NL194126C - Werkwijze voor de bereiding van een carbazoolderivaat. - Google Patents

Description

1 194126

Werkwijze voor de bereiding van een carbazoolderivaat

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 6-chloor-a-methyl-carbazool-2-azijnzuur dat vanwege de farmaceutische eigenschappen bekend is. Hierbij kan worden verwezen naar de 5 Nederlandse octrooiaanvrage 7310275 waarin anti-infammatoire, analgetische en reumatische werkzaamheid wordt genoemd.

De bereiding van bovengenoemde verbinding is eveneens bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7310275. Volgens deze literatuurplaats vindt de bereiding plaats door behandeling van de ethylester van 6-chloor-a-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazool-2-azijnzuur met een aromatiseringsmiddel, zoals p-chlooranyl, 10 en door aansluitende hydrolyse van de verkregen ethylester van 6-chloor-a-methyl-carbazool-2-azijnzuur. Een nadeel van deze bekende werkwijze is het gebruik van aromatiseringsmiddelen zoals p-chlooranil, die de vorming van ongewenste nevenproducten, in het bijzonder van minder bruikbare chloorbevattende nevenproducten veroorzaken. Een ander nadeel van deze werkwijze is dat het aromatiseringsmiddel niet zonder meer kan worden afgevoerd en slechts op een ingewikkelde wijze kan worden geregenereerd.

15 Vergeleken daarmee verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze waarmede 6-chloor-a-methyl-carbazool-2-azijnzuur zonder de vermelde nadelen in een grote opbrengst kan worden bereid. De werkwijze volgens de uitvinding is gekenmerkt, doordat men een verbinding met de formule 1 van het formuleblad waarin een R alkylgroep met ten hoogste vier koolstofatomen voorstelt, door behandeling met chloor aromatiseert en de verkregen verbinding met de formule 2 van het formuleblad waarin R de vermelde 20 betekenis heeft hydrolyseert en decarboxyleert.

De alkylgroep R met ten hoogste vier koolstofatomen in de verbindingen met de formule 1 kan vertakt of bij voorkeur onvertakt zijn. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- en de butylgroep, waarbij de eerstgenoemde groepen, in het bijzonder de ethylgroep, de voorkeur verdienen.

De aromatisering van een verbinding met de formule 1 wordt doelmatig in een aprotisch oplosmiddel, 25 zoals tolueen, dichloormethaan of 1,2-dichloormethaan, bij voorkeur tolueen, bij verhoogde temperatuur, in het bijzonder tot de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsei en onder langzaam toevoegen van het chloor uitgevoerd. Bij voorkeur wordt het chloor binnen ongeveer 2 tot 8 uur, in het bijzonder in ongeveer 4 uur toegevoegd. Indien dichloormethaan wordt gebruikt is de aromatiseringstemperatuur doelmatig ongeveer 40°C en indien tolueen wordt gebruikt tussen ongeveer 50°C en de terugvloeitemperatuur van het 30 reactiemengsei, bij voorkeur ongeveer 75°C.

Men kan de verbinding met de formule 2 op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door kristallisatie, uit het reactiemengsei isoleren of in situ in de daaropvolgende reactietrap van de werkwijze volgens de uitvinding gebruiken.

De hydrolyse en de decarboxylering van de verbindingen met de formule 2 kunnen op op zichzelf 35 békende wijze door behandeling met zuren, bijvoorbeeld door middel van ijsazijn bij aanwezigheid van een waterstofhalogenide, zoals zoutzuur, gelijktijdig worden uitgevoerd.

De werkwijze volgens de uitvinding kan trapsgewijs of bij voorkeur continu worden uitgevoerd.

De uitgangsverbindingen met de formule 1 kunnen worden verkregen door een di-alkylester van a-methyl-3-oxocyclohexaan-malonzuur met ten hoogste vier koolstofatomen in de alkylgroep met de formule 40 3 van het formuleblad waarin R de vermelde betekenis heeft met p-chloorfenylhydrazine, doelmatig in een indifferent organisch oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol, bij een temperatuur tussen ongeveer 25 en 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur om te zetten.

Voorbeeld 45 In een reactieketel met een inhoud van 100 liter werden 2,5 kg van de diethylester van (6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)-methyl-malonzuur gebracht, waarna daaraan 75 liter tolueen werd toegevoegd. Onder roeren werd het mengsel op 75°C gebracht en de druk in de ketel werd tot -0,6 bar verminderd. Binnen 4 uur werd 940 g gasvormig chloor langzaam ingeleid.

De reacieoplossing werd tot 20°C gekoeld. Er werd 10 liter ionenarm water toegevoegd. De pH van de 50 waterfase werd met 1,25 g natriumwaterstofcarbonaat op 8-9 ingesteld en de waterfase werd afgescheiden. Aan de tolueenfase werd 10 liter ionenarm water toegevoegd, het mengsel werd geroeid en de waterfase werd afgescheiden. De samengevoegde waterbevattende fasen werden met 15 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanfase werd onder verminderde druk ingedampt, de tolueenfase werd toegevoegd en onder verminderde druk tot een eindvolume van 5 liter geconcentreerd. Daarna werd tot 0°C 55 gekoeld en tot de volgende dag bij deze temperatuur geroerd. Het product werd afgezogen en met 1 liter tolueen gewassen. Na drogen tot de volgende dag onder verminderde druk bij 60°C werd 2,1 kg (85% van de theoretische opbrengst) diethylester van (6-chloor-2-carbazolyl)-methyl-malonzuur verkregen; smeltpunt

Claims (1)

194126 2 134-136°C. De moederlogen van een aantal uitgangsmengsel werden tot 1/10 van het volume geconcentreerd. Na kristalliseren verkreeg men als extra hoeveelheid 170 g (6,8%) product per uitgangsmengsel. Een mengsel van 247 g van de diethylester van (6-chloor-2-carbazolyl)-methyl-malonzuur, 1,9 liter ijsazijn 5 en 1,9 liter 6N zoutzuur werd tot de volgende dag onder roeren onder terugvloeikoeling verwarmd en de verkregen zwarte oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, met azijnzuur/water (1/1) en water gewassen en gedroogd. De verkregen 192 g onzuiver 6-chloor-a-methyl-carbazool-2-azijnzuur werd in 1,2 liter 1N kaliumhydroxide opgelost, de oplossing werd met vier porties van 300 ml diethylether geëxtraheerd en onder afkoelen in een ijsbad onder stikstof door toevoegen van 100 ml 10 geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd, de geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Men verkreeg 167,7 g product. De laatste zuivering werd uitgevoerd door kristalliseren uit 4,7 liter kokend 1,2-dichloorethaan met 8,0 g actieve kool. De oplossing werd tot de volgende dag gekoeld, de kristallen werden afgefiltreerd, met dichloormethaan gewassen en gedroogd. Men verkreeg 103,8 g (57,3% van de theoretische opbrengst) nagenoeg wit 15 6-chloor-a-methyl-carbazool-2-azijnzuur met een smeltpunt van 198,5-201 °C. Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: 2,5 g natium werd aan 325 ml ethanol toegevoegd, aan de oplossing werd 200 g van de diethylester van methylmalonzuur binnen 5 minuten toegevoegd en het mengsel werd één uur geroerd. Binnen één uur werd vervolgens een oplossing van 100 g 2-cyclohexaan-1-on in 130 ml ethanol toegevoegd. Het mengsel wed 20 tot de volgende dag geroerd. Na toevoeging van 20 ml azijnzuur werd het mengsel ingedampt, de verkregen olie werd in 1,31 liter diethulester opgelost en met water gewassen. De ethyloplossing werd gedroogd, gefiltreerd en opnieuw gedroogd, de ether werd onder verminderde druk verdampt en de als rest verkregen olie werd onder verminderde druk gedestilleerd. Men verkreeg 211,5 g (75,4% van de theoretische opbrengst) van de diethylester van a-methyl-3-oxocyclohexaan-malonzuur met een kookpunt onder 25 een druk van 0,2 mm kwik van 129-130°C. Een mengsel van 100 g van de diethylester van a-methyl-3-oxocyclohexaanmalonzuur, 66,3 g p-chloorfenylhydrazine-hyrdochloride en 300 ml ethanol werd 1,5 uur geroerd en daarna 1,5 uur onder terugvloeikoeling verwarmd. Het mengsel liet men tot de volgende dag bij kamertemperatuur staan. Vervolgens werd het mengsel in een ijsbad gekoeld en de kristallen werden afgefiltreerd. De filterkoek werd 30 gedroogd, met ijskoude ethanol en daarna met hexaan/ethanol (1/1) gewassen en gedroogd. De in een hoeveelheid van 97,1 g verkregen vaste stof werd in een ijsbad onder stikstof met 500 ml water geroerd, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Men verkreeg 78,8 g (56,5% van de theoretische opbrengst) van de diethylester van (6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-2-carbazotyl)-methyl-malonzuur met een smeltpunt van 129-130°C. 35 Werkwijze voor de bereiding van 6-chloor-a-methyl-carbazool-2-azijnzuur, met het kenmerk, dat men een 40 verbinding met de formule 1 van het formuleblad waarin een R alkylgroep met ten hoogste vier koolstof-atomen voorstelt, door behandeling met chloor aromatiseert en de verkregen verbinding met de formule 2 van het formuleblad waarin R de vermelde betekenis heeft hydrolyseert en decarboxyleert. Hierbij 1 blad tekening