C se anadio gota a gota bromo (1,53 ml, 29,6 mmol) durante 2 h. Se anadio cloroformo (30 ml) y la solucion resultante se agito a ta durante 16 h. Se anadio acetato de etilo (300 ml) a la solucion de reaccion y la fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz, CDCb), 5 4,300-4,282 (m, 2H), 2,601-2,575 (m, 1H), 2,406 (s, 2H), 1,331-1,303 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,085-1,072 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,048-1,035 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa B: 4-hidroxi-3-isopropilfuran-2(5H)-ona: Una mezcla de 4-bromo-2-isopropil-3-oxobutanoato de etilo (7,1 g, 28 mmol) y bromuro de hidrogeno (48 %, 0,032 ml, 0,28 mmol) se calento a 100 °C durante 8 h. Despues de enfriar a ta, el solido se recogio por fi ltracion seguido de eter dietilico que se lavo para dar 4-hidroxi-3- isopropilfuran-2(5H)-ona. CL/EM: (M+1)+: 143,09.
Etapa C: trifluorometanosulfonato de 4-isopropil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo: A una solucion de 4-hidroxi-3- isopropil-furan-2(5H)-ona (400 mg, 2,81 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota
2,6-lutidina (0,492 ml, 4,22 mmol) y anhidrido triflico (0,570 ml, 3,38 mmol) y la reaccion temperatura se mantuvo a -78 °C durante 1 h antes de calentarse a ta durante 2 h. La mezcla se repartio entre cloruro de metileno y cloruro de hidrogeno 1 N. La fase organica se lavo con cloruro de hidrogeno 1 N despues con bicarbonato de sodio diluido, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 275,07.
Etapa D: 2-(4-isopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (I-11) (200 mg, 0,786 mmol), trifluorometanosulfonato de 4-isopropil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo (259 mg, 0,944 mmol), Xantphos (46 mg, 0,079 mmol), acetato de paladio (II) (8,8 mg, 0,039 mmol), agua (0,043 ml, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (217 mg, 1,57 mmol) en tolueno (20 ml) se calento a 66 °C durante 16 h. Despues de la fi ltracion a traves de CELITE®, el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 379,21.
Etapa E: 2-(4-isopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion de 2-(4- isopropil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (195 mg, 0,515 mmol) en cloruro de metileno se le anadio acido trifluoroacetico a ta y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles, el residuo se disolvio en cloruro de metileno y se trato con cloruro de hidrogeno (2 ml, 4 N en dioxano) y se concentro de nuevo para dar 2-(4-isopropil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona en forma de una sal de cloruro de hidrogeno. CL/EM: (M+1)+: 279,16.
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2-(4-ciclopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 2-(4-bromo-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Se disolvio 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (1-16. Etapa A) (784 mg. 2.33 mmol) en DCM (20 ml) y se trato con NbS (498 mg. 2.80 mmol) a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (20 ml). se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. Los filtrados se concentraron y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (40 g de columna de gel de silice ISCO). eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50-100 %/hexano para dar el compuesto del titulo.
Etapa B: 2-(4-ciclopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo: EN un vial de microondas. se disolvio 2-(4-bromo-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8- diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (90 mg. 0.22 mmol) en tolueno (2 ml) y agua (0.2 ml). Se anadieron fosfato de potasio (138 mg. 0.650 mmol). triciclohexilfosfina (18 mg. 0.065 mmol). acido ciclopropilboronico (74.5 mg. 0.867 mmol) y acetato de paladio (4.87 mg. 0.022 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico y se calento a 100 °C durante 12 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reaccion se concentro y el residuo resultante se disolvio en EtOAc (50 ml). se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. La retirada del disolvente dio el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100 %/hexano para producir el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz. CDCb) 5 5.20 (s. 2H). 4.22 (m. 2H). 3.99 (m. 2H). 3.05 (m. 2H). 2.09 (m. 2H). 1.92 (m. 2H). 1.60 (m. 2H). 1.56 (m. 10H). 1.02 (m. 2H). 0.82 (m. 2H).
Etapa C: 2-(4-ciclopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: El compuesto del titulo puede prepararse en un modo similar al que se describe para la 2-(4-isopropil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.51de-can-1-ona (I-24) anterior usando TFA.
INTERMEDIO 26
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2-(2-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 4-bromo-3-oxopentanoato de etilo: A una solucion de 3-oxopentanoato de etilo (5.00 g. 34.7 mmol) en cloroformo (27 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota bromo (1.79 ml. 34.7 mmol) en cloroformo (10 ml). La solucion resultante se agito a ta durante 16 h. La solucion se lavo con agua. se seco sobre sulfato de sodio. se concentro para dar 4-bromo-3-oxopentanoato de etilo. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.670-4.630 (dd. J = 6.7 Hz. 1H). 4.251-4.208(dd. J = 7.2 Hz. 2H). 3.883-3.851(d. J = 16 Hz. 1H). 3.687-3.655(d. J = 16 Hz. 1H). 1.804-1.791 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 1.323-1.295 (m. J = 7.2 Hz. 3H).
Etapa B: 4-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona: Se trato 4-bromo-3-oxopentanoato de etilo (7.49 g. 33.6 mmol) con hidroxido de potasio (5.03 g. 90 mmol) en agua (36 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno (dos veces con 100 ml). La fase alcalina se acidifico a pH < 1 mediante cloruro de hidrogeno 6 N. La fase acida se extrajo con cloruro de metileno (3x100 ml). La ultima fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 5.064 (s. 1H). 4.949-4.878(m. 1H). 3.251-3.239 (m. 1H). 1.566-1.547 (m. 3H).
Etapa C: trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo: A una solucion de 4-hidroxi-5- metilfuran-2(5H)-ona en cloruro de metileno (10 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota 2.6-lutidina (0.612 ml. 5.26 mmol) y anhidrido triflico (0.711 ml. 4.21 mmol). La reaccion temperatura se mantuvo a -78 °C durante 0.5 h antes de calentarse a ta durante 1 h. La mezcla se lavo con cloruro de hidrogeno (1 N. tres veces 100 ml). bicarbonato de sodio diluido y se seco sobre sulfato de sodio para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 247.00.
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Etapa D: 2-(2-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (200 mg. 0.786 mmol). trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3-ilo (232 mg. 0.944 mmol). Xantphos (45.5 mg. 0.079 mmol). acetato de paladio (II) (8.83 mg. 0.039 mmol). agua (0.043 ml. 2.359 mmol) y carbonato de potasio (217 mg. 1.573 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasifico por nitrogeno y se calento a 65 °C durante 16 h. Despues de la filtracion a traves de CELITE® el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando acetato de etilo y hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 351.15.
Etapa E: 2-(2-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion de 2-(2-metil-5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (127 mg. 0.362 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (1.396 ml. 18.12 mmol). la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la concentracion. el residuo se trato con cloruro de metileno (1 ml) y cloruro de hidrogeno (1 ml. 4 N en dioxano). La mezcla resultante se concentro para dar el compuesto del titulo en forma de sal de cloruro de hidrogeno. CL/EM: (M+1)+: 251.19.
INTERMEDIO 27
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2-(2.4-dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 4-bromo-2-metil-3-oxopentanoato de etilo: A una solucion de 2-metil-3-oxopentanoato de etilo (5.0 g.
34.7 mmol) en cloroformo a 0 °C se le anadio gota a gota bromo (1.79 ml. 34.7 mmol) en cloroformo (10 ml). La solucion resultante se agito a ta durante 16 h. La solucion se lavo con agua. se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.781-4.740 (dd. J = 6.6 Hz. 1H). 4.140- 4.098(dd. J = 7.0 Hz.1H). 3.770(s. 3H). 1.797-1.783(d. J = 6.6 Hz. 3H). 1.455-1.442 (d. J = 7.0 Hz. 3H).
Etapa B: 4-hidroxi-3.5-dimetilfuran-2(5H)-ona: A 4-bromo-2-metil-3-oxopentanoato de etilo (7.49 g. 31.6 mmol) se le anadio hidroxido de potasio frio (4.7 g. 84 mmol) en agua (36 ml) a 0 °C. la mezcla resultante se agito vigorosamente a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno (2x100 ml). la fase alcalina se acidifico a pH 1 mediante cloruro de hidrogeno 6 N seguido de la extraction con cloruro de metileno (3 veces 100 ml). La ultima fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar 4- hidroxi-3.5-dimetilfuran-2(5H)-ona. CL/EM: (M+23)+: 151.10. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.882-4.842 (dd. J = 6.8 Hz. 1H). 3.744 (s. 1H). 1.759(s. 3H). 1.526-1.513 (d. J = 6.8 Hz. 3H).
Etapa C: trifluorometanosulfonato de 2.4-dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo: A una solucion de 4-hidroxi-3.5- dimet-ilfuran-2(5H)-ona (400 mg. 3.12 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota 2.6- lutidina (0.545 ml. 4.68 mmol) y anhidrido triflico (0.633 ml. 3.75 mmol). La reaccion temperatura se mantuvo a - 78 °C durante 1 h antes de calentarse a ta durante 2 h. La mezcla se diluyo en cloruro de metileno (100 ml) y se lavo con cloruro de hidrogeno 1 N (3x100 ml) y bicarbonato de sodio diluido. despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del trtulo. CL/EM: (M+1)+:261.00.
Etapa D: 2-(2.4-dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (200 mg. 0.786 mmol). trifluorometanosulfonato de 2.4-dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo. Xantphos (45.5 mg. 0.079 mmol). agua (0.043 ml. 2.4 mmol) y carbonato de potasio (217 mg. 1.57 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasifico mediante nitrogeno durante 20 min seguido de la adicion de acetato de paladio (8.8 mg. 0.039 mmol). La mezcla resultante se calento a 65 °C durante 16 h. Despues de la filtracion el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice eluyendo con EtOAc/hexano para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+:365.20. Etapa E: 2-(2.4-dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion de 2-(2.4- dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (195 mg.
0.535 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (2.06 ml. 26.8 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles el residuo se disolvio en cloruro de metileno (1 ml) y se trato con cloruro de hidrogeno (4 ml. 1 N en eter dietilico) y se concentro para dar 2-(2.4- dimetil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. CL/EM: (M+1)+: 265.19.
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2-(4-cloro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 2-(4-cloro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: A una solucion de 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (116. Etapa A) (2.1 g. 6.2 mmol) en cloroformo (50 ml) se le anadio NCS (1.00 g. 7.49 mmol) a ta y la solucion resultante se calento a 60 °C durante una noche. Despues de la retirada de los volatiles el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando EtOAc/hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 371.11. 372.99.
Etapa B: 2-(4-cloro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion de 2-(4-cloro-5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (2.26 g. 6.09 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (9.39 ml. 122 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles. el residuo se repartio entre cloruro de metileno (100 ml) e hidroxido de sodio 1 N (100 ml). La fase alcalina se extrajo con cloruro de metileno (2x100 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar 2-(4-cloro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3- il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. CL/EM: (M+1)+:271.07. 272.96.
INTERMEDIO 29
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2-(4-fluoro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 3-bromo-4-etoxi-3-fluoro-4-hidrofuran-2(3H)-ona: A una solucion de 4-hidroxifuran-2(5H)-ona (2.25 g.
22.5 mmol) en etanol (20 ml) se le anadio NBS (4.00 g. 22.5 mmol). y la solucion resultante se agito a ta durante 40 min. Despues. se anadio 1-clorometil-4-fluoro-1.4-diazoniabiciclo[2.2.21octano bis(tetrafluoroborato) (7.97 g.
22.5 mmol) y la mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Despues de la filtracion y la concentracion. el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando EtOAc/hexano como disolventes de elucion para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.322-4.303 (m. J = 7.0 Hz. 2H). 3.879-3.788 (m. 2H). 1.356-1.328 (t. J = 7.0 Hz. 3H).
Etapa B: 3-fluoro-4-hidroxifuran-2(5H)-ona: A una solucion de 3-bromo-4-etoxi-3-fluoro-4-hidroxidihidrofuran- 2(3H)-ona (4.39 g. 18.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le anadio hidruro de tri-n-butilestano (9.39 ml. 35.0 mmol) a 0 °C en N2. La solucion resultante se agito a ta durante una noche. Despues de la retirada de los volatiles. el residuo se agito en 30 ml de acido acetico al 50 % y 30 ml hexano a ta durante 30 min. La fase acida se lavo con hexano (3x30 ml) antes de la concentracion. El residuo se disolvio en carbonato de sodio (50 ml. 2 N). se extrajo con EtOAc al 40 %/hexano (4x50 ml). la fase alcalina se acidifico a pH < 1 por cloruro de hidrogeno 1 N. Despues. la fase acida se extrajo con acetato de etilo (8 times 60 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio. se concentro para dar 3-fluoro-4-hidroxifuran-2(5H)-ona. RMN 1H (500 MHz. DEMO-d6). 5 4.694-4.687 (d. J = 3.9 Hz. 2H).
Etapa C: trifluorometanosulfonato de 4-fluoro-2-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo: A una solucion de 3-fluoro-4- hidroxifuran-2(5H)-ona (400 mg. 3.39 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a - 78 °C se le anadio gota a gota 2.6- lutidina (0.592 ml. 5.08 mmol) y anhidrido triflico (0.687 ml. 4.07 mmol). la reaccion temperatura se mantuvo a - 78 °C durante 1 h antes de calentarse a ta durante 2 h. La mezcla se lavo con cloruro de hidrogeno 1 N (3 times100 ml) y una solucion diluida de bicarbonato de sodio. se seco sobre sulfato de sodio. se concentro para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz. CDCb). 5 4.986-4.974(d. J = 6.0 Hz. 2H).
Etapa D: 2-(4-fluoro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (150 mg. 0.590 mmol). trifluorometanosulfonato de 4-fluoro-2-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo (148 mg. 0.590 mmol). xantphos (34.1 mg. 0.059 mmol). agua (0.032 ml. 1.77 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasifico mediante nitrogeno seguido de la adicion de acetato de paladio (6.6 mg. 0.029 mmol). La mezcla resultante se calento a 65 °C durante una noche. Despues de la filtracion a traves de CELITE®. el filtrado se concentro y el residuo se purifico
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sobre una columna de gel de s^lice usando acetato de etilo y hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del tttulo. CL/EM: (M+1)+: 355,15.
Etapa E: 2-(4-fluoro-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion de 2-(4-fluoro-5- oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (109 mg. 0.308 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (1.896 ml. 24.61 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles. el residuo se disolvio en metanol y se cargo en una columna de intercambio ionico. Despues de lavarse con metanol. el producto se eluyo con amoniaco 2 N en una solucion de metanol que se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 255.09.
INTERMEDIO 30
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(1R.3r.5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidin1-2'-ona
Etapa A: 3-metil 8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3s.5S)-8-ferc-butilo: A una solucion de acido (1R,3s,5S)-8-(ferc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbox^lico (5.00 g. 19.6 mmol) en una disolvente mezcla de MeOH seco (60 ml) y DCM (60.0 ml) se le anadio (trimetilsilil)diazometano (19.6 ml. 39.2 mmol). La mezcla se agito durante 0.5 h. Se anadio AcOH (5 ml). Los volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc. y la solucion se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera y se seco sobre MgSO4. El disolvente se retiro para dar un solido que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM: 214.10 (M+1-56). Etapa B: 3-metil 3-(cianometil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3r.5S)-8-ferc-butilo: A una solucion de 3-metil 8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3r.5S)-8-ferc-butilo (5.00 g. 18.6 mmol) en THF (100 ml) se le anadio LDA (13.9 ml. 27.8 mmol) a - 78 °C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min. despues se anadio mediante inyeccion bromoacetonitrilo (1.94 ml. 27.8 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agito a -78 °C durante 15 min. se inactivo con KHSO4 saturado a -78 °C. se calento hasta ta y se diluyo con eter (100 ml). La capa organica se separo y la acuosa se extrajo con eter (50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purifico por columna (gel de silice 120 g. gradiente de EtOAc-Hexano a 0-50 %. despues EtOAc al 50 %. RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 4.18 (1 H. m). 4.27 (1 H. m). 3.83 (3 H. s). 2.58 (2 H. m). 2.43 (2 H. m). 1.55-1.95 (6 H. m). 1.50 (9 H. s). CL-EM 209.23 (M+1-100).
Etapa C: 3-metil 3-(2-aminoetil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3r.5S)-8-ferc-butilo: A una solucion de 3-metil 3-(cianometil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3r.5S)-8-ferc-butilo (4.0 g. 12.97 mmol) en etanol (20 ml) y AcOH (20 ml) se le anadio oxido de platino (IV) (0.295 g. 1.30 mmol). La mezcla se hidrogeno en un agitador (310.26 KPa (45 psi de hidrogeno)) durante 24 h. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro. El material en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM: 313.20 (M+1). 257.18 (M+1-56).
Etapa D: 2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.'3'-pirrolidina1-8-carboxilato de (1R3r,5S)-ferc-butilo: Una mezcla de 3-metil 3-(2-aminoetil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3r.5S)-8-terc-butilo (4.2 g. 13.4 mmol) y carbonato de potasio (9.29 g. 67.2 mmol) en MeOH (50 ml) se calento a 60 °C durante 1 h. La mezcla se concentro y se anadio DCM (50 ml). La suspension se filtro a traves de un lecho de gel de silice. El filtrado se concentro para dar un solido que se uso directamente en la siguiente etapa RMN 1H (500 MHz. CDCl3): 5 ppm 5.95 (1 H. s a). 4.30 (1 H. m). 4.20 (1 H. m). 3.26 (2 H. t. J = 7.0 Hz). 1.75-2.15 (6 H. m). 1.47 (9 H. s). CLEM: 281.15 (+1). 225.14 (M+1-56).
Etapa E:____1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-33'-pirrolidina1-8-
carboxilato de (1R3r.5S)-ferc-butilo: Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3- ilo (1.861 g. 7.56 mmol). 2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8-carboxilato de (1R.3r.5S)-ferc- butilo (1.63 g. 5.81 mmol). acetato de paladio (II) (0.065 g. 0.291 mmol). 4.5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno (0.336 g. 0.581 mmol). carbonato de potasio (2.411 g. 17.44 mmol) y agua (0.314 ml. 17.4 mmol) en tolueno (150 ml) se calento a 60 °C en N2 durante una noche. La mezcla se diluyo con EtOAc. El solido se retiro por filtracion a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por columna (80 g gel de silice. EtOAc al 0-100 % en hexano. despues EtOAc al 100 %). CLEM: 377.12 (M+1).
Etapa F: (1R.3r.5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidin1-2'-ona: Una solucion de 1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11oc-tane-3.3'-pirrolidina1-8- carboxilato de (1R.3r.5S)-ferc-butilo en DCM (50 ml) y TFA (10 ml) se agito a ta durante 1 h. Los volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol. y se cargo en una columna Bond Elut SCX. despues la columna se lavo con 20 ml de metanol. La columna con el compuesto deseado se eluyo con metanol para retirar TFA (-20 ml). y la base libre del compuesto deseado se eluyo con NH3 2 N en metanol (-20 ml). La solucion se concentro para dar una base libre (solida). RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 5.25 (2 H. s). 3.95 (2 H. t. J = 6.9 Hz). 3.73 (2 H. m). 2.15 (4 H. m). 2.07 (3 H. s). 2.05 (4 H. m). 1.85 (2 H. m). CL/EM 277.10 (M+1).
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(1R.3r.5S)-1'-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.1octano-3.3'-pirrolidin1-2'-ona: El compuesto del titulo se preparo en un modo analogo al descrito para (1R,3r,5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8- azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidin]-2'-ona. excepto en la Etapa E. en la que se uso 4-bromofuran-2-ona en lugar de trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo. CLEM: 263 (M+1).
INTERMEDIO 32
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(1R.3s.5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidin1-2'-ona
Etapa A: 3-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetilideno)-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.5S.Z)-fen>butilo: 2- cianoacetato de metilo (3.63 g. 36.6 mmol). 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.5S)-terc-butilo disponible en el mercado (5.5 g. 24.41 mmol). acetato de amonio (2.51 ml. 36.6 mmol). acido acetico (5.59 ml. 98 mmol) y tolueno (100 ml) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 500 ml unido a un separador de agua constante de Dean-Stark que se conecto a un condensador a reflujo. El matraz se calento en un bano de aceite a 150 °C. y el agua que se retiro por destilacion de la mezcla con el tolueno a reflujo se retiro del separador a intervalos (durante una noche). El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc (150 ml). La solucion se lavo con salmuera. se seco (MgSO4) y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de hexano en EtOAc al 0-60 %). RMN 1H (500 MHz. CDCl3): 5 ppm 4.40 (2 H. m). 3.86 (3 H. m). 2.75 (2 H. m). 2.55 (2 H. m). 2.06 (2 H. m). 1.57 (2 H. m). 1.50 (9 H. s). CL-EM-250.99.12 (M+1-56).
Etapa B: 3-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetil)-3-vinil-8-azabiciclo-[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.3r.5S)-ferc-butilo: A una suspension de 3-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetilideno)-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1 R.5S.Z)-terc- butilo (7.17 g. 23.4 mmol) y yoduro de cobre (I) (2.229 g. 11.70 mmol) en THF (150 ml) se le anadio mediante inyeccion de bromuro de vinilmagnesio (35.1 ml. 35.1 mmol) a -10 °C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h. La reaccion se interrumpio con acetato de amonio acuoso saturado y la mezcla se diluyo con EtOAc (100 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyendo con EtOAc al 0-50 %. despues EtOAc al 50 % en hexano). RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 5.82 (1 H. dd . Ji = 17.3 Hz. J2 = 10.7 Hz). 5.15 (1 H. d. J =
10.7 Hz). 5.10 (1 H. d. J = 17.3 Hz). 4.20-4.50 (2 H. m). 3.85 (1 H. s). 3.81 (3 H. s). 2.17-2.35 (2 H. m). 1.90-2.15 (4 H. m). 1.58-1.72 (2 H. m)m 1.47 (9 H. s). CL-EM: 278.92 (M+1-56).
Etapa C: 3-(cianometil)-3-vinil-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.3s.5S)-ferc-butilo: Una suspension de 3-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetil)-3-vinil-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.3r.5S)-terc-butilo (7.2 g. 21.53 mmol) y cloruro de sodio (1.258 g. 21.53 mmol) en DEMO (40 ml) y agua (4 ml) se calento en un bano de aceite a 160 °C durante 2 h. despues se enfrio hasta TA. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con eter etilico (dos veces con 50 ml). Las capas combinadas de eter se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El material en bruto se purifico por cromatografia en columna (acetato de etilo al 0-70 % en hexano). RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 5.73 (1 H. dd. J1 = 17.7 Hz. J2 = 11.0 Hz). 5.10 (1 H. d. J = 11 HZ). 5.08 (1 H. d. J = 17.7 Hz). 5.30 (2 H. m). 2.70 (2 H. s). 1.95-2.12 (4 H. m). 1.70 (4 H. m). 1.45 (9 H. s). CL-EM: 221.11 (M+1-56).
Etapa D: 3-(cianometil)-3-formil-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.3s.5S)-ferc-butilo: A una suspension de 3-(cianometil)-3-vinil-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de (1R.3s.5S)-terc-butilo (4.00 g.
14.5 mmol. agua (15 ml) y peryodato sodico (12.4 g. 57.9 mmol) en dioxano (45 ml) se le anadio tetraoxido de osmio (0.184 g. 0.724 mmol). La suspension se agito durante 17 h a ta. La mezcla se hizo acida con acido clorhidrico 1 N. se diluyo con EtOAc (50 ml). La capa organica se separo. se lavo con salmuera. se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se uso sin purification adicional. RMN 1H (500 MHz. CDCl3): 5 ppm 9.14 (1 H. s). 4.17 (2 H. m). 3.80 (3 H. s). 2.32 (2 H. m). 2.15 (2 H. m). 1.73 (2 H. m). 1.55 (2 H. m). CL-EM-223.16 (M+1-56).
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Etapa E: acido (1R.3s.5S)-8-(fefc-butoxicarbonil)-3-(cianometil)-8-azabiciclor3.2.11octano-3-carboxilico: A una solucion de 3-(cianometil)-3-formil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (1R.3s.5S)-ferc-butilo (5.10 g.
18.3 mmol) en f-BuOH/H2O (2:1) se le anadio hidrato de dihidrogenofosfato de sodio (7.59 g. 55.0 mmol) y 2- metilbut-2-eno (9.7 ml. 92 mmol). La suspension se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones clorito de sodio (4.97 g. 55.0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. se acidifico con HCl 1 M. se extrajo con CHCl3:2-propanol (3:1). se seco (Na2SO4) y se concentro. El material en bruto se calento con un aparato de Dean-Stark a reflujo en tolueno para secar. La solucion de tolueno caliente se separo del solido y la solucion se concentro para obtener el compuesto del titulo. CLEM 239.23 (M+1-56). 295.23 (+1)
Etapa F 3-metil 3-(cianometil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R3s.5S)-8-ferc-butilo: A una solucion de acido (1R,3s,5S)-8-(ferc-butoxicarbonil)-3-(cianometil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbox^lico (5.20 g.
17.7 mmol) en una mezcla de MeOH (30 ml) y DCM (30 ml) se le anadio lentamente (trimetilsilil)diazometano (13.3 ml. 26.5 mmol) a ta. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 0.5 h. Se anadio acido acetico (~ 5 ml) para retirar el exceso de (trimetilsilil)diazometano. La solucion se concentro. y el residuo se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 4.32 (2 H. m). 3.74 (3 H. s). 2.85 (2 H. s). 2.65 (2 H. m). 2.08 (2 H. m). 1.65 (4 H. m). 1.42 (9 H. s). CLEM: 253 (M+1-56).
Etapa G: 3-metil 3-(2-aminoetil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3s.5S)-8-ferc-butilo: Una mezcla de 3-metil 3-(cianometil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3s.5S)-8-ferc-butilo (3.5 g.
11.4 mmol) y oxido de platino (iv) (0.258 g. 1.14 mmol) en etanol (20 ml) y AcOH (20 ml). se hidrogeno en un agitador (310 KPa (45 psi de hidrogeno)) a ta durante 48 h. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho de CELITE®. La filtracion se concentro y el residuo se uso directamente en la siguiente etapa. CLEM 313.25 (+1). 257.25 (+1-56).
Etapa H: 2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8-carboxilato de (1R3s.5S)-fero-butilo: Una mezcla de 3-metil 3-(2-aminoetil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3s.5S)-8-ferc-butilo (3.50 g. 11.2 mmol) y carbonato de potasio (7.74 g. 56.0 mmol) en MeOH (50 ml) se calento a 60 °C durante 1 h. La mezcla se concentro y se anadio DCM (50 ml). La suspension se filtro a traves de un lecho de gel de silice y el filtrado se concentro para dar un solido que se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 6.43 (1 H. s a). 4.25 (1 H. m). 4.37 (1 H. m). 3.32 (2 H. t. J = 7.0 Hz). 2.24 (2 H. m). 2.35 (2 H. m). 1.97 (2 H. m). 1.82 (2 H. m). 1.45 (9 H. s). 1.46 (2 H. m). CLEM: 281 (M+1). 225 (M+1-56).
Etapa____[:____1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8-
carboxilato de (1R.3s.5S)-fero-butilo: Una mezcla de 2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8- carboxilato de (1R.3s.5S)-ferc-butilo (2.00 g. 7.13 mmol). trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-ilo (1.93 g. 7.85 mmol). diacetoxipaladio (0.080 g. 0.36 mmol). (9.9-dimetil-9H-xanteno-4.5- diil)bis(difenilfosfina) (0.413 g. 0.713 mmol). carbonato de potasio (2.96 g. 21.4 mmol) y agua (0.386 g. 21.40 mmol) en tolueno (100 ml) se calento a 60 °C en N2 durante 4 h. La mezcla se diluyo con EtOAc (50 ml). El solido se retiro por filtracion a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna (EtOAc al 0-100 % en hexano. despues EtOAc al 100 %) para proporcionar el compuesto del titulo. CL-EM 321.03 (+1-56). 377.03 (+1).
Etapa J: (1R.3s.5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidin1-2'-ona: Se agito 2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8-carboxilato de (1R.3s.5S)-ferc-butilo con TFA (5 ml) en DCM (30 ml) a ta durante 1 h. Los volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol. y se cargo sobre una columna Bond Elut SCX (intercambio ionico). despues la columna se lavo con 20 ml de metanol. La columna con el compuesto deseado se eluyo con metanol para retirar TFA (~20 ml). la base libre del compuesto deseado se eluyo con NH3 2 N en metanol (-20 ml). La solucion se concentro para dar el compuesto del titulo en forma de una base libre (solida). RMN 1H (500 MHz. CDCb): 5 ppm 5.25 (1 H. s). 4.00 (2 H. t. J = 6.9 Hz). 3.67 (2 H. m). 2.42 (2 H. t. J = 6.9 Hz). 2.06 (3 H. s). 2.04 (2 H. m). 1.97 (2 H. m). 1.82 (2 H. m). CLEM 277.03(M+1). 321.03 (M+1-56).
INTERMEDIOS 33A y 33B
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(1R.3r.5S)-5'-metil-1'-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidin1-2'-ona (Isomeros A y
m
Etapa A: 3-metil 8-azabiciclo[3.2.11octano-3.8-dicarboxilato de (1R.3r.5S)-8-fero-butilo: A una solucion de acido (1R.3r.5S)-8-(ferc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3-carboxNico disponible en el mercado (10.0 g. 39.2 mmol) y metanol (4.75 ml. 118 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se le anadio EDC (11.3 g. 58.8 mmol). diisopropiletilamina (13.7 ml. 78 mmol) y DMAP (0.479 g. 3.92 mmol). La solucion resultante se agito a ta durante
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16 h. La solucion de reaccion se lavo con bisulfato de potasio (1 N, 200 ml), agua (200 ml), bicarbonato de sodio saturado, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 270,1. Etapa B: 3-metil 3-(2-metilalN)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de (1R,3r,5S)-8-ferc-butilo: A una solucion de diisopropilamina (5,94 ml, 41,7 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota n- butillitio (16,7 ml, 41,7 mmol) y la solucion resultante se agito a 0 °C durante 0,5 h. Esta solucion se anadio gota a gota a una solucion del compuesto de la Etapa A (7,48 g, 27,8 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) a -78 °C. La solucion resultante se agito a -78 °C durante 1 h y despues se anadio gota a gota 3-bromo-2-metilpropeno (4,03 ml, 40,0 mmol). Despues de agitar a -78 °C durante 1,5 h, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de acetato de amonio saturado. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con acetato de amonio saturado dos veces, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando acetato de etilo/hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+:324,3.
Etapa C: 3-metil 3-(2-oxopropil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3,8-dicarboxilato de (1R,3r,5S)-8-ferc-butilo: A una solucion de 3-metil 3-(2-metilalil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de (1R,3r,5S)-8-ferc-butilo (7,99 g,
24,7 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (50 ml) se le anadio peryodato de sodio (10,6 g, 49,4 mmol) y tetraoxido de osmio (0,126 g, 0,494 mmol). La mezcla resultante se agito a ta durante 18 h y despues se anadio tiosulfato de sodio (1 g). Despues de agitar a ta durante 0,5 h, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se disolvio en acetato de etilo (300 ml) y se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Este residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo y hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+:326,2.
Etapa D: 5'-metil-2'-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8-carboxilato de (1R.3r.5S)-ferc-butilo: A una solucion de 3-metil 3-(2-oxopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de (1R,3r,5S)-8-ferc-butilo (7,90 g, 24,3 mmol) en metanol (50 ml) se le anadio sulfato de magnesio (5,84 g, 48,6 mmol), acetato de amonio (3,74 g, 48,6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (3,05 g, 48,6 mmol). La mezcla resultante se calento a 80 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 18 h. Despues de enfriar a ta, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro y el residuo se repartio entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno, la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo como disolvente de elucion para dar el compuesto del trtulo. CL/EM: (M+1)+:295,3.
Etapa E: 5'-metil-2'-oxo-1'-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3.3'-pirrolidina1-8-
carboxilato de (1R,3r,5S)-ferc-butilo, Isomero (A) e Isomero (B): A una solucion de 5'-metil-2'-oxo-8- azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidina]-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-ferc-butilo (2,41 g, 8,19 mmol) en tolueno (30 ml) se le anadio 3-bromo-furanona (1,60 g, 9,82 mmol), Xantphos (0,474 g, 0,819 mmol), carbonato de potasio (2,263 g, 16,37 mmol), agua (0,442 g, 24,6 mmol) y acetato de paladio (0,092 g, 0,409 mmol). La mezcla resultante se lavo abundantemente con nitrogeno durante 30 min y despues se calento a 65 °C durante 16 h. Despues de enfriar a ta, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo y hexano como disolventes de elucion para dar el racemato 5'-metil-2'-oxo-1'-(5- oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidina]-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-ferc-butilo (CL/EM: (M+1)+: 377,05). El racemato se separo en una columna AS quiral (30 x 250 mm) usando metanol/acetonitrilo/dioxido de carbono para dar: Isomero (A), enantiomero de elucion mas rapida; CL/EM: (M+1)+: 377,04, e Isomero (B) el enantiomero de elucion mas lenta; CL/EM: (M+1)+: 377,03.
Etapa F: (1R,3r,5S)-5'-metil-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.11octano-3,3'-pirrolidin1-2'-ona Isomero A e Isomero B: Se anadio TFA (3,27 ml, 42,5 mmol) a una solucion de 5'-metil-2'-oxo-1'-(5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidina]-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-ferc-butilo, Isomero (A) (0,80 g, 2,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles, el residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se basifico a base libre en una columna de intercambio ionico, primero con metanol seguido de lavado con amoniaco 1 N en metanol para dar el Isomero (A) del compuesto del titulo: CL/EM: (M+1)+: 277,07. Se anadio TFA (3,27 ml, 42,5 mmol) a una solucion de 5'-metil- 2'-oxo-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidina]-8-carboxilato de (1R,3r,5S)- terc-butilo, Isomero (B) (0,8 g, 2,13 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles, el residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se basifico a base libre en una columna de intercambio ionico lavada, primero con metanol seguido de lavado con amoniaco 1 N en metanol para dar el Isomero B del compuesto del titulo:. CL/EM: (M+1)+: 377,07
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(1R.3's.5S)-3-metil-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-3.9-diazaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'-pirrolidin1-2.-ona
Etapa A: 3-metil-7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3.9-diazabiciclo[3.3.11non-6-eno-9-carboxilato de (1R.5S)-tero- butilo: A una solucion de 3-metil-7-oxo-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-9-carboxilato de (1R.5S)-terc-butilo disponible en el mercado (10.0 g. 39.3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le anadio gota a gota una solucion de LDA (23.6 ml. 47.2 mmol) a -78 °C. La solucion resultante se agito a -78 °C durante 0.5 h antes de anadirse a una solucion de 2-[N.N-bis(trifluorometanosulfonil)amino]-5-cloropiridina (18.5 g. 47.2 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La solucion resultante se agito a -78 °C durante 2 h. despues se calento a ta durante 20 min antes de inactivarse mediante la adicion de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La fase organica se lavo con bicarbonato de sodio saturado. se seco sobre sulfato de sodio. se filtro y se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo y hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 386.94.
Etapa B: 7-metil 3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11non-6-eno-7.9-dicarboxilato de (1R.5S)-9-terc-butilo: A una solucion de 3-metil-7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3.9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-eno-9-carboxilato de (1R.5S)-terc- butilo (14 g. 36 mmol) y diisopropiletilamina (9.47 ml. 54.3 mmol) en metanol (100 ml) y DMF (100 ml) se le anadieron trifenilfosfina (0.95 g. 3.62 mmol) y acetato de paladio (II) (0.407 g. 1.81 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de monoxido de carbono durante 24 h. La mezcla se concentro y despues se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre sulfato de sodio. se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo y hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 297.2.
Etapa C: 7-metil 3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-7.9-dicarboxilato de (1R.5S)-9-ferc-butilo: A una solucion de 7-metil3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11non-6-eno-7.9-dicarboxilato de (1R.5S)-9-terc-butilo (4.69 g. 15.8 mmol) en metanol (50 ml) se le anadio paladio sobre carbono (10 %. 1.684 g. 1.583 mmol) y la mezcla resultante se sometio a hidrogenacion en 275.79 KPa (40 psi) durante tres dias. Despues de la filtracion a traves de CELITE® en nitrogeno. el filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 299.1.
Etapa D: 7-metil 7-(cianometil)-3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-7.9-dicarboxilato de (1R.5S.7s)-9-terc-butil o: A una solucion de diisopropilamina (3.28 ml. 23.02 mmol) en tetrahidrofurano ( 5 ml) se le anadio gota a gota n-butillitio (11.51 ml. 23.02) a 0 °C. y la solucion resultante se agito a 0 °C durante 0.5 h. A una solucion de 7- metil 3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-7.9-dicarboxilato de (1R.5S)-9-terc-butilo (4.58 g. 15.35 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota la solucion de LDA anterior. Despues de agitar a -78 °C durante 1 h. se anadio gota a gota bromoacetonitrilo (1.54 ml. 22.1 mmol) y la solucion resultante se agito a - 78 °C durante 1 h antes de inactivarse mediante la adicion de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio. se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando metanol y diclorometano como disolventes de elucion para dar el compuesto del trtulo. CL/EM: (M+1)+: 338.2.
Etapa E: 7-metil 7-(2-aminoetil)-3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-7.9-dicarboxilato de (1R.5S.7s)-9-terc- butilo: A una solucion de 7-metil 7-(cianometil)-3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-7.9-dicarboxilato de (1R.5S.7s)-9-terc-butilo (4.39 g. 13.0 mmol) en metanol (30 ml) se le anadio oxido de platino (IV) (0.207 g. 0.911 mmol) y la mezcla resultante se hidrogeno a 275.79 KPa (40 psi) durante 16 h. Despues de la filtracion a traves de CELITE® en atmosfera de nitrogeno. el filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 342.2.
Etapa F: 3-metil-2'-oxo-3.9-diazaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'-pirrolidina1-9-carboxilato de (1R.3's.5S)-terc- butilo: A una solucion de 7-metil 7-(2-aminoetil)-3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-7.9-di-carboxilato de (1R.5S.7s)-9-terc-butilo (4.44 g. 13.0 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio carbonato de potasio (10.8 g. 78 mmol). y la solucion resultante se calento a reflujo durante 8 h. Despues de enfriar a ta la mezcla se filtro y el filtrado se concentro y el residuo se disolvio en cloruro de metileno (200 ml) y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del trtulo. CL/EM: (M+1)+: 310.26.
Etapa G: 3-metil-1'-4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2'-oxo-3.9-diazaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'-pirrolidina1- 9-carboxilato de (1R.3's.5S)-terc-butilo: Una mezcla de 3-metil-2'-oxo-3.9-diaza-espiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'- pirrolidina1-9-carboxilato de (1R.3's,5S)-terc-butilo (4.0 g. 12.9 mmol). trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo- 2.5-dihidrofuran-3-ilo (3.82 g. 15.5 mmol). Xantphos (0.748 g. 1.29 mmol) y carbonato de potasio (3.57 g. 25.9 mmol) en tolueno (100 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 20 min seguido de la adicion de acetato de paladio (II) (0.145 g. 0.646 mmol). La mezcla resultante se calento a 65 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y se filtro a traves de CELITE®. el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 406.21.
Etapa H: (1 R.3's.5S)-3-metil-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-3.9-diazaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'- pirrolidin1-2'-ona: A una solucion del compuesto de la Etapa G (2.63 g. 6.49 mmol) en diclorometano (5 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (10 ml. 130 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de la retirada de los volatiles el residuo se basifico en una columna de intercambio ionico. se lavo con metanol seguido de amoniaco 1 N/metanol para dar el compuesto del trtulo. CL/EM: (M+1)+: 306.09.
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6-Hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 1-bencil-4-(cianometN)-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo: A un matraz cargado con 1-bencil-3- oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (1.0 g. 3.8 mmol) y una barra de agitacion. se le anadieron K2CO3 (1.06 g. 7.6 mmol). bromoacetonitrilo (0.92 g. 7.6 mmol) y acetona (15 ml). La reaccion se dejo en agitacion a TA durante 2 horas. La CL mostro una reaccion lenta. Despues. se calento a 45 °C durante 3 horas. La CL mostro la reaccion completa en este momento. La reaccion se interrumpio con NH4Cl. se extrajo con EtOAc. se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por MPLC para formar el compuesto del titulo. CLEM: m/z 301 (M+H)+.
Etapa B: 8-Bencil-6-hidroxi-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A un matraz cargado con 1-bencil-4-(cianometil)-3- oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (900 mg. 3.0 mmol) y una barra de agitacion. se le anadieron oxido de platino (100 mg. 0.44 mmol). MeOH (20 ml) y acido acetico (20 ml). La mezcla se dejo en agitacion vigorosamente en una atmosfera de hidrogeno durante 24 horas. L CL indico la reaccion completa en este momento. El catalizador se retiro por filtracion a traves de una capa de CELITE® y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOH (100 ml) y se anadio K2CO3 (2.1 g. 15 mmol). La mezcla se calento a 90 °C durante 4 horas. La reaccion se enfrio y se anadio DCM (200 ml) para precipitar los solidos. Despues. los solidos se retiraron por filtracion y la reaccion en bruto se adsorbio en gel de silice. y se enjuago con DCM y MeOH al 10 % (mezclado con NH4OH al 10 %) para dar el compuesto del trtulo. CLEM: m/z 261 (M+H)+.
Etapa C: 8-Bencil-6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A un matraz cargado con 8-bencil-6-hidroxi-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (520 mg. 2.0 mmol) y una barra de agitacion. se le anadiaron acetato de paladio (22 mg. 0.10 mmol). K2CO3 (550 mg. 4.00 mmol). Xantphos (120 mg. 0.20 mmol). trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo (640 mg. 2.6 mmol) y agua (110 mg. 6.0 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 2 horas. La CL mostro la reaccion completa en este momento. La reaccion se diluyo con EtOAc. se lavo con agua y las fases se separaron. La solucion en bruto se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro hasta un aceite. El aceite se cargo sobre una columna de gel de silice y se purifico por MPLC con Hexano y EtOAc. Se separaron dos puntos con el peso molecular deseado en una relacion de aproximadamente 1 a 7. El punto mas polar fue el producto principal. CLEM: m/z 357 (M+H)+.
Etapa D: 6-Hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona A una solucion de 8- bencil-6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (150 mg. 0.42 mmol) en MeOH (2 ml) se le anadio paladio sobre carbono (45 mg. 0.42 mmol) y unas gotas de HOAc. La mezcla se dejo en agitacion en una atmosfera de hidrogeno durante 16 horas. La CL indico la reaccion completa. El catalizador se retiro por filtracion y el material en bruto se uso sin purificacion adicional. CLEM: m/z 267 (M+H)+.
INTERMEDIOS 36A y 36B (dos isomeros)
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6-Fluoro-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona. Isomeros A y B
Etapa A: 8-bencil-6-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona Isomeros A y B):
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A un matraz cargado con DCM (5 ml) y una barra de agitacion. se le anadio DAST (0.092 ml. 0.69 mmol) a -78 °C. que se siguio de la adicion de 8-bencil-6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1- ona (1-35. Etapa C) (165 mg. 0.46 mmol) en DCM. La mezcla se agito a -78 °C durante 15 minutos y despues se dejo calentar hasta TA lentamente. La reaccion se interrumpio con NaHCO3 ac. y despues de 3 horas a TA se extrajo con DCM. se seco sobre sulfato de sodio y se purifico por MPLC con hexano y EtOAc. Se recogieron dos puntos con el peso molecular deseado en la relacion de 1:4. El compuesto menos polar. que es el isomero
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secundario, se designo como Isomero A, y el isomero mas polar se designo como Isomero B. CLEM: m/z 359 (M+H)+.
Etapa B-1: 6-Fluoro-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
(Isomero B, I-36B): A una solucion del Isomero B de la Etapa A (100 mg. 0.28 mmol) en DCE (2 ml) se le anadio ACE-C1 (0.15 ml. 1.4 mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante 3 horas. Despues. el disolvente se retiro y el residuo se bombeo a alto vacio durante 15 minutos. Despues. el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se calento a reflujo durante 30 minutos. La CL mostro la formacion del producto deseado. La reaccion se concentro y el producto en bruto se purifico por MPLC con un sistema de DCM y MeOH para obtener el Isomero B del compuesto del titulo (que es el I-36B). CLEM: m/z 269 (M+H)+.
Etapa B-2: 6-Fluoro-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
(Isomero A. I-36A): El intermedio del titulo (que es I-36A) se preparo siguiendo el mismo metodo como el descrito en la Etapa B-1. pero partiendo de Isomero A de la Etapa a). CLEM: m/z 269 (M+H)+.
INTERMEDIOS 37A y 37B
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4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona. Isomero A e Isomero B
Etapa A: 4-metil 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-hidroxietN)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo: A una solucion de LDA (preparada mediante la adicion de n-butillitio (20.0 ml. 49.3 mmol) a diisopropilamina (5.16 mg. 51.0 mmol) en tHf (40 ml) a 0 °C. agitada durante 30 min) se le anadio gota a gota 4-metil piperidin-1.4- dicarboxilato de 1-terc-butilo (4.00 g. 16.4 mmol) en TMEDA (15 ml. 99 mmol) mediante una bomba de jeringa a - 78 °C durante 10 min. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min. despues se anadio lentamente (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (8.11 g. 51.0 mmol) en THF (20 ml) mediante una bomba de jeringa durante 15 min. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min. se inactivo con NH4Cl saturado a -78 °C. se calento hasta ta y se diluyo con EtOAc (200 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna (80 g. gel de silice. MeOH/DCM. gradiente al 0-10 %. controlado a 210 nm) para proporcionar compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 403
Etapa B: 4-hidroxi-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: A una solucion de 4-metil 4-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-1-hidroxietil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (4000 mg. 9.94 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio TFA (23 ml. 298 mmol) a 0 °C y la solucion resultante se agito durante 2 h. Despues de la retirada de los volatiles. se puso brevemente a alto vacio para retirar el exceso de TFA y el residuo se disolvio en MeOH (100 ml) y se anadio carbonato de potasio (13.7 g. 99 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente. se anadio NaHCO3 acuoso (50 ml) a la mezcla de reaccion. Se anadio (BOC)2O (6.51 g. 29.8 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. se seco con MgSO4 y se concentro para dar el producto en bruto. que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-20 %/DCM. controlado a 210 nm) para proporcionar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 271
Etapa C: 4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo. Isomero A e Isomero B:
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A un matraz de fondo redondo se cargo 4-hidroxi-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (400 mg. 1.48 mmol). trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo (546 mg. 2.22 mmol). Pd2(dba)3 (33.9 mg. 0.037 mmol). Xantphos (64.2 mg. 0.111 mmol) y carbonato de cesio (964 mg. 2.96 mmol). El matraz se equipo con un condensador. se sometio a vacio y se volvio a rellenar con N2 y se relleno con dioxano (6 ml). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche y se filtro a traves de CELITE®. El filtrado se evaporo para
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dar el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un racemato. CL/EM: [(M+1)]+ = 367. La mezcla racemica se separo por SFC- HPLC, usando las siguientes condiciones: chiralcel OJ, 21 x 250 mm, MeOH al 10 % +0,2 DEA, 50 ml/min para proporcionar el Isomero A (enantiomero de elucion mas rapida) CL/EM: [(M+1)]+ = 367 y el Isomero B (enantiomero de elucion mas lenta) CL/EM: [(M+1)]+ = 367.
Etapa D: 4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona.
Isomero A e Isomero B: Los compuestos del titulo se prepararon a partir de los Isomeros A y B de 4-hidroxi-2-(4- metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo, respectivamente, usando TFA en un modo similar a como se ha descrito previamente para el I-19. Isomero A: CL/EM: [(M+1)]+ = 267; Isomero B: CL/EM: [(M+1)]+ = 267.
INTERMEDIO 38
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2-(4-Metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decano-1,4-diona
Etapa A: 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1.4-dioxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de ferc-butilo: A 4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (137, Etapa C) (200 mg, 0,546 mmol) en DCM (2,8 ml) se le anadio bicarbonato de sodio (68,8 mg, 0,819 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (347 mg, 0,819 mmol). La mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 1,5 h, despues se inactivo con Na2S2O3 al 10 %, NaHCO3 y se agito durante 20 min. La capa acuosa se extrajo con DCM, y las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 365;
Etapa B: 2-(4-Metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-1,4-diona: El compuesto del titulo se preparo a partir de 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1,4-dioxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo en un modo similar a como se describe en el I-19. CL/EM: [(M+1)]+ = 265
INTERMEDIOS 39A y 39B
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4-Metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona. Isomero A e Isomero B
Etapa A: 4-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc- butilo (Enantiomero A y Enantiomero B): A una solucion de 4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo- 2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,273 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le anadio yodometano (171 ml, 2,73 mmol) y oxido de plata (69,6 mg, 0,300 mmol). El vial se cerro hermeticamente, se envolvio con papel de aluminio y se agito a 58 °C durante 15 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de CELITE®, se concentro para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 010 %/DCM) para proporcionar el compuesto del titulo as una mezcla de enantiomeros. CL/EM: [(M+1)]+ = 381. La mezcla racemica se separo por SFC-HPLC, usando las siguientes condiciones: chiralcel AD-H, 2 x 25 cm, MeOH al 15 %, 60 ml/min para proporcionar el enantiomero A de elucion mas rapida: CL/EM: [(M+1)]+ = 381; y enantiomero B de elucion mas lenta: CL/EM: [(M+1)]+ = 381
Etapa B: 4-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona, Isomero A e Isomero B: Los isomeros individuales del compuesto del titulo se prepararon cada uno a partir de los enantiomeros a partir de la etapa previa en un modo similar a como se describe para I-19, Etapa B, usando TFA. Isomero A (obtenido a partir del Enantiomero A, Etapa A): CL/EM: [(M+1)]+ = 281. Isomero B (obtenido a partir del Enantiomero B, Etapa A): CL/EM: [(M+1)]+ = 281.
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2-(4-Metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1-ona
Etapa A: 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-N)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo: A una solucion de 4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (300 mg. 0.819 mmol) en DCM (8.2 ml) a 0 °C se le anadio DBU (370 ml. 2.46 mmol). y XtalFluor- E® (562 mg. 2.46 mmol). La mezcla se agito durante una noche mientras se calentaba hasta ta. y se inactivo con NaHCO3 acuoso. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se purificaron por cromatografia en columna (EtOAc al 0-100 %/hex) para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 349
Etapa B: 2-(4-Metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1-ona: El compuesto del titulo se preparo a partir de 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]dec-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo usando TFA en un modo analogo al descrito para preparara I-19. Etapa B. CL/EM: [(M+1)]+ = 249.
INTERMEDIO 41
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2-(5-Oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1-ona
Etapa A: terc-Butil 4-hidroxi-1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato: A un matraz de fondo redondo se le cargo 4-hidroxi-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (300 mg. 1.11 mmol). 4-bromofuran-2(5H)-ona (271 mg. 1.66 mmol). Pd(OAc)2 (24.9 mg. 0.111 mmol). Xantphos (96 mg. 0.166 mmol) y K2CO3 (307 mg. 2.22 mmol). El matraz se cerro hermeticamente. se sometio a vacio y se volvio a llenar con N2 y se lleno con dioxano (4.5 ml) y H2O (60.0 ml. 3.33 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche. despues se filtro a traves de CELITE®. y se evaporo para dar el producto en bruto. que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM) para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)1+ = 353
Etapa B: 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo: A una solucion de 4-hidroxi-1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo (210 mg. 0.596 mmol) en DcM (6 ml) a 0 °C se le anadio DBU (269 ml. 1.79 mmol). y XtalFluor-E® (409 mg. 1.79 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche mientras se calentaba hasta ta. despues se inactivo con NaHCO3 acuosa. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se purificaron por cromatografia en columna (EtOAc al 0100 %/hex) para dar el compuesto del titulo. CL/eM: [(M+1)1+ = 335;
Etapa C: 2-(5-Oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1-ona: El compuesto del titulo se preparo a partir de 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo usando TFA en un modo analogo al que se describe para I-19. Etapa B. CL/EM: [(M+1)1+ = 235
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3-metil-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
El compuesto del titulo se preparo en dos etapas en un modo analogo al que se describe para 3-metil-2-(5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona (I-22). excepto que parte de trifluorometanosulfonato de 4-metil-5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo (I-9). CL-EM (IE. m/z): 265 (M+1)+.
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3-etil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 4-etil 4-(2-bromoaliDpiperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo: Se anadio gota a gota diisopropilamida de litio (29.1 ml. 58.3 mmol) a -78 °C a una solucion de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (9.56 ml. 38.9 mmol) en THF (200 ml) y se agito a esta temperatura durante 50 min. Se anadio lentamente 2.3- dibromoprop-1-eno (5.47 ml. 56.0 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se agito durante 1.5 h a -78 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl (15 ml) y se dejo calentar a temperatura ambiente y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml X 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para conseguir el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (columna de 220 g de RediSep Gold) usando EtOAc al (0-30 %)/Hexanos como fase movil para dar el compuesto del titulo.
Etapa B: 4-etil 4-(2-metilenobutil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo: A una solucion de 4-etil 4-(2- bromoalil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (5.0 g. 13.3 mmol) en THF (80 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se le anadio BINAP (3.31 g. 5.32 mmol). dietilcinc (15.95 ml. 15.95 mmol) y Pd(OAc)2 (0.597 g. 2.66 mmol) y la mezcla resultante se desgasifico y se calento durante 16 horas a 100 °C. La mezcla de reaccion se evaporo para retirar el disolvente a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (columna de 220 g de RediSep Gold) usando EtOAc al (0-30 %)/Hexanos como fase movil y el compuesto del titulo se aislo.
Etapa C: 4-etil 4-(2-oxobutil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo: Se anadio tetrahidroxidioxidoosmio de potasio (0.041 g. 0.111 mmol) a una solucion de 4-etil 4-(2-metilenobutil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc- butilo (1.0 g. 3.07 mmol) en acetona (20 ml) y agua (20 ml) y se agito durante 10 min. Se anadio peryodato de sodio solido (2.62 g. 12.26 mmol) en cuatro porciones durante 1 hora y la reaccion temperatura se mantuvo por debajo de 40 °C usando un bano de hielo. La mezcla resultante se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. En este momento la CLEM mostro la reaccion incompleta. Se anadieron otros 0.036 equiv. de tetrahidroxidioxidoosmio de potasio (0.041 g. 0.111 mmol) y despues la mezcla se agito a ta durante 2 horas. La CLEM despues de 2 horas. mostro la finalizacion de la reaccion. La suspension se filtro y el filtrado se concentro para retirar acetona. y la capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml X 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion al 10 % de Na2S2O3 (20 ml X 2). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron. despues se concentraron para conseguir el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (columna de 80 g RediSep Gold) usando EtOAc al (0-35 %)/Hexanos como fase movil y el compuesto del titulo se aislo.
Etapa D: 3-etil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: A una solucion en agitacion de 4- etil 4-(2-oxobutil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (0.78 g. 2.38 mmol) en etanol (24 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se le anadio acetato de amonio (2.39 g. 31.0 mmol). cianoborohidruro de sodio (0.422 g. 6.72 mmol) y sulfato de magnesio (1.577 g. 13.10 mmol) y la mezcla resultante se calento durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reaccion se filtro sobre CELITE® para retirar MgSO4 y el filtrado se concentro. El residuo se volvio a disolver en DCM (20 ml) y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml). agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4 anhidro. se filtro. se concentro. despues se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (columna de 40 g RediSep Gold) usando MeOH al (0-10 %) /EtOAc para dar el compuesto del titulo.
Etapas E v F: 3-etil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: El compuesto del titulo se preparo en dos etapas a partir de 3-etil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en un modo analogo a como se describe para 3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (I-22).
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3-ciclopropil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 4-etil 4-(2-ciclopropilalil)piperidin-1.4-dicarboxilato de 1-terc-butilo: 4-etil 4-(2-bro-moalil)piperidin-1.4- dicarboxilato de 1-terc-butilo (1.0 g. 2.66 mmol). ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0.413 g. 2.79 mmol). carbonato de cesio (2.60 g. 7.97 mmol) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.058 g. 0.080 mmol) se recogieron en tolueno (14 ml) y agua (1.39 ml) en un vial de microondas. se desgasificaron y se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se tomo la CL/EM que mostro casi la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X). las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron. y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice (RediSep Gold. 80 g) usando EtOAc al (0-30 %)/Hexanos como fase movil para proporcionar el compuesto del titulo. 3-ciclopropil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decan-1-ona: El compuesto del titulo se preparo a partir de 4-etil 4-(2-ciclopropilalil)piperidin-1.4- dicarboxilato de 1-terc-butilo en cuatro etapas en un modo analogo a como se describe para 3-etil-2-(5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (I-43).
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3-ciclopropil-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
El compuesto del titulo se preparo en un modo analogo al I-44. pero usando trifluorometanosulfonato de 4-metil-5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-ilo.
INTERMEDIO 46
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2-(4-(metoximetil)-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 2-(4-bromo-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Se disolvio 1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (I-16. Etapa A) (2.73 g. 8.12 mmol) en DCM (70 ml) y se trato con N-bromosuccinimida (1.73 g. 9.74 mmol) a 25 °C y la mezcla resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Al dia siguiente. la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua y salmuera despues se seco sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (columna de 80 g de RediSep Gold) usando EtOAc al (25-80 %)/Hexanos como fase movil para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa B: 1-oxo-2-(5-oxo-4-vinil-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: 2-(4- bromo-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (2.2 g.
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5,30 mmol), trifluoro(vinil)borato de potasio (1,06 g, 7,95 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,345 g, 0,530 mmol) y fosfato de potasio tribasico (10,60 ml, 10,60 mmol) se recogieron en THF (44,1 ml) en un tubo cerrado hermeticamente, se desgasifico y la mezcla resultante se calento durante una noche a 70 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc y agua. Despues de la separacion de capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice usando EtOAc al (30-100 %)/hexanos como fase movil para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa C: 2-(4-formil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: Se disolvio 1-oxo-2-(5-oxo-4-vinil-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 4,4 mmol) en acetona (36 ml) y agua (36 ml), despues se anadio K20sO4,2H2O y la mezcla se agito durante ~ 5 min. Se anadio peryodato de sodio solido (3,77 g, 17,6 mmol) en 4 porciones durante 1 hora y la reaccion temperatura se mantuvo por debajo de 40 °C usando un bano de hielo. La mezcla resultante se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La CLEM despues de 2 horas, mostro el consumo completo del material de partida. La suspension se filtro y el filtrado se concentro para retirar acetona. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion al 10 % de Na2S2O3 (2 X), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron para obtener el compuesto del titulo, que se llevo a la siguiente etapa sin purification adicional.
Etapa D: 2-(4-(hidroximetil)-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo: Se disolvio 2-(4-formil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc- butilo (1,18 g, 3,24 mmol) en THF (13 ml) y MeOH (13 ml) y la mezcla se enfrio a -78 °C y se agito durante 15 min. Se anadio borohidruro de sodio (0,147 g, 3,89 mmol) en dos porciones iguales y la mezcla resultante se agito durante ~15 min a -78 °C. La CL-EM despues de 15 minutos agitandose a -78 °C mostro el consumo completo del material de partida. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se inactivo con una solucion acuosa de cloruro de amonio a -78 °C . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X), las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, despues se secaron (MgSO4) y se filtraron, y el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener el producto, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa E : 2-(4-(metoximetil)-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo: 2-(4-(hidroximetil)-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,42 g, 1,15 mmol), oxido de plata (0,292 g, 1,26 mmol) y yoduro de metilo (0,358 ml, 5,73 mmol) se recogieron en DCM (5 ml) y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. Se anadieron mas oxido de plata (0,292 g, 1,26 mmol) y yoduro de metilo (0,358 ml, 5,73 mmol) a la mezcla con DCE (8 ml) y la mezcla resultante se calento a 54 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de CELITE® para retirar oxido de plata, se concentro y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (columna de 40 g de RediSep Gold) usando EtOAc al (20-80 %)/DCM como fase movil para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa F: 2-(4-(metoximetil)-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: El compuesto del titulo se preparo a partir de 2-(4-(metoximetil)-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de terc-butilo en un modo analogo como se describe para 3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diaza-espiro[4,5]decan-1-ona (I-22, ultima etapa).
INTERMEDIO 47
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3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]dec-3-en-1-ona
Etapa A: 4-metil 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-hidroxipropil)piperidin-1.4-dicarboxilato: A una solucion de LDA (preparada por la adicion de n-BuLi (27,7 ml, 55,5 mmol) a diisopropilamina (8,04 ml, 57,3 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C, agitada durante 30 min) se le anadio gota a gota 4-metil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (4500 mg, 18,5 mmol) en TMEDA (16,6 ml, 111 mmol) mediante una bomba de jeringa a -78 °C durante 20 min. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min, y se anadio lentamente (1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (9931 mg, 57,3 mmol) en THF (20 ml) mediante una bomba de jeringa durante 20 min. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min, y se inactivo con NH4Cl saturado a -78 °C, se calento hasta ta y se diluyo con EtOAc (200 ml). La capa organica se separo y las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna (MeOH/DCM, gradiente al 0-10 %) para proporcionar el compuesto del titulo._CL/EM: [(M+1)]+ = 417
Etapa B: 4-hidroxi-3-metil-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: A una solucion de 4- metil 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-hidroxipropil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (8000 mg,
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19,2 mmol) en DCM (190 ml) se le anadio TFA (44,4 ml, 576 mmol) a 0 °C y la solucion resultante se agito durante 2 h. Despues de la retirada de los volatiles, se aplico brevemente alto vado para retirar el exceso de TFA, y el residuo se disolvio en MeOH (190 ml) y se anadio K2CO3 (26,5 g, 192 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio una solucion saturada de NaHCO3 (60 ml ), seguida de (BOC)2O (12,6 g, 57,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche, y se extrajo con DCM. La capa organica se seco con MgSO4 y se concentro para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-20 %/DCM, controlado a 210 nM) para dar el compuesto del titulo._CL/EM: [(M+1)]+ = 285
Etapa C: 4-hidroxi-3-metil-1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo: A un matraz de fondo redondo se le cargo 4-hidroxi-3-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1000 mg, 3,52 mmol), 4-bromofuran-2(5H)-ona (860 mg, 5,28 mmol), Pd(OAc)2 (79 mg, 0,352 mmol), Xantphos (305 mg, 0,528 mmol) y K2CO3 (972 mg, 7,03 mmol). El matraz se cerro hermeticamente, se sometio a vado y se volvio a llenar con N2 y se lleno con dioxano (14 ml) y agua (190 ml, 10,6 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante una noche y se filtro a traves de CELITE®. El filtrado se evaporo para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM, llego a MeOH al 6 %/DCM, seguido de otra columna con EtOAc al 0-100 %/hex) para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 367
Etapa D: 4-vodo-3-metil-1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo: A una solucion del compuesto de la etapa C (370 mg, 1,01 mmol) en tolueno (20 ml) a ta se le anadio PPh3 (397 mg, 1,515 mmol), imidazol (137 mg, 2,02 mmol) y I2 (384 mg, 1,515 mmol). La mezcla se agito durante 10 h a 100 °C y se inactivo con una solucion acuosa de NaHCO3. La capa organica se diluyo con DCM, se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se purificaron por cromatografia en columna (EtOAc al 0-100 %/hex) para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1-56)]+ = 421
Etapa E: 4-vodo-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,51decan-1-ona: El compuesto de la Etapa D (100 mg, 0,210 mmol) en DCM (1,1 ml) se trato con TFA (485 ml, 6,30 mmol) a 0 °C para retirar el grupo Boc que proporciono la sal de TFA despues de la evaporacion del disolvente. Despues, una columna de 2 g de Bond Elut SCX se aclaro primero con MeOH, se cargo la muestra con MeOH, se lavo con MeOH gota a gota para retirar TFA y finalmente se aclaro con NH3 2 N/MeOH para dar el compuesto del titulo en forma de una base libre. CL/EM: [(M+1)]+ = 377
Etapa F: 3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1 -ona: A una solucion del compuesto de la Etapa E (180 mg, 0,478 mmol) en THF (4,8 ml) a ta se le anadio 10-etil-2,3,4,6,7,8,9,10- octahidropirimido[1,2-a]azepina (unida a polimero, 1,15 mmol/g, resina de 2,5 g). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 5 h en un agitador, despues la resina se retiro por filtracion con un aclarado de MeOH y la mezcla resultante se evaporo para dar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 249
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4-Metil-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1-ona
Etapa A: 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1.4-dioxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc-butilo: A 4-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (vease el ejemplo I-37A y el I-37B, Etapa C, racemato antes de la separacion HPLC quiral)(200 mg, 0,546 mmol) en DCM (2,8 ml) se le anadio bicarbonato de sodio (68,8 mg, 0,819 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (347 mg, 0,819 mmol). La mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 1,5 h, despues se inactivo con soluciones acuosas al 10 % de Na2S2O3 y NaHCO3 y se agito durante 20 min. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 2-(4-metil-5-oxo- 2,5-dihidrofuran-3-il)-1,4-dioxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo. Cl/EM: [(M+1)]+ = 365 Etapa B: 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,8-diaza-espiro[4,51dec-3- eno-8-carboxilato de terc-butilo: A un matraz que contenia 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1,4-di-oxo-2,8- diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,549 mmol) en THF (3 ml) se le anadio gota a gota NaHMDS (1,10 ml, 1 M en THF, 1,10 mmol) durante 5 min a -78 °C. La solucion se agito durante 2 h, despues se anadio gota a gota N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (314 mg, 0,878 mmol) en THF (2 ml) durante 5 min. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a -78 °C, despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La solucion de reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl ac. saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)]+ = 497
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Etapa C: 4-metil-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-eno-8-carboxilato de terc- butilo: Se disolvio 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2.8-
diazaespiro[4.5]dec-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo (180 mg. 0.363 mmol) en THF (3.6 ml) y se anadio Pd(Ph3P)4 (209 mg. 0.181 mmol). seguido de trimetilaluminio (3.6 ml. 7.25 mmol) a 0 °C. Esta reaccion se agito a ta durante 2 h antes de inactivarse con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 a 0 °C (altamente exotermica). Esta mezcla se diluyo con EtOAc. se seco sobre Mg2SO4 y se concentro a presion reducida. El material en bruto se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar el compuesto del titulo. CL/EM: [(M+1)1+ = 363
Etapa D: 4-metil-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51dec-3-en-1-ona: Se trato 4-metil-2-(4- metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]dec-3-eno-8-carboxilato de terc-butilo (130 mg.
0.359 mmol) en DCM (1.8 ml) con TFA (0.8 ml. 10.7 mmol) a 0 °C para retirar el grupo Boc que proporciona la sal de TFA. La sal de TFA se cargo sobre una columna de intercambio ionico de 2 g de Bond Elut SCX con MeOH. despues. se lavo ademas con MeOH gota a gota para retirar TFA y finalmente se aclaro con NH3 2 N/MeOH para dar el compuesto del titulo en forma de una amina libre. CL/EM: [(M+1)]+ = 263
INTERMEDIO 49
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4-etil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona
Etapa A: 5-bromo-4-etil-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-vinil-2-benzofuran-1(3H)-ona (2.0 g. 8.37 mmol) y Pd/C (400 mg) en 50 ml de MeOH se agito a ta en H2 (1 atm) durante una noche y despues se filtro. El filtrado se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatografia en columna para dar 5-bromo-4-etil-2- benzofuran-1 (3H)-ona.
Etapa B: 4-etil-5-vinil-2-benzofuran-1(3H1-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-etil-2-benzofuran-1(3H)-ona (1.81 g. 7.51 mmol). viniltrifluoroborato de potasio (1.21 g. 9.01 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (200 mg) en 20 ml de TEA y 20 ml de EtOH se calento a reflujo en N2 durante una noche y despues se concentro. El material resultante se purifico por cromatografia en columna para dar 4-etil-5-vinil-2-benzofuran-1(3H)-ona.
Etapa C: 4-etil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 4-etil-5-vinil-2-benzofuran-1(3H)-ona (1.1 g. 5.85 mmol) en 50 ml de DCM se le anadio lentamente mCPBA (3.60 g. pureza del 85 %. 17.6 mmol) en 50 ml de DCM a 0 °C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y despues se agito durante 3 dias. La mezcla se lavo con Na2SO3 acuosa hasta que el papel de KI no cambio de color. Las capas organicas se combinaron. se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna para dar 4-etil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona. RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5 ppm 7.75 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 7.41 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 5.30 (s. 2H). 4.11-4.13 (m. 1H). 3.23-3.25 (m. 1H). 2.75-2.82 (m. 2H). 2.70-2.72 (m. 1h). 1.27 (t. J = 7.4 Hz. 3H).
INTERMEDIO 50
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4-ciclopropil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona
Etapa A: 5-bromo-4-yodo-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion enfriada (0 °C) de 5-bromo-2-benzofuran- 1(3H)-ona (50 g. 0.235 mol) en acido trifluorometanosulfonico (400 ml) se le anadio N-yodosuccinimida (55.5 g. 0.247 mol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. despues se vertio lentamente en agua enfriada con hielo (2 l). se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron para dar 5-bromo-4-yodo-2- benzofuran-1 (3H)-ona.
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Etapa B: 5-bromo-4-vinil-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-yodo-2-benzofuran-1(3H)-ona (1 g, 2,95 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (474 mg, 3,54 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (200 mg) en 20 ml de TEA y 20 ml de EtOH se calento a reflujo en N2 durante 2 horas. La TLC mostro la reaccion completa. La mayoria del disolvente se retiro y el residuo se disolvio en EtOAc (100 ml). La solucion se lavo con HCl 0,1 N, bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para proporcionar 5-bromo-4-vinil-2- benzofuran-1 (3H)-ona.
Etapa C: 5-bromo-4-ciclopropil-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una mezcla enfriada (0 °C) de 5-bromo-4-vinil-2- benzo-furan-1(3H)-ona (2,2 g, 9,21 mol) y Pd(OAc)2 (100 mg) en EtOAc (50 ml) se le anadio lentamente una solucion de CH2N2 en eter (100 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche, despues se inactivo con acido acetico, se filtro y el filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco y se concentro para proporcionar compuesto del titulo.
Etapa D: 4-ciclopropil-5-vinil-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-ciclopropil-2-benzofuran-1(3H)- ona (760 mg, 3,004 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (805 mg, 6,01 mmol) y Pd(dppf)Ch (100 mg) en 20 ml de TEA and 20 ml de EtOH se calento a reflujo en N2 durante 8 horas. Despues de que la TLC mostrara la reaccion completa, entonces se retiro la mayoria del disolvente y el residuo se disolvio en EtOAc (100 ml). La solucion se lavo con HCl 0,1 N, bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo.
Etapa E: 4-ciclopropil-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 4-ciclopropil-5-vinil-2-benzofuran- 1(3H)-ona (440 mg, 2,2 mmol) en 50 ml de DCM se le anadio lentamente mCPBA (1,14 g, 6,6 mmol) en 50 ml de DCM a 0 °C. Despues de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se agito durante 12 horas. La mezcla se lavo con Na2SO3 acuoso hasta que el papel de KI no cambio de color. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera y despues se concentraron. El residuo se purifico a traves de TLC prep para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,43-4,45 (m, 1H), 3,26-3,28 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 1H), 1,08-1,12 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 2H).
INTERMEDIO 51
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Etapa A: 2-cloro-3-(hidroximetil)fenol: A una solucion de 2-cloro-3-hidroxibenzaldehido (8,10 g, 51,7 mmol) en MeOH se le anadio NaBH4 (1,96 g, 51,7 mmol) a 0 °C. La reaccion se dejo en agitacion durante 30 minutos. La reaccion despues se diluyo con EtOAc (400 ml), se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto en bruto se uso en la Etapa B sin purification adicional.
Etapa B: 4-bromo-2-cloro-3-(hidroximetil)fenol: A un matraz cargado con 2-cloro-3-(hidroximetil)fenol y una barra de agitacion, se le anadieron NBS (10,8 g, 60,5 mmol) y TFA (50 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante 16 horas a TA, despues el disolvente se retiro al vacio. El residuo se volvio a disolver en EtOAc, se lavo con agua y se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice. Se recogieron un par de regioisomeros a partir de la separation. El punto menos polar era el 4-bromo-2-cloro-3-(hidroximetil)fenol deseado de acuerdo con el analisis de RMN.
Etapa C: 4-cloro-5-hidroxi-2-benzofuran-1(3H)-ona: A un matraz cargado con 4-bromo-2-cloro-3- (hidroximetil)fenol (2,44 g, 10,3 mmol) y una barra de agitacion, se le anadieron CuCN (2,76 g, 30,8 mmol) y DMF (25 ml). El matraz se equipo con un condensador y se purgo tres veces con nitrogeno. Despues, la solucion se calento a 145 °C durante 2 horas. En este momento, se anadio agua (0,555 ml, 30,8 mmol) a la reaccion mediante una jeringa y la reaccion se mantuvo a 100 °C durante otras 24 horas. La reaccion se enfrio a TA, se diluyo con DCM (100 ml) y se filtro a traves de un lecho de CELITE® para retirar los solidos. El filtrado se lavo con NH4OAc saturado, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice para proporcionar compuesto del titulo.
Etapa D: 4-cloro-5-etenil-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion fria de 4-cloro-5-hidroxi-2-benzofuran-1(3H)- ona (1,39 g, 7,53 mmol) en DCM (25 ml) se le anadieron base de Hunig (3,29 ml, 18,8 mmol) y trifluorometanosulfonico anhidrido (2,54 ml, 15,1 mmol). La mezcla se dejo en agitacion durante 16 horas. El analisis por TLC mostro el consumo completo de todo el MP. La reaccion se diluyo con hexano y se lavo con agua. La solucion se seco con sulfato de sodio, se concentro y se purifico por cromatografia ultrarrapida en una columna de silice. El disolvente se retiro a presion reducida para dar el intermedio triflato. CL-EM (M+1 = 317). Al triflato se le anadieron una barra de agitacion, viniltrifluoroborato de potasio (1,33 g, 9,90 mmol), PdCh(dppf) (0,243 g, 0,332 mmol), trietilamina (1,89 ml, 13,3 mmol) e iso-propanol (50 ml). La mezcla se purgo tres veces con nitrogeno y se calento a 60 °C durante 2 horas. La TLC mostro la reaccion completa en este momento. La
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mayoria del disolvente se retiro al vado. El residuo en bruto se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se adsorbio en gel de silice y se purifico por cromatografia ultrarrapida para dar el compuesto del titulo.
Etapa E: 4-cloro-5-oxiran-2-il-2-benzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 4-cloro-5-etenil-2-benzofuran-1(3H)- ona (1,1 g, 5,7 mmol) en DCM (40 ml) se le anadio mCPBA (1,9 g, 8,5 mmol). La solucion se dejo en agitacion a TA durante 16 horas. El analisis por TLC y CL mostro la formacion del producto deseado. La reaccion se diluyo con DCM (200 ml), se lavo con Na2S2O3 y Na2CO3 acuosos, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico por gel de silice cromatografia ultrarrapida para proporcionar compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,33 (m, 1 h), 2,75 (m, 1H).
INTERMEDIO 52
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Etapa A: 5-Bromo-4-fluoro-2-benzofuran-1(3H)-ona: Una solucion de n-BuLi (40 ml, 100 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de diisopropilamina (10,6 g, 105 mmol) en 150 ml de THF at-70 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos y despues se enfrio de nuevo a -70 °C. Se anadio gota a gota una solucion de acido 4- bromo-3-fluorobenzoico (10 g, 45,7 mmol, en 50 ml de THF). La mezcla resultante se agito a -70 °C durante 1 hora, despues se burbujeo gas CH2O (generado por calentamiento de 5,1 g de paraformaldehido a 200 °C) en la mezcla. La mezcla resultante se agito a -70 °C durante 1 hora, despues se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante otras 2 horas. Se burbujeo gas HCl en la suspension durante 15 minutos para dar una solucion. La mezcla se diluyo con 1 l de EtOAc y se lavo posteriormente con agua, Na2CO3 saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar 5-bromo-4-fluoro-2-benzofuran-1(3H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,72-7,75 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H).
Etapa B: 4-fluoro-5-vinil-3H-isobenzofuran-1-ona: Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-2-benzofuran-1(3H)-ona (5,0 g, 21,6 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (4,4 g, 32,5 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (500 mg) en 100 ml de TEA y 100 ml de EtOH se calento a reflujo en N2 durante 4 h y despues se concentro. El aceite resultante se purifico por cromatografia en columna para dar 4-fluoro-5-vinil-3H-isobenzofuran-1-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,67-7,68 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 1H), 6,00 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
Etapa C: 4-fluoro-5-oxiranil-3H-isobenzofuran-1-ona: A una solucion de 4-fluoro-5-vinil-3H-isobenzofuran-1-ona (4,0 g, 17,3 mmol) en 100 ml de DCM se le anadio lentamente mCPBA (6,0 g, pureza del 85 %, 34,6 mmol) en 50 ml de DCM at 0 °C. Despues de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se agito durante una noche. La mezcla se lavo con Na2SO3 acuoso hasta que el papel de KI no cambio de color. Las capas organicas se lavaron con salmuera y despues se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna para dar 4-fluoro-
5-oxiranil-3H-isobenzofuran-1-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,21-4,22 (m, 1H), 3,25-3,27 (m, 1H), 2,80-2,82 (m, 1H).
INTERMEDIO 53
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(1R,3'r,5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7,3'-pirrolidin1-2'-ona
Etapa A: 7-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetilideno)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.11nonano-9-carboxilato de (1R,5 S.EWerc- butilo: Una solucion de 2-cianoacetato de metilo (4,39 ml, 49,7 mmol), 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9- carboxilato de (1R,5S)-terc-butilo (8 g, 33,2 mmol), acetato de amonio (3,83 g, 49,7 mmol) y acido acetico (7,59 ml, 133 mmol) en tolueno (100 ml) se calento a 150 °C durante una noche y el agua generada se separo mediante una trampa de Dean-Stark. Despues de la evaporacion el disolvente el residuo se disolvio en acetato de etilo (200 ml) y la solucion se lavo con bicarbonato de sodio saturado, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando acetato de etilo/hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1-100)+: 223,01.
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Etapa B: 7-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetil)-7-vinil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7s)-terc- butilo: A una suspension de 7-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetilideno)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,E)-terc-butilo (10,82 g, 33,6 mmol) y yoduro de cobre (I) (6,39 g, 33,6 mmol) en tetrahidrofurano a 0 °C se le anadio lentamente bromuro de vinilmagnesio (50,3 ml, 50,3 mmol) durante 2 h. La mezcla resultante se agito de 0 °C a ta durante 2 h. La reaccion se interrumpio por cloruro de amonio saturado (300 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, despues se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo/hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+23)+: 372,94.
Etapa C: acido 2-((1 R.5S.7s)-9-(terc-butoxicarbonil)-7-vinil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.11nonan-7-il)-2-cianoacetico: A una solucion de 7-(1-ciano-2-metoxi-2-oxoetil)-7-vinil-3-oxa-9-azabicicio[3.3,1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7s)-terc-butilo (1,3 g, 3,7 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml), metanol (3 ml) y agua (3 ml) se le anadio hidroxido de litio (18,55 ml, 18,55 mmol). La solucion resultante se agito a ta durante 2 h. Despues de la retirada de los volatiles, la fase alcalina se acidifico a 0 °C con HCl 1 N a pH 4. Despues, la mezcla se extrajo con isopropanol al 30 %/cloruro de metileno (3x100 ml), y la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M-100+1)+: 237,04.
Etapa D: 7-(cianometil)-7-vinil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.11nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7r)-terc-butilo: Una solucion de acido 2-((1R,5S,7s)-9-(terc-butoxicarbonil)-7-vinil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-2-cianoacetico (1,10 g, 3,27 mmol) en DMF (10 ml) se calento a 130 °C durante 20 min. Despues de enfriar a ta la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo (200 ml) y salmuera, la fase organica se lavo con salmuera tres veces, se seco sobre sulfato de sodio, despues se concentro y el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando acetato de etilo/hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M- 100+1)+: 193,08.
Etapa E: 7-(cianometil)-7-formil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.11nonano-9-carboxilato de (1R.5S.7r)-terc-butilo: A una solucion de 7-(cianometil)-7-vinil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7r)-terc-butilo (0,66 g, 2,257 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (3 ml) se le anadio peryodiato de sodio (1,931 g, 9,03 mmol) y tetraoxido de osmio (0,035 ml, 0,113 mmol). La mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Despues, se anadio tiosulfato (2 g) y la mezcla se agito a ta durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se repartio entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado y la fase alcalina se extrajo con cloruro de metileno (3x100 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M-100+1)+: 195,09.
Etapa F: acido (1R,5S,7r)-9-(terc-butoxicarbonN)-7-(cianometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxNico: A una solucion de 7-(cianometil)-7-formil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de (1R,5S,7r)-terc-butilo (613 mg, 2,083 mmol) en terc-BuOH (10 ml) y agua (5 ml) se le anadieron dihidrogenofosfato de sodio (750 mg, 6,25 mmol) y 2-metil-2 buteno (1,098 ml, 10,41 mmol). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones clorito de sodio (565 mg, 6,25 mmol). La solucion de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadieron dihidrogenofosfato de sodio adicional (750 mg, 6,25 mmol), 2-metil-2 buteno (1,098 ml, 10,41 mmol) y clorito de sodio (565 mg, 6,25 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 0 °C durante 2 h antes de inactivarse mediante la adicion de HCl 1 N a pH 4. Despues, la mezcla se diluyo en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x100 ml) mientras que se mantenia el pH 4 por HCl 1 N. La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+23)+: 333,03.
Etapa G: 7-metil 7-(cianometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.11nonano-7,9-dicarboxilato de (1R,5S,7r)-9-terc-butilo: A una solucion de acido (1R,5S,7r)-9-(terc-butoxicarbonil)-7-(cianometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7- carboxilico (646 mg, 2,082 mmol) en metanol (10 ml) se le anadio gota a gota TEM-diazometano (5,20 ml, 10,41 mmol) hasta que no hubo generacion de burbuja y despues la reaccion se interrumpio mediante la adicion de acido acetico (unas pocas gotas).La mezcla se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+23)+: 346,98.
Etapa H: 7-metil 7-(2-aminoetN)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7,9-dicarboxilato de (1R.5S.7r)-9-terc-butilo: Una mezcla de 7-metil 7-(cianometil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7,9-dicarboxilato de (1R,5S,7r)-9-terc- butilo (0,58 g, 1,788 mmol) y oxido de platino (IV) (0,082 g, 0,358 mmol) en metanol (10 ml) y acido acetico (10 ml) se hidrogeno a 310,26 KPa (45 Psi) durante el fin de semana. Despues de la filtracion a traves de CELITE® en atmosfera de nitrogeno, el filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 329,04.
Etapa I: 2'-oxo-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'-pirrolidina1-9-carboxilato de (1R.3'r.5S)-terc-butilo: Una mezcla de 7-metil 7-(2-aminoetil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7,9-dicarboxilato de (1R,5S,7r)-9-terc- butilo (0,59 g, 1,797 mmol) y carbonato de potasio (1,490 g, 10,78 mmol) en metanol (50 ml) se calento a reflujo durante 4 h. Despues de la evaporacion del disolvente, el residuo se repartio entre cloruro de metileno y agua, y la fase acuosa se extrajo con metileno cinco veces. La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+23)+: 319,03.
Etapa J: 1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'-oxo-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7,3'-pirrolidina1-9- carboxilato de (1R.3'r.5S)-terc-butilo: A una mezcla de 2'-oxo-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.1]nonano-7,3'- pirrolidina]-9-carboxilato de (1R,3'r,5S)-terc-butilo (0,42 g, 1,417 mmol) y trifluorometanosulfonato de 4-metil-5- oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo (0,454 g, 1,842 mmol) en tolueno (15 ml) se le anadieron carbonato de potasio (0,588 g, 4,25 mmol), xantphos (0,328 g, 0,567 mmol) y agua (0,077 ml, 4,25 mmol). La mezcla se lavo abundantemente con nitrogeno durante 20 min antes de la adicion de acetato de paladio (II) (0,064 g, 0,283 mmol). La mezcla resultante se calento a 70 °C durante una noche. Despues de la filtracion el residuo se
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purifico sobre una columna de gel de sNice usando acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 393,24.
Etapa K: (1R.3'r.5S)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.11nonano-7.3'-pirrolidin1- 2'-ona: A una solucion de 1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'-oxo-3-oxa-9-aza-espiro[biciclo[3.3.1]nonano- 7,3'-pirrolidina]-9-carboxilato de (1R.3'r.5S)-terc-butilo (0.22 g. 0.561 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se le anadio acido trifluroroacetico (4 ml. 51.9 mmol). y la solucion resultante se agito a ta durante 2 h. Despues de la retirada de los volatiles el residuo se basifico en una columna de intercambio ionico que se lavo con metanol seguido de elucion con amoniaco 1 N en metanol para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 293.21.
INTERMEDIO 54
imagen81
6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona (CIS. Mas rapido)
Etapa A: 1-bencil-4-(cianometil)-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se puso una solucion de 1-bencil-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (10 g. 38.27 mmol. 1.00 equiv.) en tetrahidrofurano (80 ml). Esto se siguio de la adicion gota a gota de una solucion de KHMDS en tetrahidrofurano (42 ml. 1 M) con agitacion a 0 °C. y 30 min despues. se anadio gota a gota 2-bromoacetonitrilo (6.89 g. 57.44 mmol. 1.50 equiv.) con agitacion a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentro al vacio. El residuo se aplico en una columna sobre gel de silice y eluyo con acetato de etilo/eter de petroleo para dar el compuesto del titulo.
Etapa B: 4-(2-aminoetil)-1-bencil-3-hidropiperidin-4-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10000 ml se puso una solucion de 1-bencil-4-(cianometil)-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (180 g. 599.30 mmol) en acido acetico/metanol (1:1. 5.4 l) y oxido de platino (27 g. 118.90 mmol). Despues. el matraz se lavo abundantemente y se cargo con hidrogeno y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la filtracion en nitrogeno a traves de CELITE®. el filtrado se concentro al vacio para dar el compuesto del titulo.
Etapa C: 8-bencil-6--hidroxi-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 10000 ml se puso una solucion de 4-(2-aminoetil)-1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-carboxilato de etilo (220 g. 718.02 mmol. 1.00 equiv.) en metanol (2000 ml) y amoniaco (2000 ml). La solucion resultante se agito durante una noche a 45 °C. La mezcla resultante se concentro al vacio. El residuo se aplico en una columna de gel de silice y eluyo con diclorometano/metanol para obtener el compuesto del trtulo.
Etapa D: 6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de cis- terc-butilo: En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2000 ml purgado y mantenido con una atmosfera de nitrogeno inerte se puso una solucion de 8-bencil-6-hidroxi-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona (46.3 g. 177.85 mmol. 1.00 equiv.). Cs2CO3 (115.9 g. 354.62 mmol. 1.99 equiv.). Xantphos (6.17 g. 10.66 mmol. 0.06 equiv.). Pd2(dba)3 (5.52 g. 6.03 mmol. 0.03 equiv.) y trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-ilo (56.92 g. 231.23 mmol. 1.30 equiv.) en dioxano (900 ml). La solucion resultante se agito durante una noche a 80 °C. La mezcla resultante se enfrio y se concentro al vacio. El residuo se diluyo con 1000 ml de agua. despues se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron. se lavaron con 1000 ml de agua y 1000 ml de salmuera. se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se aplico en una columna sobre gel de silice y eluyo con acetato de etilo para dar 6-hidroxi-2-(4-metil-5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diaza-espiro[4.51decano-8-carboxilato de trans-terc-butilo. CL/EM: (M+1)+: 357; RMN H (300 MHz. CDCb. ppm): 5 7.33-7.26 (5H. m). 5.27-5.25 (2H. m). 4.04-3.96 (2H. m). 3.75-3.72 (1H. m). 3.58 (2H. d. J = 2.4 Hz). 2.88-2.75 (3H. m). 2.55-2.50 (1H. m). 2.40-2.12 (3H. m). 2.09-2.00 (4H. m). 1.571.55 (1H. m). Y 6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de cis-terc-butilo. CL/EM: (M+1)+: 357; H RMN (300 MHz. CDCb. ppm): 5 7.33-7.26 (5H. m). 5.27-5.25 (2H. m). 4.06-3.94 (3H. m). 3.61-3.50 (2H. m). 2.93-2.81 (1H. m). 2.79-2.74 (1H. m). 2.57-2.48 (1H. m). 2.19-2.12 (2H. m). 2.03-2.02 (3H. m). 1.97-1.85 (2H. m). 1.68-1.58 (2H. m).
Etapa D: 6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo (CIS): A una solucion de 8-bencil-6-hidroxi-2-(2-metil-3-oxociclopent-1-en-1-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1- ona (CIS) (10 g. 28.2 mmol) y di-terc-butilcarbonato (7.21 ml. 31.0 mmol) en metanol (50 ml) se le anadio paladio sobre carbono (1.501 g. 1.411 mmol) y la mezcla resultante se sometio a hidrogenacion a 310.26 KPa (45 Psi) a ta durante el fin de semana. La suspension se filtro a traves de CELITE® en atmosfera de nitrogeno. el filtrado se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando acetato de etilo/hexano como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 367.17.
Etapa E: 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc- butilo (CIS. mas rapido) y 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51decano-8-
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carboxilato de terc-butilo (CIS, mas lento). A la mezcla de 6-hidroxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo- 2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (CIS) (2 g, 5,46 mmol) y oxido de plata (1,391 g, 6,00 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le anadio yoduro de metilo (3,41 ml, 54,6 mmol). La mezcla se calento a 60 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante una noche. Despues de esto, se enfrio a, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice usando acetato de etilo/hexano para dar 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de terc-butilo (CIS, racemato). CL/EM: (M+1)+: 380,99. El racemato se separo adicionalmente en una columna quiral AD para dar 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de terc-butilo (elucion mas rapida, CIS), CL/EM: (M+1)+: 381,05 y 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (elucion mas lenta, CIS). CL/EM: (M+1)+: 381,01.
Etapa F: 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona (CIS, elucion mas rapida): A una solucion de 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de terc-butilo (CIS, mas rapido) (2,17 g, 5,70 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) se le anadio trifluoroacetico (7 ml, 91 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 2 h. Despues de la concentration, el residuo se basifico en una columna de intercambio ionico que se lavo primero con metanol, despues eluyo con amoniaco 1 N en metanol para dar 6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1- ona (CIS, mas rapido). CL/EM: (M+1)+: 281,11.
En los siguientes Ejemplos y en los Intermedios anteriores, el isomero "A" y el isomero "B," (por ejemplo, Isomero 6A y 6B, y similares), se refieren a los diastereomeros de elucion mas rapida y de elucion mas lenta, respectivamente, basados en el orden de elucion observado de los diastereomeros individuales tras la separation de su mezcla de isomeros. Excepto para un centro quiral definido en la mezcla de isomeros precursores, la estereoquimica absoluta de cada uno de los isomeros separados no se determino a menos que se indique lo contrario.
En los ejemplos en los que no se determino la estereoquimica absoluta de cada uno de los isomeros separados, puede usarse un asterisco (*) en el dibujo de la estructura quimica asociada que indica la localization del centro quiral sin asignar.
Ejemplo 1
imagen82
8-(2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51
decan-1-ona
Una mezcla de (4-Metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetaldehido (I-3) (100 mg, en bruto) y 2-(4-metil-5-oxo- 2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (I-16) (145 mg, 0,58 mmol) en THF (5 ml) se agito a ta durante 2 horas y despues se anadio NaBH(OAc)3 (167 mg, 0,79 mmol) a la mezcla, que se agito adicionalmente a 50 °C durante 3 horas. Despues de inactivarla con NH4Cl ac. saturado, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa organica se seco sobre Na2SO4. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por TLC prep (EtOAc/Me- OH: 1/1) y HPLC prep para dar el producto del titulo. EM (IEN) m/z: 425 (M+H+); RMN 1H (400 MHz, MeOD): 5 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,27-5,25 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,33-3,23 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 5H). Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se prepararon en un modo analogo al EJEMPLO 1 partiendo de intermedios de piperidina y aldehido preparados como se ha descrito anteriormente.
TABLA 1
Ejem Caracterizacion plo
Intermedios
ESTRUCTURA EJEMPLO/NOMBRE
2
5, 22A
imagen83
(S)-8-((R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-
metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
CL/EM,
(M+1)+:
455
1, 16
imagen84
8-[2-(1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-
il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
CL/EM,
(M+1)+:
397
3, 22A
imagen85
(S)-3-metil-8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-
2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
CL/EM,
(M+1)+:
425
3
4
Ejemplo 5
5
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)ethn-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-N)-2,8-diazaespiro [4,5]decan-1-ona: Se combino 2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (1-16, 200 mg, 0,846 mmol) con 4-metil-5-[(2R)-oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona (I-4B) (177 mg, 0,931 mmol) en etanol (5 ml) y 10 se calento en un aparato de microondas a 145 °C durante 3 horas. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por TLC preparativa, eluyendo con metanol al 25 %/EtOAc para proporcionar el compuesto del trtulo. CL-EM (IE, m/z): 427 (M+1)+.
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Ejemplo 6
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8-((R)-2-Hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-N)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diaza- espiro[4.51decan-1 -ona:
Se disolvio 3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona (I-22. 0.257 mmol) en etanol (3 ml). y se trato con diisopropiletilamina (135 ml. 0.771 mmol) seguido de (R)-4-metil-5-(oxiran-2-il)iso-benzofuran- 1 (3H)-ona (I-4B. 73.3 mg. 0.385 mmol). La mezcla se calento a 80 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 12 horas. Despues. la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El producto en bruto resultante se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-20 /EtOAc para dar el producto del titulo en forma de una mezcla de diastereomeros. CL-EM (IE. m/z): 441.3 (M+1)+.
Ejemplo 6A y 6B (isomeros individuals separados)
imagen88
(R) -8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.51decan-1-ona: y
(S) -8-((R)-2-Hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.51decan-1-ona (isomeros A y B separados):
El producto del Ejemplo 6 se resolvio usando SFC eluyendo con MeOH al 30 % (DEA al 0.2 %)/CO2 en una columna Chiralcel OD para dar el Isomero 6A (elucion mas rapida) :CL-EM (IE. m/z): 441.3; y Isomero 6B (elucion mas lenta): CL-EM (IE. m/z): 441.3 (M+1)+.
Ejemplo 7
imagen89
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3-il)-2.8- diazaespiro[4.51decan-1-ona: Una solucion de 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diaza-espiro[4.51decan-1- ona (1-17. 6.00 g. 24.0 mmol) y 4-metil-5-[(2R)-oxiran-2-il1-2-benzofuran-1(3H)-ona (I-4B. 5.93 g. 31.2 mmol) en etanol (20 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se calento a 95 °C durante una noche. Despues de la concentracion. el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice usando metanol/diclorometano. despues precipito a partir de metanol para dar el compuesto del titulo. CL/EM. (M+1)+: 440.93. RMN 1H (500 MHz. CDCb).
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30
35
57,845-7,809(m, 2H), 5,290-5,278(m, 4H), 5,139-5,112(m, 1H), 4,072-4,044(t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,190-3,167(m, 1H), 2,876-2,859(m, 1H), 2,636-2,604(m, 2H), 2,468-2,421(m, 1H), 2,311 (s, 3H),2,350-2,328 (m, 1H), 2,193-2,165(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,101-2,039(m, 5H), 1,668-1,618(m, 2H).
Ejemplo 8
imagen90
8-f(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-il)-2,8- diazaespiro[4,51decan-1-ona: A una solucion de 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diaza-espiro[4,5]decan-1- ona (1-17, 10 mg, 0,040 mmol) en etanol (2 ml) en un tubo de microondas se le anadio (S)-4-metil-5-(oxiran-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona (I-4A, 9,9 mg, 0,052 mmol)) y la solucion resultante se calento a 140 °C en microondas durante 3 h. Despues de la concentration, el residuo se purifico por TLC preparativa usando metanol al 30 %/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo. CL/EM, (M+1)+: 441,00, RMN 1H (500 MHz, CDCb), 57,840-7,804(m, 2H), 5,304-5,240(m, 4H), 5,134-5,107(m, 1H), 4,066-4,038(t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,185-3,161(m, 1H), 2,8885-2,862(m, 1H), 2,629-2,568 (m, 2h), 2,462-2,416(m, 1h), 2,305 (s, 3h),2,344-2,323 (m, 1H), 2,197-2,158(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,108- 2,033(m, 5H), 1,661-1,604(m, 2H).
Ejemplo 9
imagen91
9-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-
aza-9-azoniaespiro[5.51undecano
A una solucion de 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,9-diazaespiro[5,5]undecan-1-ona (I-19, 50 mg, 0,19 mmol) en etanol (2 ml) en un tubo de microondas se le anadio (S)-4-metil-5-(oxiran-2-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (I-4B, 43,2 mg, 0,227 mmol)) y la solucion resultante se calento a 145 °C en microondas durante 35 min. Despues de la concentracion, el residuo se purifico por TLC preparativa (2000 Mm, MeOH al 8 %/EtOAc) para dar el compuesto del titulo en forma de una base libre. La base libre se convirtio en la sal de HCl mediante la adicion de HCl 1 M en eter (189 M1, 0,189 mmol) y se concentro a sequedad. CL/EM, (M+1)+: 455
Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se prepararon en un modo analogo a los EJEMPLOS 5 - 9 partiendo de los intermedios de piperidina y epoxido indicados preparados como se ha descrito anteriormente.
TABLA 2
EJEMPLO
Caracterizacion
A.
Intermedios
ESTRUCTURA EJEMPLO/NOMBRE
A.
10
4B, 14
imagen92
CL/EM,
(M+1)+:
413
5-{(1R)-1-hidroxi-2-[2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
diazaespiro[4,51dec-8-il1etil}-4-metil-2-benzofuran-1(3/-/)-ona
11
12
4B, 26
imagen93
CL/EM,
(M+1)+:
441 para
cada
isomero
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(2-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona separacion SFC quiral usando una columna Chiralpak AS Ej. 11: isomero de elucion rapida; Ej. 12: isomero de elucion lenta
13
14
4B, 27
imagen94
CL/EM, (M+1)+: 455 para cada isomero
2-(2,4-dimetil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4- metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona, separacion SFC quiral usando una columna Chiralcel OD-H 13: enantiomero de elucion rapida; 14: enantiomero de elucion lenta
15
4B, 20
imagen95
CL/EM, (M+1)+: 427
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-
il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-
3-ona
16
4B, 21
imagen96
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,51decan-3-ona
CL/EM, (M+1)+: 441
17
4B, 23
18
imagen97
CL/EM,
(M+1)+:
455
2-(4-etil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil- 1 -oxo-1, 3-d i hidro-2-benzofu ran-5-il)etil]-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona
imagen98
(1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2- benzofuran-5-il)etil]-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'H- espiro[8-azabiciclo[3,2.1 1octano-3,3'-pirrolidin1-2'-ona
19
4B, 30
imagen99
CL/EM, (M+1)+: 467
(1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2- benzofijran-5-il)etil]-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'H- espiro[8-azabiciclo[3.2.11octano-3,3'-pirrolidin1-2'-ona
20
4B, 32
imagen100
CL/EM, (M+1)+: 467
(R,3s,5S)-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3- dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1'-(4-metil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-8-azaespiro[biddo[3.2.1]octano-3,3'- pirrolidin]-2'-ona_______'______________________
21
4A, 16
imagen101
8-[(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-
il)etil1-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,51decan-
1-ona
CL/EM,
(M+1)+:
427
22
4B, 29
imagen102
2-(4-fluoro-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4- metiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-1-oxo-2-aza-8- azoniaespiro[4,5]decano
9-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil1-1-oxo-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-aza-9- azoniaespiro[5,51undecano
CL/EM,
(M+1)+:
445
imagen103
24
4B, 15
imagen104
9-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-aza-9-azoniaespiro [5,51undecano
CL/EM, (M+1)+: 427
25
4B, 28
imagen105
2-(4-cloro-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4- metiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-1-oxo-2-aza-8- azoniaespiro[4,51decano_____________________________
CL/EM, (M+1)+: 461, 463
26
4B, 35 polar
imagen106
6-hidroxi-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2- benzofuran-5-il)etil1-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1- oxo-2-aza-8-azoniaespiro[4,51decano
CL/EM, (M+1)+: 457
27
28
4B, 36B
imagen107
CL/EM, (M+1)+: 459 para cada isomero
6-fluoro-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3- dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran- 3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona; separacion SFC usando una columna Chiralcel IA
27: isomero individual de de elucion mas rapida; 28: isomero individual de elucion mas lenta
29
30
4B, 42
imagen108
CL/EM,
(M+1)+:
455 para
cada
isomero
(R)-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran- 5-il)etil)-3-metil-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona, y (S)-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil- 1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(4-metil-5- oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-one; separacion SFC usando una columna Chiralpak AS-H 29: isomero individual de elucion mas rapida; 30: isomero individual de elucion mas lenta
imagen109
2-(4-ciclopropil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2- (4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2,8- diazaespiro[4,51decan-1-ona___________________________
32
33
4B, 37A 4B, 37B
imagen110
4-hidroxi-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-
benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-
oxo-2-aza-8-azoniaespiro[4,5]decano,
Dos isomeros individuales, estereoqmmica en la hidroxi lactama no determinada
CL/EM, (M+1)+: 457 para cada isomero
34
35
4B, 39A 4B, 39B
imagen111
CL/EM,
(M+1)+:
471 para
cada
isomero
8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5- il)etil)-4-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona Dos isomeros individuales,
36
4B, 38
37
imagen112
CL/EM, (M+1)+: 455
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1,4-dioxo-2-aza-8- azoniaespiro[4,5]decano
imagen113
8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-aza-8- azoniaespiro[4,5]decano, qmmica absoluta supuesta pero no determinada de forma inequivoca________________________
38
7A, 17
imagen114
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-aza-8- azoniaespiro[4,5]decano, qmmica absoluta supuesta pero no determinada de forma inequivoca
CL/EM,
(M+1)+:
441
39
40
4B, 33A 4B, 33B
41
42
4A, 33A 4A, 33B
imagen115
CL/EM, (M+1)+: 467 para cada isomero
(1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-
benzofuran-5-il)etil]-5'-metiM'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'H-
espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
dos isomeros individuales, estereoqmmica en metil lactama no
establecida
imagen116
CL/EM,
(M+1)+:
467 para
cada
isomero
(1R,3r,5S)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2- benzofuran-5-il)etil]-5'-metil-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'H- espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona dos isomeros individuales,
43
4B, 40
imagen117
CL/EM, (M+1)+: 441
8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-aza-8- azoniaespiro[4,5]dec-3-eno
imagen118
(R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-
il)etil)-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]dec-3-
en-1-ona
5
10
15
20
45
4B. 34 Me V /On Me o Me OH \^\_J (1R.3's.5S)-9-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2- CL/EM. (M+1)+: 496
benzofuran-5-il)etill-7-metil-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3- il)-2'H-espiro[7.9-diazabiciclo[3.3.1lnonano-3.3'-pirrolidinl-2'- ona
46
4A. 34 „ Me O y- ! Me OH VAj (1R.3's.5S)-9-[(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2- CL/EM. (M+1)+: 496
benzofuran-5-il)etill-7-metil-1'-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3- il)-2'H-espiro[7.9-diazabiciclo[3.3.1lnonano-3.3'-pirrolidinl-2'- ona
Ejemplo 47
imagen119
8-[(2R)-2-fluoro-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-N)etin-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diaza- espiro[4.5ldecan-1 -ona
Etapa A: 8-[(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-13-dihidro-2-benzofuran-5-N)etNl-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3- il)-2.8-diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una suspension de 4-metil-5-[(2S)-oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona (I- 4A)(200 mg. 1.05 mmol) y 2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (300 mg. 1.05 mmol) en 10 ml de EtOH se le anadio DIPEA (271 mg. 2.10 mmol). La mezcla resultante se agito a 80 °C durante una noche. y despues se enfrio a temperatura ambiente; el disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo:MeOH = 20:1) para proporcionar compuesto del titulo. EM-IEN (m/z): 441 (M+1)+.
Etapa B: 8-[(2R)-2-fluoro-2-(4-metil-1-oxo-13-dihidro-2-benzofuran-5-N)etNl-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3- il)-2.8-diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una solucion del producto de la Etapa A. (170 mg. 0.39 mmol) en 5 ml de DCM se le anadio Et3N3HF (10 gotas) y DAST (5 gotas) a -78 °C. La mezcla se agito durante una noche y se inactivo con NaHCO3 acuosa. La capa organica se separo y la acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y el disolvente se retiro al vacio. el residuo se purifico por TLC preparativa (EtOAc:MeOH = 1:1) para proporcionar compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz. cDcb): 5 7.81 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.61 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 6.02-5.88 (m. 1H). 5.28-5.22 (m. 4H). 4.01 (t. J = 7.0 Hz. 2H). 3.06-2.85 (m. 3H). 2.73-2.61 (m. 1H). 2.46-2.38 (m. 2H). 2.31 (s. 3H). 2.11 (t. J = 7.0 Hz. 2H). 2.05-1.96 (m. 5H). 1.55-1.50 (m. 2h). EM-IEN (m/z): 443 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 48
imagen120
8-[(2.S)-2-fluoro-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etin-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diaza- espiro[4.5ldecan-1 -ona
El compuesto del titulo se preparo en un modo analogo al descrito inmediatamente antes para la sintesis del Ejemplo 47. excepto que parte de 4-metil-5-[(2R)-oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona (I-4B). RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 5 7.81 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.61 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 6.02-5.88 (m. 1H). 5.28-5.23 (m. 4H). 4.01 (t. J = 7.0 Hz. 2H). 3.05-2.86 (m. 3H). 2.73-2.61 (m. 1H). 2.46-2.38 (m. 2H). 2.31 (s. 3H). 2.13 (t. J = 7.0 Hz. 2H). 2.05-1.96 (m. 5H). 1.55-1.50 (m. 2H). EM-IEN (m/z): 443 (M+1)+.
Ejemplo 49
imagen121
8-[(2R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etill-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-
aza-8-azoniaespiro[4.5ldecano
Etapa A: (S)-8-(2-cloro-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3-il)-
2.8-diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una solucion de 8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (Ejemplo 7) (1.1 g. 2.5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.584 ml. 7.49 mmol) en DCM (30 ml) se le anadio trietilamina (1.22 ml. 8.74 mmol) y
N. N-dimetilpiridin-4-amina (0.031 g. 0.250 mmol) de -10 a -15 °C (ice-NaCl). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 20 min. se inactivo con NH4Cl acuoso. La capa organica se separo y la acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para dar el producto que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CLEM: 459.05 (M+1).
Etapa B: 8-[(2R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etill-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3- il)-1-oxo-2-aza-8-azoniaespiro[4.5ldecano: Se agito una pequena pieza de metal de sodio en metanol (20 ml) hasta que el sodio desaparecio. El producto de la Etapa A (45 mg. 0.098 mmol) se anadio a la solucion. La mezcla se agito a ta durante 20 min. Se anadieron 3 ml de HCl 1 N y la mezcla se concentro. El residuo se disolvio en DEMO. y se purifico por Gilson HPLC de fase inversa (3 %-45 % de TFA al 0.1 %-agua en TFA al
O. 1 %-AcCN) para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (500 MHz). 5 7.82 (1 H. d. J = 7.6 Hz). 7.70 (1 H. d. J = 7.8 Hz). 5.42 (2 H. s). 5.28 (2 H. s). 5.20 (1 H. m). 4.15 (3 H. s). 3.50-3.90 (4 H. m). 3.12-3.50 (4 H. m). 2.45 (3 H. s). 2.15-2.37 (4 H. m). 2.07 (3 H. s). 1.95-2.05 (2 H. m). CL-EM 455.1 (M+1). 477.09 (M+23).
Ejemplo 50
imagen122
5
10
15
20
25
30
8-[(2R)-2-etoxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diaza espiro[4.51decan-1 -ona
El compuesto del trtulo se preparo usando esencialmente el mismo procedimiento que el Ejemplo 49 excepto por de etanol en lugar de metanol como el disolvente de reaccion en la Etapa B. CL-EM: 469.13 (M+1).
Ejemplo 51
imagen123
8-[(2R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil1-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro
[4.51decan-1-ona
El compuesto del titulo se preparo usando esencialmente el mismo procedimiento que el Ejemplo 49. excepto que parte de 8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-
diazaespiro[4.5]decan-1-ona. CL-EM: 441 (M+1).
Ejemplo 52
imagen124
1-oxo-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-8-[(3-oxo-3.6.8.9-tetrahidro-1H-furo[3.4-f1isocromen-6-il)metil-2-aza-8- azoniaespiro[4.51decano: Se combino (3-oxo-3.6.8.9-tetrahidro-1H-furo[3.4-f]isocromen-6-il)metil-4-
metilbencenosulonato (1-8) (80 mg. 0.21 mmol) con 2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (I-16) (50.5 mg. 0.214 mmol) y trietilamina (30 ml. 0.21 mmol) en acetonitrilo (2 ml) en un tubo de microondas y se calento a 140 °C. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por MPLC eluyendo con metanol al 5 %/DCM para proporcionar el compuesto del titulo en forma de una mezcla de dos enantiomeros. CL-EM: 439 (M+1).
Ejemplos 53a, 53b, 53c, 53d (cuatro isomeros individuals)
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5
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55
8-((1S,2R)-1-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
8-((1R,2R)-1-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
8-((1R,2S)-1-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran- 3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona; y
8-((lS,2S)-1-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
(separados en cuatro isomeros individuales)
A 5-(1,2-dihidroxipropil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (1-6) (300 mg, 1,35 mmol) y 2-(4-metil-5-oxo-2,5-
dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (I-17) (405 mg, 1,62 mmol) en alcohol f-amilico (2,7 ml) se le anadio 2-(diciclohexilfosfino)-1 -fenil-1 H-pirrol (82 mg, 0,243 mmol) y rutenio carbonilo (51,8 mg, 0,081 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico y se calento a 140 °C durante dos dias. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatografia en columna (MeOH al 0-10 %/DCM) para separar los isomeros sin y anti. Despues, los isomeros cis y anti se purificaron respectivamente por SFC-HPLC, usando las siguientes condiciones: chiralpak AD, 30x250 mm, MeOH al 65 % + DEA al 0,2 %, 70 ml/min para dar cuatro isomeros individuales del compuesto del titulo. La estereoquimica absoluta no se ha asignado con certeza para cada isomero en este momento. Se designaron como sigue a continuacion: Isomero 53A: elucion mas rapida a partir de cromatografia en columna de MeOH, elucion mas rapida a partir de SFC-HPLC; CL/EM: [(M+1)]+ = 455. Isomero 53B: elucion mas rapida a partir de cromatrografia en columna de MeOH, elucion mas lenta a partir de SFC-HPLC; CL/EM: [(M+1)]+ = 455. Isomero 53C: elucion mas lenta a partir de cromatografia en columna de MeOH, elucion mas rapida a partir de SFC-HPLC; CL/EM: [(M+1)]+ = 455. Isomero 53D: elucion mas lenta a partir de cromatografia en columna de MeOH, elucion mas lenta a partir de SFC-HPLC; CL/EM: [(M+1)]+ = 455
Ejemplo 54
imagen126
8-(2-(ciclopropilamino)-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-
diazaespiro[4.51decan-1-ona
Etapa A: 8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-oxoetil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diaza- espiro[4,5]decan-1-ona Se agitaron 2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (I-17) (2 g, 7,99 mmol), 5-(2-bromo-acetil)-4-metil-3H-isobenzofuran-1-ona (I-4B, metodo 2, etapa F) (2,150 g, 7,99 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,48 ml, 19,98 mmol) en DCM (50 ml) durante una noche a ta. La mezcla se lavo con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El material en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 ppm 7,83 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (1 H. d, J = 7,8 Hz), 5,34 (2 H, s), 5,32 (2 H, s), 5,26 (2 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,71 (1 H, m), 3,15 (1 H, m), 2,94 (2 H, m), 2,47 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,42 (3 H, s), 2,17 (2 H, m), 2,07 (3 H, s), 2,02 (2 H, m), 1,58 (2 H, m). CLEM 438,9 (M+1).
Etapa B: 8-(2-(ciclopropilamino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-di-
hidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona: A una mezcla de 8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5- il)-2-oxoetil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (25 mg, 0,057 mmol) y ciclopropanamina (6,5 mg, 0,114 mmol) en HOAc anhidro al 5 %/THF (1 ml) se le anadio NaCNBH3 (18 mg, 0,28 mmol). La reaccion se cerro hermeticamente y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La CLEM mostro que el producto se habia formado. La reaccion se interrumpio con agua (0,5 ml) y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en DEMO (1,5 ml) y se filtro. El producto en bruto se purifico por usando HPLC de fase inversa (Acetonitrilo con TFA al 0,1 % : agua con TFA al 0,1 % de 10 % al 60 %) para dar el compuesto del titulo. CL-EM (IE, m/z): 480 [M+1]+.
Los Ejemplos en la Tabla 3 a continuacion se prepararon en un modo similar al 8-(2-(ciclopropilamino)-2-(4-metil-1- oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona anterior (Ejemplo 54, Etapa B) partiendo de 8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-oxoetil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (Ejemplo 54, Etapa B) y de las aminas indicadas.
TABLA 3
EJEMPLO
Caracterizacion
A.
Amina
Estructura
CL-EM
55
2,2-difluoro
etanamina
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504
(M+H)+
8-(2-((2,2-difluoroetil)amino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro isobenzofuran-5-N)etN)-2-(4-metN-5-oxo-2,5-dihidrofijran-3-N)- 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
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8-(2-(cidobutNamino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroiso- benzofuran-5-N)etN)-2-(4-metN-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-N)-2,8- diazaespiro[4,51decan-1-ona
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azetidina
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480
(M+H)+
8-(2-(azetidin-1-N)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5- N)etil)-2-(4-metN-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-N)-2,8- diazaespiro[4,51decan-1-ona
58
2-metoxi
etanamina
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498
(M+H)+
8-(2-((2-metoxietil)amino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroiso- benzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,51decan-1-ona___________________________
5
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8-[2-(metilamino)-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-N)etin-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diaza- espiror4.5ldecan-1 -ona
A una mezcla de 8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-oxoetil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (25 mg. 0.057 mmol) y metil amina (4 mg. 0.114 mmol) en THF anhidro se le anadio Ti(O-/'Pr)4 (35 ml. 0.114 mmol). La reaccion se cerro hermeticamente y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. A esta reaccion. se le anadio (200 proof. 0.5 ml) seguido de la adicion de NaBH4 (11 mg. 0.171 mmol) en porciones en 30 min. La reaccion se agito durante 3 h y se interrumpio con agua (0.5 ml). La reaccion se repartio entre EtOAc (4 ml x 2) y amonio (2 N. 1.5 ml). La fase organica se combino y se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en DEMO (1.5 ml) y se filtro. El producto en bruto se purifico por usando HPLC de fase inversa (Acetonitrilo con TFA al 0.1 % : agua con TFA al 0.1 % del 10 % al 60 %) para dar el compuesto del titulo. CL-EM (IE. m/z): 454 [M+1]+.
Ejemplo 61
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(S)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-N)etN)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-N)-2.8-diaza- espiro[4.5ldecan-1 -ona
Etapa A: (S)-8-(2-azido-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3-il)-
2.8-diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una suspension de 8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2- benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (Ejemplo 7. 300 mg. 0.68 mmol) y difenilfosforil azida (578 mg. 1.36 mmol) en un disolvente mezcla de tolueno y diclorometano (v : v. 10 : 1. 11 ml) se le anadio DBU (310 mg. 1.36 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 35 °C durante 20 h. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (gradiente de acetato de etilo al 0-100 % en eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 5 7.32 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.50 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 5.20 (s. 2H). 5.18 (s. 2H). 4.94 (dd. J = 4.0 Hz. 9.2 Hz. 1H). 3.94 (t. J = 6.8 Hz. 2H). 2.88-2.85 (m. 2H). 2.72-2.67 (m. 1H). 2.54-2.50 (m. 1h). 2.42-2.39 (m. 1H). 2.33-
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2,27 (m, 4H), 2,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H); EM-IEN (m/z): 466 (M+1)+.
Etapa B: (S)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3- il)-2,8-diazaespiro[4,5ldecan-1-ona: A una solucion de (S)-8-(2-azido-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzo-furan- 5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (200 mg, 0,43 mmol) en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y agua (v:v, 12:1,20 ml) se le anadio trifenilfosfina (225 mg, 0,86 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico por TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10: 1) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,50 (dd, J = 4,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 2 H), 2,30 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H); EM-IEN (m/z): 440 (M+1)+.
Ejemplo 62
imagen134
(R)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etN)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diaza- espiro[4,5ldecan-1 -ona
Etapa A: (R)-8-(2-azido-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etN)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5ldecan-1-ona: A una suspension de 8-[(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5- il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (Ejemplo 8, 500 mg, 1,13 mmol) y difenilfosforil azida (643 mg, 1,36 mmol) en un disolvente mezcla de tolueno y diclorometano (v : v, 10 : 1, 11 ml) se le anadio DBU (343 mg, 2,26 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 35 °C durante 20 h. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 0-100 % en eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,99 (dd, J = 4,0 Hz, 9,2 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,03-1,86 (m, 6H), 1,51-1,48 (m, 2H); EM-IEN (m/z): 466 (M+1)+.
Etapa C: (R)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una solucion de (R)-8-(2-azido-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzo-furan-5-il) etil)-2- (4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (250 mg, 0,54 mmol) en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y agua (v : v, 12 : 1, 20 ml) se le anadio trifenilfosfina (283 mg, 1,08 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico por TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10: 1) para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): 5 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,73 (dd, J = 4,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,74-1,68 (m, 2H). EM-IEN (m/z): 440 (M+1)+.
Ejemplo 63
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((1R)-1-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-2-[2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-N)-1-oxo-2.8-diazaespiro r4.51dec-8-illetil}carbamato de metilo
A una solucion de (R)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-
dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (Ejemplo 62) (35 mg. 0.08 mmol) y trietilamina (17 ml. 0.12 mmol) en diclorometano (2 ml) se le anadio cloroformiato de metilo (11 mg. 0.12 mmol) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La TLC indico que permanecia la mitad del material de partida. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio trietilamina (17 ml. 0.12 mmol) a la misma. seguido de cloroformiato de metilo (11 mg. 0.12 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito otras 2 h. La TLC mostro que la reaccion se habia completado. La mezcla resultante se concentro al vacio. El residuo se recogio en una pequena cantidad de DCM y se purifico por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 15:1) para proporcionar el compuesto del titulo. EM-IEN (m/z): 498 (M+1)+.
Ejemplo 64
imagen136
(R)-N-(1-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-(2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2.8-diazaespiro
[4.51decan-8-il)etil)metanosulfonamida
A una solucion de (R)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-
dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (30 mg. 0.068 mmol) y trietilamina (29 ml. 0.20 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (5.3 ml. 0.068 mmol) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 3 h. La TLC indico que la reaccion se habia completado. La evaporacion del disolvente proporciono el residuo. que se recogio en una pequena cantidad de DCM y se purifico por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 5 7.63 (dd. J = 8.0 Hz. J = 8.8 Hz. 2H). 5.30 (s. 2H). 5.15 (s. 2H). 4.95-4.92 (m. 1H). 4.00 (t. J = 7.2 Hz. 2H). 2.94-2.91 (m. 1H). 2.82-2.78 (m. 1H). 2.72 (s. 3H). 2.65-2.59 (m. 1H). 2.42-2.39 (m. 1H). 2.38-2.24 (m. 4H). 2.21-2.18 (m. 1H). 2.07 (t, J = 7.2 Hz. 2H). 1.92 (s. 3H). 1.86-1.72 (m. 2H). 1.52-1.47 (m. 2H). EM-IEN (m/z): 518 (M+1)+.
Ejemplo 65
imagen137
1'-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etill-2-oxo-1-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-1.2-
dihidroespiro[indolo-3.4'-piperidinio1
Etapa A: (R)-1'-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-13-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)spiro[indolina-3.4'-piperidinl-2-ona: El clorhidrato de espiro[indolina-3.4'-piperidin]-2-ona (500 mg. 2.10 mmol) disponible en el merado. se combino con 4-metil-5-[(2S)-oxiran-2-il]-2-benzofuran-1(3H)-ona (I-4A) (398 mg. 2.10 mmol) y DIEA (439 ml. 2.51 mmol) en etanol (7 ml) y se calento a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por MPLC eluyendo primero con acetato de etilo al 30 %/hexanos y despues con metanol al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto del titulo que fue una mezcla de regioisomeros. EM-IEN (m/z): 393 (M+1)+;
Etapa B: 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-13-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-oxo-1-(5-oxo-2.5-dihidro-furan-3- iD-1.2-dihidroespirorindolo-3.4'-piperidiniol: (R)-1'-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzo-furan-5-
il)etil)espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona (502 mg. 1.28 mmol). 4-bromofuran-2-ona (250 mg. 1.53 mmol). carbonato de cesio (625 mg. 1.92 mmol). Pd(dba)2 (37 mg. 0.064 mmol). Xantphos (111 mg. 0.192 mmol). se 5 combinaron en un vial de microondas en 5 ml de tolueno. La suspension se purgo con nitrogeno y se calento a
90 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de CELITE®. se lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro. El producto en bruto se purifico por MPLC usando primero un gradiente de acetato de etilo/hexanos. despues metanol al 10 /DCM para eluir el producto. Para separar el producto deseado de impurezas y regioisomeros. el residuo se purifico adicionalmente mediante TLC preparativa (metanol al 10 10 %/DCM) y mediante SFC HPLC usando una columna chiralcel OD. EM-IEN (m/z): 475 (M+1)+.
Los siguientes compuestos en la Tabla 4 se prepararon en un modo analogo a los EJEMPLOS 5 - 9 partiendo de los intermedios de piperidina y epoxido indicados como se ha descrito anteriormente. En los casos en los que se produjeron mezclas de isomeros. se empleo HPLC quiral SFC para separar los isomeros usando la columna de 15 HPLC indicada.
TABLA 4
EJEMPLO
Caracterizacion
I
Intermedios
ESTRUCTURA EJEMPLO/NOMBRE
I
66
4B. 43
67
imagen138
CL/EM. (M+1)+: 455 para cada isomero
(S)-3-etil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroiso- benzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.5]decan-1-ona. y (R)-3-etil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4- metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; 66:
diastereomero de elucion mas rapida. 67: diastereomero de elucion mas lenta a partir de la separation SFC quiral eluyendo con columna AS-H (2X15 cm)
68
4B. 44
69
imagen139
CL/EM. (M+1)+: 467 para cada isomero
(S)-3-ciclopropil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3- dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)- 2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. y (R)-3-ciclopropil-8-((R)-2- hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. 68: diastereomero de elucion mas rapida. 69: diastereomero de diastereomero de elucion mas lenta a partir de separacion SFC quiral usando una columna Chiralpak AS______________
70
4B, 45
imagen140
3-ciclopropil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro isobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)- 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona, diastereomero de elucion mas lenta a partir de separacion SFC quiral usando una columna Chiralcel AS
CL/EM,
(M+1)+:
481
71
4B, 46
imagen141
CL/EM, (M+1)+: 471
(R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5- il)etil)-2-(4-(metoximetil)-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,51decan-1-ona
72
4B, 47
imagen142
CL/EM,
(M+1)+:
439
(R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5- il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,51dec-3-en-1-ona
73
4B, 48
imagen143
CL/EM, (M+1)+: 453
(R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5- il)etil)-4-metil-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,51dec-3-en-1-ona_______________________
74
75
49, 17
imagen144
(S)-8-(2-(4-etil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2- hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona, y (R)-8-(2-(4-etil-1-oxo-1,3-
dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona; 74: elucion mas rapida, 76: elucion mas lenta, Columna SFC: Chiralpak AD-3
CL/EM,
(M+1)+:
455 para
cada
isomero
76
50, 17
77
imagen145
CL/EM, (M+1)+: 467 para cada isomero
(S)-8-(2-(4-ciclopropil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2- hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona, y (R)-8-(2-(4-ciclopropil-1-oxo- 1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo- 2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona,; 76: elucion mas rapida, 77: elucion mas lenta, Columna SFC: Chiralpak AD-3
78
51, 17
79
imagen146
CL/EM, (M+1)+: 461 para cada isomero
(S)-8-(2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2- hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona, and (R)-8-(2-(4-cloro-1-oxo-1,3- dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona; 78: elucion mas rapida, 79: elucion mas lenta, SFC Columna: Chiralpak AD-3
80
52, 17
81
imagen147
CL/EM,
(M+1)+:
445 para
cada
isomero
8-(2-(4-fluoro-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2- hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona; 80: elucion mas rapida, elucion mas lenta, cromatografia quiral SFC____________
81:
5
10
15
20
25
30
82
4B. 53 | i 0 1 OH (1R.3'R.5S)-9-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3- dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1'-(4-metil-5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.1]nonano-7.3'- pirrolidinl-2'-ona CL/EM. (M+1)+: 483
83
4B. 54 (cis) O ° 1 11 Me OH OMe^ 8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5- il)etil)-6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.5ldecan-1-ona CL/EM. (M+1)+: 471
Ejemplo 84a y 84b, (isomeros individuales separados)
imagen148
(S)-8-(1-hidroxi-3-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8- diazaespiro[4.5ldecan-1-ona y
(R)-8-(1-hidroxi-3-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-
diazaespiro[4,5ldecan-1-ona
Etapa A: 5-(2.3-dihidroxipropil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 4-metil-5-prop-2-en-1-il-2- benzofuran-1(3H)-ona (vease la etapa A durante 1-3). (2.00 g. 10.6 mmol) en acetona (30 ml) y agua (10 ml) se le anadio OsO4 (0.27 g. 1.06 mmol) y NMO (6.70 g. 11.7 mmol). la solucion se agito a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 X 40 ml). Las capas organicas se combinaron. se lavaron con salmuera (2 X 40 ml). se secaron con MgSO4. se filtraron y se
concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (metanol al 0-10 % en
diclorometano) para dar el compuesto del titulo.
Etapa B: 5-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)-4-metilisobenzofuran-1 (3H)-ona: A una solucion de 5-(2.3- dihidroxipropil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (2.00 g. 9.0 mmol) en DMF seca (20 ml) se le anadio imidazol (1.20 g. 18.0 mmol) y TBSCI (1.50 g. 9.9 mmol). Despues de agitar a 25 °C durante 2.5 h. la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (50 ml) y se lavo con H2O (3 X 20 ml) y NaHCO3 saturado (3 X 20 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron cinco veces con CH2Cl2 (20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con
salmuera (3 X 30 ml). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por
cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 0-60 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo.
Etapa C: 5-(3-((ferc-butildimetil)oxi)-2-oxopropil)-4-metilisobenzofuran-1 (3H)-ona: A una solucion de 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (1.00 g. 3.0 mmol) en CH2Ch (30 ml) se le anadio peryodinano de Dess-Martin (6.30 g. 15.0 mmol). Despues de agitar a 25 °C durante 12 h. la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho corto de SiO2 con CH2Cl2 (100 ml) como el disolvente de elucion. Despues de concentrase. el residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 0-60 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa D: 8-(1-((ferc-butildimetilsilN)oxi)-3-(4-metil-1-oxo-13-dihidroisobenzofuran-5-N)propan-2-N)-2-(4-metil-5- oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona: A una solucion de 5-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2- oxopropil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (0.50 g. 1.5 mmol) en metanol (20 ml) se le anadio 2-(4-metil-5-oxo- 2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (1-17) (0.45 g. 1.8 mmol) y isopropoxido de titanio (IV) (2.10 g. 7.5 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente 48 h. se anadio cianoborohidruro de sodio (190 mg. 3.0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (10 ml). y el precipitado inorganico resultante se retiro por filtracion y se lavo con metanol (50 ml). Despues. el filtrado se concentro y el producto en bruto se disolvio en acetato de etilo. se filtro para retirar los solidos inorganicos restantes y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (metanol al 0-10 % en diclorometano) para dar el compuesto del titulo. CL-EM (IEN. m/z): 569 [M+1 ]+.
Etapa E: 8-(1-hidroxi-3-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran- 3-il)-2.8-diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una solucion de 8-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(4-metil-1-oxo-1.3- dihidro isobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (0.10 g. 0.18 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (3 ml) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h. el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo. que se separo por cromatografia quiral SFC en dos enantiomeros individuales Isomero A (elucion mas rapida) e Isomero B(elucion mas lenta. Columna: CHIRALPAK AD 250330 mm I.D.. 20 mm; Fase movil: CO2 supercritico/EtOH (NH3H2O al 0.2 %) = 45/55; Caudal: 80 ml/min. Para ambos isomeros: CL-EM (IEN. m/z): 455 [M+1]+.
Ejemplo 85a y 85b, (isomeros individuales separados)
imagen149
(S)-8-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3- il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. y
(R)-8-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metil-1-oxo-1.3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-
il)-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Etapa A: 2.8-diazaespiro[4.5ldecan-1-ona: A una solucion de 1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (I-11) (5.0 g. 19.7 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (15.2 ml. 197 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 1 h. Despues de evaporar los volatiles. el residuo se basifico en una columna de intercambio ionico lavado con metanol seguido de amoniaco 1 N en metanol para dar 2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. CL/EM: (M+1)+: 155.11
Etapa B: 2-metil-2-(1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5ldecan-8-il)propanoato de etilo: Una mezcla de 2.8- diazaespiro[4.5]decan-1-ona (3.03 g. 19.65 mmol). trietilamina (5.48 ml. 39.3 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (5.77 ml. 39.3 mmol) se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se repartio entre cloruro de metileno (200 ml) y bicarbonato de sodio saturado. la fase alcalina se extrajo con cloruro de metileno (3x100 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de magnesio. se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del titulo. CL/EM (M+1)+: 269.4 Etapa C: 2-metil-2-(1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5ldecan-8-il)propanal: .A una solucion de 2-metil-2-(1-oxo-2.8- diazaespiro[4.5]decan-8-il)propanoato de etilo (3.77 g. 14.1 mmol) en tolueno (100 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota DibAL-H (45.0 ml. 45.0 mmol). Despues de 2 h. la reaccion se interrumpio mediante la adicion gota de gota de metanol (10 ml). despues de calentarse a ta. se anadieron 30 ml de una solucion saturada de sulfato de sodio y la mezcla se agito vigorosamente a ta durante 1 h. Despues de la filtracion. el filtrado y la torta de filtro se repartieron entre DCM y bicarbonato de sodio saturado. la fase alcalina se extrajo con DCM tres veces. la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio. se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM (M+1+18)+: 243.3; (M+1+32)+: 257.4.
Etapa D: 4-metil-5-(trimetilestannil)isobenzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de trifluorometanosulfonato de 4- metil-1-oxo-1.3-dihidroiso-benzofuran-5-ilo (5.0 g. 16.9 mmol). cloruro de litio (4.29 g. 101 mmol) y fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (1.951 g. 1.688 mmol) en dioxano (30 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se desgasifico con nitrogeno durante 0.5 h antes de la adicion de hexametildiestano (5.25 ml. 25.3 mmol). el tubo se cerro hermeticamente y se calento a 100 °C durante una noche. Despues de la filtracion a traves de CELITE®. el filtrado se concentro y el residuo se purifico en columna sobre gel de silice usando acetato de etilo/hexano para dar 4-metil-5-(trimetilestannil)isobenzofuran-1(3H)-ona. CL/EM: (M+1)+: 308.99; 310.87; 312.78.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Etapa E: 5-bromo-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona: A una solucion de 4-metil-5-(trimetilestannil)isobenzofuran- 1(3H)-ona (4,37 g, 14,05 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio bromo (0,796 ml, 15,46 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 0,5 h. La solucion de tiosulfato saturado se anadio y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2x100 ml), la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se concentro para dar 5-bromo-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona. CL/EM: (M+1)+:226,89; 228,89.
Etapa F: 5-bromo-4-metil-1.3-dihidroisobenzofuran-1-ol: A una solucion de 5-bromo-4-metilisobenzofuran-1(3H)- ona (3,45 g, 15,19 mmol) en tolueno (100 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota DIBAL-H (21,27 ml, 21,27 mmol). Despues de agitar a -78 °C durante 2 h, la reaccion se interrumpio por metanol a -78 °C, despues se calento a ta, despues se anadieron 20 ml de sulfato de sodio saturado y la mezcla se agito vigorosamente a ta durante 30 min. Despues, la mezcla se filtro y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se lavo con bicarbonato de sodio saturado, se seco sobre sulfato de sodio, despues se concentro para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M-17)+: 210,92; 212,91.
Etapa G: ((5-bromo-4-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)oxi)(fen>butil)dimetilsilano: Una solucion de TBS-Cl (3,63 g, 24,10 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se anadio a una solucion de 5-bromo-4-metil-1,3- dihidroisobenzo-furan-1-ol (2,76 g, 12,1 mmol) e imidazol (1,72 g, 25,3 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) a 0 °C, la solucion resultante se agito a ta durante una noche. La mezcla se repartio entre DCM y agua, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, despues se concentro y el residuo se purifico en columna sobre gel de silice usando acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M-131)+: 210,91; 212,91.
Etapa H: 8-(1-(1-((fen>butildimetilsilN)oxi)-4-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-1-hidroxi-2-metilpropan-2-N)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona: A una solucion de ((5-bromo-4-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)oxi)(terc- butil)dimetilsilan (3,9 g, 11,36 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C se le anadio N-butillitio (5,00 ml, 12,50 mmol). Despues de 15 min, 2-metil-2-(1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)propanal (0,892 g, 3,98 mmol) se anadio en una porcion. La solucion resultante se agito a -78 °C durante 3,5 h antes de inactivarse mediante la adicion de metanol (6 ml) y bicarbonato de sodio saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 /cloruro de metileno (3x100 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y el residuo se purifico sobre gel de silice usando metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+: 489,15.
Etapa I: 8-(1-(1-((fefc-butildimetilsilil)oxi)-4-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-N)-1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(4- metil-5-oxo-2.5-dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una mezcla de 8-(1-(1-((terc-butild- imetilsilil)oxi)-4-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2,8-diazaespiro[4,5]de-can-1-ona (1,35 g, 2,76 mmol), trifluorometanosulfonato de 4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo (I-9) (0,884 g, 3,59 mmol) en tolueno (40 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,764 g, 5,52 mmol), Xantphos (0,320 g, 0,552 mmol) y agua (0,149 ml, 8,29 mmol). La mezcla se lavo abundantemente con nitrogeno durante 20 min antes de la adicion de acetato de paladio (II) (0,062 g, 0,276 mmol). La mezcla resultante se calento a 70 °C durante una noche. Despues de la filtracion el filtrado se concentro y el residuo se purifico en columna sobre gel de silice usando metanol/cloruro de metileno como disolventes de elucion para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1- 114)+:471,22.
Etapa J: 8-(1-hidroxi-1-(1-hidroxi-4-metil-13-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5- dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion del producto de la Etapa I (1,282 g, 2,192 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le anadio TBAF (2,63 ml, 2,63 mmol) a 0 °C, y la solucion resultante se agito a 0 °C durante 2 h. Despues de la concentracion, el residuo se purifico en TLC eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+:471,20.
Etapa K: 8-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metil-1-oxo-13-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2.5-
dihidrofuran-3-il)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona: A una solucion del producto de la Etapa J (340 mg, 0,723 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se le anadio PCC (311 mg, 1,45 mmol) a 0 °C y la solucion resultante se agito a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se repartio entre cloruro de metileno y bicarbonato saturado, y la fase alcalina se extrajo con cloruro de metileno (3x50 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y el residuo se purifico en TLC usando metanol al 10 %/cloruro de metileno como disolventes de desarrollo para dar el compuesto del titulo. CL/EM: (M+1)+:469,20.
Etapa L: 8-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metil-1-oxo-13-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-
dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (isomeros individuales separados): El compuesto del titulo (una mezcla de isomeros) (100 mg, 0,213 mmol) se separo por SFC en columna OJ para dar dos isomeros. Isomero A (elucion mas rapida): CL/EM: (M+1)+:469,25; RMN 1H (500 MHz, CDCb), 5 7,766-7,289 (m, 2H), 5,287(s, 2H), 5,261 (s, 2H), 5,139 (s, 1H), 4,072-4,044(t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,190-3,088(m, 2H), 2,545-2,506(m, 2H), 2,341 (s, 3H), 2,191-2,162(m, 2H), 2,066-2,037(m, 2H), 1,695-1,670(m, 2H), 0,985(s, 3H), 0,956(s, 3H). Isomero B (elucion mas lenta), CL/EM: (M +1 )+:469,25. RMN 1H (500 MHz, CDCb), 57,825-7,768(m, 2H), 5,289(s, 2H), 5,262(s, 2H), 5,138(s, 1H), 4,073-4,044(t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,191-3,086(m,2H), 2,592-2,502(m, 2H), 2,341(s, 3h), 2,191-2,162(m, 2H), 2,066-2,037(m, 2H), 1,695-1,670(m, 2h), 0,985(s, 3h), 0,956(s, 3H).
El siguiente ensayo de flujo de talio y / o el ensayo de electrofisiologia se realizaron en cada uno de los compuestos de producto final en los ejemplos a menos que se indique lo contrario en un ejemplo.
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Ensayo de flujo de Talio
Condiciones del cultivo celular - celulas HEK293 que expresan de forma estable hROMK (hKir1,1) se cultivaron a 37 °C en una incubadora humificada con CO2 al 10 % en medios de crecimiento completo: Medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con aminoacidos no esenciales, Penicilina/Estreptomicina/Glutamina, G418 y FBS. A una confluencia >80 %, se aspira los medios del matraz y se aclara con 10 ml de Calcio/Magnesio- libre de PBS. Anadir 5 ml de 1X tripsina (preparada en Ca/Mg libre de PBS) a un matraz T-225 y devolver el matraz a la incubadora a 37 °C/CO2 durante 2-3 minutos. Para desalojar la celula, golpear suavemente el lateral del matraz con su mano. Triturar las celulas completamente y despues transferir las celulas a 25 ml de medios completos. Centrifugar a 1500 rpm durante 6 min seguido de resuspension en crecimiento completo y determinar la concentracion celular. Para una resiembra tipica, el matraz de T-225 de celulas 4E6 conseguira una confluencia >80 % en 4 dias. En condiciones de crecimiento ideales y con las practicas apropiadas de cultivo de tejidos, esta linea celular es estable durante 40-45 pasajes.
Componentes del kit FluxOR (Invitrogen F10017)
Reactivo FluxOR™ (Componente A)
Tampon de ensayo FluxOR™ (Componente B) - Concentrar 10X Concentrado de PowerLoad™ (Componente C) - Concentrar 100X
Probenecid (Componente D) - La muestra liofilizada se mantiene a -20 °C. Agua soluble, 100X despues de la solubilizacion en 1 ml de agua. Almacenar a 4 °C.
Tampon libre de cloruro FluxOR™ (Componente E) - Concentrar 5X
Concentrado de sulfato de potasio (K2SO4) (Componente F) - 125 mM en agua. Almacenar a 4 °C.
Concentrado de sulfato de talio (ThSO4) (Componente G) - 50 mM en agua. Almacenar a 4 °C DEMO (sulfoxido de dimetilo, Componente H) - 1 ml (100 %)
Preparacion del reactivo: Soluciones de trabajo FluxOR
Reactivo FluxOR™ 1000X: Reconstituir un vial del componente A en 100 ml de DEMO; Mezclar bien; Almacenar alicuotas de 10 ml a -20 °C
Tampon de ensayo FluxOR™ 1X: Diluir el componente B 10 veces con agua; Ajustar el pH a 7,4 con Hepes/NaOH; Filtrar y almacenar a 4 °C
Probenecid/Tampon de ensayo: 100 ml de tampon de ensayo FluxOR™ 1X; 1 ml del componente reconstituido D; Almacenar a 4 °C
Tampon de carga (por microplaca): 10 ml de reactivo de FluxOR™ 1000X; 100 ml del componente C; 10 ml Probenecid/tampon de ensayo
Tampon del compuesto (por microplaca): 20 ml de Probenecid/Tampon de ensayo; ouabaina 0,3 mM (la ouabaina 10 mM en agua puede almacenarse en una botella ambar/papel de aluminio a temperatura ambiente); Compuesto de prueba
Tampon libre de cloruro FluxOR™ 1X: Preparar una solucion de trabajo 1X en agua. Puede almacenarse a temperatura ambiente
Tampon estimulante (preparado a una concentracion final 5X en Tampon libre de cloruro FluxOR™ 1X): Sulfato de talio 7,5 mM y sulfato de potasio 0,75 mM (para dar una concentracion final del ensayo de Talio 3 mM/Potasio
0. 3.mM). Almacenar a 4 °C cuando no se use. Si se mantuviera esteril, esta solucion es buena durante meses.
Protocolo de ensayo -El ensayo de flujo de talio funcional del canal de ROMK se realiza en 384 pocillos, usando el instrumento FLIPR-Tetra. Las celulas HEK-hKir1.1 se siembran en microplacas de Poli-D-Lisina y se mantienen en una incubadora a 37 °C-CO2 al 10 % durante una noche. En el dia del experimento, los medios de crecimiento se reemplazan por el tampon de carga del reactivo FluxOR™ y se incuban, se protegen de la luz, a temperatura ambiente (23-25 °C) durante 90 min. El tampon de carga se reemplaza por un tampon de ensayo ± compuesto de prueba seguido de 30 min de incubacion a temperatura ambiente, den la que se anade el estimulante de Talio/Potasio a la microplaca.
Protocolo de la etapa
1. Sembrar celulas HEK-hKir1.1 (50 ml e 20000 celulas/pocillo) en microplacas de 384 pocillos revestidos con PDL.
2. Dejar que las celulas se adhieran durante una noche en una incubadora humificada a 37 °C/CO2 al 10 %.
3. Retirar completamente los medios de crecimiento celular de la microplaca y reemplazar por 25 |jml de tampon de carga.
4. Incubar la microplaca a temperatura ambiente, proteger de la luz, durante 90 min.
5. Retirar el tampon de carga y reemplazar por 25 jl de tampon de ensayo 1x ± compuesto de prueba.
6. Incubar la microplaca a temperatura ambiente, proteger a la luz, durante 30 min.
7. A FLIPR-Tetra 384: Anadir solucion estimulante (Talio/Potasio) a la microplaca y controlar la fluorescencia. Excitacion = 400 nm, Emision = 460 y 580 nm. Datos recogidos durante ~ 10 min.
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Calculo de datos - La intensidad de la fluorescencia de los pocillos que contienen 3 |jM de un inhibidor de ROMK de control convencional de la presente invention se usa para definir el componente sensible a ROMK-del flujo de talio. La fluorescencia en presencia de compuestos de prueba se normaliza a valores de control para proporcionar el % de cambio de fluorescencia. Los valores CI50 representa la concentration del compuesto que inhibe un 50 % de la senal de flujo de talio de ROMK.
Estandar de ensayo - Normalmente, se incluye un compuesto de control para apoyar que el ensayo este dando resultados consistentes en comparacion con las mediciones previas, aunque no se requiere el control para obtener los resultados para los compuestos de prueba. El control puede ser cualquier compuesto de Formula I de la presente invencion, preferentemente con una potencia CI50 de menos de 1 jM en este ensayo. Como alternativa, el control podria ser otro compuesto (fuera del alcance de la Formula I) que tenga una potencia de CI50 en este ensayo de menos de 1 jM.
Ensayo de Electrofisiologia
Se examinaron corrientes de bloque de Kir1.1 (ROMK1) mediante fijacion del voltaje en celulas enteras (Hamill et. al. Pfluegers Archives 391:85-100 (1981)) usando la plataforma de electrofisiologia automatizada Quattro de lonWorks (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las celulas de ovario de hamster chino que expresan canales de Kir1.1 se mantuvieron en matraces T-75 en medios de cultivo celular en una incubadora humificada con CO2 al 10 % a 37 °C. Antes del experimento, la expresion de Kir1.1 se indujo mediante una incubation durante una noche con butirato de sodio 1 mM. En el dia del experimento, las celulas se disociaron 2,5 ml de Versene (Invitrogen 15040-066) durante aproximadamente 6 min a 37 °C y se suspendieron en 10 ml de solution de bano que contenia (en mM): NaCl 150, KCl 10, CaCl2 2,7, MgCh 0,5, hEpES 5, pH 7,4. Despues de la centrifugation, el microgranulo celular se volvio a suspender en aproximadamente 4,0 ml de solucion de bano y se coloco en el instrumento de lonWorks. La solucion intracelular consistia en (en mM): gluconato de K 80, KCl 40, KF 20, MgCl2 3,2, EGTA 3, Hepes 5, pH 7,4. El acceso electrico al citoplasma se logro mediante la perforation en 0,13 mg/ml de anfotericina B durante 4 min. La anfotericina B (Sigma A-4888) se preparo en forma de una solucion de 40 mg/ml en DEMO.
Se realizaron protocolos de voltaje y grabaciones de corriente usando el sistema de software/hardware de lonWorks HT. las corrientes se muestrearon a 1 kHz. No se uso correction para los potenciales de union liquida. El pulso de prueba, que consiste en una etapa de 100 ms a 0 mV a partir de un potencial de mantenimiento de -70 mV, seguido de una rampa de voltaje a 100 ms de -70 mV a +70 mV, se aplico antes y despues del periodo de incubacion del compuesto de 6 min. Los compuestos de prueba se prepararon por dilution de soluciones de reserva DEMO en la solucion de bano a una concentracion final de 3x y se coloco en el instrumento en placas de polipropileno de 96 pocillos. Se midieron amplitudes de la corriente usando el software de lonWorks. Para evaluar la potencia del compuesto, el bloque fraccional durante la etapa de voltaje a 0 mV se calculo en Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, CA), y las curvas de dosis-respuesta se equiparon con Igor Pro 4.0 (WaveMetrics Lake Oswego, OR). Normalmente, se incluye un compuesto de control para apoyar que el ensayo esta dando resultados consistentes en comparacion a las mediciones previas, aunque no se requiere el control para obtener los resultados para los compuestos de prueba. El control puede ser cualquier compuesto de las Formulas I-V de la presente invencion, preferentemente con una potencia de CI50 de menos de 1 jM en este ensayo. Como alternativa, el control podria ser otro compuesto (fuera del alcance de las Formulas I-V) que tenga una potencia de CI50 en este ensayo de menos de 1 jM.
Los datos recogidos para los compuestos en los Ejemplos de la presente invencion usando el Ensayo de Flujo de Talio y el Ensayo de Electrofisiologia se muestran en la Tabla 5 a continuation. Todos los compuestos de los productos finales de prueba en los Ejemplos (mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales) tenian potencias de CI50 de menos de 1 jM en uno o ambos del Ensayo de Flujo de Talio y del Ensayo de Electrofisiologia.
TABLA 5
n.° de EJEMPLO
CI50 de Flujo de Talio (JM) CI50 de Electrofisiologia (jM)
1
0,01
2
0,05
3
0,29 0,07
5
0,03 0,004
6
0,03
6A
0,02
6B
0,01
7
0,02 0,01
8
0,03
9
0,01 0,01
10
0,20 0,03
11
0,12 0,02

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene Formula estructural I
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 es -H, halo, -OH o -Oalquilo C1-3;
    m es un numero entero seleccionado entre cero (R3b esta ausente) y 1 (R3b esta presente); n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2;
    R2 se selecciona independientemente en cada aparicion entre -H, =O (oxo), -OH, -alquilo C1-3 o -Oalquilo C1-3, con la condicion de que cuando n es 2, entonces al menos un R2 es -H;
    R3a es -H, =O, -cicloalquilo C3-4 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OCH3 o de 1 a 3 de -F, con la condicion de que solo uno de R2 o R3a puede ser =O,
    R3b es - H o -alquilo C1-3, o R3b esta ausente cuando R3a es =O o cuando el enlace discontinuo es un doble enlace o un enlace aromatico;
    o R3a y R3b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos, para formar ciclopropilo o ciclobutilo; o cuando n es 1, R2 y R3a pueden unirse, junto con los carbonos a los que cada uno esta unido, para formar (1) un anillo de fenilo que esta condensado con el anillo de pirrolidina, y m es cero, o (2) un anillo de ciclopropilo condensado con el anillo de pirrolidina, y m es 1;
    R4 es -H o =O;
    R5 es (a) -H, (b) halo, (c) -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1-3, (d) -cicloalquilo C3-6 o (e) heterociclo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o halo;
    R6 es -H o -alquilo C1-3;
    R7a es -H o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 o de 1 a 3 de -F;
    R7b es -H o -alquilo C1-3;
    o R7a y R7b se unen, junto con el carbono al que ambos estan unidos, para formar -cicloalquilo C3-4;
    R8 es -H, halo o -alquilo C1-3;
    R9 es -H, -F, -OH, -Oalquilo C1-3, -CH2OH, -NH-R13 o
    imagen2
    R10 es -H, halo, -CN, -cicloalquilo C3-4 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R9 es -O- y se une con R10 para representar -CH2-CH2-O- ;
    R11 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F;
    R12 es -H, -CH2OH, -CH2OCH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -F; o R11 y R12 se unen para representar -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -CH2OCH2-;
    R13 es -H, -(CH2)o-2-ciloalquilo C3-6, -(CH2)i-2-Ociloalquilo C3-6, -(CH2)i-2-Oalquilo C1-3, -(CH2)i-2-CN, -
    C(O)Oalquilo C1-3, -SO2CH3 o -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres de -F; y el enlace discontinuo ("—") representa un enlace sencillo, doble o aromatico, con la condicion de que
    (A) cuando n es 2, entonces el enlace discontinuo es un enlace sencillo y m es 1; y
    (B) cuando n es 1 y
    (i) m es 1 (que incluye, aunque sin estar limitado a ellos, compuestos en los que R2 y R3a se unen para representar ciclopropilo condensado con el anillo de pirrolidina), o
    (ii) R3a es =O y m es cero,
    entonces el enlace discontinuo es un enlace sencillo; y
    (C) cuando n es 1, m es cero, R2 no es =O y R3a no es =O, entonces el enlace discontinuo es
    (i) un doble enlace, o
    5
    10
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    (ii) un enlace aromatico cuando R2 y R3a se unen para formar el anillo de fenilo condensado con el anillo de pirrolidina.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene las Formulas estructurales II o III o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen3
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la Formula estructural IV o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen4
  4. 4. El compuesto de cualquier reivindicacion anterior o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: R3a es -H o -CH3; R4 es =O; R5 es -H o -CH3; R7a es -H o CH3; R9 es - H, -OH, -OCH3 o -NH2; y R10 es -H o -CH3. 5 6
  5. 5. El compuesto de cualquier reivindicacion anterior o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R9 es -OH; y R10 es-CH3.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1 que es:
    8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]
    decan-1-ona;
    (S)-8-((R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-[2-(1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (S)-3-metil-8-(2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro
    [4.5] decan-1-ona;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro
    [4.5] decan-1-ona;
    (R) -8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (S) -8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona:
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8- [(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    9- [(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2- aza-9-azoniaespiro[5,5]undecano;
    5-{(1R)-1-hidroxi-2-[2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]dec-8-il]etil}-4-metil-2-benzofuran-1(3H)-
    ona;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(2-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    2-(2,4-dimetil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro
    [4,5]decan-3-ona;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-3-ona;
    2- (4-etil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2'H-
    espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    (1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
    3- il)-2'H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    (1R,3s,5S)-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-
    il)-8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    8- [(2S)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    2-(4-fluoro-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-1-oxo-
    2-aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    9- [(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-1-oxo-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-aza-9- azoniaespiro[5,5]undecano;
    9-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-aza-9-
    azoniaespiro[5,5]undecano;
    2-(4-cloro-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-1-oxo-2-
    aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    6-hidroxi-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-
    il)-1-oxo-2-aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    6-fluoro-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  7. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-3-metil-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  8. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    2- (4-ciclopropil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-
  9. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    4- hidroxi-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3- il)-1-oxo-2-aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-4-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  10. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1,4-
    dioxo-2-aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-
    aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-
    aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    (1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-5'-metil-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-
    3- il)-2'H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    (1R,3r,5S)-8-[(2s)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-5'-metil-1'-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-
    3-il)-2'H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    8-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-
    aza-8-azoniaespiro[4,5]dec-3-ene;
    (R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]dec-3-en-1-ona;
    (1R,3's,5S)-9-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-7-etil-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-
    dihidrofuran-3-il)-2'H-espiro[7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    (1R,3's,5S)-9-[(2s)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-7-metil-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-
    dihidrofuran-3-il)-2'H-espiro[7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    8-[(2R)-2-fluoro-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-[(2S)-2-fluoro-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona
    8-[(2R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2-
    aza-8-azoniaespiro[4,5]decano;
    8-[(2R)-2-etoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-[(2R)-2-metoxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    1-oxo-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-8-[(3-oxo-3,6,8,9-tetrahidro-1H-furo[3,4-f]isocromen-6-il)metil]-2-aza-8-
    azoniaespiro[4,5]decano;
    8-(1-hidroxi-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    8-(2-(cidopropilamino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  11. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-((2,2-difluoroetil)amino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
    3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-(cidobutilamino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  12. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-(azetidin-1-il)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-((2-metoxietil)amino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-
    il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    3-((1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-(2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-8-il)etil)amino)propanonitrilo;
    8-[2-(metilamino)-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (S)-8-(2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona
    (R)-8-(2-amino-2-(4-metiM-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    {(1R)-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-2-[2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8- diazaespiro[4,5]dec-8-il]etil}carbamato de metilo;
    (R)-N-(1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-(2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-oxo-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-8-il)etil)metanosulfonamida;
    1'-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metiM-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)etil]-2-oxo-1-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1,2-
    dihidroespiro[indolo-3,4'-piperidinio];
    3-etil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    3-ciclopropil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metiM-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    3-ciclopropil-8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metiM-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
    3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-2-(4-(metoximetil)-5-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-il)-
  13. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (R)-8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]dec-3-en-1-ona;
    (R) -8-(2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-4-metil-2-(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-il)-
  14. 2.8- diazaespiro[4,5]dec-3-en-1-ona;
    8-(2-(4-etil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-(4-ciclopropil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    8-(2-(4-fluoro-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-2-hidroxietil)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2,8-
    diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (1R,3'R,5S)-9-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-1'-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-
    3-il)-3-oxa-9-azaespiro[biciclo[3.3.1]nonano-7,3'-pirrolidin]-2'-ona;
    8-((R)-2-hidroxi-2-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)-6-metoxi-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  15. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (S) -8-(1-hidroxi-3-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  16. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (R) -8-(1-hidroxi-3-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-
  17. 2.8- diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    (S) -8-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metil-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5- dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona; y
    (R)-8-(1-hidroxi-2-metil-1-(4-metiM-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)propan-2-il)-2-(4-metil-5-oxo-2,5-
    dihidrofuran-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  18. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicacion anterior o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  19. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7 que comprende adicionalmente un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina y que comprende opcionalmente un bloqueador beta-adrenergico.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  20. 9. La composition farmaceutica de la reivindicacion 7 que comprende adicionalmente un agente selectivo adicional seleccionado entre losartan, valsartan, candesartan, olmesartan, telmesartan, eprosartan, irbesartan, amlodipino, alaceprilo, benazeprilo, captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enalaprilat, fosinoprilo, imidaprilo, lisinoprilo, moveltiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, temocaprilo, trandolaprilo, amilorida, espironolactona, epleranona y triamtereno, o un profarmaco de los mismos o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
  21. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
  22. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibition de ROMK en un paciente.
  23. 12. El compuesto para uso de la reivindicacion 11 en donde el paciente tiene uno o mas de hipertension, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal cronica, sindrome nefrotico o cirrosis hepatica.
  24. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso para causar diueresis, natriuresis o ambas.
  25. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados entre hipertension, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca cronica, hipertension arterial pulmonar, enfermedad cardiovascular, diabetes, disfuncion endotelial, disfuncion diastolica, angina de pecho estable e inestable, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, hipertonia pulmonar, aterosclerosis, cirrosis hepatica, ascitis, preeclampsia, edema cerebral, nefropatia, sindrome nefrotico, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal cronica, hipercalcemia, enfermedad de Dent, enfermedad de Meniere o estados edematosos.
  26. 15. El compuesto para uso de reivindicacion 14 en la que uno o mas trastornos se seleccionan entre hipertension, insuficiencia cardiaca cronica, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal cronica, sindrome nefrotico o cirrosis hepatica.
  27. 16. Una combination que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas agentes farmacologicamente activos adicionales.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2632465B1 (en) 2010-10-27 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
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EP2755656B1 (en) * 2011-09-16 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771005B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062900A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014099633A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2956142B1 (en) 2013-02-18 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9765074B2 (en) 2013-03-15 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9751881B2 (en) 2013-07-31 2017-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015065866A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015103756A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016008064A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
MX2017000634A (es) * 2014-07-14 2017-05-01 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medularmente externo renal.
WO2016060941A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065582A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065603A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065602A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
EP3212617A1 (en) * 2014-10-31 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
KR20170090477A (ko) 2014-12-08 2017-08-07 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피리딘카복스아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약학적 용도
EP3250204B1 (en) * 2015-01-29 2019-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
US11612599B2 (en) 2016-02-25 2023-03-28 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
WO2017144637A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Acid addition salts of piperazine derivatives
EA037300B1 (ru) 2016-04-20 2021-03-05 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещенные бициклические гетероциклические соединения
CA3024727A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt as renal outer medullary potassium channel inhibitor
CN109937204B (zh) 2016-08-01 2022-11-25 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
JP7036792B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
MX2019001308A (es) 2016-08-01 2019-05-30 Aptinyx Inc Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos.
CN106432214B (zh) * 2016-08-09 2019-05-07 成都拿盛科技有限公司 一种制备romk通道抑制剂中间体的方法
EA201991095A1 (ru) 2016-11-03 2019-09-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещенные азотсодержащие соединения
LT3630752T (lt) 2017-06-01 2021-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Pakeistieji azoto turintys junginiai
CN107569495A (zh) * 2017-08-10 2018-01-12 新疆医科大学 依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性t细胞活化/增殖的抑制作用
EP3722293A4 (en) * 2017-12-06 2021-06-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CRYSTALLINE FORM OF A RENAL EXTERNAL MEDULAR POTASSIUM CANAL INHIBITOR AND ASSOCIATED PREPARATION PROCESS
CN109879863B (zh) * 2017-12-06 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法
MX2020008107A (es) * 2018-01-31 2020-09-25 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos.
WO2020039029A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
CN110669031B (zh) * 2019-11-26 2021-04-16 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 天然产物异猴头菌酮j的全合成方法

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2988551A (en) 1954-07-30 1961-06-13 Union Chimique Belge Sa Piperazine derivatives
GB949088A (en) 1961-06-26 1964-02-12 Lepetit Spa Diazabicyclo-octane derivatives
US3435002A (en) 1967-05-15 1969-03-25 Gen Electric Polyamide acid resins and polyimides therefrom
GB1575310A (en) 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
FR2522325B1 (fr) 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NL8202636A (nl) 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
EP0138754B1 (de) 1983-08-15 1988-05-25 Ciba-Geigy Ag Photohärtbare Gemische
US5145885A (en) 1983-08-15 1992-09-08 Ciba-Geigy Corporation Photopolymerizable compositions containing aminoaryl ketone photoinitiators
US4579863A (en) 1983-12-06 1986-04-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4661607A (en) 1984-09-21 1987-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Furoxanthone derivatives useful as diuretics
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
GB8603120D0 (en) 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5215989A (en) 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
FR2673182A1 (fr) 1991-02-22 1992-08-28 Univ Caen Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
ATE197047T1 (de) 1993-07-28 2000-11-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd 1,4-di(phenylalkyl)piperazinderivate
US5614526A (en) 1995-06-09 1997-03-25 Hoffmann-La Roche Inc. Use of phenoxy-piperzine derivatives
JP4176148B2 (ja) 1996-05-20 2008-11-05 帝人ファーマ株式会社 ジアリールアルキル環状ジアミン誘導体およびその治療薬としての使用
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JPH10203986A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Mitsubishi Chem Corp 眼疾患用薬剤
AU3247700A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1094063A1 (en) 1999-10-18 2001-04-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. 9-(Piperazinylalkyl)carbazoles as Bax-modulators
US6787543B2 (en) 2000-06-29 2004-09-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
US6352158B1 (en) 2000-07-06 2002-03-05 Warner Lambert Company Unit dose blister package with keyhole assisted opening feature
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CN1172919C (zh) 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
GB0220214D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
AU2003275632A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Mitsubishi Pharma Corporation N-oxide compounds
US7831263B2 (en) 2002-11-08 2010-11-09 Qualcomm Incorporated Apparatus and method for determining the location of a repeater
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
AU2004226278B2 (en) 2003-04-03 2010-07-29 Merck Patent Gmbh Pyrrolidino-1,2-dicarboxy-1-(phenylamide)-2-(4-(3-oxo-morpholino-4-yl)-phenylamide) derivatives and related compounds for use as inhibitors of coagulation factor Xa in the treatment of thrombo-embolic diseases
AU2004226281B2 (en) 2003-04-03 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolidine-1,2-dicarboxyldiphenylamide derivatives as coagulation factor Xa inhibitors for the treatment of thromboses
DE10329457A1 (de) 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
ATE337000T1 (de) 2003-06-18 2006-09-15 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1- (4-ethinyl- phenyl)-amidö-2- (phenyl)-amidö derivate als inhibitoren der koagulationsfaktoren xa und viia zur behandlung von thrombosen
JP2007502287A (ja) 2003-08-13 2007-02-08 アムジェン インコーポレイテッド メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
KR100783836B1 (ko) * 2004-01-08 2007-12-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글라이신 트랜스포터 1 및 글라이신 트랜스포터 2의억제제로서의 다이아자-스피로피페리딘 유도체
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
WO2006098342A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Astellas Pharma Inc. Piperazinyl compounds
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
BRPI0616574A2 (pt) 2005-09-27 2009-11-24 Shionogi & Co derivado de sulfonamida tendo atividade antagonìstica de receptor de pgd2
JP2009521448A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2009149508A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Bionomics Limited Novel potassium channel blockers and uses thereof
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2632465B1 (en) * 2010-10-27 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2014110401A (ru) 2011-08-19 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
EP2755656B1 (en) 2011-09-16 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062900A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771005B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Also Published As

Publication number Publication date
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CN104540826B (zh) 2018-04-20
CA2876508A1 (en) 2014-01-30
US8952166B2 (en) 2015-02-10
US9206198B2 (en) 2015-12-08
JP6166783B2 (ja) 2017-07-19
CN104540826A (zh) 2015-04-22
AU2013295722A1 (en) 2015-01-15
BR112015001419A2 (pt) 2017-07-04
US20150099729A1 (en) 2015-04-09
KR20150036142A (ko) 2015-04-07

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