CN112142812B - 一种睾酮i杂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种睾酮I杂的制备方法，该方法以睾酮为原料，通过脱氢、纯化制备高纯度睾酮I杂，所得睾酮I杂，纯度≥99.5%，所制备的睾酮I杂可用于杂质工作对照品，实现睾酮有关物质的精准检测。本发明操作简便，易于实现，制备效率高。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物制备技术领域，具体涉及一种睾酮I杂的制备方法。
背景技术
睾酮，英文名称：Testosterone，化学名：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮，分子式为C19H28O2；又称睾丸素，雄激素类药，是睾丸间隙细胞分泌的一种雄性激素，也是活性最强的雄激素，能促进人和动物雄性器官和副性征的正常发育、精子成熟以及促进机体的蛋白质合成代谢，使肌肉发达。国内厂家以雄烯二酮（4-AD）为原料，经醚化，还原水解得到睾酮，其反应方法如下：
睾酮的生产过程中，睾酮I杂在睾酮合成过程以及降解过程中均会产生，在现阶段生产睾酮的厂家中，睾酮的纯度：99.0-99.5%，睾酮I杂是主要单杂之一，药典要求其含量≤0.2%，控制睾酮I杂以及准确检测睾酮I杂含量，对于睾酮的质量至关重要。
睾酮I杂的常规制备方法，是通过对睾酮母液反复精制，富集得到含睾酮I杂较高的组分，再通过柱层析分离、纯化得到；制备周期长，获得睾酮I杂的量也较少，制备效率低。
发明内容
本发明目的是提供一种简便、高效制备睾酮I杂的方法，所得睾酮Ⅰ杂量大、纯度高，可作为杂质对照品使用，提高睾酮检测的准确性，也可以为睾酮的质量研究提供理论支持。
为此本发明的技术方案为：一种睾酮I杂的制备方法，其特征在于：
以睾酮为原料，通过脱氢、纯化制备高纯度睾酮I杂，所得睾酮I杂。
具体包括以下步骤：
步骤A：反应瓶中加入叔丁醇、睾酮、四氯苯醌，搅拌均匀，升温至回流，保温反应，浓缩叔丁醇至近干，加入水，搅拌均匀，抽滤，水洗滤饼，抽干得到睾酮I杂粗品；
步骤B：在反应瓶中加入乙醇、水、睾酮I杂粗品，升温至回流，降温析晶，抽滤、抽干出料，重复操作3次，烘干，得到睾酮I杂精品一；
步骤C：在反应瓶中加入睾酮I杂精品一，甲醇，活性炭，氧化铝，升温回流；过滤，浓缩滤液至剩余少部分溶剂，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干，得到I杂。
作为优选，所述步骤A中的叔丁醇与睾酮的重量比为10~12:1，四氯苯醌与睾酮的重量比为0.6~1.0:1，保温反应时间为5~6h；水与睾酮的重量比为2~3:1，水洗滤饼用水与睾酮的重量比为10~20:1。
进一步地，所述步骤B中的乙醇与水的重量比为1:1，乙醇、水的重量之和与睾酮的重量比为1~1.5:1；所述回流时间为0.5~1h；析晶温度为20~25℃，析晶时间为1~2h；烘干温度为60~70℃。
进一步地，所述步骤C中甲醇与睾酮I杂精品一的重量比为8~10:1；活性炭与睾酮I杂精品一的重量比为0.05~0.08:1；氧化铝与睾酮I杂精品一的重量比为0.3~0.5:1；所述回流时间为0.5~1h；浓缩至剩余溶剂与睾酮I杂精品一的重量比为1.0~1.5:1；析晶温度为0~5℃，析晶时间为1~2h；烘干温度为60~70℃。
有益效果：
本发明提供的睾酮I杂制备方法，易于操作、高效，该方法优点如下：
1）制备时间短，制备效率高；
2）产物纯度高，所得的睾酮I杂纯度≥99.5%。
具体实施方式
实施例一：
（1）在反应瓶中加入100g叔丁醇，10g睾酮，6g四氯苯醌，搅拌均匀，升温至回流，保温反应5h，浓缩反应液至近干，加入20g水，搅拌均匀，抽滤，用100g水洗物料，抽干出料，得到睾酮I杂粗品12g（湿品）；
（2）在反应瓶中加入5g乙醇，5g水，12g睾酮I杂粗品（湿品），升温至回流，回流0.5h，降温至20℃，析晶1h；抽滤，抽干出料；重复此操作3次，60℃烘料至恒重，得8g睾酮I杂精品一；
（3）在反应瓶中加入8g睾酮I杂精品一，64g甲醇、0.4g活性炭、2.4g氧化铝，升温回流0.5h，过滤，浓缩滤液至剩余8g溶剂，降温至0℃，析晶1h，抽滤，抽干出料，60℃烘料至恒重，得7.0g睾酮I杂，纯度99.7%。
实施例二：
（1）在反应瓶中加入120g叔丁醇，10g睾酮，10g四氯苯醌，搅拌均匀，升温至回流，保温反应6h，浓缩反应液至近干，加入30g水，搅拌均匀，抽滤，用200g水洗物料，抽干出料，得到睾酮I杂粗品13g（湿品）；
（2）在反应瓶中加入7.5g乙醇，7.5g水，13g睾酮I杂粗品（湿品），升温至回流，回流1h，降温至25℃，析晶2h；抽滤，抽干出料；重复此操作3次，70℃烘料至恒重，得8.5g睾酮I杂精品一；
（3）在反应瓶中加入8.5g睾酮I杂精品一，85g甲醇、0.68g活性炭、4.25g氧化铝，升温回流1h，过滤，浓缩滤液至剩余12.75g溶剂，降温至5℃，析晶2h，抽滤，抽干出料，70℃烘料至恒重，得7.2g睾酮I杂，纯度99.8%。
Claims (3)
1.一种睾酮I杂的制备方法，其特征在于：
以睾酮为原料，经过脱氢、纯化，得到纯度≥99.5％的睾酮I杂；
具体制备方法包括以下步骤：
步骤A：反应瓶中加入叔丁醇、睾酮、四氯苯醌，搅拌均匀，升温至回流，保温反应，浓缩叔丁醇至近干，加入水，搅拌均匀，抽滤，水洗滤饼，抽干得到睾酮I杂粗品；
步骤B：在反应瓶中加入乙醇、水、睾酮I杂粗品，升温至回流，降温析晶，抽滤、抽干出料，重复操作3次，烘干，得到睾酮I杂精品一；
步骤C：在反应瓶中加入睾酮I杂精品一，甲醇，活性炭，氧化铝，升温回流；过滤，浓缩滤液至剩余少部分溶剂，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干，得到睾酮I杂；
其中：所述步骤A中的叔丁醇与睾酮的重量比为10～12:1，四氯苯醌与睾酮的重量比为0.6～1.0:1，保温反应时间为5～6h；水与睾酮的重量比为2～3:1，水洗滤饼用水与睾酮的重量比为10～20:1。
2.根据权利要求1所述的一种睾酮I杂的制备方法，其特征在于：所述步骤B中的乙醇与水的重量比为1:1，乙醇、水的重量之和、与睾酮的重量比为1～1.5:1；所述回流时间为0.5～1h；析晶温度为20～25℃，析晶时间为1～2h；烘干温度为60～70℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种睾酮I杂的制备方法，其特征在于：所述步骤C中甲醇与睾酮I杂精品一的重量比为8～10:1；活性炭与睾酮I杂精品一的重量比为0.05～0.08:1；氧化铝与睾酮I杂精品一的重量比为0.3～0.5:1；所述回流时间为0.5～1h；浓缩至剩余溶剂与睾酮I杂精品一的重量比为1.0～1.5:1；析晶温度为0～5℃，析晶时间为1～2h；烘干温度为60～70℃。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chun Li et al.."Stereoselective synthesis of some methyl-substituted steroid hormones and their in vitro cytotoxic activity against human gastric cancer cell line MGC-803".《Steroids》.2010,第78卷第859-869页. * |
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