RU2015106139A - Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя - Google Patents

Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя Download PDF

Info

Publication number
RU2015106139A
RU2015106139A RU2015106139A RU2015106139A RU2015106139A RU 2015106139 A RU2015106139 A RU 2015106139A RU 2015106139 A RU2015106139 A RU 2015106139A RU 2015106139 A RU2015106139 A RU 2015106139A RU 2015106139 A RU2015106139 A RU 2015106139A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
methyl
dihydrofuran
ethyl
diazaspiro
Prior art date
Application number
RU2015106139A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2642066C2 (ru
Inventor
Фа-Сян ДИН
Шучжи ДУН
Джессика ФРИ
Синь ГУ
Цзиньлун Цзян
Александер Пастернак
Хайфын Тан
Чжицай У.
Ян ЮЙ
Такао СУДЗУКИ
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2012/079184 external-priority patent/WO2014015495A1/en
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2015106139A publication Critical patent/RU2015106139A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2642066C2 publication Critical patent/RU2642066C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Соединение структурной формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, в которойRпредставляет собой -Н, галоген, -ОН или -ОС-алкил;m равно целому числу, выбранному из нуля (в случае отсутствия R) и 1 (в случае присутствия R);n равно целому числу, выбранному из 1 или 2;Rв каждом случае независимо выбран из -Н, =O (оксо), -ОН, -C-алкила или -OC-алкила, при условии, что когда n равно 2, то, по меньшей мере, один Rпредставляет собой -Н;Rпредставляет собой -Н, =O, -С-циклоалкил или -C-алкил, необязательно замещенный -OCHили 1-3 атомами -F, при условии, что только один из Rили Rможет представлять собой =O;Rпредставляет собой -Н или -C-алкил, или Rотсутствует, когда Rпредставляет собой =O или, когда обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь или ароматическую связь;или Rи Rобъединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием циклопропила или циклобутила;или когда n равно 1, Rи Rмогут объединяться вместе с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, с образованием (1) фенильного кольца, которое конденсировано с пирролидиновым кольцом, и m, равным нулю, или с образованием (2) циклопропильного кольца, конденсированного с пирролидиновым кольцом, и m, равным 1;Rпредставляет собой -Н или =O;Rпредставляет собой (а) -Н, (b) галоген, (с) -C-алкил, необязательно замещенный -O-C-алкилом, (d) -С-циклоалкил или (е) гетероцикл, необязательно замещенный -C-алкилом или галогеном;Rпредставляет собой -Н или -C-алкил;Rпредставляет собой -Н или -C-алкил, необязательно замещенный -ОН, -OCHили 1-3 атомами -F;Rпредставляет собой -Н или -C-алкил;или Rи Rобъединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием -С-циклоалкила;Rпредставляет собой -Н, галоген или -C-алкил;Rпредставляет собой -Н, -F, -ОН, -OC-алкил, -СНОН, -NH-

Claims (16)

1. Соединение структурной формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
R1 представляет собой -Н, галоген, -ОН или -ОС1-3-алкил;
m равно целому числу, выбранному из нуля (в случае отсутствия R3b) и 1 (в случае присутствия R3b);
n равно целому числу, выбранному из 1 или 2;
R2 в каждом случае независимо выбран из -Н, =O (оксо), -ОН, -C1-3-алкила или -OC1-3-алкила, при условии, что когда n равно 2, то, по меньшей мере, один R2 представляет собой -Н;
R3a представляет собой -Н, =O, -С3-4-циклоалкил или -C1-3-алкил, необязательно замещенный -OCH3 или 1-3 атомами -F, при условии, что только один из R2 или R3a может представлять собой =O;
R3b представляет собой -Н или -C1-3-алкил, или R3b отсутствует, когда R3a представляет собой =O или, когда обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь или ароматическую связь;
или R3a и R3b объединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием циклопропила или циклобутила;
или когда n равно 1, R2 и R3a могут объединяться вместе с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, с образованием (1) фенильного кольца, которое конденсировано с пирролидиновым кольцом, и m, равным нулю, или с образованием (2) циклопропильного кольца, конденсированного с пирролидиновым кольцом, и m, равным 1;
R4 представляет собой -Н или =O;
R5 представляет собой (а) -Н, (b) галоген, (с) -C1-3-алкил, необязательно замещенный -O-C1-3-алкилом, (d) -С3-6-циклоалкил или (е) гетероцикл, необязательно замещенный -C1-3-алкилом или галогеном;
R6 представляет собой -Н или -C1-3-алкил;
R7a представляет собой -Н или -C1-3-алкил, необязательно замещенный -ОН, -OCH3 или 1-3 атомами -F;
R7b представляет собой -Н или -C1-3-алкил;
или R7a и R7b объединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием -С3-4-циклоалкила;
R8 представляет собой -Н, галоген или -C1-3-алкил;
R9 представляет собой -Н, -F, -ОН, -OC1-3-алкил, -СН2ОН, -NH- R13 или
Figure 00000002
;
R10 представляет собой -Н, галоген, -CN, -С3-4-циклоалкил или -C1-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;
или R9 представляет собой -О- и объединяется вместе с R10, чтобы представлять собой -СН2-СН2-O-;
R11 представляет собой -Н, -СН2ОН, -СН2ОСН3 или -C1-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;
R12 представляет собой -Н, -СН2ОН, -СН2ОСН3 или -C1-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;
или R11 и R12 объединяются вместе, чтобы представлять собой -СН2-СН2-, -CH2-N(CH3)-СН2- или -CH2OCH2-;
R13 представляет собой -Н, -(СН2)0-2-С3-6-циклоалкил, -(CH2)1-2-ОС3-6-циклоалкил, -(СН2)1-2-ОС1-3-алкил, -(СН2)1-2-CN, -C(O)OC1-3-алкил, -SO2CH3 или -C1-3-алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами -F; и
обозначенная пунктиром связь ("--") представляет собой одинарную, двойную или ароматическую связь, при условии, что
(A) когда n равно 2, то обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь, и m равно 1; и
(B) когда n равно 1 и
(i) m равно 1 (включая, но не ограничиваясь соединениями, в которых R2 и R3a объединяются, чтобы представлять собой циклопропил, конденсированный с пирролидиновым кольцом), или
(ii) R3a представляет собой =O, и m равно нулю,
то обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь; и
(С) когда n равно 1, m равно нулю, R2 не представляет собой =O и R3a не представляет собой =O, обозначенная пунктиром связь представляет собой
(i) двойную связь или
(ii) ароматическую связь, когда R2 и R3a объединяются вместе с образованием фенильного кольца, конденсированного с пирролидиновым кольцом.
2. Соединение по п. 1, имеющее структурную формулу II или III
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R3a представляет собой -Н или -СН3; R4 представляет собой =O; R5 представляет собой -Н или -СН3; R7a представляет собой -Н или СН3; R9 представляет собой -Н, -ОН, -OCH3 или -NH2; и R10 представляет собой -Н или -СН3.
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R9 представляет собой -ОН; и R10 представляет собой -СН3.
5. Соединение по п. 1, имеющее структурную формулу IV или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000004
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3a представляет собой -H или -СН3; R4 представляет собой =O; R5 представляет собой -Н или -СН3; R7a представляет собой -Н или СН3; R9 представляет собой -Н, -ОН, -ОСН3 или -NH2; и R10 представляет собой -Н или -СН3.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R9 представляет собой -ОН; и R10 представляет собой -СН3.
8. Соединение по п. 1, представляющее собой
8-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(S)-8-((R)-2-метокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-3-метил-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(S)-3-метил-8-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(R)-8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-3-метил-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(S)-8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-3-метил-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2S)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
9-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-9-азонийспиро[5.5]ундекан;
5-{(1R)-1-гидрокси-2-[2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]этил}-4-метил-2-бензофуран-1(3H)-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(2,4-диметил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он;
2-(4-этил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-1′-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2′H-спиро[8-азабицикло[3.2.1]октан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
(1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-1′-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2′H-спиро[8-азабицикло[3.2.1]октан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
(1R,3s,5S)-8-(R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-1′-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
8-[(2S)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-фтор-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
9-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-1-оксо-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-аза-9-азонийспиро[5.5]ундекан;
9-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-аза-9-азонийспиро[5.5]ундекан;
2-(4-хлор-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
6-гидрокси-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
6-фтор-8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-3-метил-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-циклопропил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
4-гидрокси-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-4-метокси-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1,4-диоксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
8-[(2S)-2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
(1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-5′-метил-1′-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2′H-спиро[8-азабицикло[3.2.1]октан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
(1R,3r,5S)-8-[(2S)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-5′-метил-1′-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2′H-спиро[8-азабицикло[3.2.1]октан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
8-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]дец-3-ен;
(R)-8-(2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-он;
(1R,3′s,5S)-9-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-7-метил-1′-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2′H-спиро[7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
(1R,3′s,5S)-9-[(2S)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-7-метил-1′-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2′H-спиро[7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,3′-пирролидин]-2′-он;
8-[(2R)-2-фтор-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2S)-2-фтор-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-метокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
8-[(2R)-2-этокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-[(2R)-2-метокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
1-оксо-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-8-[(3-оксо-3,6,8,9-тетрагидро-1H-фуро[3,4-f]изохромен-6-ил)метил]-2-аза-8-азонийспиро[4.5]декан;
8-(1-гидрокси-1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-(циклопропиламино)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-((2,2-дифторэтил)амино)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-(циклобутиламино)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-(азетидин-1-ил)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-((2-метоксиэтил)амино)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
3-((1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-(2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)этил)амино)пропаннитрил;
8-[2-(метиламино)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(S)-8-(2-амино-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(R)-8-(2-амино-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
метил{(1R)-1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-2-[2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил]этил}карбамат;
(R)-Ν-(1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-(2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)этил)метансульфонамид;
1′-[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2-оксо-1-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1,2-дигидроспиро[индол-3,4′-пиперидиний];
3-этил-8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
3-циклопропил-8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
3-циклопропил-8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(R)-8-(2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-2-(4-(метоксиметил)-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(R)-8-(2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-3-метил-2-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-он;
(R)-8-(2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-4-метил-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-1-он;
8-(2-(4-этил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-(4-циклопропил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-(4-хлор-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
8-(2-(4-фтор-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(1R,3′R,5S)-9-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-1′-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-3-окса-9-азаспиро[бицикло[3.3.1]нонан-7,3′-пирролидин]-2′-он;
8-((R)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этил)-6-метокси-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(S)-8-(1-гидрокси-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(R)-8-(1-гидрокси-3-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(S)-8-(1-гидрокси-2-метил-1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он; и
(R)-8-(1-гидрокси-2-метил-1-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
или их фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, дополнительно содержащая ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина и необязательно дополнительно содержащая бета-адренергический блокатор.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, дополнительно содержащая дополнительное активное средство, выбранное из лозартана, валсартана, кандесартана, олмесартана, телмесартана, эпросартана, ирбесартана, амлодипина, алацеприла, беназеприла, каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, эналаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, мовелтиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, спираприла, темокаприла, трандолаприла, амилорида, спиронолактона, эплеранона и триамтерена или пролекарства или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых средств.
12. Способ ингибирования ROMK у пациента, включающий введение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемся в этом, в количестве, эффективном для ингибирования ROMK.
13. Способ по п. 12, в котором у пациента присутствует одно или несколько заболеваний, выбранных из гипертонии, сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, хронического заболевания почек, нефротического синдрома или цирроза печени.
14. Способ ускорения диуреза, натрийуреза или того и другого, включающий введение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемся в этом.
15. Способ лечения одного или несколько расстройств, выбранных из гипертонии, острой сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, легочной артериальной гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, стабильной и нестабильной стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, апоплексического удара, сердечной недостаточности, легочной гипертонии, атеросклероза, цирроза печени, асцита, преэклампсии, отека головного мозга, нефропатии, нефротического синдрома, острой почечной недостаточности, хронического заболевания почек, гиперкальциемии, болезни Дента, болезни Меньера или отечных состояний, включающий введение пациенту, нуждающемся в этом, соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
16. Способ по п. 15, в котором одно или несколько расстройств выбрано из гипертонии, хронической сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, хронического заболевания почек, нефротического синдрома или цирроза печени.
RU2015106139A 2012-07-26 2013-07-25 Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя RU2642066C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/079184 WO2014015495A1 (en) 2012-07-26 2012-07-26 Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CNPCT/CN2012/079184 2012-07-26
US201261691390P 2012-08-21 2012-08-21
US61/691,390 2012-08-21
US201361759040P 2013-01-31 2013-01-31
US61/759,040 2013-01-31
PCT/US2013/052079 WO2014018764A1 (en) 2012-07-26 2013-07-25 Spiro - fused piperidine derivatives for use as inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015106139A true RU2015106139A (ru) 2016-09-20
RU2642066C2 RU2642066C2 (ru) 2018-01-24

Family

ID=48916271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015106139A RU2642066C2 (ru) 2012-07-26 2013-07-25 Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8952166B2 (ru)
EP (1) EP2877471B1 (ru)
JP (1) JP6166783B2 (ru)
KR (1) KR20150036142A (ru)
CN (1) CN104540826B (ru)
AR (1) AR092031A1 (ru)
AU (1) AU2013295722B2 (ru)
BR (1) BR112015001419A8 (ru)
CA (1) CA2876508A1 (ru)
ES (1) ES2606016T3 (ru)
MX (1) MX365986B (ru)
RU (1) RU2642066C2 (ru)
TW (1) TW201410675A (ru)
WO (1) WO2014018764A1 (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073882B2 (en) 2010-10-27 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2744499B1 (en) 2011-08-19 2016-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TW201317213A (zh) 2011-09-16 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme 腎外髓質鉀通道抑制劑
WO2013062892A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999991B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9604998B2 (en) 2013-02-18 2017-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2968288B1 (en) * 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9751881B2 (en) 2013-07-31 2017-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9951052B2 (en) 2013-10-31 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015103756A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016008064A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
RU2017104110A (ru) * 2014-07-14 2018-08-15 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
US20170275302A1 (en) * 2014-10-14 2017-09-28 Alexander Pasternak Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065582A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065603A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016065602A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
US20170275292A1 (en) * 2014-10-31 2017-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CA2966788A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinecarboxamide derivatives, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
US10513518B2 (en) * 2015-01-29 2019-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
US10696668B2 (en) 2016-02-25 2020-06-30 Asceneuron Sa Acid addition salts of piperazine derivatives
AU2017222958B2 (en) 2016-02-25 2019-07-18 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
CA3021335A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heterocyclic compounds
BR112018073368A2 (pt) 2016-06-07 2019-03-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. sal farmaceuticamente aceitável como inibidor de canal de potássio da medula renal externa
EP3490990B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
CA3031534C (en) 2016-08-01 2023-10-17 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
BR112019001768A2 (pt) 2016-08-01 2019-06-11 Aptinyx Inc moduladores do receptor de spiro-lactamas nmda e usos dos mesmos
CN106432214B (zh) * 2016-08-09 2019-05-07 成都拿盛科技有限公司 一种制备romk通道抑制剂中间体的方法
SG11201903871TA (en) 2016-11-03 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as romk channel inhibitors
ES2885243T3 (es) 2017-06-01 2021-12-13 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen nitrógeno sustituido
CN107569495A (zh) * 2017-08-10 2018-01-12 新疆医科大学 依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性t细胞活化/增殖的抑制作用
CN109879863B (zh) * 2017-12-06 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法
CN111372929B (zh) * 2017-12-06 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法
WO2019152687A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US11731972B2 (en) * 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
CN110669031B (zh) * 2019-11-26 2021-04-16 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 天然产物异猴头菌酮j的全合成方法

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2988551A (en) 1954-07-30 1961-06-13 Union Chimique Belge Sa Piperazine derivatives
GB949088A (en) 1961-06-26 1964-02-12 Lepetit Spa Diazabicyclo-octane derivatives
US3435002A (en) 1967-05-15 1969-03-25 Gen Electric Polyamide acid resins and polyimides therefrom
GB1575310A (en) 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
FR2522325B1 (fr) 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NL8202636A (nl) 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
US5145885A (en) 1983-08-15 1992-09-08 Ciba-Geigy Corporation Photopolymerizable compositions containing aminoaryl ketone photoinitiators
EP0138754B1 (de) 1983-08-15 1988-05-25 Ciba-Geigy Ag Photohärtbare Gemische
US4579863A (en) 1983-12-06 1986-04-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4661607A (en) 1984-09-21 1987-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Furoxanthone derivatives useful as diuretics
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
GB8603120D0 (en) 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5215989A (en) 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
FR2673182A1 (fr) 1991-02-22 1992-08-28 Univ Caen Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE69426157T2 (de) 1993-07-28 2001-05-17 Santen Pharmaceutical Co Ltd 1,4-di(phenylalkyl)piperazinderivate
US5614526A (en) 1995-06-09 1997-03-25 Hoffmann-La Roche Inc. Use of phenoxy-piperzine derivatives
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JPH10203986A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Mitsubishi Chem Corp 眼疾患用薬剤
CA2362493A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1094063A1 (en) 1999-10-18 2001-04-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. 9-(Piperazinylalkyl)carbazoles as Bax-modulators
US6787543B2 (en) 2000-06-29 2004-09-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
US6352158B1 (en) 2000-07-06 2002-03-05 Warner Lambert Company Unit dose blister package with keyhole assisted opening feature
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CN1172919C (zh) 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
GB0220214D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
WO2004037817A1 (ja) 2002-10-25 2004-05-06 Mitsubishi Pharma Corporation Ｎ−オキシド化合物
US7831263B2 (en) 2002-11-08 2010-11-09 Qualcomm Incorporated Apparatus and method for determining the location of a repeater
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
JP4705015B2 (ja) 2003-04-03 2011-06-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カルボニル化合物
DE10329457A1 (de) 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
BRPI0408444A (pt) 2003-04-03 2006-04-04 Merck Patent Gmbh derivados de 1-n-(fenil)-2-n-(fenil) pirazolidina-1,2-dicarboxamida como inibidores de fator xa de coagulação para o tratamento de trombose
AU2004246766B2 (en) 2003-06-18 2009-09-17 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1, 2- dicarboxylic acid- 1- [(4- ethinyl- phenyl) - amid]- 2- [(phenyl)- amid] derivative as inhibitors of coagulation factor Xa and VIIa for the treatment of thrombosis
AU2004266233A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
RU2351599C2 (ru) * 2004-01-08 2009-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Диазаспиропиперидиновые производные в качестве ингибиторов глицинового переносчика 1 и глицинового переносчика 2
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
WO2006098342A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Astellas Pharma Inc. Piperazinyl compounds
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
AU2006331882A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine H3 antagonists
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US8507539B2 (en) 2008-06-13 2013-08-13 Bionomics Limited Potassium channel blockers and uses thereof
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9073882B2 (en) 2010-10-27 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) * 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2744499B1 (en) 2011-08-19 2016-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TW201317213A (zh) 2011-09-16 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme 腎外髓質鉀通道抑制劑
US8999991B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062892A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015001115A (es) 2015-04-08
TW201410675A (zh) 2014-03-16
CA2876508A1 (en) 2014-01-30
CN104540826A (zh) 2015-04-22
WO2014018764A1 (en) 2014-01-30
JP2015523399A (ja) 2015-08-13
US20150099729A1 (en) 2015-04-09
RU2642066C2 (ru) 2018-01-24
BR112015001419A8 (pt) 2019-07-30
AR092031A1 (es) 2015-03-18
EP2877471B1 (en) 2016-11-02
CN104540826B (zh) 2018-04-20
US8952166B2 (en) 2015-02-10
AU2013295722B2 (en) 2017-12-07
EP2877471A1 (en) 2015-06-03
US9206198B2 (en) 2015-12-08
MX365986B (es) 2019-06-20
JP6166783B2 (ja) 2017-07-19
KR20150036142A (ko) 2015-04-07
AU2013295722A1 (en) 2015-01-15
BR112015001419A2 (pt) 2017-07-04
ES2606016T3 (es) 2017-03-17
US20140031349A1 (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015106139A (ru) Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя
JP2015523399A5 (ru)
RU2014110401A (ru) Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
US9765074B2 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2017104111A (ru) Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала
KR20140037114A (ko) C형 간염 바이러스 억제제
RU2017104110A (ru) Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
EP2773351A2 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AR071300A1 (es) Compuestos; composiciones farmaceuticas en base al compuesto y uso del mismo para la manufactura de un medicamento
EP3087077A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014015495A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012145981A1 (zh) 作为抗肿瘤剂的金刚烷或类金刚烷化合物
WO2016122994A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3212616A1 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3083573A2 (en) Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CA3146997A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases
US20190307735A1 (en) Composition and Methods for Treating Chronic Kidney Disease
CA3189929A1 (en) 3-(1h-imidazol-2-yl)-2,3,8,8a-tetrahydroindolizin-5(1h)-one derivatives useful as factor xia inhibitors