KR100273171B1 - 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트를 이용한 히드록시기의 탈보호화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무수상태의 유기 용매 하에서 하기 구조식을 갖는 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(tetra-n-butylammonium peroxydisulfate)를 이용하여 온화한 중성 상태에서 트리틸 유도체들로 보호된 히드록실기를 갖는 뉴클레오시드,뉴클레오티드 또는 t-부틸 디메틸 실릴(t-butyldimethylsilyl), 케탈(ketal) 등으로 보호된 히드록시기를 갖고 있는 알코올과 반응시켜 중성인 무수상태에서,히드록시기들의 탈보호화 반응에 관한 것이다.

Description

테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트를 이용한 히드록시기의 탈보호화 방법
본 발명은 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트 (tetra-n-butylammonium peroxydisulfate)를 이용하여 수분이 없는 상태에서 히드록시기의 탈보호화 반응에 관한 것이다. 보다 상세하게는 핵산화학에서 5′-히드록시기의 보호화 및 탈보호화 반응은 매우 중요한 반응으로서 테트라부틸 암모늄퍼옥시디술페이트를 이용하여 중성조건에서 탈보호하는 새로운 반응에 관한 것이다.
뉴클레오시드나 뉴클레오티드에서 5′-히드록시 보호화는 여러 종류의 올리고뉴 클레오티드의 합성시에 이용되며, 트리틸(trityl)기나 유도체들이 당, 뉴클레오시드, 스테로이드 등의 5′-히드록시기를 보호하는 작용기로 널리 이용되어 왔다.
본 발명과 관련된 종래기술로서 2′-디옥시뉴클레오시드의 5′-트리틸그룹을 ZnBr2를 이용하여 탈보호화반응(Tetrahedron Letters, M.D. Mattencci＆ Caruthers 1980, 21, pp3243-3246)과 포름산을 이용하여 산성조건에서 트리틸 유도체들의 보호기들을 탈보호화 시키는 반응(Ttrahedron Letters, M.Bessodes, D.Komiotisand K. Antonakis, 1986, 27, pp579-580)이 발표되어 있다. 그러나 이들의 문제점은 과량의 ZnBr2(5-10당량)를 사용해야하며, 산성조건에서의 트리틸기의 탈보호화반응시킬 경우에는 뉴클레오시드의 글리코시딕 C-N결합이 파괴되어 부가 반응이 일어나는 것으로 알려져 있다.
상기의 문제점들을 해결하기 위하여 본 발명자들은 비교적 온화한 조건에서 반응이 진행되며, 위험하지 않고, 환경 유해성이 적은 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(tetra-n-butylammonium peroxydisulfate)를 이용하여 뉴클레오시드의 5′-히드록시기의 탈보호화 반응에 관한 연구를 거듭한 끝에 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명자들이 개발한 방법으로 반응을 실시한 바에 의하면, 종래에 산성 조건에서 쉽게 파괴되던 글리코시딕 C-N 결합이 전혀 영향을 받지 않고, 온화한 조건에서도 매우 좋은 수율로 탈보호화가 이루어짐을 발명하게 되었다. 또한 본 발명에서는 다른 알코올 보호기, 즉 t-부틸 디메틸 실릴, 이소프로필리덴 케탈, 헥실리덴 케탈에는 전혀 영향을 주지 않았다.
5′-(4,4′-디메톡시트리틸)염과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트를 무수 아세토니트릴 용매하에서 반응은 다음과 같다.
이상과 같이 본 발명의 특징은, 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(tetra-n-butylammonium peroxydisulfate)를 이용한 뉴클레오시드의 5′-히드록시기의 선택적 탈보호화와 유용성에 있다.
이하에서는 실시 예를 근거로 하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
5′-(4,4′-디메톡시트리틸) 유리딘(546㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온하여 용매를 증발 농축 시킨다. 그 후에 크로마토 그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 에틸 아세테이트 : 이소프로필 알코올 : 물 = 4 : 1 : 2)를 통하여 208㎎(85%)의 유리딘을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) d 3.59(q, 2H), 3.85(m, 1H), 3.97-4.05(m, 2H), 5.10(br, 2H), 5.39(br, 1H), 5.67(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.90(d, 1H).
[실시예 2]
5′-(4,4′-디메톡시트리틸)티미딘(544㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온으로하여 용매를 증발 농축 시킨다. 그 후에 크로마토 그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 : = 10 : 1)를 통하여 218㎎(90%)의 티미딘을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) d 1.75(s, 3H), 2.02-2.08(m, 2H), 3.537-3.57(m, 2H), 3.73-3.74(m, 1H), 5.02(t, 1H), 5-21-5.23(d, 1H), 6.11-6.18(t, 1H), 7.68(s, 1H), 11.4(br,1H).
[실시예 3]
5′-(4,4′-디메톡시트리틸)-2′-디옥시유리딘(530㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온으로 내린 다음, 용매를 증발 농축 시킨다. 그런 다음 크로마토 그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)를 통하여 201㎎(88%)의 디옥시 유리딘을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) d 2.02-2.15(m, 2H), 3.54-3.59(m, 2H), 3.78-3.79(m, 1H), 4.21-4.25(m, 1H), 5.02(br, 1H), 5.26(br, 1H), 5.64-5.67(d, 1H), 7.86-7.87(d, 1H), 11.5(br, 1H).
[실시예 4]
5′-(4,4′-디메톡시트리틸)-2′,3′-이소프필리덴 유리딘(625㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온으로 하여 용매를 증발 농축 시킨다. 그런 다음 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)를 통하여 300㎎(93%)의 2′,3′-이소프로필리덴 유리딘을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) d 1.15(s, 3H), 1.37(s, 3H), 3.50-3.68(m, 2H), 4.08(dd, 2H), 4.68(m, 2H), 5.46(d, 1H), 5.63(d, 1H), 7.47(d, 1H), 10.5(br, 1H).
[실시예 5]
5′-(4,4′-디메톡시트리틸)-2′-3′-헥실리덴-D-리본닉-감마-락토(530㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 50℃ 조건으로 2.5시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온으로 하여 용매를 증발 농축시킨다. 그런 다음 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 에틸 에테르 : 노말 헥산 = 1 : 1)를 통하여 207㎎(91%)의 2′,3′-헥실리덴-D-리본닉-감마-락톤(2′,3′-hexylidene-D-ribonic-v-lactone)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) d 1.36-1.68(br, 10H), 2.51(t, 1H), 3.75-3.82(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.62(s, 1H), 4.77(dd, 2H).
[실시예 6]
5′-(4,4′-디메톡시트리틸-3′-t-부틸 디메틸 실릴 티미딘 (658㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 50℃ 조건으로 1.5시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온으로 하여 용매를 증발 농축시킨다. 그런 다음 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1)를 통하여 331㎎(93%)의 3′-t-부틸 디메틸 실릴 티미딘을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6를 한 방울 포함한CDCl3) d -0.32(s, 6H), 0.47(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.71-1.77(m, 2H), 2.94(s, 1H), 3.28-3.34(m, 2H), 3.66(br, 1H), 4.05-4.06(m, 1H), 5.86(t, 1H),7.30(s, 1H), 10.49(s, 1H).
[실시예 7]
5′-트리틸 유리딘(462㎎, 1m㏖)과 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(1.35g, 2m㏖)을 무수 아세토니트릴(5㎖) 용매하에서 80℃ 조건으로 5시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 제거된 후 온도를 상온으로 하여 용매를 증발 농축시킨다. 그 후에 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼 ; 20㎝×3㎝, Merck 70-230, 용매 ; 에틸 아세테이트 : 이소프로필 알코올 : 물 = 4 : 1 : 2)를 통하여 200㎎(82%)의 유리딘을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) d 3.59(q, 2H), 3.85(m, 1H), 3.97-4.05(m, 2H), 5.10(br, 2H), 5.39(br, 1H), 5.67(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.90(d, 1H).
본 발명은 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(tetra-n-butylammonium peroxydisulfate)를 이용한 뉴클레오시드의 5′-히드록시기의 선택적 탈보호화 및 유용성에 있다. 종래에 산성 조건 에서 쉽게 파괴되던 글리코시딕 C-N결합이 영향을 받지 않고, 온화한 조건에서도 매우 좋은 수율로 탈보호화가 가능하고 또한 t-부틸 디메틸 실릴, 이소프로필리덴 케탈, 헥실리덴 케탈등의 알코올 보호기에도 영향을 주지 않는 효과가 있다.

Claims (3)

  1. 구조식[1]로 표시되는 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트(tetra-n-butylammonium peroxydisulfate)와 트리틸(trityl) 유도체로 보호된 히드록시기를 갖는 뉴클레오시드나, 또는 동시에 t-부틸 디메틸 실릴(t-butyldimethylsilyl), 케탈(ketal) 등으로 보호된 히드록시기를 갖고 있는 뉴클레오시드를 반응시키는 것을 특징으로 하는 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트를 이용한 히드록시기의 탈보호화 방법.
  2. 트리틸 유도체로 보호된 히드록시기를 갖는 뉴클레오티드를 구조식[1]로 표시되는 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트와 반응시킨 후 히드록시기를 중성인 무수상태에서 탈보호화 반응시키는 것을 특징으로 하는 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트를 이용한 히드록시기의 탈보호화 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리틸 유도체는 트리틸, 모노 메톡시 트리틸, 디메톡시 트리틸인 것을 특징으로 하는 테트라부틸 암모늄 퍼옥시 디술페이트를 이용한 히드록시기의 탈보호화 방법.
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