CN103877096A - 盐酸氯卡色林在制备抑制阿片类物质成瘾和戒断反应的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸氯卡色林在制备抑制阿片类物质成瘾和戒断反应的药物中的应用。2012年美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸氯卡色林为减肥药。盐酸氯卡色林是一种高选择性的5-羟色胺5-HT2C受体激动剂。本发明最新研究发现盐酸氯卡色林(0.5-1.0mg·kg-1)显著减少吗啡依赖小鼠经纳诺酮催促出现的水平运动距、速度和小鼠的戒断反应。本发明首次发现盐酸氯卡色林可用于临床上吗啡和其它鸦片类物质产生的成瘾和戒断反应的抢救和治疗。
Description
技术领域
本发明属于用于治疗吗啡和其它阿片类物质的成瘾和戒断行为的药物领域,具体涉及一种临床药物在用于治疗吗啡和其它阿片类物质成瘾和戒断行为的新用途。
背景技术
阿片类物质成瘾的危害和机制
阿片类药物吗啡及其化学合成衍生物海洛因的滥用和成瘾已经成为全球关注的医学和社会问题。阿片类药物和毒品泛滥已成为我国以及许多其他国家特别是西南亚、中亚、东南欧和北美洲等地区日益严重的社会问题(World Drug Report2013,United Nations Office on Drugs and Crime)。中国的吸毒人群以滥用海洛因等阿片类毒品为主,截至2012年底,全国累计登记吸毒人员209.8万名,其中滥用阿片类毒品人员127.2万名、占60.6%(2013年中国禁毒报告,国家禁毒委员会办公室、公安部禁毒局)。阿片类毒品成瘾严重损害了患者的身心健康、增加家庭和社会负担和诱发了各种违法犯罪活动,寻找安全有效、能迅速脱毒和戒毒,预防复发的药物是神经药理学家面临的一个挑战。
药物成瘾是以不由自主、不择手段和不计后果地摄取某种物质为特征的慢性、复发性疾病。诱发成瘾的原因包括正性强化因素(精神欣快感、奖赏效应)、负性强化因素(逃避现实、减轻戒断症状)及条件性强化因素(应激、环境)。负性强化因素主要与成瘾物质造成的躯体依赖有关,而正性强化因素及条件性强化因素则与药物造成的心理依赖及脱瘾后的复吸密切相关。目前对于阿片类物质造成的心理依赖及脱瘾后的高复吸率的发生机制尚不清楚,临床上至今尚无理想的解决办法。
吗啡作用于脑内内源性阿片肽μ、κ和δ等受体,μ受体是引起成瘾性首要的受体,μ受体基因敲除的小鼠对吗啡不再产生依赖(Matthes et al.,1996),κ和δ受体也与成瘾性有关。在生理条件下,这些受体调控细胞内相应信号转导通路,从而维持细胞正常代谢和生理稳态。大量和长时间应用吗啡和外源性阿片类物质遏制了内源性阿片肽的形成和释放、阿片受体耐受性增加、敏感性下降,致使用药量越来越大,同时细胞生理稳态失衡。一旦停药,内源性阿片肽的供应以及受体功能恢复远远不能满足需求,导致躯体去甲肾上腺素(NA)、乙酰胆碱(Ach)递质系统功能亢进,机体功能状态遂严重紊乱,从而产生戒断反应。
阿片类物质引起的强大的精神奖赏效应是其毒瘾形成、维持、复发以及强迫性觅药行为的基础。中脑边缘系统多巴胺奖赏系统与吗啡成瘾的形成和强化密切相关,中脑腹侧被盖区(VTA)DA能神经元投射到伏膈核(NAc),内侧前额叶皮层(PFC)等脑区。目前认为成瘾物质增加VTA DA神经元兴奋性,导致NAcDA水平增加是产生成瘾行为的基础。正常情况下,VTA区的DA能神经元的活动受到GABA能神经元的紧张性抑制,而GABA能神经元上存在μ受体,当吗啡与μ受体激动剂结合后,可抑制GABA能神经元。减少GABA的释放,取消对于DA能神经元的紧张性抑制,使释放到NAc区的DA量增加,作用于D1受体从而完成阿片的奖赏效应,此外阿片类物质还可通过NAc区的相应阿片受体,增加DA释放产生直接效应(Poulin et al.,2009)。除DA外,NE、5-HT和兴奋性氨基酸递质系统也参与吗啡等阿片类物质成瘾、依赖、耐受和戒断反应。
吗啡等阿片类物质成瘾的药物治疗进展
目前主要的治疗手段为用阿片受体激动剂的替代药物递减疗法,其治疗的原理为用半衰期长、成瘾性较低的阿片μ受体激动剂来部分满足吸毒者的要求,然后将药量逐渐减少,使戒断症状逐渐消失,其代表性药物有美沙酮(methadone)及丁丙诺啡(buprenorphine)等进行维持治疗,其治疗作用的实质是以一种成瘾潜力较小的药物替代外源性阿片或阻断阿片受体,这种疗法必将造成新的药瘾。
美沙酮是合成的阿片受体激动剂,具有吗啡样的药理作用,其与阿片受体亲和力大,起效慢,成瘾潜力小,维持时间长,作用时间可维持24小时。减轻求药心理和强迫性用药,能降低复吸率,促进行为治疗,并使患者能够专注于维持关系和日常工作等。耐受性和依赖性发生较慢,戒断症状较轻,且口服效果良好,上述特点是美沙酮成为替代递减疗法的主要用药。口服美沙酮可控制戒断症状,但剂量递减或停用会引起不同程度的戒断症状,然而长时间使用阿片类药物可以产生以瘾代瘾,产生依赖和轻度耐受性不宜长时间使用。左旋α乙酰美沙酮是一种更长效的美沙酮衍生物,因涉及心律问题(QT间期延长)而被美国食品药品管理局限制使用。
丁丙诺啡为阿片受体部分激动剂,对μ、κ和δ受体都有亲和力。对μ受体有部分激动作用,而对κ受体有拮抗作用,其相互作用的动力学过程比较缓慢。低剂量时,作用类似于美沙酮,但高剂量时,它的作用就类似纳曲酮,它与受体紧密结合,以致于能够诱发高剂量成瘾患者的戒断症状(高剂量成瘾患者是指持续每天使用美沙酮40mg以上者)。
纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)为阿片受体拮抗剂,高亲和力结合脑内的阿片受体,使阿片类物质不能与受体结合,使之不能刺激脑内的奖赏系统和不启动产生愉悦情感的脑内过程。依从性不好限制了它们的实用性,所以仅对15%的海洛因依赖者有用。在治疗之前,患者必须完全从所有阿片类物质中脱毒,包括美沙酮和其治疗性药物,否则,他们可能会因严重的戒断症状而产生危险。
阿片类药物急性脱毒效果虽好,但本身仍可以成瘾,故人们积极寻找非阿片类脱毒药物,但目前的非阿片类药物仅起辅助治疗作用。非阿片受体激动剂类药物进行治疗包括α2受体激动剂可乐定、毒蕈碱受体拮抗剂东莨菪碱、钙离子拮抗剂,它们的主要作用是对戒断症状进行对症处理。利用麻醉剂实现意识剥夺,从而使成瘾者能够没有痛苦地渡过戒断期也是一种治疗手段,然而这些药物和手段仅能对症治疗,暂时缓解NE和Ach能等神经兴奋导致戒断症状。
上述治疗方法大多能较好地解决成瘾造成的身体依赖,但对于心理依赖的疗效均不满意,因此寻找一种能够较好地解决心理依赖从而降低复吸率的疗法,就成了当务之急。
盐酸氯卡色林背景
2012年6月27日美国食品药品管理局(FDA)正式批准了Arena制药公司的新减肥药盐酸氯卡色林(lorcaserin Hydrochloride,商品名为Belvip)上市。
理化性质:
盐酸氯卡色林分子式为C11H14ClN·HCl,分子量为232.1525,白色结晶粉末,水溶性好。
药理学研究:盐酸氯卡色林是美国Arena制药公司(Arena Pharmaceuticals,Inc.,San Diego,California,USA)合成的一种高选择性5-HT2C受体激动剂(Smith et al., 2008)。人类5-HT2C受体仅存在于中枢神经系统,如脉络膜、前额叶、海马、基底节以及其它控制情绪、认知和摄食的中枢结构(Barnes and Sharp,1999)(康银花编译,晋展审校.新型减肥药Lorcaserin Hydrochloride.药学进展,2008,32(9):423-425)。
表1盐酸氯卡色林亲和抑制常数(Ki),效价(potency),效力(efficacy)
(Thomsen et al.,2008)
药动学和代谢Ia临床研究表明,口服lorcaserin的药动学参数呈剂量相关性。以40mg以下的剂量单次口服给药,其半衰期(t1/2)为11h,表明lorcaserin可1日1次给药。在Ib期临床试验中,对健康受试者口服lorcaserin(3、10、20mg/d,po,1日1次,持续14天)的药动学进行的考察显示,其药动学参数呈剂量相关性递增,且无性别差异;本品达血药浓度峰值的时间(Tmax)为2h,半衰期(t1/2)为10h,与Ia期临床研究结果相似;连续用药5天,患者的血药水平都能维持稳定。(康银花编译,晋展审校.新型减肥药Lorcaserin Hydrochloride.药学进展,2008,32(9):423-425)
表2盐酸氯卡色林药物动力学参数(Thomsen et al.,2008)
美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月27日正式批准了Arena制药公司的新减肥药盐酸氯卡色林(商品名为Belvip)上市,成为13年来首款获准在美国上市的新型减肥处方药。该药获准用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者,并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。
盐酸氯卡色林和尼古丁成瘾临床前动物研究发现盐酸氯卡色林(0.1-1mg·kg-1,SC)减少尼古丁(0.4mg·kg-1,SC)诱发的活动增加;盐酸氯卡色林(0.3-1mg·kg-1,SC)减少尼古丁成瘾大鼠戒断后出现的尼古丁再摄取行为;盐酸氯卡色林(0.3-.6mg·kg-1,SC)减少尼古丁药物识别实验(训练剂量0.3mg·kg-1,SC)中对尼古丁的感受能力,及按压尼古丁偶联杠杆百分比和次数减少;减少尼古丁诱发的冲动行为(Higgins et al.,2012)。
发明内容
依托国家自然科学基金项目(No.81271217)的资助,本发明首次发现盐酸氯卡色林在临床上治疗吗啡和其它阿片类物质成瘾和戒断行为的作用以及戒断反应的抢救和治疗。
本发明的目的在于:提供一种临床药物盐酸氯卡色林的新用途,即盐酸氯卡色林在制备抑制阿片类物质成瘾和戒断反应的药物中的应用。
临床给药途径:口服或注射给药治疗吗啡和其它阿片类物质的成瘾和戒断行为。口服给药拟推荐临床剂量范围为1-10mg·kg-1,注射给药拟推荐临床剂量范围为0.25-2mg·kg-1。
附图说明
图1为盐酸氯卡色林对小鼠运动行为中的水平运动距离没有显著性的抑制作用图。
图2为盐酸氯卡色林对小鼠运动行为中的速度没有显著性的抑制作用图。
图3为盐酸氯卡色林抑制吗啡成瘾戒断产生的水平运动距离增加行为图。
图4为盐酸氯卡色林抑制吗啡成瘾戒断产生的运动速度增加行为图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质,下面将用盐酸氯卡色林拮抗吗啡成瘾的实验结果来说明其在阿片类物质成瘾和戒断中的药用价值。
1研究方法
1.1实验动物–SPF级昆明种小鼠50只,雌雄各半,体重18-22g,购自安徽医科大学省级实验动物中心,生产许可证号:SCXK(皖)2011-002。实验动物使用许可证号:SYXK(皖)2011-007。饲养室温:22±2℃;湿度:40-70%;照明周期:12h明/12h暗。
1.2药品和试剂-吗啡:沈阳第一制药厂,批号:080301;(1R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine(lorcaserin,盐酸氯卡色林):河北制药厂,批号:20120902;纳洛酮:康哲(湖南)制药有限公司,批号:20120209。
1.3行为学实验方法
1.3.1小鼠自发活动实验:取昆明种小鼠40只,体重18-22g,雌雄各半,购入后适应动物房环境1周后,随机均分成4组:正常生理盐水对照组、盐酸氯卡色林3个剂量组(0.5、0.75、1.0mg·kg-1)每组10只。动物每天记录体重,每天抚摸小鼠3-5分钟以减少实验者对动物的应激刺激。实验前3天,每天用针刺皮肤,模拟腹腔注射(ip)过程,腹腔注射生理盐水一次,以减少动物的应激反应。实验前不禁食不禁水,小鼠实验测试前一天适应记录环境,观察和记录小鼠60分钟内在记录环境中水平运动距离和速度。盐酸氯卡色林3个剂量组(0.5、0.75、1.0mg·kg-1)腹腔注射给药1次,正常对照组小鼠给予等体积生理盐水。给药后立即放入旷野实验盒内,记录时间为1小时,分析运动距离和速度。
1.3.2吗啡成瘾模型:实验动物昆明种小鼠50只,体重18-22g,雌雄各半,将50只小鼠随机分为阴性对照组、盐酸氯卡色林低、中、高剂量组(0.5、0.75、1.0
mg·kg-1)及可乐定(0.2mg·kg-1)阳性对照组,每组10只。参照EL-Kadi法,采用后肢皮下注射剂量递增法形成吗啡依赖模型。每日给药3次(8:00,14:00,
20:00),逐日递增剂量分别是5、10、20、40、80和100mg·kg-1(表1)。末次给药2.5h后,阴性对照组腹腔注射等体积生理盐水,作为空白对照组。阳性对照组腹腔注射可乐定(clonidine,0.2mg·kg-1),给药组各组分别一次腹腔注射低、中、
高剂量(0.5、0.75、1.0mg·kg-1)的盐酸氯卡色林。30-40min后腹腔注射纳洛酮5mg·kg-1催瘾,在观测盒底部放少许木屑,小鼠注射纳络酮后立即放入观测盒内,记录各实验组小鼠15min内打洞,跳跃,清理脸部,湿狗样抖动,舔爪子伸展,抓挠,清理皮毛,清理会阴,直立等症状发生总次数,并比较小鼠实验前后的体重变化情况。
表1吗啡依赖模型造模方法
1.4.统计学分析将实验数据用SPSS19.0(IBM)软件处理系统分析数据,结果以均数±标准差表示,组间进行单因素方差分析,如果有显著性差别,进一步进行post hoc Bonferroni多重比较检验。P<0.05认为有统计学显著性差别。
2研究结果
2.1盐酸氯卡色林对小鼠运动行为没有显著性的抑制作用-为观察盐酸氯卡色林对小鼠运动行为和其它活动的影响,小鼠腹腔接受0.5,0.75和1.0mg·kg-1盐酸氯卡色林注射,盐酸氯卡色林影响小鼠运动距离和运动速度(P<0.05,one-wayANOVA),然而post-hoc Bonferroni多重比较显示0.5,0.75和1.0mg·kg-1盐酸氯卡色林均和生理盐水对照组比较没有显著性差别(P>0.05),提示0.5-1.0mg·kg-1盐酸氯卡色林腹腔注射对小鼠水平运动距离和速度没有显著性的抑制作用。
由图1和图2可见,盐酸氯卡色林ip后观察60分钟内小鼠的水平运动距离(图1)和速度(图2),和生理盐水对照组比较,0.5、0.75和1.0mg·kg-1盐酸氯卡色林没有显著性抑制小鼠运动距离和速度(P>0.05,post-hoc Bonferroni多重比较)。
2.2盐酸氯卡色林抑制吗啡戒断产生的运动增加行为-小鼠连续吗啡注射7天诱导成瘾,盐酸氯卡色林腹腔注射30分钟后纳络酮(5mg·kg-1,i.p.)诱导戒断行为,记录小鼠15分钟内水平运动距离(A)和速度(B),和生理盐水对照组比较,0.5、0.75和1.0mg·kg-1盐酸氯卡色林显著性抑制小鼠运动距离和速度(P<0.001,post-hoc Bonferroni多重比较)。阳性对照药可乐定(0.2mg·kg-1,i.p.)也显著性抑制小鼠运动距离和速度(P<0.001,post-hoc Bonferroni多重比较),并且和盐酸氯卡色林比较没有显著性差别。
由图3和图4可见,连续吗啡注射7天诱导成瘾,盐酸氯卡色林ip30分钟后纳络酮诱导戒断行为后记录小鼠15分钟内水平运动距离(见图3)和速度(见图4),和生理盐水对照组比较,0.5、0.75和1.0mg·kg-1盐酸氯卡色林显著性抑制小鼠运动距离和速度(P<0.001,post-hoc Bonferroni多重比较),并且盐酸氯卡色林实验组和可乐定阳性对照组比较没有显著性差异。
2.3盐酸氯卡色林抑制吗啡成瘾小鼠纳络酮诱导的部分戒断行为-剂量递增法使小鼠形成对吗啡的依赖,用纳诺酮催促,吗啡模型组小鼠出现了打洞,跳跃,清理脸部,清理皮毛,伸展,湿狗样抖动,舔爪子,直立,抓挠等行为反应出现或增加,提示造模成功。盐酸氯卡色林0.25、0.75和1.0mg·kg-1能显著性改变跳跃、清理皮毛、站立、湿狗样抖动、摇头和伸展行为(P<0.05,one-way ANOVA)。post-hoc Bonferroni多重比较显示盐酸氯卡色林抑制跳跃、清理皮毛、湿狗样抖动和摇头行为(P<0.05,post-hoc Bonferroni多重比较)。同样阳性对照药可乐定也可抑制跳跃、站立、湿狗样抖动和摇头行为(P<0.05,post-hoc Bonferroni多重比较)。
表2盐酸绿卡色林抑制吗啡成瘾小鼠纳络酮诱导的部分戒断行为
续上表
*P<0.05.
四总结
本研究发现盐酸氯卡色林(0.25-1.0mg·kg-1)显著抑制吗啡成瘾小鼠的戒断症状,而盐酸氯卡色林本身对小鼠行为活动没有限制的抑制。
本发明创新性在于首次发现盐酸氯卡色林可有效的抑制吗啡等阿片类物质成瘾戒断症状以及可能的复发。
Claims (2)
1.盐酸氯卡色林在制备抑制阿片类物质成瘾和戒断反应的药物中的应用。
2.盐酸氯卡色林在制备抑制吗啡类物质成瘾和戒断反应的药物中的应用。
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