PT2343275E

PT2343275E - Forma cristalina dos enantiómeros ópticos de modafinil

Info

Publication number: PT2343275E
Application number: PT111636023T
Authority: PT
Inventors: Gerard Coquerel; Olivier Neckebrock; Laurent Courvoisier; Stephanie Graf; Gilles Serrure; Sebastien Rose; Christine Besselievre; Franck Mallet; Adriaan Jan Van Langevelde; Pierre Leproust
Original assignee: Teva Sante
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2013-07-30
Also published as: US20100048718A1; IS7947A; CN101914044A; KR20050085847A; EP1572635A1; US20060241320A1; NO335724B1; DK2343275T3; EA200501016A1; ES2575018T3; US7132570B2; AU2003299349A8; EP2679578B1; TW200419175A; US20130274521A1; ES2425023T3; UA100964C2; WO2004060858A1; JP2011102330A; US20100022653A1

Description

DESCRIÇÃO

FORMA CRISTALINA DOS ENANTIÓMEROS ÓPTICOS DE MODAFINIL A invenção refere-se a formas cristalinas dos enantiómeros de modafinil.

Em particular, a presente invenção refere-se a uma forma polimórfica de enantiómeros dextrógiros e levógiros de modafinil, designados Forma I, tal como caracterizado nas reivindicações.

Também descreve um novo método de preparação de enantiómeros ópticos de modafinil a partir do ácido a (±) modafinico. A patente US 4177290 Divulga o modafinil sob a forma racémica, também chamado ácido (±) 2 - (benzhidrilsulfinil) acetamida, ou (±) 2 -[(di-fenil-metil)sulfinil] acetamida, como um composto possuindo propriedades de estimulação do sistema nervoso central. A patente US 4927855 descreve os dois enantiómeros ópticos de modafinil. Ela descreve, mais particularmente o enantiómero levógiro e a sua utilização como antidepressivo ou estimulante para o tratamento de hipersónia e problemas relacionados com a doença de Alzheimer. O método de preparação dos dois enantiómeros ópticos de modafinil a partir do ácido (±) modafinico ou ácido (±) benzhidrilsulfinilacético descrito neste documento está representado no seguinte esquema de sintese: 1

(-)α-metilbenzilamina ácido (±)benzhidrilsulfinilacético .Rdt a

HjO, HjO* : Rdt: 100% (-)-benzhidrilsulfinilacetato de (-)oí-metilbenzilamina 1) MèjSÓ4> NasCO,

OH ácido (±)benzhidrilsulfinilacético rdt - ma 2) NHa{g} , alcooí r<Jt-32%

(-)-benzhidrilsulfinilacetamida

Este processo consiste em realizar, numa primeira etapa, uma duplicação dos enantiómeros ópticos do ácido (±) modafinico através da formação de diastereisómeros, com o agente opticamente activo α-metilbenzilamina. 0 (-)-benzhidrilsulfinilacetato de (-)-α-metilbenzilamina é então convertido por hidrólise ácida num ácido (-)-benzhidrilsulfinilacético. Este é esterifiçado na presença de sulfato de dimetilo e depois amidado com amoníaco (gás). 0 enantiómero (-) ou I (levógiro) de modafinil é obtido por este método, com um rendimento global de 5,7% em comparação com o ácido (±) modafinico, calculado com base no rendimento correspondente a cada etapa. 0 termo "enantiómero" refere-se a moléculas de estereoisómeros que são imagens simétricas umas das outras não sobreponíveis. Os enantiómeros são geralmente designados seja por ( + ) e (-) seja por (d) e (I), o que indica uma rotação óptica no centro quiral. 2 0 estereoisomerismo pode também ser indicado como (D) ou (L) seja por (R) e (S), que são descritivos da configuração absoluta.

No que se segue, o enantiómero levógiro do modafinil será indiferentemente designado por enantiómero I ou (-) , sendo o enantiómero dextrógiro designado por enantiómero d ou ( + ) .

Foi agora descoberto um método para obter diferentes formas cristalinas de enantiómeros ópticos do modafinil. Mais especificamente, os inventores demonstraram que a forma cristalina obtida depende essencialmente da natureza do solvente de recristalização utilizado. 0 termo "forma cristalina" refere-se indiferentemente, como aqui definido, a uma polimórfica ou a um solvato.

Por "forma polimórfica" entende-se uma estrutura organizada envolvendo apenas as moléculas do soluto, tendo uma marca cristalina característica. 0 termo "solvato" refere-se a uma estrutura cristalina organizada tendo uma marca caracteristica envolvendo ambas as moléculas de soluto e moléculas de solvente. Os solvatos que envolvem moléculas de soluto para uma molécula de solvente são chamados solvatos verdadeiros.

Uma forma polimórfica aqui descrita é designada por forma I, a qual corresponde à forma polimórfica 3 sob condições normais de termodinamicamente mais estável temperatura e pressão. A Forma I apresenta o espectro de difração de raios-X a seguir em que d representa a distância reticular e a razão (I/Io) da intensidade relativa. CRL 40982 FORMA I 2 teta (graus) d (Â) I/Io (%) 9,8 13,40 32 15,4 8,54 87 20,8 6, 34 24 26, 4 5, 01 14 28,3 4, 68 19 28,7 4, 62 16 29, 9 4,44 45 31,1 4,27 100 31, 6 4,20 23 32 4,15 14 33, 1 4,02 78 33,4 3, 98 84 34,1 3, 90 16 35, 1 3, 80 15 39 3,43 22 Difractómetro: Miniflex Rigaku (Elexience) 4

As formas cristalinas de um composto dado geralmente têm propriedades físicas, farmacêuticas, fisiológicas e biológicas muito distintas umas das outras.

Neste sentido, as formas cristalinas de modafinil opticamente ativas, em particular as as formas polimórficas, são interessantes na medida em que têm características diferentes e vantajosas comparativamente à forma I.

Foi agora descoberto, de acordo com um outro aspecto da divulgação, um novo método de preparação de enantiómeros ópticos de modafinil a partir de ácido (±)-modafinico, permitindo o referido método o isolamento de cada enantiómero com rendimentos e pureza óptica significativamente mais elevados do que os revelados na Patente US 4927855.

Particularmente vantajoso, foi agora desenvolvido um método para o desdobramento dos dois enantiómeros ópticos de ácido (±)-modafinico por cristalização preferencial, vantajosamente aplicável à escala preparativa.

Este processo de desdobramento do ácido (±)-modafinico tem muitas vantagens: - evita-se o uso de um agente quiral intermediário cuja preparação ulterior implica perdas raramente inferiores a 10% (De Min., M., Levy, G. Micheau J.C. 1988; J. Chem. Phys. 85, 603-19); 5 os dois enantiómeros são obtidos diretamente, contrariamente ao método utilizando a resolução clássica pela formação de sais diastereoméricos; - o rendimento é teoricamente quantitativo em resultado da reciclagem sucessiva do licor-mãe; a purificação dos cristais de enantiómeros brutos é fácil.

Assim, a divulgação visa proporcionar um processo para a preparação de formas cristalinas dos enantiómeros de modafinil. A descrição também tem por objectivo proporcionar um novo processo para a preparação de enantiómeros ópticos de modafinil, nomeadamente o enantiómero levógiro do modafinil.

• PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA FORMA POLIMÓRFICA I DO L-MODAFINIL

Estes e outros objetos são alcançados pela presente revelação e visam especificamente, num primeiro aspecto, um processo para a preparação da forma cristalina I dos enantiómeros ópticos de modafinil, compreendendo as etapas seguintes: i) dissolver um dos enantiómeros ópticos do modafinil num outro solvente que não o etanol; ii) cristalização dito enantiómero do modafinil; e iii) recuperação da forma cristalina da referido forma I do enantiómero do modafinil assim obtida. 6

Dentro do significado da presente divulgação, o solvente utilizado na etapa i) do processo, também chamado "solvente de recristalização" é um solvente capaz de cristalizar o dito enantiómero óptico de modafinil, de preferência, à pressão atmosférica. É, em outras palavras, qualquer solvente A capaz de formar, a uma dada pressão, com pelo menos um dos enantiómeros - num primeiro intervalo de temperatura e concentração, um sistema de fase única, compreendendo pelo menos um dos enantiómeros em solução diluida no solvente A; - num segundo intervalo de temperatura e concentração em separado do primeiro, um segundo sistema de duas fases, compreendendo os cristais do referido enantiómero na presença de uma solução saturada, estando os dois dominios separados um do outro pela curva de solubilidade do dito enantiómero T (°C) = f (concentração do enantiómero) à pressão considerada.

Em geral, a cristalização da etapa ii) consiste em passar do sistema de fase única para o sistema de duas fases fazendo variar a temperatura e a concentração. A titulo ilustrativo, e não de limitativo, os solventes que podem ser adequados para o processo de recristalização de acordo com a divulgação, pode-se nomeadamente citar os solventes alcoólicos, os solventes de ésteres de ácido carboxilico, solventes etéreos, solventes clorados, solventes aromáticos, solventes de cetona alifáticos inferiores. Outras solventes são, por exemplo, solventes de ácidos carboxilicos, solventes polares não apróticos, 7 hidrocarbonetos alicíclicos, hidrocarbonetos alifáticos, carbonatos, heteroaromáticos, água.

Entre os solventes alcoólicos, podem ser mencionadas os álcoois de alquilos inferiores tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, 2-metil-2-pentanol, 1,2-propanodiol, álcool t-amilico, metanol, o propanol e isopropanol sendo particularmente preferidos.

Entre os solventes de tipo ésteres de ácido carboxilico pode-se citar, nomeadamente, os acetatos de alquilo tais como o acetato de metilo, o acetato de etilo, o acetato de n-propilo, o acetato de isopropilo, o acetato de n-butilo, os formatos de alquilo, tais como o formato de etilo, sendo o acetato de etilo particularmente preferido. São úteis como solventes etéreos de recristalização, o éter dietilico, o tetrahidrofurano (THF), o dioxano, o éter de dibutilo, o éter isopropilico, o éter metil-terc-butilico, o tetrahidropirano, sendo tetrahidrofurano particularmente preferido. pode-se citar os o clorofórmio, o 1,2-compostos aromáticos

Entre os solventes clorados hidrocarbonetos clorados, tais como, dicloroetano, o diclorometano e clorados tais como o clorobenzeno.

Como exemplos de solventes aromáticos incluem-se o orto, o meta o paraxileno ou uma mistura de orto, meta e para-xileno, o metoxibenzeno, o nitrobenzeno, o 8 trifluorotolueno, tolueno, sendo o orto, meta e paraxileno particularmente preferidos. São úteis como solventes cetónicos os solventes, tais como, a acetona, a metiletilcetona, a metilisobutilcetona, a butan-2-ona, a ciclopentanona, a metil-isobutil-cetona, a 2-pentanona, a 3-pentanona.

Como exemplo de solvente de ácido carboxilico, pode mencionar-se, em particular, o ácido acético.

Como exemplo de solvente heteroaromático pode mencionar-se, em particular, a piridina.

Exemplos de solventes polares não apróticos incluem o acetonitrilo, o propionitrilo, a 4-metilmorfolina, a N,N-dimetilacetamida, o nitrometano, a trietilamina, a N-metilpirrolidona (NMP).

Exemplos de hidrocarbonetos alifáticos incluem o heptano, o 2,2-4-trimetilpentano.

Exemplos de hidrocarbonetos aliciclicos incluem o ciclopentano, o ciclo-hexano.

Exemplos de carbonatos incluem carbonatos de alquilo, tais como, o carbonato de dimetilo. 9

De acordo com uma forma de realização preferida do método da divulgação, os dissolventes de cristalização são selecionados a partir de acetona, metanol, 1-4 dioxano, acetato de etilo, e misturas de orto, meta, paraxileno, isopropanol, n-propanol, carbonato de dimetilo, tetrahidrofurano, clorofórmio e metil-etil-cetona, a água e as misturas álcool/H20.

Assim, as formas cristalinas de enantiómeros ópticos de modafinil podem ser obtidas por recristalização a partir dos enantiómeros em certos solventes e, opcionalmente, a natureza das condições de cristalização determinam primariamente o tipo da forma cristalina obtida. 0 solvente de recristalização, por meio da sua interação com os grupos funcionais e substituintes electro-atractores ou electro-doadores, podem realmente promover determinados arranjos moleculares que dão origem a uma forma cristalina determinada dentro das condições de cristalização dadas. Geralmente, o solvente utilizado na etapa i) da recristalização é aquecido, em particular à temperatura de refluxo, até se obter a dissolução completa do enantiómero óptico do modafinil no solvente. Se a concentração do enantiómero óptico do modafinil na etapa i) não é um factor critico da cristalização prefere-se, no entanto, operar na presença de uma concentração de enantiómero óptico de modafinil próximo da concentração de saturação no solvente de recristalização considerado.

De acordo com uma modalidade de realização da divulgação, o enantiómero óptico de modafinil foi dissolvido por aquecimento do solvente até ao refluxo e uma quantidade 10 então adicional do referido enantiómero óptico é adicionada, em porções, de modo a atingir a saturação. Solventes adicionais podem ser adicionados para assegurar a dissolução completa. De acordo com outra modalidade da divulgação, o enantiómero óptico de modafinil é colocado em suspensão no solvente aquecido até ao refluxo, e uma quantidade adicional de solvente é então adicionada em porções, de modo a obter uma solução homogénea e atingir a saturação. 0 processo de cristalização do enantiómero óptico de modafinil na etapa ii) pode ser acelerado pelas técnicas conhecidas dos peritos na técnica, ou seja, pelo arrefecimento da solução, a evaporação de uma porção do solvente, a adição de um anti-solvente, ou semeando a solução com cristais de modafinil opticamente ativos da mesma forma cristalina que a esperada. Geralmente, a mistura é agitada durante todo o processo de cristalização, de modo a obter uma suspensão homogénea e uma renovação rápida das águas-mãe em torno de cada cristalito. 0 processo de cristalização do método da divulgação pode ser realizado nas condições termodinâmicas ou cinéticas.

Para os fins desta descrição, entende-se por "cristalização em condições termodinâmicas" uma cristalização realizada sob condições em que o equilíbrio entre a solução homogénea, por um lado, e a solução saturada na presença de cristais de I- ou d-modafinil, por outro, é mantido. 11

Por exemplo, uma cristalização termodinâmica pode ser realizada por arrefecimento lento da solução obtida na etapa i) , normalmente por arrefecimento da solução até à temperatura ambiente, ou por aplicação de uma velocidade ou uma rampa de arrefecimento inferior ou igual a 0,75°C/min, de preferência 0,6°C, e mais preferencialmente 0,5°C/min.

Entende-se por "cristalização realizada sob condições cinéticas", tal como aqui definido, uma cristalização em que o equilibrio entre a solução homogénea, por um lado, e solução saturada na presença de cristais de d ou I-modafinil, por outro, for deslocado abruptamente em direção a este último dominio de duas fases, isto é, para a formação de cristais.

Ilustrativamente, uma cristalização dita cinética pode ser alcançada, nomeadamente, por um arrefecimento rápido, por exemplo, aplicando um arrefecimento de 300°C/min, ou através de precipitação por adição de um anti-solvente à solução obtida na etapa i). A titulo ilustrativo, e não limitativo, estes dois tipos de cristalização termodinâmica ou cinética são realizados na presente descrição através de um arrefecimento lento ou rápido.

Naturalmente, outras técnicas de cristalização, tais como, a evaporação do solvente ou a precipitação, permitindo a colocação nas condições cinéticas e/ou termodinâmicas, entram, também, no âmbito do processo segundo a descrição. 12

Assim, numa forma de realização particular da divulgação, a cristalização da etapa ii) pode ser realizada por precipitação, eventualmente, na presença de germes de cristais da forma cristalina desejada.

Os inventores também mostraram que alguns solventes podem levar a formas cristalinas, nomeadamente formas polimórficas distintas, dependendo se a cristalização é efectuada sob condições cinéticas ou termodinâmicas.

De acordo com uma forma de realização preferida da divulgação, a cristalização consiste num arrefecimento da solução obtida na etapa i).

Se for caso disso, numa primeira concretização, o arrefecimento é rápido e corresponde geralmente a uma imersão da solução obtido na etapa i) num banho de temperatura de menor ou igual a 0°C, tal como um banho de água gelada durante um tempo suficiente para permitir uma cristalização completa da solução, ou, alternativamente, a um arrefecimento com uma rampa de arrefecimento compreendida, por exemplo, entre -1°C e -5°C/min.

De acordo com uma segunda modalidade da divulgação, o arrefecimento é lento. Neste contexto, deixa-se, geralmente, a solução arrefecer desde a temperatura de refluxo do solvente até à temperatura ambiente, ou então arrefece-se a solução com uma rampa de arrefecimento, de preferência variando entre -0,l°C/min e -0,8°C/min, e mais preferivelmente, perto de -0,5°C/min, geralmente a uma temperatura de 15° a 20°C. 13

Entre as combinações de solventes/anti-solventes preferidas de acordo com a divulgação, incluem-se combinações tais como a água/acetona, acetonitrilo/água, etanol/água, metanol/água, ácido acético/água.

Finalmente, as formas cristalinas de enantiómeros ópticos de modafinil podem ser isoladas por métodos convencionais, tais como a filtração e a centrifugação. A titulo ilustrativo, e não limitativo, o método de preparação da divulgação deve ser especificamente realizado com o enantiómero levógiro de modafinil.

De acordo com uma forma de realização particular da divulgação, a forma cristalina obtida por este método é uma forma polimórfica.

Deve-se notar a este respeito que, em geral, cada um dos enantiómeros (I) e (d) de um dado composto químico conduz, logo que é recristalizado sob as mesmas condições experimentais, as formas cristalinas, incluindo polimórficas, tendo espectros de difração X realizados sobre pó idêntico. A este respeito, é feita referência, em particular para o trabalho de J. Bernstein "Polymorphism in molecular crystals", 2002, University Press, Oxford, UK, e a publicação de G. Coquerel, Enantiomer, 2000, 5(5):481-498, Gordon and Breach Science Publishers. 14

Por este motivo, a forma dextrógira com espectros de difração X das formas cristalinas são idênticas às da forma levógira a seguir expostas, e, reciprocamente, fazem parte da invenção.

No que se segue, a forma polimórfica designada forma I abrange a forma CRL40982 forma I obtida a partir do enantiómero levógiro e a forma CRL40983 forma I obtida a partir do enantiómero dextrógiro.

Forma I

Neste contexto, o método utilizando um solvente selecionado entre acetona, etanol, 1-4 dioxano, acetato de etilo e misturas de orto, meta, paraxileno, e uma etapa de cristalização por arrefecimento lento conduz à obtenção da forma I ou da forma CRL40982 I. 0 método que utiliza um solvente selecionado a partir de metanol, água ou misturas de álcool/água, especialmente metanol/água e etanol/água, e uma etapa de cristalização por arrefecimento rápido conduzem à obtenção da forma I ou da forma CRL 40982 I.

Ainda de acordo com outra forma de realização preferida da divulgação, o método utilizando metanol e uma etapa de cristalização através de precipitação por adição de água fria como anti-solvente do metanol conduz à forma I.

• FORMAS POLIMÓRFICAS DE (-)-MODAFINIL A revelação também se refere ao solvato de dimetilcarbonato de (-)-modafinil, caracterizado pelo seguinte espectro de 15 difração em que d representa a distância reticular e I/Io a intensidade relativa: SOLVATO DE DIMETILCARBONATO 2 teta (graus) d (Â) I/Io (%) 7, 17 12,31 38 9, 12 9,69 29 9, 72 9,09 16 10,35 8,54 35 12,17 7,27 100 14,25 6,21 16 16,26 5,45 10 17,36 5, 10 13 17,72 5, 00 21 18,35 4,83 9 19,16 4, 63 9 19, 88 4,46 14 21,04 4,22 12 21,49 4,13 25 21,73 4,09 24 23,49 3,78 22 24,55 3, 62 35 25,24 3,53 8 26, 05 3,42 9 26, 88 3,32 7 16

SOLVATO DE DIMETILCARBONATO

2 teta (graus) d (Â) I/Io (%) 27,48 3,24 13 27,81 3,21 10 28,79 3, 10 8 Difractómetro: Siemens AG

Noutro aspecto, a revelação refere-se também a um método de conversão de uma primeira forma cristalina de um dos enantiómeros de modafinil numa segunda forma cristalina distinta da primeiro, compreendendo o referido método as etapas de: i) suspender a forma cristalina do referido enantiómero de modafinil num solvente; ii) recuperar a forma cristalina obtida.

Como solventes que são adequados para este processo, pode ser mencionado o acetonitrilo.

Em geral, a forma cristalina inicial é mantida em suspensão a uma temperatura abaixo da temperatura de homogeneização, por um tempo suficiente para permitir a conversão completa da forma inicial. Isto pode variar de acordo com a natureza do solvente, a forma cristalina inicial e a temperatura do meio. Convencionalmente, a forma cristalina é mantida em suspensão durante pelo menos 24 horas à temperatura ambiente, sob pressão atmosférica, geralmente durante cerca de 72 horas. 17 A título ilustrativo, o método é implementado com o (-)-modafinil.

Neste contexto, de acordo com uma forma de realização particular da divulgação, o método utiliza a forma I em acetonitrilo na etapa i) , pelo que se obtém um solvato de acetonitrilo de (-)-modafinil. A título indicativo, a forma I é mantida em suspensão durante vários dias, preferencialmente durante 3 dias à temperatura ambiente, à pressão atmosférica. A divulgação tem, igualmente, por objeto o solvato de acetonitrilo de (-)modafinil susceptível de ser obtido através do processo de recristalização da divulgação. É caracterizado pelo espectro de difração seguinte em que d representa a distância reticular e I/Io a intensidade relativa: SOLVATO DE ACETONITRILO 2 teta (graus) d (Ã) I/Io (%) 5,46 16, 17 46 6,25 14,14 95 7,17 12,32 51 8,28 10, 66 81 9, 02 9, 79 68 9,51 9, 29 53 10,34 8,54 53 18 SOLVATO DE ACEΤΟΝITRILO 2 teta (graus) d (Â) I/Io (%) 10,84 8,15 63 11,33 7,80 79 12,47 7,09 53 14, 02 6, 31 45 15,20 5, 83 35 15,76 5, 62 34 16, 37 5,41 40 17,37 5, 10 51 18,10 4, 90 46 19, 05 4, 66 44 19,36 4,58 37 19,89 4,46 39 20,48 4,33 59 21,14 4,20 55 22,10 4,02 100 22, 65 3, 92 60 23, 17 3, 835 42 23,89 3,72 33 24,72 3, 60 38 24, 93 3,57 37 25, 81 3,45 37 26, 73 3,33 55 19

SOLVATO DE ACETONITRILO 2 teta (graus) d (Ã) I/Io (%) 27,52 3,24 30 27, 97 3,19 30 28,89 3,09 31 29, 44 3, 03 27 Difractómetro: Siemens AG

• COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO A FORMA POLIMÓRFICA I DO (-)-MODAFINIL, E DO (+)-MODAFINIL RESPECTIVAMENTE A invenção visa igualmente composições farmacêuticas compreendendo a forma polimórfica CRL 40982 forma I do (-)-modafinil, CRL 40983 forma I, respectivamente, opcionalmente em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Estas composições podem ser administradas por via oral, na mucosa (por exemplo, ocular, intranasal, pulmonar, gástrica, intestinal, rectal, vaginal, ou através do trato urinário) , ou parentérica (por exemplo, por via subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa ou intraperitoneal). Numa forma de realização preferida, as composições farmacêuticas da invenção são administradas oralmente na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas ou grânulos com libertação imediata ou de libertação controlada, sob a forma de pó, cápsulas, suspensão num líquido ou um gel, emulsão, ou um liofilizado, mais preferencialmente sob a forma de comprimidos, cápsulas, suspensão num líquido ou gel. O veículo de administração 20 pode incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são capazes de assegurar a estabilidade das formas polimórficas (por exemplo, uma suspensão de um polimorfo em óleo).

As composições farmacêuticas da invenção compreendem a forma polimórfica de (-)-modafinil e (+)-modafinil I, opcionalmente em mistura com as formas polimórficas de (-)-modafinil e (+)-modafinil, II, III, IV ou V, respectivamente, e/ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição sólida para administração oral é preparada por adição ao principio ativo de um ou vários excipientes, em particular um material de enchimento e, quando apropriado, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um tensioativo e um emulsionante, um solubilizante, um corante, um substituto do açúcar ou um intensificador de sabor, e moldando-se a mistura, por exemplo como um comprimido ou cápsula.

Exemplos de materiais de enchimento cargas incluem a lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações à base de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de arroz, amido de batata.

Exemplos de ligantes incluem a gelatina, goma adragante, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinil-pirrolidona (PVP), povidona, copovidona, dextrano, dextrina, ciclodextrina e seus derivados tais como hidroxipropil^-ciclodextrina. 21

Exemplos de adoçantes artificiais incluem o aspartame, a sacarina, o ciclamato de sódio.

Exemplos de intensificadores de sabor incluem cacau em pó, hortelã-pimenta em forma de erva, pó aromático, hortelã-pimenta em forma de óleo, borneol e canela em pó.

Exemplos de tensioativos e emulsionantes incluem, em particular, o polissorbato 20, 60, 80, o éster de sacarose (7-11-15), poloxâmero 188, 407, o PEF 300, 400 e o estearato de sorbitano.

Exemplos de agentes solubilizantes incluem o migliole 810, 812, os glicéridos e seus derivados, o propilenoglicol.

Exemplos de agentes de desintegração incluem, por exemplo, polivinilpirrolidona, carmelose de sódio ou ácido alginico ou um seu sal, tal como o alginato de sódio.

Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, fumarato de magnésio estéril, ácido beénico e os seus derivados.

As composições farmacêuticas da presente invenção também pode conter uma outra forma cristalina de (-)-modafinil, ou (+)-modafinil, respectivamente, em particular, a forma I e um outro principio ativo ou inativo em mistura com uma ou mais outras formas polimórficas de modafinil, tais como a forma III, forma II, forma IV e forma V. 22

Para os fins da presente invenção, o termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" inclui solventes, meios de dispersão, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardamento de absorção. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica.

No que se segue, os exemplos são apresentados para ilustrar a presente invenção. FIGURAS (de referência)

A Figura 1 mostra o espectro de difração de raios-X realizados sobre pó correspondente ao solvato de dimetilcarbonato do enantiómero levógiro, dextrógiro de modafinil, respectivamente (difractómetro Siemens AG).

A Figura 2 mostra o espectro de difração de raios-X realizados sobre Pó correspondente ao solvato de acetonitrilo do enantiómero levógiro, dextrógiro de modafinil, respectivamente (difractómetro Siemens AG).

EXEMPLOS

PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA I DO ENANTIÓMERO DE (-)-MODAFINIL, E DE (+)-MODAFINIL RESPECTIVAMENTE GENERALIDADES

As novas formas cristalinas dos enantiómeros de modafinil foram caracterizadas, respectivamente, por espectroscopia de difração de pó por raios-X, o que proporciona uma impressão digital única, caracteristica da forma cristalina estudada e permite diferenciá-la dos enantiómeros de modafinil amorfo e quaisquer outras formas cristalinas dos enantiómeros de modafinil. 23

Os dados de difração de raios X foram medidos quer: - usando um sistema como o difractómetro de pó por raios X D5005 (Siemens AG, Karlsruhe, Alemanha, método analítico de dados Eva 5,0), com uma radiação de cobre de níquel filtrado de λ = 1,540 Â (com uma velocidade do acelerador de 4 0 kV, corrente do tubo 4 0 mA) , com uma rotação da amostra durante a medição (ângulo: 3-40° [2 teta]; a uma velocidade de 0,04° [2 tetajs’1, o tamanho do passo é de 0,04°, preparação de amostras com uma orientação preferencial). - utilizando um sistema de Rigaku Miniflex (Elexience) com o dif ractómetro de pó de raios-X, com uma radiação de crómio, um velocidade de aceleração de 30 kV, corrente de tubo 15 mA e com uma rotação da amostra durante a medição (ângulo: 3-80° [2 teta]; a uma velocidade de 0,05° [2 teta]s_1, o tamanho do intervalo é de 0,1°, a preparação da amostra, com uma orientação preferencial). - usando o sistema Gadds com o difractómetro de pó de raios X (Bruker, Holanda), equipado com uma detector "de área Hi-Star" e equipado para análise de placas de 96 poços. As análises foram realizadas à temperatura ambiente usando uma radiação de cobre CuKaifa na região dos ângulos de 2 teta entre 3 e 42°. O espectro de dif ração por cada poço é recolhido entre duas áreas de valor de ângulo 2 teta (3^2 Theta < 21° e 19° ^ 2 Teta ^ 42°) com um tempo de exposição compreendido entre 50 e 250 segundos. É claro que, os valores de intensidade podem variar dependendo da preparação da amostra, da montagem e dos instrumentos de medição. A medida de 2 teta pode também ser afectada por alterações relacionadas com os 24 instrumentos de medição, de modo que os picos correspondentes podem variar de ± 0,04° a ± 0,2°, dependendo do aparelho. Além disso, o perito apreciará por dispor de distâncias reticulares que constituem dados essenciais dos espectros de difração. As distâncias reticulares são calculadas utilizando a equação de Bragg [ (2d sin teta = ηλ, onde d = distância reticular (Â) , λ = comprimento de onda da radiação de cobre, teta = ângulo de rotação do cristal (em graus)] quando esta relação é satisfeita. EXEMPLOS DE 1 A 10: PREPARAÇAO DA FORMA I DO (-)-MODAFINIL, E DO (+)-MODAFINIL, RESPECTIVAMENTE - Exemplo 1: a) 0 enantiómero I de modafinil foi dissolvido a refluxo num solvente polar: metanol, etanol absoluto, etanol absoluto contendo 3% de água, etanol desnaturado com tolueno (2,5%) e contendo 3 % de água, e água, de acordo com as condições experimentais descritas na Tabela 1.

Tabela 1

Solvente Quantidade de I- Volume de Rendimento (%) modafinil (g) solvente (ml) Metanol 8,37 <50 63 Etanol absoluto 7,85 115 56 Etanol absoluto + 5 70 54 3% de água Etanol desnaturado 5 70 56 com tolueno + 3% de água Água 5 >400 88 25

Após um arrefecimento rápido por imersão num banho de água gelada durante 30 minutos, a mistura foi filtrada e seca numa estufa a 35°C. 0 produto cristalizado foi identificado pelo seu espectro de difração em pó de raios X como estando o polimorfo de forma I do I-enantiómero de modafinil. b) O enantiómero de modafinil (555 g) , tratado nas mesmas condições experimentais que no Exemplo 1 numa mistura de etanol desnaturado, em tolueno (2 L) e água (0,1 L) , cristaliza sob a forma polimórfica I conforme identificado pelo seu espectro de difração em pó de raios-X, com um rendimento de 91%. - Exemplo 2: Recristalização a partir de acetona a) 2 g de (-)-modafinil são suspensos em acetona (20 ml) num balão de três tubuladuras equipado com um condensador, um termómetro e um agitador. A mistura é aquecida até ao refluxo. A mistura de reação é agitada durante 30 minutos a cerca de 56°C até dissolução completa do (-)-modafinil. A solução é então arrefecida lentamente a uma velocidade de -0,5°C/min até 10°C com agitação. A mistura de reação é filtrada e o sólido obtido é seco para formar a forma I do (-)-modafinil, identificado pelo seu espectro de difração X. 62% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao ( + ) -modafinil, levam à produção de um espectro de difração de raios-X semelhante. - Exemplo 3: Recristalização a partir de metanol a) 1 g de (-)-modafinil é adicionado a 7 ml de metanol e aquecido ao refluxo até à dissolução completa. A mistura 26 de reação é precipitada pela adição de 6 ml de água a 1°C. A suspensão é mantida sob agitação durante 1 min e depois filtrada através de vidro sinterizado (N°3) . 0 sólido isolado é seco para formar a forma I do (-)-modafinil, identificado pelo seu espectro de difração X. 55% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao ( + ) -modafinil, levam à produção de um espectro de difração de raios-X semelhante. - Exemplo 4: Recristalizaçào a partir de metanol (2° exemplo) a) 2,5 g de (-)-modafinil são adicionados a 90 ml de metanol aquecido ao refluxo até à dissolução completa do (-)-modafinil. A solução limpida é adicionada a 200 ml de água a 1°C e deixada durante 10 minutos, sem agitação. A mistura de reação é filtrada e o sólido recuperado é seco para formar a forma I do (-)-modafinil, identificado pelo seu espectro de difração X. 78% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao ( + ) -modafinil, levam à produção de um espectro de difração de raios-X semelhante. - Exemplo 5: Recristalização a partir de dioxano 1-4 a) Num balão de 50 mL, introduz-se 20 mL de dioxano 1-4 e aquece-se ao refluxo. 2 g de (-)-modafinil são adicionados para obter a saturação; a agitação é proporcionada por um agitador magnético (300 rotações/min). A mistura é arrefecida após a solubilização completa do (-)-modafinil com um arrefecimento de -0,5°C/min até 20°C. Os cristais 27 obtidos são filtrados sobre vidro sinteterizado e identificado como a forma I pelo seu espectro de difração X. 51% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao (+)-modafinil, levam à produção de um espextro de difração de raios-X semelhante. - Exemplo 6: Recristalização a partir de uma mistura de orto, meta e para-xileno a) Num balão de 250 ml, são adicionados 180 ml de uma mistura de orto, meta e para-xileno e aquecida ao refluxo. São adicionados 0,5 g de (-)-modafinil para obter a saturação; a agitação é proporcionada por um agitador magnético (300 rotações/min). A mistura é arrefecida após a solubilização completa do (-)-modafinil com um arrefecimento de -0,5°C/min até 15°C. Os cristais obtidos são filtrados sobre vidro sinterizado e identificado como a forma I pelo seu espectro de difração X. 26% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao ( + ) -modafinil, levam à produção de um espectro de difração de raios-X semelhante. - Exemplo 7: Recristalização a partir de acetato de etilo a) Num balão de 250 ml, é introduzido 100 mL de acetato de etilo e a mistura é submetida a refluxo; 2 g de (-)-modafinil são adicionados para obter a saturação; agitação é fornecida por um agitador magnético (300 rotações/min). A mistura é arrefecida após a solubilização completa do (-)-modafinil com um arrefecimento de -0,5°C/min até 20°C. 28

Os cristais obtidos são filtrados sobre vidro sinterizado e identificado como a forma I do espectro de difração X. 66% de rendimento. b) o ( + )-modafinil (3 g) foi dissolvido em refluxo no acetato de etilo (100 ml) . Depois do arrefecimento por imersão num banho de água e gelo durante 30 minutos, a mistura foi filtrada e seca numa estufa a 50 °C sob vácuo. O produto cristalino foi identificado pelo seu espectro de difração em pó de raios X como sendo o polimorfo de forma I do (+)-modafinil. - Exemplo 8: a partir de outras formas polimórficas a) as CRL40982 forma IV (0,5 g) e CRL40982 forma II (0,5 g) dão a forma I por aquecimento a 100°C.

Além disso, a forma I pura de (-)-modafinil, pode ser preparada por re-saponificação de uma mistura da forma I de (-)-modafinil (0,5 g) e da forma II (0,5 g) e da forma III (0,5 g) em acetona (20 ml) durante suficiente para uma completa transformação (3 dias).

Em ambos os procedimentos, a forma I foi identificada pelo seu espectro de difração de raios X obtido sobre pó. b) A utilização de (+)-modafinil (CRL 40983) sob as mesmas condições conduziu aos mesmos resultados. - Exemplo 9: a partir do solvato de acetonitrilo a) 1 g de solvato de acetonitrilo de (-)-modafinil, aquecido a 100°C durante 8 horas transforma-se num sólido branco identificado como sendo a forma I do (-)-modafinil pelo seu espectro de difração de pó de raios-X. 29 b) A utilização de ( + )-modafinil (CRL 40983) sob as mesmas condições conduziu aos mesmos resultados. - Exemplo 10: a partir do solvato de monodimetilcarbonato a) 1 g de solvato de monodimetilcarbonato de (-)-modafinil, aquecido a 110°C durante 16 horas transforma-se num sólido branco identificado como sendo a forma I do (-)-modafinil pelo seu espectro de difração de pó de raios-X. b) A utilização de (+)-modafinil (CRL 40983) sob as mesmas condições conduziu aos mesmos resultados.

EXEMPLOS DE 11 A 12 DE REFERÊNCIA: PREPARAÇÃO DE SOLVATOS DE (-)-MODAFINIL E DE (+)-MODAFINIL - Exemplo de Referência 11: Preparação de solvato de dimetilcarbonato de -(-)-modafinil a) 2 g de (-)-modafinil, são adicionados a 20 ml de dimetilcarbonato e aquecido a refluxo. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, até à dissolução completa do (-)-modafinil. A solução é arrefecida lentamente (0,5°/ min) até 10°C com agitação. A mistura de reação foi então filtrada através de um vidro sinterizado (N°3). A análise de solvato de modafinil de dimetilcarbonato mostra uma massa de cerca de 24% a partir de 50°C a 110°C. A estequiometria do solvato de dimetilcarbonato é de 1-1. É, por conseguinte, um verdadeiro solvato, identificado como solvato de dimetilcarbonato de -(-)-modafinil pelo seu espectro de difração de raios X em pó. 88% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao ( + ) -modafinil, levam à produção de um espectro de difração de raios-X semelhante. 30

Exemplo de Referência 12: Preparação de solvato de acetonitrilo de (-)-modafinil a) Os cristais de (-)-modafinil de forma polimórfica I são suspensos em acetonitrilo durante 3 dias a 20°C. 0 sólido recuperado é identificado como solvato de acetonitrilo por difração de raios-X 0 solvato é um solvato verdadeiro de estequiometria: 1-1. identificado como solvato de acetonitrilo de (-)-modafinil, pelo seu espectro de difração em pó de raios-X. 92% de rendimento. b) As mesmas condições experimentais aplicadas ao ( + ) -modafinil, levam à produção de um espectro de difração de raios-X semelhante.

EXEMPLOS 13 A 14: ESTRUTURAS CRISTALINAS - Exemplo 13: Estrutura do ácido modafinico

Cristais de modafinil foram obtidos em acetona. Esta fase tem as seguintes caracteristicas: - P3i hexagonal ou P32 seguindo o enantiómero, o modafinil é um conglomerado; - a = 9,55, b = 9,55, c = 13,14 Â - α = 90.000, β = 90.000, γ = 120.000°

As intensidades difractadas foram medidas utilizando um difractómetro automático SMART APEX (Bruker) a 20°C. A estrutura foi resolvida com os softwares Saintplus, Sadabs, Shelxs. 31

Deve-se notar a natureza invulgar deste grupo de espaço para moléculas orgânicas quirais.

Na rede cristalina, o padrão é repetido três vezes, ou mesmo Z = 1. Estas moléculas estão ligadas entre si por pontes de hidrogénio, através de funções ácidas e sulfóxido. Pode notar-se que as interações mais fortes (ligações de hidrogénio) rodeiam o eixo ao longo da direção helicoidal ternária seguindo a direção cristalográfica z. - Exemplo 14: Estrutura da forma I do (-) e (+)-modafinil

Foi determinada a estrutura cristalina da forma I do ( + ) -modafinil identificado como idêntica à da forma I do (-) modafinil. Tem as seguintes características: - Sistema cristalino = Monoclínico; - Grupo espacial = P2i - a = 5, 6938, b = 26, 5024, c = 9, 3346 Â - β = 105970°

As intensidades difractadas foram medidas utilizando um difractómetro automático SMART APEX (Bruker) a 20°C. 32

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma polimórfica do enantiómero dextrógiro ou levógiro de modafinil, designada por forma I, caracterizada por (i) produzir um espectro de difração de raios X compreendendo os picos de intensidade em distâncias reticulares: 8,54; 4,27; 4,02; 3,98 (Â) ou (ii) produzir um espectro de difração de raios-X compreendendo os picos de intensidade a valores de ângulo de 2 teta: 15,4; 31,1; 33,1 e 33,4 (graus) medidos utilizando um difractómetro Rigaku Miniflex (Elexience) usando radiação de crómio, sendo o erro nos valores de 2 teta de ± 0,2 graus 2 teta.
2. Forma polimórfica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por produzir um espectro de difração de raios-X compreendendo os picos de intensidade para as distâncias reticulares: 8,54; 4,27; 4,02; 3,98 (Á) .
3. Forma polimórfica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por produzir um espectro de difração de raios-X compreendendo, ainda, os picos de intensidade para as distâncias reticulares: 13,40; 6,34; 5,01; 4,68; 4,62; 4,44; 4,20; 4,15; 3,90; 3,80; 3,43 (Â).
4. Forma polimórfica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por produzir um espectro de difração de raios-X compreendendo os picos de intensidade para valores de ângulo de 2 teta: 15,4; 31,1; 33,1 e 33,4 (graus) medido utilizando um difractómetro Miniflex Rigaku (Elexience) utilizando radiação de crómio, sendo o erro nos valores de 2 teta de ± 0,2 graus 2 teta.
5. Forma polimórfica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por produzir um espectro de difração de 1 raio-X compreendendo, ainda, os picos de intensidade de valores de 2 teta: 9,8; 20,8; 26,4; 28,3; 28,7; 29,9; 31,6; 32; 34,1; 35,1 e 39 (graus), medidosusando um difractómetro Miniflex Rigaku (Elexience) com radiação de crómio, sendo o erro nos valores de 2 teta de ± 0,2 graus 2 teta.
6. Forma polimórfica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a forma polimórfica é caracterizado como se segue: CRL 40982 FORMA I Teta (graus) d (A) I/IO (%) 9, 8±0,2 13, 40 32 15,4±0,2 8,54 87 20,8±0,2 6, 34 24 26, 4±0,2 5, 01 14 28,310,2 4, 68 19 28,710,2 4, 62 16 29, 910,2 4,44 45 31,110,2 4,27 100 31,610,2 4,20 23 3210,2 4,15 14 33,110,2 4,02 78 33,410,2 3, 98 84 34,110,2 3, 90 16 35,110,2 3, 80 15 3910,2 3,43 22 estes valores foram medidos usando um difractómetro Miniflex Rigaku (Elexience) utilizando radiação de crómio. 2
7. Composição farmacêutica compreendendo a forma polimórfica do (-) modafinil ou do (+)-modafinil, designada forma I, de acordo com as reivindicações 1-6 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composição farmacêutica compreendendo a forma polimórfica levógira ou dextrógira do modafinil designada por forma I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Forma polimórfica do modafinil de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o enantiómero é o enantiómero (-).
10. Forma polimórfica do modafinil de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o enantiómero é o enantiómero (+).
11. Composição farmacêutica que compreende uma forma polimórfica de (-) modafinil ou uma forma polimórfica de (+) modafinil de acordo com a reivindicação 9 ou 10, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição farmacêutica consistindo numa forma polimórfica de (-) modafinil ou uma forma polimórfica de (+) modafinil, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 e 10, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 3