JP2013507423A - 大環状インテグラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）を有する化合物

［式中、Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ_３）−またはピペラジンであり、Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、Ｙは、Ｃ_３−７アルキレンであり、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］およびその医薬的に許容可能な塩、それらの医薬製剤およびＨＩＶ阻害剤としての使用。

Description

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有するナフチリジン誘導体、その調製およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

当初、ヌクレオシド誘導体を用いる単剤療法からなるＨＩＶ感染の治療は、ウイルス複製を抑制するのに成功していたが、これらの薬剤は、薬剤耐性株の出現によってそれらの有効性を迅速に失ってしまう。急速な複製を伴った高い変異率によりＨＩＶが特に困難な抗ウイルス療法の標的であることが明らかになった。いくつかの抗ＨＩＶ剤の併用療法を導入することで治療効果が改善された。現在の標準治療は、強力かつ持続的にウイルスを抑制する、所謂ＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス治療）である。ＨＡＡＲＴは、典型的には、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（それぞれＮＲＴＩまたはＮｔＲＴＩ）と、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびインテグラーゼ阻害剤または侵入阻害剤との組合せを含む。抗レトロウイルス療法の現在の指針では、初期治療についてさえ少なくとも３つの併用療法レジメンを推奨している。ＨＡＡＲＴは検出不能なレベルまでＨＩＶを抑制可能であるが、コンプライアンスの問題によって耐性をもつものが出現し得る。耐性ウイルスが新たに感染した個体へ持ち越されることで、結果的に、これらの薬剤が投与されてない患者に対しては非常に限定された治療選択となってしまうことも示された。

したがって、抗ＨＩＶ剤として使用可能な新規かつ有効な化合物に対する継続的な必要性が存在する。特に、野生型ウイルスだけでなく変異株に対する活性、特に現在認可されているかまたはもう少しで認可されるインテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビルおよびエルビテグラビル）により選択された変異株への活性に関して、より有効な更なるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。一次変異は、Ｎ１５５ＨおよびＱ１４８Ｋ／Ｒ／Ｈと稀にＹ１４３Ｒ／Ｃを含むラルテグラビル治療中に最も頻繁に発生した。Ｎ１５５またはＱ１４８変異の獲得により構造的に異なるインテグラーゼ阻害剤に対する交差耐性がもたらされることが見出された。

インテグラーゼ阻害剤の薬物動態学的および／または薬学的プロファイルに関する利点（特に広範なタンパク質結合を欠いているという利点）があるインテグラーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。更なるインテグラーゼ阻害剤の開発において考慮すべき他の態様としては、好ましい安全プロファイル、投与および／またはブースティングの必要がないことが挙げられる。

他のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が当該技術分野において知られている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４（全てＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．による）は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキシアミドを開示している。特許文献５（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．による）は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトンを更に開示している。非特許文献１において、スピロジヒドロベンゾフらンラクタムがエンドセリンのアンタゴニストおよびＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤として開示されている。

Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．による特許文献６は、アルドース還元酵素阻害剤としてフラノ［２，３−Ｆ］イソインドールを開示している。特許文献７（Ｋｒｅｐｅｌｋａ ＪｉｒｉおよびＶｌｃｋｏｖａ Ｄｒａｈｕｓｅによる）は、マウスおよびラットにおいて腫瘍を阻害できる９−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１，３−ジオン誘導体を開示している。同様に、特許文献８（Ｋｒｅｐｅｌｋａ Ｊｉｒｉ，Ｖａｎｃｕｒｏｖａ ＩｖａおよびＲｏｕｂｉｋ Ｊｉｒｉによる）は、抗腫瘍活性化合物として特定の４−アリールナフタレン−２，３−ジカルボン酸イミドを開示している。非特許文献２による記事は、いくつかのＮ置換イミドの１−置換４−アリールナフタレン−２，３−ジカルボン酸の合成および腫瘍効果を開示している。多環式カルバモイルピリドンはまた、Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐ．およびＳｈｉｏｎｏｇｉによる特許文献９においてＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として開示されている。Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからの特許文献１０は、インテグラーゼ阻害剤として一連の二環式複素環を開示しており、また、特許文献１１は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として一連のアシルスルホンアミドを開示している。Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．は、特許文献１２においてインテグラーゼ阻害剤として一連のアザ−キノリノールホスホン酸化合物を開示しており、また、特許文献１３において一連の事前に有機化された（ｐｒｅ−ｏｒｇａｎｉｓｅｄ）三環式インテグラーゼ阻害剤を開示している。更に、一連のピリドピラジンおよびピリミドピラジン−ジオン化合物は、特許文献１４においてＩｎｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ ｐ Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｓｐａにより開示されている。加えて、テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピリミジンおよび関連化合物は、特許文献１５においてＩｎｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ ｐ Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｓｐａにより開示されている。Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃは、特許文献１６においてＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として４−オキシキノリン化合物を開示しており、また、特許文献１７においてＨＩＶ阻害剤として６−（複素環−置換ベンジル）−４−オキソキノリン化合物を開示している。

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Ｒｏｇｇｏら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ （１９９６） Ｋｒｅｐｅｌｋａら，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２），４７（１），ｐｐ３０４−１４

本発明は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製阻害特性を有する、特定の新規な一連のナフチリジン誘導体を提供することを目的とする。

本発明の化合物は、構造、抗ウイルス活性および／または薬理学的効果において従来の化合物とは異なる。本発明の化合物は、野生型ウイルスに対してだけでなく変異株、特に薬剤耐性または多剤耐性ＨＩＶ株として称される株である、１つ以上の既知インテグラーゼ阻害剤に対する耐性を示す株に対しても非常に活性があることが見出されている。

よって、１つの態様において、本発明は、以下の式Ｉにより表され得るその立体化学的異性体を含む式Ｉの化合物：

［式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ_３）−またはピペラジンであり、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、
Ｙは、Ｃ_３−７アルキレンであり、
Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］
およびその医薬的に許容可能な塩に関する。分子断片または基において使用されるときはいつでも、点線−−−は、断片または基が分子の残余物と結合していることを表している。

基または基の一部として本願明細書において使用されるＣ_３−７アルキレンは、３〜７個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基（例えば、プロピレン、２−プロピル、１−ブチレン、プロピレン、ヘキシレンまたはヘプチレン）を定義している。Ｃ_３−７アルキレンのうち対象となるものは、Ｃ_４−５アルキレンまたはＣ_３−４アルキレンである。ここで、Ｃ_４−５アルキレンは、４または５個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義している。Ｃ_３−４アルキレンは、３または４個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義している。対象となるものは直鎖状のこれらのアルキレン基である。

本願明細書において特定される式（Ｉ）の化合物またはサブグループのいずれかの定義において基が存在するときはいつでも、前記基は、独立して、式（Ｉ）の化合物の定義において上記のように特定されるか、または以下で特定されるようなより限定した定義において特定される。

定義内で使用される任意の分子部分上における基の位置は、化学的に安定である限り、この分子部分上のどの位置であってもよいこともまた留意されるべきである。例えば、ブチルは、１−ブチルおよび２−ブチルを含む。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性型においても存在し得る。このような互変異性型は、上記式に明確に示されていないものの、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本発明は、本発明の化合物内に存在する原子の任意の同位体を含むことも意図される。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。

上記または以下において使用されるときはいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」または任意の同義語、および、類似する用語「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」または任意の同義語は、一般式（Ｉ）の化合物または一般式（Ｉ）の化合物のサブグループならびにそれらの塩、溶媒和物および立体異性体を含むことを意味している。

任意の部分において２回以上任意の変化が生じる場合、各定義は独立している。本願明細書において特定される基に関する任意の限定的な定義は、本願明細書において定義されるかまたは言及される式（Ｉ）の化合物のグループおよび任意のサブグループに対して適用可能であることを意味している。

式Ｉの化合物のサブグループは、本願明細書に定義されるように、式Ｉのこれらの化合物、または式Ｉの化合物のサブグループであり、
式中、Ｗは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、あるいは、
式中、Ｘは、結合または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、あるいは、
式中、Ｙは、Ｃ_４−５アルキレンであり、あるいは、
式中、Ｗがピペラジンの場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつ、Ｙは、Ｃ_３−４アルキルであり、あるいは、
式中、Ｚは、−Ｏ−であり、あるいは、
式中、特に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素がＹに結合される場合、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいは、
式中、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−リンカーは、８または９個の原子長であり、あるいは、
式中、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、
−−−ＮＨ−Ｃ_５−７アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_４−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
−−−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_４−５アルキレン−Ｏ−−−、

および

から選択される。

本発明の化合物が形成可能である医薬的に許容可能な付加塩形態は、適切な酸を用いて簡便に調製できる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸）または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸）等が挙げられる。反対に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基で処理して遊離塩基形態へと変換できる。

酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理してそれらの医薬的に許容可能な金属またはアミン付加塩形態へと変換できる。適切な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、第１級、第２級、および第３級の脂肪族アミンおよび芳香族アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチル−アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、および、イソキノリン）を有する塩、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、および、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン等）を有する塩が挙げられる。反対に、塩形態は酸で処理して遊離酸形態へと変換できる。

化合物の調製
本発明に係る化合物は、各工程が当業者にとって既知である一連の工程により一般的に調製できる。特に、この特許出願における化合物は、１つ以上の以下の調製方法に従って調製できる。以下のスキームにおいて、他に示されない限り、使用される全ての可変物は、式（Ｉ）の化合物について定義するものである。

本発明の一般式（Ｉ）を有する大員環は、一般式（ＩＩ）の「開始」前駆体を含む環化反応を介して調製できる。ここで、１，６−ナフチリジンの８−ヒドロキシル官能基は、保護基（ＰＧ）で保護されるか、または、代替として、保護されないままで遊離ヒドロキシル官能基として使用される。前記ヒドロキシル官能基の適切な保護基の例は、Ｃ_１−４アルキル、ベンジル、アリールスルホニル、およびベンゾイルである。前記環化は、スキーム１に示すようにナフチリジン骨格の７位にてカルボン酸官能基を含み、脱水試薬の存在を必要とする、アミド結合の形成により実施できる。通常使用される例は、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジ−メチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）、ＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、または、ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィン酸塩）である。特定の実施形態において、前記脱水試薬は、ＨＢＴＵまたはＦＤＰＰである。反応は、典型的には、一般式（ＩＩ）の開始前駆体を前記脱水試薬および超過量の第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）を含む混合物へゆっくりと添加することで実施する。有用な溶媒は、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの非プロトン性溶媒、または、より好ましくはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒である。特定の環境下での添加物としてのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の使用は有益である。好ましい実施形態において、環化反応は、開始前駆体（ＩＩ）の低い濃度（例えば、１および１０ｍＭの間の範囲、特には４ｍＭ）にて実施する。

別の実施形態において、大員環化反応は、例えば、式Ｉの化合物の調製物内のリンカー領域−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−において実施できる。ここで、Ｚは、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−のアミド結合を表す。ここで、式ＩＩａの中間体は、以下に説明される方法を使用して環化されて、大環状アミド結合を形成する。

スキーム１に例示されるように、式ＩＩＩの化合物の８−ヒドロキシル基の脱保護は、種々の条件を用いて実施でき、特定の保護基（ＰＧ）に依存する。第１の実施形態において、ＰＧがベンジルの場合、一般式（ＩＩＩ）の大員環は、０℃から８０℃の間の温度にてトリフルオロ酢酸で処理できる。必要に応じて、非プロトン性共溶媒（例えば、ジクロロメタン）は、有益に使用できる。結果として生じるベンジルカルボカチオンを捕らえる物質（例えばトリイソプロピルシラン等）を適用することもまた有益であり得る。第２の実施形態において、ＰＧがＭｅの場合、一般式（ＩＩＩ）の大員環は、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル等）および芳香族極性溶媒（例えば、トルエン等）からなる溶媒混合物中でヨウ化ナトリウムおよびテトラクロロシランで処理できる。前記変換は、０℃から室温の間の範囲の温度にて有益に実施する。代替として、前記脱保護は、低い温度（例えば、−７８℃）にて非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン等）内でホウ素試薬（例えば、三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３））を使用して実施する。第３の実施形態において、ＰＧがパラトリルスルホニルの場合、一般式（ＩＩＩ）の大員環は、室温にて対応するアルコール性溶媒中のナトリウムアルコキシド（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）で処理できる。必要に応じて、極性非プロトン性共溶媒（例えば、ＤＭＦ等）を適用できる。

式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から、および式ＩＩａの化合物は式ＶＩの化合物から、スキーム２およびスキーム２ａのそれぞれについて記載し、それらにより例示するような適切な脱保護方法を使用することによって得られる。

式ＸＩの化合物から開始する式ＩＶまたはＶＩの中間体化合物（のサブグループ）を取得するための種々の方法は、スキーム３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、５ａ、５ｂおよび５ｃについて記載し、それらにより例示する。

一般式（ＸＩ）のナフチリジンは、異なる保護基（ＰＧ）を使用して調製できる。ＰＧの選択は、以下に定義されるような特定の官能基Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに依存する。スキーム１に示すように、ＰＧは、一般式（ＸＩａ）のヒドロキシルナフチリジン上に導入する。ＰＧがベンジルまたはＣ_１−４アルキルの場合、前記ナフチリジン（ＸＩａ）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ等）中で無機塩基（例えば、炭酸セシウム等）で処理し、その後、Ｃ_１−４アルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチルまたは臭化ベンジル）を添加して、一般式（ＸＩ）の中間体を得る。反応は、室温にて最も有益に実施する。代替として、ＰＧ＝パラトリルスルホニルの場合、前記ナフチリジン（ＸＩａ）は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下で、パラトルエンスルホニルクロリドで処理する。適切な溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム等）であり、反応温度は２０℃から５０℃の間であるべきである。

一般式（ＩＩ）の開口前駆体は、スキーム２に示すように、一般式（ＩＶ）の保護前駆体から開始する２工程で調製できる。第１に、一般式（ＩＶ）のカルボン酸エステルを鹸化して一般式（Ｖ）の対応するカルボン酸を得る。この変換は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）を用いることによって実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒の存在下で実施する。第２の工程において、アミンＢｏｃ保護基を除去して一般式（ＩＩ）の大環状（ｍａｃｒｏｃｙｌｅ）前駆体を得た。これは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中の、必要に応じてトリイソプロピルシランの存在下で、トリフルオロ酢酸を含有する溶液で式（Ｖ）のＢｏｃ中間体を処理することによって達成できる。好ましい実施形態において、前記変換は０℃から室温の間で実施する。代替として、前記脱保護は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中の塩酸溶液、特にジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液で（Ｖ）を処理することによって実施できる。

一般式（ＩＩａ）の開口前駆体は、スキーム２ａに示すように、一般式（ＩＶ）の保護前駆体から開始する２工程で調製できる。

第１に、一般式（ＶＩ）のカルボン酸エステルを鹸化して一般式（ＶＩＩ）の対応するカルボン酸を得る。この変換は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）を用いることによって実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒の存在下で実施する。第２の工程において、アミンＢｏｃ保護基を除去して一般式（ＩＩａ）の大環状前駆体を得た。これは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中の、必要に応じてトリイソプロピルシランの存在下で、トリフルオロ酢酸を含有する溶液で式（ＶＩＩ）のＢｏｃ中間体を処理することによって達成できる。好ましい実施形態において、前記変換は０℃から室温の間で実施する。

一般式（ＶＩ）の前駆体は、スキーム３に示すように、一般式（ＶＩＩＩ）のナフチリジンから２工程で調製できる。第１の工程は、中間体（ＶＩＩＩ）の鹸化を含み、これは、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）を用いる反応によって実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノールなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒の存在下で実施する。カルボン酸（ＩＸ）から式（ＶＩ）のアミドへの更なる変換は、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基添加物の存在下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの非プロトン性溶媒中のＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド）、またはＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの従来のアミドカップリング試薬の存在下で、Ｃ_１−２アルキルがメチルの場合、メチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩などの式（Ｘ）の第１級アミンの塩酸塩を用いる処理などの当該技術分野において公知の手順を用いて実施する。特定の環境下でのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の添加物としての使用は有益である。

一般式（ＶＩＩＩｆ）の中間体は、以下に定義される官能基ＷおよびＸの性質に依存して、いくつかの方法で調製できる。第１の実施形態において、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｘが結合である場合、スキーム４に示すような反応を使用できる。この反応の適切な保護基（ＰＧ）は、ＭｅおよびＢｎである。前記変換は、モノ保護ビスアミンリンカー（ＸＩＩ）の使用を含む。より具体的には、前記保護基は、Ｂｏｃ基である。前記リンカーは、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの臭化物（ＸＩ）および第３級アミンの混合物をアミン（ＸＩＩ）で処理することによって導入できる。反応は、最も有益には、８０〜１６０℃の温度範囲、特に１４０℃にて実施して、一般式（ＶＩＩＩｆ）のカルボン酸エステルを得る。

第２の実施形態において、Ｗがピペラジニルであり、Ｘが結合の場合、スキーム４ａに示されるような順序で実施できる。第１の工程において、ピペラジンは、一般式（ＸＩ）のナフチリジンに組み込む。これは、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの臭化物（ＸＩ）および第３級アミンの混合物をピペラジンで処理することによって実施できる。反応は、最も有益には、８０〜１４０℃の温度範囲、特に１１０℃にて実施して、一般式（ＶＩＩＩ）のピペラジンを得る。第２の工程において、前記ピペラジン（ＸＩＩＩ）は、一般式（ＸＩＶ）のリンカーを含有するブロモを用いて処理する。例えば、ＹがＣ_４アルキルの場合、前記リンカーは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバミン酸塩である。この変換は、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在を必要とする。反応は、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中で有益に実施して、一般式（ＶＩＩＩａ）のナフチリジンを得る。

第３の実施形態において、Ｗが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、ＹがＣ_３−７アルキレンであり、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、スキーム４ｂに示されるような反応は、一般式（ＸＩ）の保護ブロモナフチリジンを使用して実施できる。適切な保護基は、メチルまたはトシルである。一般式（ＶＩＩＩｂ）の官能化ナフチリジンは、一般式（ＸＶ）の保護アミノ官能化リンカーとブロモナフチリジン（ＸＩ）とを反応させて調製する。２，２’−ビピリジンなどのリガンドの存在下で銅（Ｉ）酸化物などの銅（Ｉ）塩基の使用は、この反応に有益である。有用な溶媒は、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒である。反応には、典型的には８０℃から１４０℃の間の範囲、特に１２０℃の高温が必要である。

特定の場合において、ナフチリジンの８−ヒドロキシ官能基の保護基（ＰＧ）変換を実施することは有益である。このようなストラテジーの例は、スキーム４ｃに示すような（ＶＩＩＩｃ）のトシル基から（ＶＩＩＩｅ）のベンジル基への相互変換である。脱保護工程は、対応するアルコール性溶媒中のナトリウムアルコキシド（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）を用いるトシル基（ＶＩＩＩｃ）の処理を含む。反応温度は、２０〜６０℃の間である。必要に応じて、ＤＭＦなどの極性非プロトン性共溶媒を適用できる。一般式（ＶＩＩＩｅ）のベンジルオキシナフチリジンを得るための再保護は、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの無機塩基で（ＶＩＩＩｄ）を処理し、その後臭化ベンジルなどのベンジルハロゲン化物を添加することによって実施できる。反応は、最も有益には、室温にて実施する。

一般式（ＩＶ）の大環状前駆体は、以下に定義される官能基Ｗ、ＸおよびＺの性質に依存して、いくつかの方法で調製できる。第１の実施形態において、Ｗがピペラジニルであり、ＸがＣ（＝Ｏ）−であり、Ｚが酸素原子である場合、スキーム５ａに示すような反応を、一般式（ＩＶａ）の大環状前駆体を得るために実施できる。すなわち、一般式（ＸＩＩＩ）のピペラジンは、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基添加物の存在下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの非プロトン性溶媒中のＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）、またはＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの従来のアミドカップリング試薬の存在下で、一般式（ＸＶＩ）のカルボン酸で処理する。

第２の実施形態において、Ｗが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、ＹがＣ_３−７アルキレンであり、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、一般式（ＶＩＩＩｂ）のＢｏｃ−アミノ官能化ナフチリジンから開始して、一般式（ＩＶｂ）の大環状前駆体を得るために、スキーム５ｂに示されるような順序で実施できる。第１に、（ＶＩＩＩｂ）のＢｏｃ−アミノ基の脱保護は、式（ＸＶＩＩＩ）のアミンを得るためにＴＦＡで処理することによって達成できる。必要に応じて、ハロゲン化炭化水素は、共溶媒として使用でき、反応温度は、０〜２０℃の間である。代替として、前記脱保護は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中でＨＣｌを使用して実施できる。第２の工程において、一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミンは、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基添加物の存在下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの非プロトン性溶媒または代替としてＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、またはＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの従来のアミドカップリング試薬の存在下で、カルボン酸（ＸＶＩＩ）で処理する。

第３の実施形態において、Ｗが−（ＮＣＨ_３）−であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、ＹがＣ_３−７アルキレンであり、Ｚが酸素原子である場合、スキーム５ｃに示されるような反応は、一般式（ＸＩ）のブロモナフチリジンから開始して、一般式（ＩＶｃ）の大環状前駆体を得るために、使用できる。適切な保護基は、メチルまたはトシルである。一般式（ＩＶｃ）の大環状前駆体は、一般式（ＸＩＸ）のリンカーを含有するスルホンアミドとブロモナフチリジン（ＸＩ）とを反応させて調製する。２，２’−ビピリジンなどのリガンドの存在下で銅（Ｉ）酸化物などの銅（Ｉ）塩基の使用は、この反応に有益である。有用な溶媒は、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒である。反応には、典型的に８０℃から１４０℃の間の範囲、特に１２０℃の高温が必要であり、一般的に不活性雰囲気下で実施する。

スキーム１〜５ｃに示される改良中間体および大員環を組み立てるために、スキーム７ａ〜９に示される構成要素は、有益に使用できる。前記構成要素は、以下に示される説明に従って調製できる。

すなわち、一般式（ＸＶ）のＢｏｃ−アミノ官能化リンカーは、スキーム７ａに示されるように、一般式（ＸＶ’）のアミノスルホンアミドから調製できる。典型的に、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素溶媒中のアミン（ＸＶ’）溶液は、室温にてＢｏｃ無水物で処理する。

一般式（ＸＶ’）のアミノ官能化リンカーは、異なる方法でクロロスルホンアミド（ＸＶａ’）から調製でき、以下の定義されるようにＹの性質に依存する。例えば、ＹがＣ_３−４アルキルである場合、式（ＸＶｂ）のリンカーへ至るように、スキーム７ｂに示される順序で実施できる。まず、クロロスルホンアミド（ＸＶａ’）は、室温にて、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のヨウ化ナトリウムで処理する。次に、アジ化ナトリウムを添加し、混合物を２０から７０℃の間の温度範囲、特に６０℃にて反応させて、アジド（ＸＶｃ）を得る。次の工程において、アジドを還元してアミン（ＸＶｄ）を得る。この変換は、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素雰囲気下で（典型的には１ａｔｍにて）アジド（ＸＶｃ）を加えることで実施できる。パラジウム炭素などの触媒の使用は、前記水素化反応を実施するために必須である。

別の例において、Ｙがペンチレンの場合、式（ＸＶｄ）のリンカーへ至るように、スキーム７ｃに示される順序で実施できる。まず、クロロスルホンアミド（ＸＶａ）は、室温にてＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のヨウ化ナトリウムで処理する。次に、シアン化ナトリウムを添加し、混合物を２０から７０℃の間の温度範囲、特に６０℃にて反応させて、ニトリル（ＸＶｅ）を得る。次の工程において、ニトリルを還元してアミン（ＸＶｄ）を得る。この変換は、アンモニアの存在下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素雰囲気下で（典型的には１ａｔｍにて）ニトリル（ＸＶｅ）を加えることで実施できる。パラジウム炭素などの触媒の使用は、前記水素化反応を実施するために必須である。代替として、（ＸＶｅ）のニトリル官能基の還元は、第１級アミン（ＸＶｄ）を得るために、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、室温にてボランジメチル硫化物錯体で処理することで実施できる。

式（ＸＶｅ）のニトリルもまた、スキーム７ｄに示されるような３工程で塩化物（ＸＶａ）から調製できる。第１の工程は、Ｂｏｃなどの適切な保護基を使用するスルホンアミド官能基の保護を含む。これは、Ｂｏｃ保護塩化物（ＸＶｆ）を得るために、ＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中で室温にてＢｏｃ_２Ｏで塩化物（ＸＶａ）を処理することで実施できる。必要に応じて、メタノールなどのプロトン性共溶媒を使用できる。第２の工程は、シアン化物による（ＸＶａ）の塩化物の求核置換を含む。これは、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で、室温から１５０℃の間、特に８０℃にて、シアン化カリウムなどの無機シアン化物塩で塩化物（ＸＶａ）を処理することで実施できる。この変換において、式（ＸＶｇ）のニトリルを得るためにクラウンエーテル、特に１８−クラウン−６を使用することは有益である。第３の工程において、（ＸＶｇ）のＢｏｃ−アミノ基の脱保護は、式（ＸＶｅ）のシアン化物を得るためにＴＦＡで処理することで達成できる。必要に応じて、ハロゲン化炭化水素は、共溶媒として使用でき、反応温度は、０から２０℃の間である。代替として、前記脱保護は、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中でＨＣｌを使用することで実施できる。

一般式（ＸＶＩ）のカルボン酸は、スキーム８に示されるように、（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＸＶＩａ）から４工程で調製できる。第１の工程において、アミン（ＸＶＩａ）はＢｏｃ基で保護する。これは、Ｂｏｃ保護化合物（ＸＶＩｂ）を得るために、炭酸ナトリウムの存在下で、Ｂｏｃ無水物を用いてジオキサンおよび水からなる溶媒混合物中のアミン（ＸＶＩａ）を処理することで実施できる。この反応は、０℃から２０℃の間の温度範囲にて実施できる。

第２の工程において、（ＸＶＩｂ）のベンジル基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素雰囲気下（典型的には１ａｔｍ）の反応により、必要に応じて、酢酸エチルなどの非プロトン性共溶媒の存在下で、還元的に除去する。パラジウム炭素などの触媒の使用は、フェノール（ＸＶＩｃ）を得る、前記水素化反応を実施するのに必須である。

第３の工程において、フェノール（ＸＶＩｃ）は、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、一般式（ＸＸ）のハロ官能化カルボン酸エステルで反応させる。この変換は、２０から８０℃の間の温度範囲、特に６０℃にて、ＤＭＡ等の極性非プロトン性溶媒中で実施でき、これにより、一般式（ＸＶＩｄ）のカルボン酸エステルを得る。

第４の工程において、一般式（ＸＶＩｄ）のカルボン酸エステルを鹸化して一般式（ＸＶＩ）のカルボン酸を得る。この変換は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）との反応により実施できる。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノールなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒および必要に応じてＴＨＦの存在下で実施する。

一般式（ＸＩＸ）のスルホンアミド構成要素は、スキーム９ａに示されるようなフェノール（ＸＶＩｃ）および一般式（ＸＶ’’）のスルホンアミドから調製できる。一般式（ＸＶ’’）のスルホンアミドは、ハロ、特にヨードまたは代替としてトシル基であり得る離脱基Ａを含有する。フェノール（ＸＶＩｃ）は、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で（ＸＶ’’）と反応させる。この変換は、２０から８０℃の間の温度範囲、特に５０〜６０℃にて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で実施でき、これにより、一般式（ＸＩＸ）のスルホンアミドを得る。

一般式（Ｘ’’）のスルホンアミドリンカーは、異なる方法を用いて調製でき、Ｙの性質に依存する。例えば、ＹがＣ_３−４アルキルである場合、式（ＸＶａ’’）のヨードスルホンアミドは、スキーム９ｂに示されるように、対応するクロロスルホンアミド（ＸＶａ’）とヨウ化ナトリウムとを反応させることによって調製できる。この変換は、還流温度にてアセトンで実施する。

別の例において、ＹがＣ_５アルキル（すなわち、ペンチレン）の場合、トシル基（ＸＶｂ’’）は、スキーム９ｃに示されるように、ニトリル（ＸＶｅ）から３工程にて調製できる。第１の工程において、ニトリル（ＸＶｅ）は、カルボン酸（ＸＶｃ’’）へ加水分解する。これは、好ましくは還流温度にて酢酸および塩酸の混合物中で加熱することによって実施できる。第２の工程において、（ＸＶｃ’’）のカルボン酸官能基は、式（ＸＶｄ’’）の対応するアルコールに還元する。これは、０および２０℃の間の温度にてＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、ボランで処理することによって実施できる。第３の工程において、（ＸＶｄ’’）のヒドロキシル官能基は、室温にてジクロロメタンなどの極性溶媒中でトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下でアルコール（ＸＶｄ’’）と塩化トシルとを反応させることによって、（ＸＶｂ’’）を得るためにトシル基へと官能化する。

一般式（ＸＶｍ）および（ＸＶｎ）のリンカー前駆体は、一般式（ＸＶｈ）のブロモアルコールから開始して、スキーム９ｄに概説されるように調製できる。第１の工程において、（ＸＶｈ）のアルコールは、一般式（ＸＶｉ）のカルボン酸エステルとして保護される。前記アルコール（ＸＶｈ）は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中で、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下で、塩化アセチルまたは塩化ピバロイルなどの塩化アシルを用いて処理する。反応は、０℃から室温の間で実施できる。第２の工程において、一般式（ＸＶｉ）のブロモエステルは、式（ＸＶｊ）の対応する（アミノイミノメチル）チオエーテルへ変換する。この変換は、７０から１００℃の間の温度にて、エタノールなどの非プロトン性溶媒中でチオ尿素およびブロモエステル（ＸＶｉ）の混合物を加熱することで実施する。第３の工程において、一般式（ＸＶｋ）のスルホニルクロリドは、０℃の温度にて溶媒としての水中で、塩素を用いて式（ＸＶｊ）の（アミノイミノメチル）チオエーテルを処理することで調製する。第４の工程において、一般式（ＸＶｋ）のスルホニルクロリドは、水およびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素からなる二相溶媒系中で、メチルアミンＨＣｌ塩でスルホニルクロリド（ＸＶｋ）の混合物を処理することで、一般式（ＸＶｍ）の対応するメチルスルホンアミドへ変換する。前記変換は、１０から２０℃の間の温度にて炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で実施する。第５の工程において、式（ＸＶｍ）のメチルスルホンアミド中のエステル保護基は、水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物を用いる処理により除去する。反応は水性環境中で実施し、最も有益には、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの少なくとも１つの水混和性有機共溶媒存在下で実施して、一般式（ＸＶｎ）のメチルスルホンアミドアルコールを得る。

式（Ｉ）の化合物は、ヒトの特にＨＩＶ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質に対して、抗レトロウイルス特性（インテグラーゼ阻害特性）を示す。ＨＩＶウイルスは、優先的にヒトＴ−４細胞に感染し、それらを破壊するかまたはそれらの正常機能、特に免疫系の調整を変化させる。結果として、感染患者は、決して減少しない数であり更に異常な行動をするＴ−４細胞を有することとなる。よって、免疫防御系は、感染および腫瘍と闘うことができず、ＨＩＶ感染対象者は、通常、肺炎などの日和見性感染によるかまたは癌により死ぬ。

本発明の化合物はまた、薬剤耐性および多剤耐性ＨＩＶ株、特に、１つ以上の認可されたインテグラーゼ阻害剤（特に、ラルテグラビルおよび／またはエルビテグラビル）に対する耐性を獲得したＨＩＶ株に対する活性を示す。主要なラルテグラビル関連耐性変異としては、Ｎ１５５ＨおよびＱ１４８Ｋ／Ｒ／Ｈが挙げられる。

それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ特性が原因で、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、その医薬的に許容可能な付加塩、および、その光学異性体形態は、ＨＩＶに感染した個体の治療において、およびこれらの感染予防のために有益である。本発明の化合物はまた、酵素プロテアーゼにより媒介されるかまたは依存する、ウイルス感染した温血動物の治療に使用できる。本発明の化合物で予防または治癒できる状態、特にＨＩＶに関連する状態は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、ならびに、例えばＨＩＶ媒介性認知症および多発性硬化症などのレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患を含む。

したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、上述した病態に対する薬剤として使用できる。薬剤または治療方法としての前記使用は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス（特にＨＩＶ−１）に関連する病態と闘うのに有効な量の、ＨＩＶ感染対象者に対する投与を含む。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染の治療または予防のための薬剤の製造に使用できる。

さらなる態様において、本発明は、ウイルス感染（特にＨＩＶ感染）を罹患しているヒトの治療方法またはそれらを罹患しているヒトの予防方法を提供する。前記方法は、ヒトに対して、有効量の式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能な付加塩、その医薬的に許容可能な溶媒和物、またはその可能な立体異性体形態を含む。

本発明はまた、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含むウイルス感染を治療するための組成物を提供する。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために種々の薬学的形態に製剤化できる。適切な組成物として、全身投与薬のために通常利用される引用した全ての組成物が存在し得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、必要に応じて付加塩形態において、有効量の特定の化合物は、医薬的に許容可能な担体との密な混合で合わせられ、その担体は投与に好ましい調製物の形態に依存する多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口的、経直腸的、経皮的または注射剤による投与に適切な単位剤形が望ましい。例えば、経口投与形態での組成物の調製において、任意の通常の医薬媒体は、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および液剤などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなどを利用でき、あるいは、粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤などの固体担体を利用できる。それらの投与における容易性のために、錠剤およびカプセル剤は、固体医薬担体を明らかに利用する場合、最も有益な経口投与単位形態である。非経口組成物について、担体は、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するために、他の成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む、注射剤が調製されてもよい。懸濁化剤などの適切な液体担体を利用できる場合、注射用懸濁剤もまた、調製されてもよい。また、液体形態調製物に使用直前に変換できる固体形態調製物もまた含まれる。経皮投与に適切な組成物において、担体は、少しの割合で任意の性質の適切な添加物と必要に応じて混合された、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を必要に応じて含み、その添加物は皮膚に対して著しく有害な影響を与えない。前記添加物は、皮膚への投与を促進でき、および／または、所望の組成物の調製に有用であり得る。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮貼布、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏として投与できる。

本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分野において利用される方法および製剤によって吸入または吹送により投与できる。このように、一般に本発明の化合物は、液剤、懸濁剤または乾燥粉末の形態で肺に投与できる。経口または鼻孔吸入または吹送によって液剤、懸濁剤または乾燥粉末を送達するために開発された系は、本化合物の投与に適している。

投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位投薬形態で上述の医薬組成物を製剤化することは特に有益である。本願明細書で用いる、投薬単位形態とは、単位剤形として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して望まし治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位投薬形態の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハ、座剤、注射剤または懸濁剤など、およびそれらの分離した複合物である。

ＨＩＶ感染の治療において当業者は、本願明細書で示した試験結果から効果的な日用量を決定できる。一般に、効果的な日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが意図される。１日を通して適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の副用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として必要な用量を投与することが適切であり得る。前記副用量は、例えば、単位投薬形態当たり活性成分の１〜１０００ｍｇ、および特に５〜２００ｍｇを含有する、単位投薬形態として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態および他の薬剤に依存し、個体は当業者に周知であるように服用され得る。さらに、前記効果的な日用量は、治療される被験体の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下または増加されてもよいことは明らかである。したがって、本願明細書で上述した効果的な日用量の範囲は、指針のみであり、本発明の範囲または使用を限定することを意図するもので決してはない。

また、１つ以上のさらなる抗レトロウイルス化合物と式（Ｉ）の化合物との組み合わせが薬剤として使用されてもよい。したがって、本発明はまた、抗ＨＩＶ治療における同時、別々または連続使用のための混合した調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１つ以上のさらなる抗レトロウイルス化合物を含有する生成物に関する。異なる薬物は、別個の調製物中で、または医薬的に許容可能な担体と一緒に単一の調製物中で混合されてもよい。前記他の抗レトロウイルス化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、アプリシタビン（ＡＶＸ ７５４，（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジンチドキシル（ＦＺＴ，ＨＤＰ−９９０００３）、ホスファジド、ＫＰ−１４６１、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＭＩＶ−２１０、およびＧＳ−９１３１；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＥＴＲ，ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＩＤＸ８９９、ＲＤＥＡ−８０６、ＵＫ−４５３６０１、ＲＤＥＡ−４２７、およびＵＣ−７８１；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビルおよびそのプロドラッグであるフマル酸テノフォビルジソプロキシル（ＴＤＦ）；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８，ＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８もしくはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＤＧ−１７、ＳＰＩ２５６、ＰＰＬ−１００（ＭＫ８１２２）、およびＴＭＣ３１０９１１；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０）シフュービルタイド、ＨＲＧ−２１４、アルブビルチド、ＳＵＣ−ＨＡＳ、およびｍａＣ４６／Ｍ８７ｏ）、付着阻害剤、細胞内コレステロールおよびコルチコステロイド生合成の調節因子（例えばＳＰ−０１Ａ）、および共受容体阻害剤（後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ＰＦ２３２７９８、ビクリビロック（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＧＳＫ−７０６７６９、ニフェベロック、およびＳＣＨ−５３２７０６）およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０）を含む）を含んでなる侵入阻害剤などの任意の既知の抗レトロウイルス化合物であってもよく、侵入阻害剤のさらなる例は、ＴＮＸ−３５５、ＩＮＣＢ９４７１、ＢＭＳ−４８８０４３、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、およびＶＧＶ−１；成熟阻害剤、例えばベビリマット（ＰＡ−４５７）およびビベコン（ｖｉｖｅｃｏｎ）；およびウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ＪＴＫ−３０３、ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８１５８、Ｓ−３４９５７２、ＪＴＫ−６５６ Ｓ−２４７３０３、およびＧＳ−２６５７４４である。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、これにより本発明の範囲を限定するものではない。

Ａ．式Ｉの化合物の化学合成
実施例１ メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

臭化ベンジル（２．５３ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１２時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を（ヘキサン−酢酸エチル１０：１〜２：１の勾配で溶離する）シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：３．３ｇ（８３％）。

実施例２ エチル２−シアノ−５−フルオロベンゾエート

シアン化亜鉛（２６．５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１ｍｌ）中のエチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（２７．９ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に加えた。トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を４時間、窒素雰囲気下で１３０℃にて攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ））。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：２０ｇ（９３％、オレンジ色固体）。

実施例３ エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンゾエート

ＴＨＦ（４１４ｍｌ）中のエチル２−シアノ−５−フルオロベンゾエート（実施例２、２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２４ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびラネーニッケル（２ｇ）の混合物を、２４時間５０℃にてＨ２の３バール圧力下で水素化した。Ｈ２の取り込みの後、触媒をセライトパスで濾過により除去し、セライトをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１５．９ｇ（５２％）。

実施例４ エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩

濃ＨＣｌ（３７％、１６ｍｌ）を、ＴＨＦ（９６ｍｌ）中のチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例３、１５．９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加えた。混合物を２時間５０℃にて加熱した。混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノール（２００ｍｌ）中に取り込み、再度濃縮した。固体をエーテル（１００ｍｌ）から粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。収量：８．５ｇ（無色固体として８１％）。

実施例５ ４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド

０℃にてジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の４−クロロブタン−１−スルホニルクロリド（１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１１７ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌しながら室温にて加温した。有機溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶液を濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した。

実施例６ ４−アジド−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド

ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例５、１８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（３９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過した。有機層をＡｃＯＥｔ／水で抽出した。粗混合物を濃縮し、更に精製することなく次の工程において使用した。

実施例７ ４−アミノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド

メタノール（２００ｍｌ）中の４−アジド−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例６、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｍｏｌのＰｄ）を加えた。混合物を水素雰囲気下におき、室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。

実施例８ ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチルカルバミメート

ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例７、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １００：１）により精製して、６２％の収率で標的物質を得た。

実施例９ ４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド

ＤＭＦ（１７５ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例５、８６．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１０分間攪拌した。シアン化ナトリウム（１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔ／水で洗浄した。粗生成物を濃縮し、更に精製することなく次の工程（実施例１０および２０）において使用した。

実施例１０ ５−アミノ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド

メタノール／７Ｎ ＮＨ_３（１８０ｍｌ）中の４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例９、９１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、１ｇ）の混合物を水素雰囲気下に置いた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。

実施例１１ ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルカルバメート

ジクロロメタン（９２ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド（実施例１０、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４２．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １００：１）により精製して、５０％の収率で標的物質を得た。

実施例１２ メチル５−ブロモ−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

トリエチルアミン（１５．９ｍｍｏｌ）を、２０〜５０℃にて５分にわたって、クロロホルム（２２ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。塩化トシル（１２．７ｍｍｏｌ）を、２時間４０℃の温度を維持しながら、５分にわたって加えた。混合物を１５分にわたって２０℃に冷却した。ＭｅＯＨを３０分にわたって加え、次いでＭｅＯＨ：水の混合物を３０分にわたって加えた。得られたオフホワイトの結晶性固体を濾過により回収し、乾燥させて、標的化合物を５０％の収率で得た。

実施例１３ メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ジイソプロピルエチルアミン（４２．９ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＭＡ（２７０ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を５分で攪拌した。ピペラジン（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。反応を冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物を（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ １０：１−１：１）でＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題化合物（１．５ｇ）を得た。

実施例１４ Ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンジルカルバメート

（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタンアミンを、１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中に溶解した。水（６ｍｌ）および１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（５５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ_２Ｏを滴下して加えた。その後の混合物を、室温で加温し、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水（×２）で洗浄した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標的化合物を黄色固体（５．７５ｇ）として得た。この物質を別の実験からのバッチと混合し、更にＳｉＯ_２上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８／１、ｖ／ｖ）により精製して、標的化合物（９７％の純度）を無色固体として得た。

実施例１５ Ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート

ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）および酢酸エチル（２４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンジルカルバメート（実施例１４、９ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇｒ）で２５℃にて１ａｔｍの水素で処理した。触媒をセライトで濾過により除去し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物（２．２ｇ）を黄色固体として得た。

実施例１６ エチル５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタノエート

エチル５−ブロモペンタノエート（１４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート（実施例１５、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１５分にわたって滴下して加えた。反応を４時間６０℃にて加熱し、その後、別量のエチル５−ブロモ−ペンタノエート（４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間６０℃にて加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ中に取り、濾過した。濾液をＡｃＯＥｔ（×３）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８／１、ｖ／ｖ）により精製して、標的化合物（４．１ｇｒ、９６％の純度）を得た。

実施例１７ ５−（２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタン酸

エチル５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノエート（実施例１６、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水性残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空下で除去して、標題化合物（０．５５ｇｒ）を得て、それを次の工程（実施例５．１）においてそのまま使用した。

実施例１８ ４−ヨード−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド
アセトン（６００ ｍｌ）中の

を、還流にて一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（４０ｇ）を得て、それを次の工程（実施例１９）においてそのまま使用した。

実施例１９ Ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブトキシ）ベンジルカルバメート

ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート（実施例１５、１２．２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例１８、１８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間８０℃にて攪拌した。反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を別の実験からの別のバッチと混合し、次いでＲＰ分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：５０／５０から８０／２０のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）。純粋画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。溶媒を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標的化合物（１．１ｇｒ，１３％の収率）を得た。

実施例２０ ５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンタン酸

４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（実施例９、１００ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍｌ）および濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を５時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ上に取り、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで洗浄して、純粋生成物（１１ｇ、５８％の収率）を得た。

実施例２１ ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンタン酸（実施例２０、２６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃にてＴＨＦ（７７ｍｍｏｌ）中のボラン溶液を加えた。反応混合物を室温に加温して、３時間還流させた。メタノールを加え、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶離液：１００／０から２０／８０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、純粋標題化合物（１．２ｇｒ、２６％の収率）を得た。

実施例２２ ５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチル４−メチルベンゼンスルホナート

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド（実施例２１、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＴＨＦ（５ｍｌ）中のパラトルエンスルホニルクロリド（５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、および次いでブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶離液：１００／０から５０／５０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、純粋標題化合物（０．９ｇｒ、４１％の収率）を得た。

実施例２３ Ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルオキシ）ベンジルカルバミメート

ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチル４−メチルベンゼンスルホナート（実施例２２、２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジルカルバメート（実施例１５、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間窒素雰囲気下で５０℃にて攪拌した。反応混合物をジクロロメタン中に取り、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶離液：１００／０から５０／５０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、純粋標題化合物（０．７ｇｒ、８２％の収率）得た。

実施例１．１ メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１、５．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３００ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．１４ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノヘキシルカルバメート（４．９５ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間１０℃にて攪拌した。反応混合物を冷却した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収率：３３％、淡黄色固体。

実施例１．２ ８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸

メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１．１、０．５８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、水（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を４時間室温にて攪拌した。Ｈ_２ＯおよびＨＣｌ ２Ｎを、ｐＨ＝４〜５に達するまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：５６３ｍｇ（９５％）。

実施例１．３ エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート

８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例１．２、０．４２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．３９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間室温にて攪拌した。エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩（実施例４、０．２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２×）およびＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１から１：１までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．６４３ｇ。

実施例１．４ ２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸

エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例１．３、０．６４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）中に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）の溶液を室温にて加えた。反応完了後、ＨＣｌ １Ｎを、ｐＨ＝２〜３に達するまで加えた。溶媒を加圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：０．５９２ｇ（９６％、更に精製することなく次の工程において使用した）。

実施例１．５ ２−（（５−（６−アミノヘキシルアミノ）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＴＦＡ塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）およびトリイソプロピルシラン（０．０７５ｍｌ）の溶液を調製した。２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸（実施例１．４、０．４８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。上記調製溶液をこの冷却溶液に加え、反応混合物を攪拌し、１時間室０℃から室温まで徐々に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン（２×）で共沸により蒸留した。得られた残留物を高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程において使用した。収量：０．４２０ｇ（９６％）。

実施例１．６ 大環化

ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−（（５−（６−アミノヘキシルアミノ）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＴＦＡ塩（実施例１．５、０．４２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって室温にてＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．８４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．７７ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を濃縮した。ＮＨ４ＯＨ（３ｍｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（×２）の間に分配した。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：８０：１から２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから粉砕し、生成物を濾過により回収し、乾燥させた。収率：０．０８０ｇ（無色結晶体）。

実施例２．１ メチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ＤＭＦ（２２ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１２、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルカルバメート（実施例１１、１２．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（１２．４ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１分間、窒素流下で攪拌することで脱気し、４時間１２０℃で加熱した。茶色懸濁液は、少量の溶解していない酸化銅（Ｉ）を含む濃紅溶液になった。混合物をクロロホルムで希釈し、セライトを加え、得られた混合物をセライト栓で濾過した。栓をクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を、窒素をその中でゆっくりと泡立たせながら３０分間、ＥＤＴＡ溶液で激しく攪拌した。上部の水層は緑色になり、一方、下部の有機層は黄色になった。有機層をＥＤＴＡ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（５：１〜１：１、ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標的生成物を７０％の収率で得た。

実施例２．２ メチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

メチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例２．１、８．６８ｍｍｏｌ）を４０℃にてＤＭＦ（１７ｍｌ）中に溶解し、２５℃にて１〜２分にわたって、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの３３％溶液（４．１ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）に移した。得られた黄色の均質混合物を５０℃に加熱した。混合物を１５分間にわたって２５℃に冷却し、１５分間２５℃にて置いた。酢酸（１ｍｌ）を１分にわたって加え、次いで水を加えた。スラリーを３０分間置き、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、標的化合物を６１％の収率で得た。

実施例２．３ メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ＤＭＦ（１１ｍｌ）中のメチル５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例２．２、５．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。粗混合物をＡｃＯＥｔ／水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１：１、ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ）により精製して、標的化合物を７５％の収率で得た。

実施例２．４ ８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸

室温にてメタノール（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例２．３、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃にて加熱した。酢酸エチルを加え、水層をｐＨ＝６〜７までＨＣｌ １Ｎで処理した。酢酸エチルを再度加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を９４％の収率で得て、更に精製することなく次の工程において使用した。

実施例２．５ エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート

ジクロロメタン（３８ｍｌ）中の８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例２．４、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（４．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５分間攪拌した。エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩（実施例４、４．５８ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ、１：１）により精製して、標的化合物を７１％の収率で得た。

実施例２．６ ２−（（５−（５−アミノ−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＨＣｌ塩

エタノール中のエチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−ペンチル−スルホンアミド）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例２．５、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて濃ＨＣｌ（３７％、１．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を３日間１００℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。

実施例３．１ メチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

標題化合物を、メチル５−ブロモ−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１２、１０．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチルカルバミメート（実施例８）から開始し、実施例２．１にて記載したものと同様の方法で調製して、標的化合物（３．４３ｇｒ）を得た。

実施例３．２ メチル５−（４−アミノ−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例３．１、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。添加後、反応物を室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（３×）と共蒸発させた。得られた残留物を真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程（実施例３．３）において使用した。

実施例３．３ メチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−ベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル５−（４−アミノ−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例３．２、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５分間攪拌した。２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ安息香酸（４．６９ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（５：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標的化合物を４９％の収率で得た。

実施例３．４ ５−（４−（２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸

１：１混合物のＴＨＦおよび水（５．５ｍＬ）中のメチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−ベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例３．３、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて水酸化リチウム（４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が終了した後、酢酸エチルおよび水を加えた。水層をｐＨ＝５〜６までＨＣｌ １Ｎで処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、標的物質を４１％の収率で得た。

実施例３．５ ５−（４−（２−（アミノメチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩

標題化合物を、５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチル−スルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例３．４、１．１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３．２で記載したものと同様の方法で調製した。

実施例３．６ 大環化

標的化合物を、５−（４−（２−（アミノメチル）−５−フルオロベンズアミド）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−（トシルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩（実施例３．５、１．５７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１．６に記載したものと同様の方法で調製した。粗生成物を精製せずに、即座に脱保護工程において使用した（化合物７）。

実施例４．１ メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ＤＭＡ（１０ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１３、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６ｍｍｏｌ）を加え、その後ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバメート（１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標的化合物（０．８９ｇ）を得た。

実施例４．２ ８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸

メタノール（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）の混合物中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例４．１、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温にて攪拌した。混合物をｐＨ＝６に達するまで水および２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、固体（４００ｍｇ）を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。

実施例４．３ エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート

８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例４．２、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間室温にて攪拌した。エチル２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾエート塩酸塩（実施例４、１．６ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２×）およびＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１から１：１までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．９７ｇｒの標題化合物を得た。

実施例４．４ ２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸

エチル２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロベンゾエート（実施例４．３、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍｌ）および水（４．５ｍｌ）中に溶解した。固体ＬｉＯＨ水和物（１．６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、その後、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝６〜７に達するまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた。標題化合物（０．２７ｇｒ）を含有する粗物質を次の工程において使用した。

実施例４．５ ２−（（５−（４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＴＦＡ塩

２−（（８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸（実施例４．４、０．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．６ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１．６ｍｌ）およびジクロロメタン（１．６ｍｌ）の混合物をこの冷却溶液に加え、反応混合物を攪拌し、１時間、０℃から室温まで徐々に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン（２×）と共沸により蒸留させた。得られた残留物（０．４２ｇ）を高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程において使用した（化合物８）。

実施例５．１ メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル８−（ベンジルオキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１３、１．３ｍｍｏｌ）、５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタン酸（実施例１７、１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ_２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１００）により精製して、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。

実施例５．２ ８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−フェノキシ）−ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸

メチル８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロ−フェノキシ）−ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例５．１、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（７．５ｍｍｏｌ）を加え、２日間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。水性残留物をｐＨ＝８〜９まで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層をｐＨ３〜４まで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（０．４ｇｒ）を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。

実施例５．３ ５−（４−（５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩

標題化合物を、８−（ベンジルオキシ）−５−（４−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（実施例５．２）から、実施例１．５に記載したものと同様の方法で調製した。

実施例５．４ ５−（４−（５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩の大環化

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−（５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−８−（ベンジルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸、ＴＦＡ塩（実施例５．３、０．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）中のペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。その混合物を室温にて３６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、固体残留物をエーテルで洗浄して、粉末として３００ｍｇを得て、それを次の工程においてそのまま使用した（化合物１０）。

実施例６．１ メチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

ＮＭＰ（３０ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブトキシ）ベンジルカルバメート（実施例１９、２．６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（３．１ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間、窒素雰囲気下で１２０℃にて攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を１０％の２−［２−（ビス−（カルボキシラトメチル）アミノ）エチル−（カルボキシラトメチル）アミノ］アセテート（ＥＤＴＡ）ジナトリウム塩溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ_２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０から６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．４８ｇ、３０％の収率）を得た。

実施例６．２

標題化合物を、メチル５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルブチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例６．１）から、実施例５．２、実施例５．３および実施例５．４に記載したものと同様の手順に従って、３工程プロセスで調製した。

実施例７．１ メチル５−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート

標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルオキシ）ベンジルカルバメート（実施例２３）および５−ブロモ−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレートを用いて、例えば実施例６．１に記載したものと同様の方法で調製した。

実施例７．２

標題化合物を、メチル５−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−メトキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例７．１）から、実施例５．２、５．３および５．４に記載したものと同様の手順に従って、３工程プロセスで調製した。

化合物１

実施例１．６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から大員環を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、混合物を１時間４０℃にて加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノールから粉砕し、固体生成物を濾過し、乾燥させた。収量：０．０５５ｇ（９９％；ＨＰＬＣ 純度：９６％）、ＨＣｌ塩として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物２

化合物２のＯ−ベンジル保護前駆体を、例えば実施例１．１〜１．６に記載したものと同様の方法で、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノ−プロパンから開始して調製した。化合物２を得るための脱ベンジル化を以下のように実施した。Ｏ−ベンジル前駆体大員環を、ジクロロメタン（３．６ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．０７５ｍｌ）およびジクロロメタン（３．６ｍｌ）からなる新しく調製した溶液を加えた。その後の混合物を、１時間にわたって室温にて加温した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：５０：１から１０：１までのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから粉砕し、生成物を濾過により回収し、乾燥させた。収量：固体として０．０２３ｇ（３２％；ＨＰＬＣ 純度：９７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５６−８．７２（ｍ，２Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物３

この化合物を、例えば１．１〜１．６および化合物２に記載したものと同様の方法で、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノブタンから開始して、調製した。得られた化合物を、脱気剤を有する二栓、オートサンプラー、カラムオーブン、およびＵＶ検出器と、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを使用して、逆相ＨＰＬＣにより特徴付けた。カラム温度は３５℃であった。移動相を、２．６ｍｌ／分の流速にて維持し、９５％水および５％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへの勾配で４．８０分、およびその後１．２０分間保持した。カラムからの流速を、ＭＳスペクトロメータに分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化ソースを備えて構成された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極温度を１００℃に維持し、脱溶媒和温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。質量スペクトルを１００〜１４００のスキャニングにより獲得した。注入量は１０μｌであった。データ収集を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで実施した。Ｒｔ：２．６分； ＭＨ^＋： ４１０。

化合物４

この化合物を、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノペンタンから開始して、例えば１．１〜１．６および化合物１に記載したものと同様の方法で調製し、ＨＣＬ塩として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．６４−１．７６（ｑｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物５

この化合物を、メチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレート（実施例１）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−ジアミノヘプタンから開始して、例えば１．１〜１．６および化合物１について記載したものと同様の方法で調製した。化合物５は、ＨＣＬ塩として単離した。得られた化合物を、化合物３について記載した方法を用いて逆相ＨＰＬＣにより特徴付けた。Ｒｔ：３．３分。ＭＨ^＋：４５２。

化合物６

ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の２−（（５−（５−アミノ−Ｎ−メチルペンチルスルホンアミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸、ＨＣｌ塩（実施例２．６、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（５．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して加えた。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。メタノール中のＮＨ３の溶液を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を４％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３８（ｑｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物７

実施例３．６（１．６ｍｍｏｌ）で得た粗大員環を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、室温にて約１〜２分にわたってメタノール中のＮａＯＭｅの３０％溶液に移した。反応混合物を酢酸（３ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、最後の２工程において標題化合物を１４％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）１３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物８

ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の粗２−（（５−（４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル）−８−（ヒドロキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミド）メチル）−５−フルオロ安息香酸ＴＦＡ塩（実施例４．５、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって、室温にてＤＭＦ（９０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。アンモニア（３ｍｌ）の３０％溶液を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（×２）の間に分配した。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標的物質を粉末として得た（５６ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物９

この化合物を例えば４．１〜４．５および化合物８について記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）２．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．３６−３．５５（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７−８．７８（ｍ，２Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物１０

実施例５．４（０．２ｇｒ）からの保護大員環をＴＦＡ（５ｍｌ）中に溶解し、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。残留物を１５分間飽和ＮａＨＣＯ_３で粉砕し、固体を濾過により回収した。沈殿物を分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール、１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ、５０：５０：０．５）により精製した。回収画分を合わせ、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７〜８まで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ_３ＣＮから再結晶化して、標題化合物を固体（６ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．２４（ｍ，３Ｈ）２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１ Ｈ）１２．８２（ｓ，１Ｈ）。

化合物１１

アセトニトリル（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中の、実施例６．２で得た大員環（０．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＳｉＣｌ_４（０．９２ｍｍｏｌ））を加えた。反応完了後、水（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加え、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３^＊１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をエチルエーテルおよびＣＨ_３ＣＮで洗浄した。標題化合物を濾過により得た（４２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，５Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５９−６．７２（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）９．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．３３（ｓ，１Ｈ）。

化合物１２

この化合物を、出発物質として実施例７．２を使用して化合物１１に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ Ｈ）４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．６３−６．７３（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）１３．５８（ｓ，１Ｈ）。

Ｂ．式Ｉの化合物の生物活性
アッセイ１ ＨＩＶ複製野生型、Ｎ１５５Ｈ変異体、およびＱ１４８Ｒ変異体に対する阻害活性
ＭＴ４−ＬＴＲ−高感度緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）細胞を、ＥＧＦＰを発現するためのプロモーターとしてＨＩＶ ＬＴＲについてのコード配列を含む選択可能な構築物でＭＴ４細胞をトランスフェクトし、その後、永続的にトランスフェクトした細胞の選択によって得た。ＭＴ４−サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）−ＥＧＦＰ細胞を、ＣＭＶ−ＥＧＦＰレポーター遺伝子を有する永続的にトランスフェクトしたＭＴ４細胞についての選択によって得た。細胞株を、１０％の熱で不活性化したウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１％ＮａＨＣＯ_３、および抗生物質（０．０２％ゲンタマイシンおよび０．８％Ｇ４１８）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地に維持し、３７℃にて５％ＣＯ_２雰囲気下で、加湿インキュベーター中でインキュベートした。

Ｎ１５５ＨおよびＱ１４８Ｒ変異体インテグラーゼコード配列を、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ部位特異的変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）および高速液体クロマトグラフィーで精製したプライマー（Ｇｅｎｓｅｔ Ｏｌｉｇｏｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いることによって、コード配列中にＨＩＶ−１クローンＨＸＢ２Ｄを含有する、ｐＵＣ１９−５’ＨＸＢ２Ｄベクター（ｐＨＸＢ２ＤのＸｂａＩ−ＳａｌＩフラグメント）中で構築した。変化したプラスミド配列をジデオキシリボースシークエンシングによって確認した。

部位特異的変異体（ＳＤＭ）ウイルスストックを生成するために、ＭＴ４細胞を、トランスフェクションの１日前に２５０，０００細胞／ｍｌの密度で継代培養した。細胞をペレットにし、３．１×１０６細胞／ｍｌの濃度でリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁した。０．８ｍｌ部分（２．５×１０６細胞／ｍｌ）を各々のトランスフェクションのために使用した。トランスフェクションを、０．４ｃｍ電極キュベット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を備えるＢｉｏ−Ｒａｄ Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて実施した。細胞を、２５０μＦおよび３００Ｖにて１０μｇのＳａｌＩ−線形化ｐＵＣ１９−３’ＨＸＢ２Ｄ（ｐＨＸＢ２ＤのＳａｌＩ−ＸｂａＩフラグメント）および５μｇのＳａｌＩ−消化ＳＤＭを用いて電気穿孔し、その後、室温にて３０分インキュベーションした。次いで１０ミリリットルの新鮮な培地を、トランスフェクトした細胞の懸濁液に加え、インキュベーションを、５％ＣＯ_２を含む加湿雰囲気下中で３７℃にて実施した。細胞培養を、細胞変性効果（ＣＰＥ）の出現についてモニターした。ウイルスブレークスルー（完全ＣＰＥ）にて、培養上清を典型的にトランスフェクションの８〜１０日後に遠心分離によって収集し、その後の薬剤感受性決定のために−８０℃にて保存した。

異なる阻害剤の抗ウイルス活性を、細胞に基づいたＨＩＶ−１複製アッセイにおいて測定した。ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞（１５０，０００細胞／ｍｌ）を、阻害剤の存在下または非存在下で、ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢまたは部位特異的変異株Ｎ１５５ＨもしくはＱ１４８Ｒ；０．００２５の感染の多重度［ＭＯＩ］）に感染させた。インキュベーションの３日後、ＨＩＶ複製の阻害を、ＥＧＦＰ蛍光を測定することによって定量化し、細胞培養中のＨＩＶ−１複製の５０％阻害に必要な阻害濃度として表した（ＩＩＩＢ ＥＣ５０−表１を参照のこと）。

アッセイ２ 細胞傷害性活性
阻害剤の細胞傷害性を、異なる濃度の式Ｉの化合物の存在または非存在下で培養したモック感染ＭＴ４−ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞（１５０，０００細胞／ｍｌ）上でアッセイ１の下での実験と並行して測定した。インキュベーションの３日後、細胞増殖の阻害を、ＥＧＦＰ蛍光を測定することによって定量化し、細胞成長を５０％阻害する化合物濃度として表した（ＣＣ_５０−表１を参照のこと）。

アッセイ３ ヒト血清の存在下でのＨＩＶ複製野生型に対する阻害活性
抗ウイルスアッセイのために、５０％ヒト血清の存在下で、ＭＴ−４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地中の０．００１〜０．０１ＣＣＩＤ５０／細胞のＭＯＩにてＨＩＶ−１ ＬＡＩ（ＩＩＩＢ）に感染させた。１時間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、または５０％ヒト血清の存在下で、連続希釈の化合物を含有する９６ウェルプレートに播種した。インキュベーションの４日後、５０％ヒト血清の存在下でのＥＣ_５０（ＥＣ_５０／ＨＳ−表１を参照のこと）を、（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｄ．，およびＭ．Ｖ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ（１９９３）Ａｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌａｂ．１１：４８−５０によって記載されているように）レザズリンを用いる細胞生存アッセイによって測定した。

アッセイ４ ３ｄＱアッセイ
ＨＩＶインテグラーゼにより媒介される３’−プロセシングの阻害を生化学分析において測定した。このために、短い（約２０ｂｐ）二本鎖Ｕ５ ＬＴＲ基質を、１０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ（９５℃まで加熱し、３０分にわたって室温まで徐々に冷却する）中の５μＭの５’−ＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴ−３’−ａｌｘ４８８（配列番号１）と、７μＭのｄａｂｃｙｌ−５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡ（配列番号２）とのハイブリダイゼーションによって生成した。インテグラーゼ阻害剤を、異なる濃度の試験化合物の存在または非存在下で、反応バッファー（２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１５ｍＭのグルタミン酸カリウムおよび２．５％のＤＭＳＯ）中の１５０ｎＭの組換えＨＩＶ−１インテグラーゼ、１００ｎＭの組換えＬＥＤＧＦおよび５０ｎＭのＵ５ ＬＴＲ基質のインキュベーションによって測定した。３７℃にて２時間後、１／５容量の０．５％ＳＤＳを加えることによって反応を停止し、蛍光を測定し（４８８ｎｍにおける励起、５３８ｎｍにおける発光）、ＨＩＶインテグラーゼの５０％阻害に必要な阻害濃度として表した（ＩＣ_５０−表１を参照のこと）。

Claims (12)

1. 下記の式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬的に許容可能な塩
   

   

   ［式中、
   Ｗは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ_３）−またはピペラジンであり、
   Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、
   Ｙは、Ｃ_３−７アルキレンであり、および
   Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−である］。
2. Ｗが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、結合または−Ｓ（＝Ｏ）_２−である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｙが、Ｃ_４−５アルキレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｗがピペラジンである場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙは、Ｃ_３−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｚが、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｚが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−の窒素は、Ｙに結合される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
8. −Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−リンカーが、８または９個の原子長である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. −Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
   −−−ＮＨ−Ｃ_５−７アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
   −−−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_４−５アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−−−、
   −−−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_４−５アルキレン−Ｏ−−−、
   

   

   および
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物。
10. 下式を有する化合物
    

    

    。
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ウイルス的に有効量の式（Ｉ）の化合物および担体を含む、医薬組成物。
12. ＨＩＶ複製の阻害剤としての請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。