KR102620902B1 - 신규 알파-시누클레인 방사성 리간드 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 진단용 조성물 - Google Patents
신규 알파-시누클레인 방사성 리간드 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 진단용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
신규 알파-시누클레인 방사성 리간드 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 진단용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규 알파-시누클레인 방사성 리간드 화합물은 알파 시누클레인에 대한 선택성 및 친화도가 뛰어나 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 조기 검출에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
Description
신규 알파-시누클레인 방사성 리간드 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 진단용 조성물에 관한 것이다.
최근 평균 수명의 증가로 인한 고령화 현상이 사회적 문제로 대두됨에 따라 노인 인구의 증가와 함께 퇴행성 뇌질환(degenerative brain disease)에 대한 연구의 중요성이 강조되고 있다. 퇴행성 뇌질환은 노화에 따른 신경 퇴화와 유전적 또는 환경적 요인들로 인하여 단백질이 응집되어 신경세포가 사멸하면서 야기되는 것으로 알려져 있으며, 퇴행성으로 변한 신경 때문에 운동 작용이나 기억, 인지 등에 장애가 발생한다. 퇴행성 뇌질환에는 주요 증상과 침범되는 뇌 부위를 고려하여 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntingtos's disease), 다발성 경화증, 루게릭병 등이 포함된다.
양전자방출단층촬영(Positron emission tomography; PET)은 비침습적으로 다양한 뇌질환을 진단하는 매우 유용한 방법이다. 특히 유효한 치료제가 부족한 퇴행성 뇌질환의 경우, 조기 진단을 통해 초기 치료의 효용성을 높이기 위한 PET 방사성 의약품의 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병의 경우, 원인 물질로 알려진 베타-아밀로이드 응집체(beta-amyloid plaque) PET 영상을 위한 방사성 의약품 3종이 식약처의 허가를 받아 임상에서 활발히 사용되고 있다. 그러나 파킨슨병을 비롯한 루이소체(Lewy body)가 중요한 원인 물질이 되는 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 방사성 의약품 개발은 현재 초기 단계에 있어 새로운 화합물의 개발이 절실히 요구된다.
루이소체는 파킨슨병, 루이소체 치매, 그 외 여러 장애 환자들의 신경세포 내에서 발달하는 비정상적인 단백질 집합체이다. 루이소체는 뇌조직의 현미경로 판단할 수 있으며 다른 구성요소들 위치에 대체되는 구형 물질로 관찰된다. 루이소체는 전형적 뇌간 루이소체와 피질 루이소체의 2가지 형태학적 종류가 존재한다. 전형적 루이소체는 알파 시누클레인의 주요 구조적 요소인 방사성 신경섬유 다발로 둘러싸인 고밀도의 중심부로 구성된 호산성 세포질 함유물이다. 이와는 반대로, 피질 루이소체는 루이소체 치매와 구별되는 특징을 가지고 있으나 주로 픽 질환과 피질 기저부의 퇴행성뿐만 아니라 타우병 환자들의 확장된 뉴런의 특징도 가지고 있다.
루이소체를 이루는 주요한 구성물질 중 하나인 알파-시누클레인(α-synuclein)은 인간의 뇌에 풍부한 단백질의 일종으로, 뇌에서 알파-시누클레인은 시냅스전말단이라 불리는 특수한 구조의 신경 세포의 끝에서 주로 발견된다. 시냅스전말단은 시냅스 소포로 알려진 구획에서 신경전달물질이라 불리는 화학적 메신저를 방출하고, 이러한 물질의 방출은 신경세포 사이에 신호를 중계하여 정상적으로 뇌가 기능하도록 한다. 이러한 구조 내에서 알파-시누클레인은 시냅스 소포체를 클러스터링하여 시냅스전말단에 있는 시냅스 소포의 공급을 유지하는 역할을 하고, 자발적 및 비자발적 운동의 시작과 정지를 제어하는 신경전달물질인 도파민의 방출을 규제하는 역할을 한다.
파킨슨병은 도파민 뉴런의 진행성 상실, 루이소체, 신경돌기 및 알파-시누클레인 응집체로 구성된 단백질성 뉴런의 존재를 특징으로 한다. 알파-시누클레인 섬유성 응집체는 루이소체 및 루이 신경돌기의 주요 성분이다. 최근 연구는 알파-시누클레인의 전섬유성 올리고머가 파킨슨병의 진행에 핵심적인 기여인자 일 수 있음을 제시하고 있다.
이러한 알파-시누클레인에 작용하는 여러 방사성 리간드들이 보고되고 있는데, 현재 보고되고 있는 알파-시누클레인 리간드가 가지는 대표적인 한계점으로 선택성의 결여와 높은 지용성의 문제가 있다.
먼저, 퇴행성 뇌질환 환자의 뇌조직 속에 존재할 수 있는 비정상 단백질 응집체는 대표적으로 베타-아밀로이드 응집체(beta-amyloid plaque), 신경섬유농축제(neurofibrillary tangles), 및 루이소체(lewy body)의 세 가지 종류가 있다. 이러한 각각의 단백질 응집체들은 베타 시트 구조를 가지고 있어 한 가지 화합물이 여러 종류의 단백질 응집체에 결합할 수 있다. 따라서 원인 물질 검색을 통한 정확한 진단을 위해서는 루이소체에만 선택적으로 작용하는 리간드를 개발해야 할 필요성이 있다.
다음으로, 혈관-뇌장벽(blood-brain barrier; BBB)의 통과를 위해서는 적절한 지용성이 필수적이지만, PET 영상의 질적 측면에서는 높은 지용성이 방해가 된다. 따라서, 혈관-뇌장벽의 통과 정도와 PET 영상의 질적 향상을 위하여 알파-시누클레인 리간드의 적절한 지용성이 필요하다.
선행논문(J. Med. Chem. 2015, 58, 6002-6017)에는 3-(벤질idine)인돌린-2-온 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이의 제조를 위한 방법 및 입체 이성질체를 통해 파킨슨 병과 같은 퇴행성 뇌질환의 진단 효과가 있음을 개시하고 있다.
한편, 본 발명은 α-synuclein에 특정 화합물을 결합시켜 파킨슨 병과 같은 퇴행성 뇌질환의 진단 효과가 있으나, 3-(벤질리덴)인돌리논을 기본 골격으로 하여 인돌리논을 다른 헤테로고리 화합물로 변형, 다이엔(-diene)의 한 가지 이중결합을 방향성 헤테로고리 화합물로 변형, 또는 인돌리논의 질소에 결합한 치환기를 다른 치환기로 치환하는 변형을 한다는 점에서 분자 구조에 확실한 차이가 있어 전체적으로 볼 때 앞서 언급한 선행논문(J. Med. Chem. 2015, 58, 6002-6017)의 내용과는 차별성이 있다.
방사성 의약품을 이용한 진단 연구 분야에서 알파 시누클레인의 이미징을 위한 방사성 리간드의 연구는 가장 도전적인 주제 중 하나이다. 퇴행성 뇌질환의 조기 검출은 여전히 실용적이지 못함에도 불구하고, 베타-아밀로이드, Tau, 신경세포염증을 목표로 하는 알츠하이머병을 치료하기 위한 유망한 치료제는 여러가지가 있지만, 파킨슨병을 치료하기 위한 치료제는 없는 실정이다.
여기서 파킨슨병의 특징으로서 루이소체를 활용하고, 외과적인 수술 없이도 루이소체를 검출하기 위하여 알파-시누클레인 리간드의 개발이 현재 진행중이고, 적절한 구조의 변경을 통해 신규 화합물을 합성하여 높은 선택성과 적절한 지용성을 가지는 신규 알파-시누클레인 리간드의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 진단 및 조기 발견을 위하여 알파 시누클레인과 반응성이 좋고, 알파 시누클레인에 대하여 선택성이 좋은 인돌리논계 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 C, O, 또는 S이되,
상기 X가 -C-일 경우, -C-는 R1과 함께 연결되어 페닐을 형성하고;
R1은 =S이거나, 또는
상기 X가 -C-일 경우, R1은 -C-와 함께 연결되어 페닐을 형성하고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 알케닐 및 치환된 헤테로아릴은 비치환 페닐, 또는 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐로 치환되고; 및
R3는 비치환 또는 치환된 페닐C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 페녹시카보닐 또는 비치환 또는 치환된 페닐설포닐이고,
상기 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시카보닐 및 치환된 페닐설포닐은 할로겐, 히드록시, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 피검체에 상기 진단용 조성물을 투여하는 단계; 및
알파-시누클레인에 대한 신호를 측정하는 단계;를 포함하는,
신경퇴행성 질환 진단을 위한 정보 제공방법을 제공한다.
본 발명의 신규 알파-시누클레인 방사성 리간드 화합물은 알파 시누클레인에 대한 선택성 및 친화도가 뛰어나 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 조기 검출에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 알파-시누클레인 섬유질에 대한 비교예 화합물의 결합 친화도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 Thio-T와 경쟁 조건에서의 본 발명 실시예 화합물의 결합 친화도 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 Thio-T와 경쟁 조건에서의 본 발명 실시예 화합물의 결합 친화도 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 C, O, 또는 S이되,
상기 X가 -C-일 경우, -C-는 R1과 함께 연결되어 페닐을 형성하고;
R1은 =S이거나, 또는
상기 X가 -C-일 경우, R1은 -C-와 함께 연결되어 페닐을 형성하고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 알케닐 및 치환된 헤테로아릴은 비치환 페닐, 또는 시아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐로 치환되고; 및
R3는 비치환 또는 치환된 페닐C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 페녹시카보닐 또는 비치환 또는 치환된 페닐설포닐이고,
상기 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시카보닐 및 치환된 페닐설포닐은 할로겐, 히드록시, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
다른 일 측면에서,
상기 상기 R2는 비치환 또는 치환된 C2-4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 알케닐 및 치환된 헤테로아릴은 비치환 페닐, 또는 시아노 또는 나이트로로 치환된 페닐로 치환되고; 및
상기 R3는 비치환 또는 치환된 벤질, 페녹시카보닐 또는 페닐설포닐이고,
상기 치환된 벤질은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또 다른 일 측면에서,
상기 X는 O 또는 S이고; 및
상기 R1은 =S이다.
다른 일 측면에서,
상기 X는 -C-이고, 이와 함께 상기 R1은 연결되어 페닐을 형성하고; 및
상기 R2는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 헤테로아릴은 페닐로 치환된다.
또 다른 일 측면에서,
상기 X는 -C-이고, 이와 함께 상기 R1은 연결되어 페닐을 형성하고; 및
상기 R2는 치환된 C2-4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이고, 상기 치환된 알케닐은 시아노 또는 나이트로로 치환된 페닐로 치환된다.
다른 일 측면에서,
상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
(1) (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(2) (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온;
(3) (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온;
(4) (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온;
(5) (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온;
(6) (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((4-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온;
(7) (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온;
(8) 4-((E)-3-((Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴;
(9) (Z)-1-(2-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온;
(10) (Z)-1-(3-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온;
(11) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온;
(12) 페닐 (Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-옥소인돌린-1-카복실레이트; 및
(13) 3-(3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-1-(페닐설포닐)인돌린-2-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환(Neurodegenerative diseases) 진단용 조성물을 제공한다.
이때, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 (PD), 파킨슨병 치매 (PDD), 루이소체 치매 (DLB), 알츠하이머병의 루이소체 변형체 (LBVAD), 다계통 위축증 (MSA), 알츠하이머병, 픽 질환 또는 타우병이고, 바람직하게 파킨슨병(Parkinson's disease)이다.
본 발명의 화합물은 알파-시누클레인에 우수한 결합 친화도를 갖는 바, 신경퇴행성 질환 진단에 유용하며, 특히 알파-시누클레인 또는 알파-시누클레인의 응집체가 포함되는 루이소체와 관련된 질환의 진단에 유용하게 사용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명 실시예 화합물은 알파-시누클레인에 우수한 결합 친화도를 나타내며, 특히 종래의 비교예 화합물 대비 우수한 결합 친화도를 나타내는 바, 신경퇴행성 질환 진단에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다(도 2 참조).
본 발명의 다른 일 측면은 피검체에 제7항의 진단용 조성물을 투여하는 단계; 및 알파-시누클레인에 대한 신호를 측정하는 단계;를 포함하는, 신경퇴행성 질환 진단을 위한 정보 제공방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 알파-시누클레인에 우수한 결합 친화도를 갖는 바, 신경퇴행성 질환 진단에 유용하며, 특히 알파-시누클레인 또는 알파-시누클레인의 응집체가 포함되는 루이소체와 관련된 질환의 진단에 유용하게 사용된다.
상기 신호 측정 단계는 양전자 방출 단층촬영 (positron emission tomography: PET) 기기를 통해 신호를 측정하고 영상화 하는 것이다.
상기 신호는 본 발명 화합물과 알파-시누클레인 또는 알파-시누클레인의 응집체가 포함되는 루이소체의 결합에 의한 신호이며, 이를 통해 신경퇴행성 질환 진단에 관한 정보가 제공된다.
상기 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 (PD), 파킨슨병 치매 (PDD), 루이소체 치매 (DLB), 알츠하이머병의 루이소체 변형체 (LBVAD), 다계통 위축증 (MSA), 알츠하이머병, 픽 질환 또는 타우병이고, 바람직하게 파킨슨병(Parkinson's disease)이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온
단계 1: 4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드의 제조
4-히드록시벤즈알데히드 (1), 1-브로모-2-플루오로에탄 (2.0 eq), K2CO3 (2.2 eq)를 DMF에 넣고 100℃에서 5시간 동안 교반 시킨다. 이후 혼합물을 진공상태에서 농축하고 생성된 고체는 CH2Cl2에 녹이고 물로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 진공상태에서 농축하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 2: (Z)-4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드 옥심의 제조
0.7ml의 MeOH에 단계 1의 화합물을 넣고 물 0.7ml에 히드록실아민 하이드로클로라이드(1.2 eq)와 소듐 하이드록사이드(1.2 eq)를 녹인 후 추가하여 환류하여 4시간 동안 교반 시킨다. 이후 차가운 물을 넣어주고 생성물은 CH2Cl2로 추출한 후 물과 포화된 NaHCO3, NaCl로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 진공상태에서 농축하여 하얀색 고체상의 표제 화합물을 얻는다.
단계 3: (4-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄아민의 제조
1.4ml의 THF에 녹인 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.0 ep)를 단계 2의 화합물에 한 방울 씩 5분 동안 넣어주고 상온에서 3시간, 환류로 1시간 교반 시킨다. 이후 40% 수용성 NaOH를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 진공상태에서 농축하여 하얀색 고체상의 표제 화합물을 얻는다.
단계 4: 1-(2-플루오로에톡시)-4-(이소티오시아나토메틸)벤젠의 제조
단계 3에서 제조한 화합물과 트리에틸아민 (3.0 eq)이 녹아 있는 THF에 티오포스젠 (1.1 eq)를 0 ℃에서 한 방울 씩 떨어뜨리고 30분동안 교반 시킨 후 상온에서 30분 동안 교반 시킨다. 이후 물 (5ml)과 디에틸 에테르 (10ml)를 넣고 유기층을 추출하여 염수로 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 40 ℃에서 농축한다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 5: 3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-티옥소티아졸리딘-4-온의 제조
1.5ml의 CH2Cl2에 단계 4의 화합물을 녹이고 메틸 티오글리코레이트 (1.0 eq)와 트리에틸아민 (1.0 eq)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반 시킨다. 이후 0.7ml 물을 넣어주고 유기층은 물로 2번 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 2 : 1)로 분리하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 6: (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온의 제조
단계 5의 화합물, 4-니트로 신남알데히드 (7, 1.0 eq), 피페리딘 (0.8 eq)을 1.2ml의 EtOH에 녹여 환류에서 1시간 교반 시킨다. 이후 물을 넣고, 무수 아세트산을 pH 3-4가 될 때까지 첨가하여 갈색 고체상의 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 15.2, 11.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H).
<실시예 2> (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온
단계 1: 3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온의 제조
4-플루오로페닐 이소티오사이아네이트를 1.5ml 톨루엔에 녹인 후 메틸 글리코레이트 (2.0 eq), N,N-디이시프로필에틸아민 (2.0 eq), 리튬 퍼클로레이트 (2.0 eq)을 넣고 환류하여 18시간 교반 시킨다. 이후 CH2Cl2로 추출하고 물로 세척한 후 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 연노랑색 고체상의 3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온 (8)을 얻는다.
단계 2: (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온의 제조
3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온 (8), 4-니트로 신남알데히드 (7, 1.0 eq), 피페리딘 (2.8 eq)을 0.3ml의 EtOH에 녹여 환류에서 2시간 교반 시킨다. 이후 물을 넣고, 무수 아세트산을 Ph 3-4가 될 때까지 첨가하여 적갈색 고체상의 (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H).
<실시예 3> (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온
단계 1: (Z)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
2-옥신돌 (9), 5-페닐-2-퓨라알데히드 (10, 1.0 eq)를 5.6ml 아세트산과 0.11ml의 37% HCl에 녹여 환류에서 3시간 동안 교반 시킨다. 이후 상온에서 50ml의 물을 넣고 생성된 고체는 걸러준다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : EtOAc = 100 : 5, v/v)로 분리하여 (Z)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (11)을 얻는다.
단계 2: (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
(Z)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (11)을 1.4ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 1-(브로모메틸)-4-(2-플루오로에톡시)벤젠 (12, 1.2 eq) 넣고 24시간 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 : EtOAc = 10: 10 : 3, v/v/v)로 분리하여 (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐퓨란-2-일)메틸렌)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H).
<실시예 4> (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온
단계 1: (Z)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
2-옥신돌 (9), 5-페닐티오펜-2-카복스알데히드 (13, 1.0 eq)를 1.9ml 아세트산과 0.04ml 37% HCl에 녹여 환류에서 3시간 동안 교반 시킨다. 이후 상온에서 19ml의 물을 넣고 생성된 고체는 걸러준다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : EtOAc = 100 : 5, v/v)로 분리하여 주황색 고체상의 (Z)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (14)을 얻는다.
단계 2: (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
(Z)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (14)를 0.8ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 1-(브로모메틸)-4-(2-플루오로에톡시)벤젠 (12, 1.2 eq) 넣고 1시간 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 : EtOAc = 10: 10 : 1, v/v/v)로 분리하여 주황색 고체상의 (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H).
<실시예 5> (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온
단계 1: 5-페닐-2-피리딘-카복스알데히드의 제조
5-브로모-2-피리딘 카복스알데히드 (17), 페닐보론산 (18, 1.2 eq), K2CO3 (3.0 eq), Pd(PPh3)4 (0.04 eq)를 아르곤 가스 하에 2구 환저 플라스크에 넣고 가스를 제거한다. 디옥산과 물 각각 10ml를 주사기를 이용하여 플라스크에 첨가하고 100℃에서 17시간 교반 시킨다. 이후 혼합물을 상온에서 식히고 EtOAc로 추출하고 MgSO4를 사용하여 수분을 제거한다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc in hexane)로 분리하여 연한 주황색 고체상의 5-페닐-2-피리딘-카복스알데히드 (15)를 얻는다
단계 2: (Z)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
2-옥신돌 (9), 5-페닐-2-피리딘-카복스알데히드 (15, 1.0 eq)를 1.3ml 아세트산과 0.03ml 37% HCl에 녹여 환류에서 3시간 동안 교반 시킨다. 이후 상온에서 13ml의 물을 넣고 생성된 고체는 걸러준다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : EtOAc = 100 : 10, v/v)로 분리하여 주황색 고체상의 (Z)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (16)을 얻는다.
단계 3: (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
(Z)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (16)를 0.7ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 1-(브로모메틸)-4-(2-플루오로에톡시)벤젠 (12, 1.2 eq) 넣고 30분 교반시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 : EtOAc = 10: 10 : 2, v/v/v)로 분리하여 주황색 고체상의 (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((5-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H).
<실시예 6> (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((4-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온
(Z)-3-((4-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (20)를 0.6ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 1-(브로모메틸)-4-(2-플루오로에톡시)벤젠 (12, 1.2 eq) 넣고 1시간 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 노랑색 고체상의 (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((4-페닐티오펜-2-일)메틸렌)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (dq, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H).
<실시예 7> (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온
단계 1: 6-페닐-2-피리딘-카복스알데히드의 제조
6-브로모-2-피리딘 카복스알데히드 (23), 페닐보론산 (18, 1.2 eq), K2CO3 (3.0 eq), Pd(PPh3)4(0.04 eq)를 아르곤 가스 하에 2구 환저 플라스크에 넣고 가스를 제거한다. 디옥산과 물 각각 10ml를 주사기를 이용하여 플라스크에 첨가하고 100℃에서 17시간 교반 시킨다. 이후 혼합물을 상온에서 식히고 EtOAc로 추출하고 MgSO4를 사용하여 수분을 제거한다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc in hexane)로 분리하여 연한 노랑색 고체상의 6-페닐-2-피리딘-카복스알데히드 (21)를 얻는다.
단계 2: (Z)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
2-옥신돌 (9), 6-페닐-2-피리딘-카복스알데히드 (21, 1.0 eq)를 1.3ml 아세트산과 0.03ml 37% HCl에 녹여 환류에서 3시간 동안 교반 시킨다. 이후 10% NaOH 5ml로 염기화 시킨 후 13ml의 물을 넣고 생성된 고체는 걸러준다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : EtOAc = 100 : 3, v/v)로 분리하여 노랑색 고체상의 (Z)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (22)을 얻는다.
단계 3: (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온의 제조
(Z)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온 (22)를 0.6ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 0.1ml DMF에 녹인 1-(브로모메틸)-4-(2-플루오로에톡시)벤젠 (12, 1.2 eq) 넣고 1시간 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 : EtOAc = 10: 10 : 1, v/v/v)로 분리하여 (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((6-페닐피리딘-2-일)메틸렌)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H).
<실시예 8> 4-((E)-3-((Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴
단계 1: 4-시아노 신남알데히드의 제조
4-시아노벤즈알데히드 (26)를 20ml의 THF에 녹이고 (트리페닐포스포란일리덴)아세트알데히드(27, 1.08 eq)를 첨가하여 50℃에서 8시간 동안 교반 시킨다. 이후 진공 상태에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : EtoAc = 10 : 1)로 분리하여 하얀색 고체상의 4-시아노 신남알데히드 (24)를 얻는다.
단계 2: 4-((E)-3-((Z)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴의 제조
2-옥신돌 (9), 4-시아노 신남알데히드 (24, 1.0 eq)를 6ml 아세트산과 0.11ml 37% HCl에 녹여 환류에서 3시간 동안 교반 시킨다. 이후 50ml의 물을 넣고 생성된 고체는 걸러주고 메탄올을 이용하여 재결정한다. 이후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : EtOAc = 100 : 10, v/v)로 분리하여 4-((E)-3-((Z)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴 (25)을 얻는다.
단계 3: 4-((E)-3-((Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴의 제조
4-((E)-3-((Z)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴 (25)를 1.5ml DMF에 녹인 후 60% NaH(1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 0.1ml DMF에 녹인 1-(브로모메틸)-4-(2-플루오로에톡시)벤젠 (12, 1.2 eq) 넣고 5분 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 : EtOAc = 10: 10 : 3, v/v/v)로 분리하여 4-((E)-3-((Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-2-옥소인돌린-3-일리덴)프로프-1-엔-1-일)벤조니트릴을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (dd, J = 15.7, 11.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 11.5, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H).
<실시예 9> (Z)-1-(2-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온
단계 1: (Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온의 제조
2-옥신돌 (9), 4-니트로 신남알데히드 (7, 1.0 eq)를 6ml 아세트산과 0.11ml 37% HCl에 녹여 환류에서 3시간 동안 교반 시킨다. 이후 50ml의 물을 넣고 생성된 고체는 걸러주고 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 : EtOAc = 100 : 5, v/v)로 분리하여 (Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온 (28)을 얻는다.
단계 2: (Z)-1-(2-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온의 제조
(Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온 (28)를 0.7ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 2-플루오로벤질 브로마이드 (1.2 eq) 넣고 1시간 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 (Z)-1-(2-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (dd, J = 15.7, 11.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H).
<실시예 10> (Z)-1-(3-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온
(Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온 (28)를 0.7ml DMF에 녹인 후 60% NaH(1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 3-플루오로벤질 브로마이드 (1.2 eq) 넣고 30분 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 (Z)-1-(3-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (dd, J = 15.7, 11.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
<실시예 11> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온
(Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온 (28)를 0.7ml DMF에 녹인 후 60% NaH (1.5 eq)을 0℃에서 첨가한다. 15분 후 4-플루오로벤질 브로마이드 (1.2 eq) 넣고 30분 교반 시킨다. 이후 EtOAc를 사용하여 추출하고 물과 염수로 세척한 후 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 (Z)-1-(4-플루오로벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (dd, J = 15.8, 11.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 11.6, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
<실시예 12> 페닐 (Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-옥소인돌린-1-카복실레이트
(Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온 (28)를 0℃에서 1.8ml CH2Cl2에 녹이고 페닐 클로로포르메이트 (1.5 eq), 트리에틸아민 (2.0 eq)를 넣고 30분 교반 시킨다. 이후 유기층은 EtOAc로 추출하고 NaSO4를 사용하여 수분을 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 페닐 (Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-옥소인돌린-1-카복실레이트를 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, J = 15.6, 11.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.68 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 7H), 7.36 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 6H), 7.32 - 7.28 (m, 1H).
<실시예 13> 3-(3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-1-(페닐설포닐)인돌린-2-온
0.4ml THF에 60% NaH(1.1 eq)을 아르곤 가스 하에 0℃에서 첨가한다. 10분 후 무수 THF 0.4ml 에 녹인 (Z)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌린-2-온 (28)를 천천히 넣고 0 ℃를 계속 유지하면서 무수 THF 0.1ml 에 녹인 벤젠설포닐 클로라이드 (1.1 eq) 첨가하여 온도를 서서히 상온으로 내린 후 3시간 교반 시킨다. 이후 NH4Cl를 녹인 물을 넣고 반응을 종결한다. CH2Cl2를 사용하여 추출하고 MgSO4를 사용하여 수분을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피 (hexane : CH2Cl2 = 1 : 1)로 분리하여 3-(3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-1-(페닐설포닐)인돌린-2-온을 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 15.6, 11.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 4H), 8.12 - 8.03 (m, 5H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.72 - 7.61 (m, 5H), 7.50 (td, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H).
<비교예> (Z)-1-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-3-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)인돌-2-온
선행문헌(J. Med. Chem. 2015, 58, 6002-6017)에 개시된 방법으로 비교예 화합물을 준비하였다.
상기 실시예 1-13에서 제조한 화합물의 화학 구조를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 | 화학 구조 | 실시예 | 화학 구조 |
1 | 8 | ||
2 | 9 | ||
3 | 10 | ||
4 | 11 | ||
5 | 12 | ||
6 | 13 | ||
7 |
<실험예 1> 결합친화도 측정
<1-1> 재조합 알파-시누클레인 섬유질(α-Syn Fibrils)의 제조
재조합 α-syn 모노머 (1mg / mL)를 20mM Tris-HCl, pH 8.0, 100mM NaCl에서 14 일 동안 37℃에서 300rpm으로 진탕하면서 배양하였다. 섬유질 농도는 섬유질 반응 혼합물을 15000g에서 20분 동안 원심 분리하여 단량체로부터 섬유질을 분리하여 얻은 상청액의 단량체 농도를 결정하기 위한 BCA 단백질 분석으로 분석하였다. α-syn 모노머 농도의 측정 된 감소는 14일 섬유화 반응 혼합물에서 섬유질의 농도를 분석하는데 사용되었다.
<1-2> 결합 및 경쟁 분석을 위한 알파-시누클레인 섬유질의 제조
제조된 섬유질 혼합물을 15000g에서 20분 동안 원심 분리하여 결합 분석을 위한 섬유질을 제조하였다. 상청액을 버리고 섬유질 펠렛을 PBS 완충액, 0.1 % BSA에 재현탁하여 분석에 사용하기 위한 원하는 섬유질 농도를 달성하였다.
<1-3> 알파-시누클레인 섬유질에 대한 비교예 화합물의 결합 친화도(IC
50
)의 분석
10 μM의 α-syn 섬유질은 150μL의 반응 부피에서 PBS 완충액, 0.1 % BSA에 Thio-T의 농도 구배와 함께 37℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 비특이적 결합은 섬유질이 없는 조건에서 동일한 농도의 Thio-T를 포함하는 중복된 결합 반응 세트에서 결정되었다. 형광은 440/30 여기 필터 및 485/20 방출 필터를 사용하여 Biotek 플레이트 판독기에서 측정되었다. 비교예 화합물(Compound 1)의 결합 친화도(IC50) 값은 Graphpad Prism 소프트웨어 (버전 4.0)를 사용하여 비선형 회귀에 의해 데이터를 방정식 Y = Bmax × X / (X + Kd)에 피팅함으로써 분석되었고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 확인되는 바와 같이, 비교예 화합물(Compound 1)의 IC50 결합 친화도 값은 5.118 nM로 확인되었다.
<1-4> Thio-T와 경쟁 조건에서 결합 친화도 분석
경쟁 분석은 25 μM의 Thio-T와 고정 농도 10 μM의 α-syn 섬유소를 사용하였으며, 경쟁 반응을 PBS 완충액, 0.1 % BSA로 희석하고 5 uM 용액에서 반응물을 첨가하였다. 5 개의 본 발명 실시예 1-5 화합물에 대한 반응을 실온에서 8 시간 동안 배양하고 각각 6, 7 및 8 시간 시점에서 440/30 여기 필터 및 485/20 방출 필터를 사용하여 Biotek 플레이트 판독기로 형광을 측정했다. 데이터는 PBS 완충액에서 Thio-T 및 a-syn 섬유질의 대조군 용액과 비교하여 각 3 개 시점(6, 7 및 8 시간)에서 억제율(%)을 계산하여 분석했고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 확인되는 바와 같이, 비교예 화합물(Compound 1) 대비 본 발명의 실시예 1-5 화합물은 모두 α-syn 섬유질에 대한 보다 우수한 결합 친화도를 가지는 것으로 확인되었다.
Claims (12)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 진단용 조성물:
(1) (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온;
(2) (Z)-3-(4-(2-플루오로에톡시)벤질)-5-((E)-3-(4-니트로페닐)알릴리덴)-2-티옥소옥사졸리딘-4-온;
- 제6항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD), 파킨슨병 치매 (PDD), 루이소체 치매 (DLB), 알츠하이머병의 루이소체 변형체 (LBVAD), 다계통 위축증 (MSA), 알츠하이머병, 픽 질환 또는 타우병으로 이루어진 군에서 선택되는, 신경퇴행성질환 진단용 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 진단용 조성물은 알파-시누클레인에 결합하는 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환 진단용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제6항의 진단용 조성물을 이용하여 알파-시누클레인에 대한 신호를 측정하는 단계;를 포함하는,
피검체의 신경퇴행성 질환 진단을 위한 정보 제공방법으로서, 상기 신경퇴행성질환은 파킨슨병 (PD), 파킨슨병 치매 (PDD), 루이소체 치매 (DLB), 알츠하이머병의 루이소체 변형체 (LBVAD), 다계통 위축증 (MSA), 알츠하이머병, 픽 질환, 및 타우병으로 이루어진 군에서 선택되는, 신경퇴행성 질환 진단을 위한 정보 제공방법.
- 제11항에 있어서,
상기 신호 측정 단계는 양전자 방출 단층촬영 (positron emission tomography: PET) 기기를 통해 신호를 측정하고 영상화 하는 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환 진단을 위한 정보 제공방법.
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