ES2575018T3 - Forma cristalina de los enantiómeros ópticos de modafinilo - Google Patents

Forma cristalina de los enantiómeros ópticos de modafinilo Download PDF

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ES2575018T3
ES2575018T3 ES13177660.1T ES13177660T ES2575018T3 ES 2575018 T3 ES2575018 T3 ES 2575018T3 ES 13177660 T ES13177660 T ES 13177660T ES 2575018 T3 ES2575018 T3 ES 2575018T3
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cooling
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Laurent Courvoisier
Stéphanie GRAF
Gilles Serrure
Gérard Coquerel
Sébastien Rose
Christine Besselievre
Franck Mallet
Adriaan Jan Van Langevelde
Pierre Leproust
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Teva Sante SAS
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Abstract

El uso de la forma polimórfica del enantiómero levógiro o dextrógiro de modafinilo, designada forma I, caracterizada porque (i) produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 8,54, 4,27, 4, 02, 3.98 (A) o (ii) porque produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a valores de ángulo 2 theta: 15,4, 31,1, 33,1 y 33, 4 (grados), medidos usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando radiación de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0,2 grados 2 theta para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección seleccionada de hipersomnia, apnea del sueño, somnolencia excesiva asociada con una enfermedad, apnea obstructiva del sueño, narcolepsia, somnolencia, la somnolencia excesiva, somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, los trastornos del sistema nervioso central, la protección del tejido cerebral vis-à-vis la isquemia, el deterioro de la vigilancia, trastornos de la atención, estado de fatiga, depresión, depresión relacionada con el bajo la luz del sol, la esquizofrenia, el trabajo por turnos, desfase horario, trastornos de la alimentación, en el que los actos modafinilo como un estimulador del apetito, la estimulación de las funciones cognitivas a dosis bajas.

Description

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Forma cristalina de los enantiomeros opticos de modafinilo Descripcion
[0001] La invencion se refiere a formas cristalinas de los enantiomeros de modafinilo, as! como una forma cristalina susceptible de obtenerse de acuerdo con este procedimiento.
[0002] Tambien se describe un nuevo metodo de preparacion de los enantiomeros opticos de modafinilo a partir del acido (i)modaflnico.
[0003] La patente de EE.UU. 4.177.290 describe el modafinilo en forma racemica, tambien llamado (±) 2- (benzhidrilsulfinilo) acetamida o (±) 2-[(di-fenilmetil)sulfinil]acetamida en forma de compuesto con propiedades estimulantes del sistema nervioso central.
[0004] La patente de EE.UU. 4.927.855 describe los dos enantiomeros opticos de modafinilo. Se describe mas en particular el enantiomero levogiro y su uso como un estimulante o un agente antidepresivo en el tratamiento de la hipersomnia y los trastornos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. El metodo de preparacion de los dos enantiomeros opticos de modafinilo a partir del acido (±) modaflcio o acido (±)-benzhidrilsulfinilacetico descrito en este documento se representa en el siguiente esquema de slntesis:
imagen1
Acido (±) benzhidrilsulfinilacetico (-)-behzhidrilsulfinilacetato do(-)-a-metilbenzilamino
1) MejSO4, NajCOj agua
imagen2
*en relation al acido(-)-benzhidrilsulfinilacetico
[0005] Este proceso consiste en lograr, en un primer paso, una duplicacion de los enantiomeros opticos del acido (±) modaflnicos a traves de la formation de diastereomeros con el agente opticamente activo con a-metilbencilamina.
[0006] El (-)-benzhidrilsulfinilacetato de(-)-a -metilbencilamina se convierte a continuation por hidrolisis acida en un acido (-)-benzhidrilsulfinilacetico. Este es esterificado en presencia de sulfato de dimetilo y luego amidado en presencia de amoniaco (gas). El enantiomero (-) o I (levogiro) de modafinilo se obtiene por este metodo con un rendimiento global de 5,7% en comparacion con el acido (±) modaflnico, calculado sobre la base del rendimiento para cada paso.
[0007] El documento WO 02/10125 A1 da a conocer un procedimiento mejorado para la preparacion de modafinilo, que de este modo se puede aislar con gran pureza por una unica cristalizacion. El proceso produce modafinilo libre de productos sulfonados de sobre-oxidacion y otros subproductos. Se proporcionan otras nuevas formas cristalinas II-VI de modafinilo y procedimientos para su preparacion.
[0008] La Declaration de Juan Mallamo, Doctor en Ciencias, presentada el 22 de marzo de 2012 Como parte del examen de la solicitud EP03799631.1 indica que el documento WO 02/10125 ("Singer et al.") describe las formas polimorficas de modafinilo, pero Singer et al. no da a conocer formas polimorficas de (-) - modafinilo. Tambien establece que ninguno pollmero descrito en Singer et al. produce un espectro PXRD que corresponden al espectro PXRD del polimorfo (-) - modafinilo forma I reclamado.
[0009] La invencion se refiere al uso de una forma polimorfica de enantiomero dextrogiro o levogiro de modafinilo, la forma designada I, caracterizada porque (i) se produce una difraccion de rayos X a distancias reticulares: 8, 54; 4,27; 4,02; 3,98 (A); o (ii) que produce un espectro de difraccion de rayos X que comprende picos de intensidad en el
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angulo 2 theta: 15,4; 31,1; 33,1 y 33,4 (grados), medido usando un difractometro Rigaku Miniflex (Elexience) utilizando un cromo radiacion, los valores de error para 2 theta siendo 6 0,2 grados 2 theta, para la fabricacion un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una afeccion seleccionada del hipersomnia, apnea sueno, somnolencia excesiva asociada con una enfermedad, apnea obstructiva del sueno, narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva, somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, trastornos del sistema nervioso central, la proteccion de tejido cerebral-vis atornillar la isquemia, el deterioro de la vigilancia, trastornos de atencion, estado de fatiga, depresion, depresion relacionada con la luz del sol baja, la esquizofrenia, el trabajo por turnos, el jet lag, la trastornos de la alimentacion, en el que el modafinilo actua como un estimulador del apetito, la estimulacion de la funcion cognitiva a dosis bajas.
[0010] La invencion tambien se refiere a un metodo para preparar una forma polimorfica de dextrogiro o levogiro enantiomero de modafinilo, la forma designada I, caracterizado porque produce una difraccion de rayos X que comprende rayos de intensidad a espaciamientos: 8,54; 4,27; 4,02; 3,98 (A), metodo que comprende las etapas de:
i) disolver uno de los enantiomeros opticos de modafinilo en un disolvente;
ii) cristalizar el enantiomero de modafinilo;
iii) recuperar la forma cristalina del enantiomero de modafinilo obtenido de este modo, en el que el disolvente usado en la etapa i) es acetona, 1-4 dioxano, acetato de etilo, orto, meta o para-xileno, una mezcla de orto, meta y / o para-xileno, y en el que la cristalizacion comprende el enfriamiento de la solucion obtenida en la etapa i) y el enfriamiento es lento, o
en el que el disolvente usado en la etapa i) es metanol, etanol, agua o alcohol / mezclas de agua, y en el que la cristalizacion comprende el enfriamiento de la solucion obtenida en la etapa i ) y el enfriamiento es rapido.
[0011] El termino "enantiomero" se refiere a moleculas estereoisomeras que son imagenes de espejo de la otra no superponibles. Los enantiomeros son tlpicamente designados ya sea por (+) y (-) por (d) y (l), lo que indica una rotacion optica en el centro quiral.
[0012] La estereoisomerla puede senalar por cualquiera de (D) o (L) por (R) y (S), que son descriptivos de la configuracion absoluta.
[0013] En lo que sigue, el enantiomero levogiro de modafinilo se denota sin enantiomero o el (-), el enantiomero dextrogiro estando para su designado enantiomero d o (+).
[0014] Ahora se ha encontrado un procedimiento que permita obtener diferentes formas cristalinas de enantiomeros opticos de modafinilo. Mas especlficamente, los inventores han demostrado que la forma cristalina obtenida principalmente depende de la naturaleza del disolvente de recristalizacion utilizado.
[0015] El termino "forma cristalina" se refiere indistintamente, tal como se define en este documento, a una forma polimorfica o solvato.
[0016] Por "forma polimorfica" se entiende a una estructura organizada que solo implica moleculas de soluto, y que tiene una huella cristalina caracterlstica.
[0017] El termino "solvato" se refiere a una estructura organizada con una huella cristalina caracterlstica que implica a la vez moleculas de soluto y moleculas de disolvente. Los solvatos que implican una molecula de soluto por una molecula de disolvente se llaman solvatos verdaderos.
[0018] Los inventores han demostrado que I-modafinil y d-modafinil preparados segun las condiciones descritas en la patente US 4.177.290 se han obtenido bajo la forma de una misma forma polimorfica designada como forma I, la cual corresponde a la forma polimorfica termodinamicamente mas estable, en las condiciones normales de temperatura y de presion.
[0019] La forma I muestra el espectro de difraccion de rayos X posterior en el que d representa la distancia reticular y la relacion (I/Io) de intensidad relativa.
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CRL 40982 FORMA I
2 Theta (grados)
d (A) I/lo (%)
9.8
13.40 32
15.4
8.54 87
20.8
6.34 24
26.4
5.01 14
28.3
4.68 19
28.7
4.62 16
29.9
4.44 45
31.1
4.27 100
31.6
4.20 23
32
4.15 14
33.1
4.02 78
33.4
3.98 84
34.1
3.90 16
35.1
3.80 15
39
3.43 22
Difractmetro: Miniflex Rigaku (Elexience)
[0020] Las formas cristalinas de un compuesto dado presentan generalmente propiedades flsicas, farmaceuticas, fisiologicas y biologicas muy distintas unas de otras.
[0021] En este sentido, las formas cristalinas de modafinilo opticamente activo, particularmente las formas polimorficas, son interesantes en cuanto a que tienen caracterlsticas diferentes y ventajosas en comparacion con la forma I.
[0022] Se ha descubierto, de acuerdo con otro aspecto de la descripcion, un nuevo metodo de preparacion de los enantiomeros opticos de modafinilo a partir del acido (i)-modaflnico, permitiendo dicho metodo el aislamiento de cada enantiomero con rendimientos y una pureza optica significativamente mas altos que los descritos en la patente de EE.UU. 4.927.855.
[0023] De manera particularmente ventajosa, se ha desarrollado un metodo para el desdoblamiento de los dos enantiomeros opticos del acido (i)-modaflnico por cristalizacion preferencial, aplicable de manera ventajosa a escala preparativa.
[0024] Este proceso de desdoblamiento del acido (i)-modaflnico tiene muchas ventajas:
- evita el uso de un costoso agente quiral intermedio cuya preparacion posterior implica perdidas que pocas ocasiones estaran por debajo del 10% (De Min., M., Levy, G. y Micheau J.-C, 1988; J. chem. Phys. 85, 60319);
- los dos enantiomeros se obtienen directamente, a diferencia del metodo que utiliza la desdoblamiento clasico por formacion de sales diastereoisomeras;
- el rendimiento es teoricamente cuantitativo como resultado de reciclajes sucesivos de las aguas madres;
- la purificacion de cristales de enantiomeros brutos es sencilla.
[0025] De este modo la divulgacion pretende proporcionar un proceso para la preparacion de formas cristalinas de los enantiomeros de modafinilo.
[0026] La divulgacion tambien tiene por objeto proponer un nuevo metodo para la preparacion de enantiomeros opticos de modafinilo, y especialmente para el enantiomero levogiro de modafinilo.
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• PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR LA FORMA POLIMORFICA I DE L-MODAFINILO
[0027] Estos y otros objetivos se consiguen por la presente divulgacion que se refiere de manera mas especlfica, en un primer aspecto, a un proceso para la preparacion de la forma cristalina I de los enantiomeros opticos de modafinilo, que incluye los siguientes pasos:
i) disolver uno de los enantiomeros opticos de modafinilo en un disolvente que no sea etanol;
ii) cristalizar dicho enantiomero de modafinilo; y
iii) recuperar la forma cristalina llamada forma I del enantiomero de modafinilo obtenida de este modo.
[0028] Dentro de la presente divulgacion, el disolvente usado en la etapa i) del proceso, tambien llamado "disolvente de recristalizacion" es un disolvente capaz de cristalizar dicho enantiomero optico de modafinilo, preferiblemente a presion atmosferica. Se trata, en otras palabras, de cualquier disolvente A capaz de formar, a una presion dada, con al menos uno de los enantiomeros
- en un primer intervalo de temperatura y concentration, un sistema de una sola fase que incluya al menos uno de los enantiomeros en solution diluida en disolvente A;
- en un segundo intervalo de temperatura y concentracion distinta de la anterior, un segundo sistema de dos fases que incluya cristales de dicho enantiomero en presencia de una solucion saturada,
estando las dos zonas separadas una de la otra por la curva de solubilidad de dicho enantiomero T (°C) = f (concentracion en enantiomero) a la presion considerada.
[0029] En general, la cristalizacion de la etapa ii) consiste en pasar del sistema de una sola fase al de dos fases mediante la variation de la temperatura y la concentracion.
[0030] A modo de ilustracion y no de limitation de disolventes que pueden ser adecuados para el proceso de recristalizacion de acuerdo con la divulgacion, se pueden citar especialmente los disolventes alcoholicos, disolventes de esteres de acidos carboxllicos, disolventes de eter, disolventes clorados, disolventes aromaticos y disolventes cetonicos alifaticos inferiores. Otros disolventes son, por ejemplo, los disolventes de acidos carboxllicos, disolventes polares aproticos, hidrocarburos aliclclicos, hidrocarburos alifaticos, carbonatos, heteroaromaticos y agua.
[0031] Entre los disolventes alcoholicos, podemos citar especialmente los alcoholes alqullicos inferiores tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, 2-metil-2-pentanol, 1,2-propanodiol, alcohol t-amllico, metanol, siendo el propanol e isopropanol los preferidos de manera particular.
[0032] Entre los disolventes esteres de acidos carboxllicos se incluyen especialmente acetatos de alquilo tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, formiatos de alquilo tales como formiato de etilo, siendo particularmente preferido el acetato de etilo,.
[0033] Son utiles como disolventes etereo de recristalizacion el eter dietllico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, eter de dibutilo, eter de isopropilo, terc-butil metil eter, tetrahidropirano, siendo el tetrahidrofurano el preferido de manera particular.
[0034] Entre los disolventes clorados, podemos citar hidrocarburos clorados, especialmente cloroformo, 1,2- dicloroetano, diclorometano y compuestos aromaticos clorados tales como clorobenceno.
[0035] Ejemplos de disolventes aromaticos incluyen orto-, meta, paraxileno o una mezcla de orto, meta y para- xileno, metoxibenceno, nitrobenceno, trifluorotolueno, tolueno, siendo particularmente preferidos orto, meta y paraxileno.
[0036] Son utiles como disolventes cetonicos los disolventes tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, butan-2-ona, ciclopentanona, metil-isobutil-cetona, 2-pentanona, 3-pentanona.
[0037] Como ejemplo de disolvente de acido carboxllico, se puede mencionar de manera particular el acido acetico.
[0038] Como ejemplo de disolvente heteroaromatico, se puede mencionar de manera particular la piridina.
[0039] Ejemplos de disolventes aproticos polares incluyen acetonitrilo, propionitrilo, 4-metil-morfolina, N,N- dimetilacetamida, nitrometano, trietilamina y N-metil-pirrolidona (NMP).
[0040] Ejemplos de hidrocarburos alifaticos incluyen heptano y 2,2-4-trimetilpentano.
[0041] Ejemplos de hidrocarburos aliclclicos incluyen ciclopentano y ciclohexano.
[0042] Ejemplos de carbonatos incluyen carbonatos de alquilo tales como carbonato de dimetilo.
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[0043] De acuerdo con una forma de realizacion preferida del metodo de la divulgacion, los disolventes de cristalizacion se seleccionan a partir de acetona, metanol, 1-4 dioxano, acetato de etilo, y mezclas de orto-, meta-, paraxileno, isopropanol, n-propanol, carbonato de dimetilo, tetrahidrofurano, cloroformo y metiletilcetona, agua y mezclas de alcohol/h^O.
[0044] Por lo tanto, las formas cristalinas de enantiomeros opticos de modafinilo se pueden conseguir por recristalizacion de los enantiomeros en ciertos disolventes, en los que la naturaleza y, opcionalmente, las condiciones de cristalizacion determinan principalmente el tipo de forma cristalina obtenida.
[0045] El disolvente de recristalizacion, a traves de su interaccion con los grupos funcionales y sustituyentes electrones o donadores de electrones, puede en realidad promover ciertos arreglos moleculares que crearan una forma de cristalizacion especlfica en condiciones dadas de cristalizacion.
[0046] En general, el disolvente de recristalizacion usado en la etapa i) se calienta, en particular, a reflujo hasta la disolucion completa del enantiomero optico de modafinilo en el disolvente. Si la concentracion optica del enantiomero de modafinilo en el paso i) no es un factor crltico en la cristalizacion, se prefiere sin embargo operar en presencia de una concentracion de enantiomero optico del modafinilo cerca de la concentracion de saturation en el disolvente de recristalizacion considerado.
[0047] De acuerdo con una realizacion de la divulgacion, el enantiomero optico de modafinilo se disolvio por calentamiento a reflujo del disolvente y una cantidad adicional de dicho enantiomero optico se anadio a continuation en porciones con el fin de alcanzar la saturacion. Se puede anadir un disolvente adicional para asegurar la disolucion completa.
[0048] De acuerdo con otra realizacion de la divulgacion, el enantiomero optico de modafinilo se suspende en el disolvente calentado a reflujo, y entonces se anade una cantidad adicional de disolvente en porciones a fin de obtener una solucion homogenea y llegar a la saturacion.
[0049] La cristalizacion del enantiomero optico de modafinilo en la etapa ii) se puede acelerar mediante las tecnicas conocidas por los expertos, a saber, el enfriamiento de la solution, la evaporation de una parte del disolvente, la adicion de un anti-disolvente o la siembra de la solucion con cristales de modafinilo opticamente activo de la misma forma cristalina que la esperada. Por lo general, la mezcla se agita durante todo el proceso de cristalizacion, con el fin de obtener una suspension homogenea y una renovation rapida de las aguas madres alrededor de cada uno de los cristalitos.
[0050] El proceso de cristalizacion del metodo de la divulgacion se puede realizar en terminos de termodinamica o cinetica.
[0051] Para los fines de esta description, se entiende por "cristalizacion en condiciones termodinamicas" la cristalizacion llevada a cabo en condiciones en las que se mantiene el equilibrio entre la solucion homogenea, por un lado, y la solucion saturada en presencia de cristales en una de l- o d-modafinilo, por otro lado.
[0052] Por ejemplo, una cristalizacion termodinamica puede realizarse enfriando lentamente la solucion obtenida en la etapa i), habitualmente por enfriamiento de la solucion a temperatura ambiente o mediante la aplicacion de una velocidad o un enfriamiento inferior o igual a 0,75 °C / min, preferiblemente a 0,6 °C y mas preferiblemente al
0,5 ° C / min.
[0053] Se entiende por "cristalizacion llevada a cabo bajo condiciones cineticas", tal como se define en este documento, la cristalizacion en la que el equilibrio entre la solucion homogenea, por un lado, y la solucion saturada en presencia de cristales de d o I-modafinilo, por otra parte, se traslada rapidamente hacia este ultimo region de dos fases, es decir, a la formation de cristales.
[0054] Ilustrativamente, una cristalizacion conocida como cinetica se puede realizar, de manera particular, por enfriamiento rapido, por ejemplo mediante la aplicacion de un enfriamiento de 300 °C/min, o por precipitation mediante la adicion de un antidisolvente a la solucion obtenida en la etapa i ).
[0055] A modo de ilustracion y no de limitation, estos dos tipos de cristalizacion termodinamica o cinetica se realizan en esta descripcion por enfriamiento lento o rapido.
[0056] Por supuesto, cualquier otra tecnica de cristalizacion tal como la evaporacion del disolvente o la precipitacion, que permiten situarse en condiciones de cinetica y/o termodinamica, entran tambien en el marco del proceso de la divulgacion.
[0057] Por lo tanto, en una realizacion particular de la divulgacion, la etapa de cristalizacion ii) puede llevarse a cabo por precipitacion, en presencia de cristales de siembra de la forma cristalina deseada.
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[0058] Los inventores tambien han demostrado que algunos disolventes pueden conducir a formas cristalinas, especlficamente a formas polimorficas, distintas dependiendo de si la cristalizacion se lleva a cabo bajo condiciones de cinetica o termodinamica.
[0059] De acuerdo con una forma de realizacion preferida de la divulgacion, la cristalizacion incluye el enfriamiento de la solucion obtenida en la etapa i).
[0060] En su caso, en una primera forma de realizacion, el enfriamiento es rapido y se corresponde por lo general a un remojo de la solucion obtenida en la etapa i) en un bano de temperatura inferior o igual a 0 °C, tal como un bano de agua helada durante un tiempo suficiente para permitir la cristalizacion completa de la solucion, o, alternativamente, a un enfriamiento con una rampa de enfriamiento comprendida por ejemplo entre -1 °C y -5 °C /min.
[0061] De acuerdo con una segunda realizacion de la descripcion, el enfriamiento es lento. En este contexto, por lo general, se deja enfriar la solucion desde la temperatura de reflujo del disolvente a la temperatura ambiente o bien se enfria la solucion con una rampa de enfriamiento comprendida preferentemente entre -0,1 °C/min y -0,8 °C/ min, y mas preferiblemente cerca de - 0,5 °C /min, hasta generalmente una temperatura de 15 ° a 20 °C.
[0062] Entre las combinaciones de disolventes/antidisolventes preferidos segun la invencion se incluyen combinaciones tales como agua/acetona, acetonitrilo/agua, etanol/agua, metanol/agua y acido acetico/agua.
[0063] Por ultimo, las formas cristalinas de enantiomeros opticos de modafinilo pueden aislarse segun los metodos convencionales tales como filtracion y centrifugacion.
[0064] A modo de ilustracion y no de limitacion, el metodo de preparacion de la divulgacion se aplicara especlficamente con el enantiomero levogiro de modafinilo.
[0065] De acuerdo con una realizacion particular de la divulgacion, la forma cristalina obtenida por este metodo es una forma polimorfica.
[0066] Cabe senalar aqul que, en general, cada uno de los enantiomeros (I) y (d) de un compuesto qulmico dado, conducen, cuando se recristalizan en las mismas condiciones experimentales, a formas cristalinas, especialmente polimorficas, ante espectros de difraccion de rayos X realizados sobre el mismo polvo.
[0067] En este sentido, se hace referencia, en particular, a la obra de J. Bernstein “Polymorphism in molecular crystals” en 2002, University Press, Oxford, Reino Unido, y a la publicacion de G. Coquerel, Enantiomer, 2000, 5 (5): 481-498, Gordon y Breach Science Publishers.
[0068] Por este motivo, la forma dextrogira con los espectros de difraccion de rayos X de las formas cristalinas son identicos a los de la forma levogira que figura a continuation, y son parte de la invencion de manera reclproca.
[0069] En lo siguiente, la forma polimorfica designada como forma I cubre de ese modo la forma CRL40982 forma I obtenida a partir del enantiomero levogiro y la forma CRL40983 forma I obtenida a partir del enantiomero dextrogiro.
Forma I
[0070] En este contexto, el metodo que utiliza un disolvente seleccionado entre acetona, etanol, 1-4 dioxano, acetato de etilo y mezclas de orto-, meta-, paraxileno, y una etapa de cristalizacion por enfriamiento lento conduce a la obtencion de forma I o CRL40982 forma I.
[0071] El metodo que utiliza un disolvente seleccionado entre metanol, agua o las mezclas de alcohol/agua, especialmente metanol/agua y etanol/agua, as! como una etapa de cristalizacion por enfriamiento rapido conduce a la obtencion de la forma I o CRL 40982 forma I.
[0072] Tambien de acuerdo con otra forma de realizacion preferida de la divulgacion, el metodo que utiliza metanol y una etapa de cristalizacion por precipitation mediante la adicion de agua frla como anti-disolvente del metanol conduce a la forma I.
Forma II
[0073] Aqul se describe el procedimiento utilizando un disolvente en la etapa i) seleccionada a partir de isopropanol, acetato de etilo, n-propanol, o etanol desnaturalizado con tolueno, y una etapa de cristalizacion por enfriamiento rapido condujo a un polimorfo de forma II o designado CRL 40982 forma II.
[0074] Segun una variante del proceso, la forma II puede tambien lograrse mediante un enfriamiento lento en isopropanol.
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[0075] Por lo tanto, se puede notar que la obtencion de la Forma II en isopropanol es independiente de las condiciones de cristalizacion (termodinamicas o cinetica).
Forma III
[0076] De acuerdo con otra variante del metodo aqul descrito, el disolvente usado en la etapa i) es acetona, y la etapa de cristalizacion ii) comprende un enfriamiento rapido, este aparentemente conduce a la produccion de una forma polimorfica designada forma III o CRL 40982 forma III.
Forma IV
[0077] En una variante del metodo aqul descrito, el disolvente usado en la etapa i) se selecciona de tetrahidrofurano, cloroformo y metiletilcetona, y la etapa de cristalizacion ii) comprende el enfriamiento lento de la solucion, con lo cual se obtiene una forma designada polimorfica forma IV o CRL 40982
Forma IV
[0078] El proceso de recristalizacion de los enantiomeros opticos de modafinilo puede, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, conducir a la produccion de solvatos.
Forma V
[0079] En una variante del metodo aqul descrito, el disolvente usado en la etapa i) se selecciona de 2-pentanona, y tetrahidrofurano, y la etapa de cristalizacion ii) comprende el enfriamiento lento de la solucion en 2-pentanona y rapido en THF, con lo cual se obtiene una forma polimorfica designado como V.
Solvato de dimetilocarbonato
[0080] Cuando el disolvente usado en la etapa i) es el dimetilocarbonato y que la cristalizacion es se obtienen un enfriamiento lento solvato de (-) - carbonato de dimetilo modafinilo.
Solvato de acido acetico
[0081] Cuando el disolvente usado en la etapa i) es el acido acetico y la cristalizacion es un enfriamiento lento o rapido, se obtiene un solvato de acido acetico.
• FORMAS POLIMORFICAS DE (-) - MODAFINILO
[0082] Tambien se describe aqul la forma polimorfica del enantiomero levogiro de modafinilo designado CRL 40982 Forma II, caracterizado porque se produce un espectro de difraccion de rayos X que comprende picos de intensidad a distancias reticulares: 11,33; 8,54; 7,57; 7,44; 4,56; 3,78; 3,71 A, las llneas de corriente correspondientes a distancias reticulares de: 8,54; 7,57; 7,44; 4,56; 3,78; 3,71 A siendo particularmente caracterlstico.
[0083] Mas especlficamente, de acuerdo con el espectro de difraccion de rayos X en el que d representa la distancia de celosla y la intensidad I/lo relativa:
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CRL 40982 FORMA II
2 Theta (grados)
d (A) I/Io (%)
11,6
11,33 54
15,4
8,54 58
17,4
7,57 41
17,7
7,44 34
23,3
5,67 19
24,8
5,33 26
27,4
4,83 19
28,9
4,59 36
29,1
4,56 97
29,8
4,45 23
32,8
4,05 29
34,3
3,88 23
35,3
3,78 100
35,9
3,71 40
40,1
3,34 21
47,7
2,83 20
53,7
2,53 32
Difractometro Miniflex Rigaku (Elexience)
[0084] Aqul se describe la forma polimorfica del enantiomero levogiro de modafinilo designado CRL 40982 forma III, que se caracteriza por el patron de difraccion X que incluye picos de intensidad en los espaciados d siguiente manera: 13,40; 12,28; 8,54; 7,32; 6,17; 5,01; 4,10; 3,97; 3,42; 3,20 A, y separaciones: 12,28; 8,54; 5,01; 4,10; 3,97; 3,42; 3,20 A correspondiente a la mayor cantidad de rayos de intensidad caracterlsticos.
[0085] Se describe aqul la forma III de (-) - modafinilo que produce el siguiente patron de difraccion de rayos X en la que d representa el espaciado interplanar e I / Io la intensidad relativa
CRL 40982 FORMA III
2 Theta (grados)
d (A) I/Io (%)
9,8
13,40 40
10,7
12,28 39
15,4
8,54 100
18,0
7,32 33
21,4
6,17 23
25,9
5,11 26
26,4
5,01 87
29,6
4,48 26
29,9
4,44 20
31,1
4,27 34
31,7
4,19 20
32,4
4,10 77
33,1
4,02 23
33,5
3,97 64
36,5
3,66 38
39,1
3,42 40
41,9
3,20 32
46,4
2,91 23
52,7
2,58 25
Difractometro: Miniflex Rigaku (Elexience)
[0086] Aqul se describe la forma polimorfica del enantiomero levogiro de modafinilo designado CRL 40982 forma IV, caracterizado porque se produce un espectro de difraccion de rayos X que comprende llneas de intensidad las separaciones: 12,38; 8,58; 7,34; 6,16; 5,00; 4,48; 4,09; 3,66 A, las llneas mas caracterlsticos correspondientes a las separaciones de 12,38; 8,58; 7,34; 5,00; 4,09 A.
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[0087] Mas especlficamente, la forma IV de (-) - modafinilo se caracteriza porque se produce el siguiente patron de difraccion de rayos X, en el que d representa la distancia reticular y I / Io la intensidad relativa de las llneas que comprenden de las separaciones de intensidad:
CRL 40982 FORMA IV
2 Theta (gradoss)
d (A) I/Io (%)
6,37
13,88 26
7,14
12,38 69
8,60
10,27 23
10,30
8,58 100
12,04
7,34 49
14,37
6,16 24
15,65
5,66 11
17,30
5,12 29
17,72
5,00 60
19,12
4,64 15
19,81
4,48 25
20,82
4,26 10
21,24
4,18 12
21,70
4,09 51
23,28
3,82 9
24,30
3,66 30
25,18
3,53 9
26,02
3,42 21
27,13
3,28 9
27,90
3,20 15
Difractometro: Siemens AG.
[0088] Se describe aqul la forma polimorfica del enantiomero dextrogiro de modafinilo designado CRL 40983 forma V, caracterizada porque produce una difraccion de rayos X que comprende picos de intensidad en espaciamientos interplanares: 9,63; 5,23; 5,03; 4,74; 4,66; 4,22; 4.10; 3,77 (A).
CRL 40983 FORMA V
2 Theta (grados)
d (A) I/Io (%)
6,65
13,27 22
7,24
12,21 5
9,17
9,63 51
10,38
8,51 19
12,28
7,20 15
14,33
6,17 14
15,81
5,60 4
16,95
5,23 68
17,64
5,03 100
18,69
4,74 51
19,03
4,66 58
20,06
4,42 3
21,06
4,22 91
21,67
4,10 64
22,39
3,97 17
23,61
3,77 55
24,64
3,61 8
25,40
3,50 13
26,21
3,40 20
26,95
3,31 18
Difractometro: Bruker GADDS
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20
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40
45
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65
[0089] se describe aqul el solvato dimetil-carbonato de (-) - modafinilo, que se caracteriza por el siguiente espectro de difraccion de en el que d representa la distancia reticular y I / lo la intensidad relativa:
SOLVATO DE DIMETiLCARBONATO
2 Theta (grados)
d (A) l/lo (%)
7,17
12,31 38
9,12
9,69 29
9,72
9,09 16
10,35
8,54 35
12,17
7,27 100
14,25
6,21 16
16,26
5,45 10
17,36
5,10 13
17,72
5,00 21
18,35
4,83 9
19,16
4,63 9
19,88
4,46 14
21,04
4,22 12
21,49
4,13 25
21,73
4,09 24
23,49
3,78 22
24,55
3,62 35
25,24
3,53 8
26,05
3,42 9
26,88
3,32 7
27,48
3,24 13
27,81
3,21 10
28,79
3,10 8
Difractometro: Siemens AG.
[0090] Se describe aqul el solvato de acido acetico que los enantiomeros levogiro y dextrogiro de modafinilo puede obtener por el proceso de recristalizacion de la invencion, caracterizado porque se produce un espectro de difraccion de rayos X que comprende picos de intensidad en distancias reticulares: 9,45; 7,15; 5,13; 4,15; 3,67 (A).
SOLVATO DE ACIDO ACETICO
2-Theta (grados)
d (A) I/Io %
6,64
13,30 8,5
7,15
12,35 15
9,36
9,45 100
10,43
8,48 6,5
12,38
7,15 25
14,38
6,16 15
16,37
5,41 8
17,29
5,13 28
17,82
4,97 21
18,24
4,86 16
18,96
4,68 7
19,24
4,61 6
20,09
4,42 20
21,40
4,15 75
22,55
3,94 21
23,42
3,80 7
24,25
3,67 40
24,92
3,57 12
5
10
15
20
25
30
35
40
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60
65
(Continua)
SOLVATO DE ACIDO ACETICO
2-Theta (grados)
d (A) I/Io %
25,21
3,53 9,5
26,15
3,40 11
26,78
3,33 8
26,99
3,30 6
28,43
3,14 13
28,79
3,10 14
29,63
3,01 7
30,03
2,97 4
32,33
2,77 9
33,13
2,70 7
34,29
2,61 3
34,86
2,57 7
35,90
2,50 7
Difractometro: Bruker GADDS
[0091] De acuerdo con otro aspecto, la descripcion tambien se refiere a un metodo de conversion de una primera forma cristalina de un enantiomeros de modafinilo en una segunda forma cristalina distinta de la primera, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
i) suspender la forma cristalina de que enantiomero de modafinilo en un disolvente;
ii) recuperar la forma cristalina obtenida.
[0092] Como solventes que pueden ser adecuados para este proceso, pueden mencionarse acetonitrilo.
[0093] En general, la forma cristalina inicial se lleva a cabo en suspension a una temperatura por debajo de la temperatura de homogeneizacion, durante un tiempo suficiente para permitir la conversion completa de la forma inicial. Este tiempo puede variar de acuerdo con la naturaleza del disolvente, la forma cristalina inicial de la temperatura del medio. Convencionalmente, la forma de cristal se mantiene en suspension durante al menos 24 horas a Temperatura ambiente, bajo presion atmosferica, por lo general durante aproximadamente 72 horas.
[0094] De forma ilustrativa, este metodo se implementa con el (-) - modafinilo.
[0095] En este contexto, de acuerdo con una realization particular de la descripcion, el metodo utiliza la forma I en acetonitrilo en la etapa i), mediante el cual un solvato de acetonitrilo se obtiene (-) - modafinilo.
[0096] De forma ilustrativa, la forma I se mantiene en suspension durante varios dlas, preferiblemente durante 3 dlas a temperatura ambiente, a presion atmosferica.
[0097] Se describe aqul el solvato de acetonitrilo de (-) - modafnil obtenible segun el metodo de recristalizacion de la invention. Se caracteriza por el siguiente espectro de difraccion en el que d representa el espaciado interplanar e lo la intensidad I / rotatorio:
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SOLVATO DE ACETONITRILO
2 Theta (grados)
d (A) I/Io (%)
5,46
16,17 46
6,25
14,14 95
7,17
12,32 51
8,28
10,66 81
9,02
9,79 68
9,51
9,29 53
10,34
8,54 53
10,84
8,15 63
11,33
7,80 79
12,47
7,09 53
14,02
6,31 45
15,20
5,83 35
15,76
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4,66 44
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Difractometro: Siemens AG.
• COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCLUYEN LAS FORMAS POLIMORFICAS II, III, IV Y V DE (-) - MODAFINILO, DE (+) - MODAFINILO RESPECTIVAMENTE
[0098] Se describen en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden las formas polimorficas CRL 40982 de la forma II, el CRL 40982 forma III, el CRL 40982 forma IV o CRL 40982 forma V de (-) - modafinilo, el CRL 40983 de la forma II, el CRL 40983 forma III, CRL 40,983 forma IV y CRL 40983 forma V, respectivamente, opcionalmente en combination con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
[0099] Estas composiciones se pueden administrar por via oral, mucosal (por ejemplo, ocular, intranasal, pulmonar, gastrica, intestinal, rectal, vaginal, o a traves del tracto urinario) o parenteral (por ejemplo, subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, o intraperitoneal)..
[0100] En una realization preferida, las composiciones farmaceuticas de la invention se administran por via oral en forma de comprimidos, plldoras, capsulas o granulos con liberation inmediata o de liberation controlada, en forma de polvo, capsulas, suspension en un llquido o un gel, una emulsion, o de un liofilizado, mas preferiblemente en forma de comprimidos, capsulas, suspendidas en un llquido o en un gel. El vehlculo de suministro puede comprender uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que son propensos a asegurar la estabilidad de formas polimorficas (por ejemplo, una suspension de un polimorfo en aceite).
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[0101] Las composiciones farmaceuticas de la invencion inlcuyen la forma polimorfica de (-)-modafinilo y (+)- modafinilo I, opcionalmente en mezcla con las formas polimorficas de (-)-modafinilo y (+)-modafinilo II, III, IV o V, respectivamente, y/o con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
[0102] Una composicion solida para administracion oral se prepara anadiendo al principio activo uno o varios excipientes, en particular, un material de carga, y, cuando proceda, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un surfactante y un emulsionante, un solubilizante, un colorante, un sustituto del azucar o un corrector de sabor, y dando forma a la mezcla, por ejemplo, como un comprimido o capsula.
[0103] Los ejemplos de cargas incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidon de malz, almidon de arroz, almidon de malz, patata.
[0104] Los ejemplos de aglutinantes incluyen gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa pirrolidona, sodio y/o de polivinilopirrolidona (PVP), povidona, copovidona, dextrano, dextrina, ciclodextrina y sus derivados tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina.
[0105] Ejemplos de edulcorantes artificiales incluyen aspartamo, sacarina y ciclamato de sodio.
[0106] Ejemplos de agentes de correccion de sabor incluyen polvo de cacao, menta en forma de hierba, polvo aromatico, menta en forma el aceite, borneol y canela en polvo.
[0107] Los ejemplos de tensioactivos y emulsionantes incluyen, en particular, polisorbato 20, 60, 80, el ester de sacarosa (7-11-15), poloxamero 188, 407, el PEF 300, 400, y estearato de sorbitan.
[0108] Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen migliol 810, 812, gliceridos y sus derivados y glicol de propileno.
[0109] Ejemplos de agentes de desintegracion incluyen, por ejemplo, pirrolidona de polivinilo, carmelosa de sodio o acido alglnico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
[0110] Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, fumarato de magnesio estearilado, acido behenico y sus derivados.
[0111] Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden contener tambien otra forma cristalina de (-)- modafinilo o (+)-modafinilo, respectivamente, en particular, de la forma I y otro principio activo o inactivos en mezcla con uno o mas polimorfos de modafinil, tales como la forma III, la forma II, la forma IV y la forma V
[0112] Para los fines de la presente invencion, el termino "vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y agentes de absorcion retardada. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas es bien conocido en la tecnica.
[0113] Se describe aqul el uso de formas CRL 40982 de la forma II, la forma III CRL 40982, 40982 CRL CRL 40982 forma IV o V de (-) - modafinilo forma II CRL 40983, la forma III CRL 40983, 40983 CRL forma IV o CRL 40983 forma V de (+) - modafinilo, respectivamente, para la fabrication de un medicamento para la prevention y / o tratamiento de un estado seleccionado del hipersomnia, incluyendo la hipersomnia idiopatica y la hipersomnia en pacientes con cancer tratados con analgesicos narcoticos para el alivio del dolor; apnea del sueno, somnolencia excesiva asociada con una enfermedad, apnea obstructiva del sueno, narcolepsia; el sueno, somnolencia excesiva, somnolencia excesiva asociada a narcolepsia; trastornos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Parkinson; protection del tejido cerebral vis-a-vis la isquemia, los trastornos de la vigilancia, incluyendo los trastornos de la vigilancia relacionada con la enfermedad de Steinert, trastornos de la atencion, por ejemplo los vinculados a la hiperactividad ( ADHD); el estado de fatiga, particularmente en relation con la esclerosis multiple y otras enfermedades degenerativas; la depresion, la depresion relacionada con el bajo la luz del sol, la esquizofrenia, el trabajo por turnos, jet lag; trastornos de la alimentation, en el que el modafinilo actua como un estimulador del apetito, la estimulacion de la funcion cognitiva a dosis bajas.
• METODO DE PREPARACION DE MODAFINILO OPTICAMENTE ACTIVO
[0114] Segun otro aspecto, la description proporciona un metodo para la preparation de enantiomeros opticos de modafinilo a partir del acido (+) modafinic, metodo que comprende las etapas de:
i) lograr una resolution de los dos enantiomeros opticos del acido (+) modaflnico y recuperar al menos uno de los enantiomeros;
ii) poner en contacto uno de los dos enantiomeros obtenidos con un haloformiato de alquilo inferior y un alcohol en presencia de una base;
iii) recuperar el producto resultante;
iv) convertir el ester obtenido en etapa iii) en amida;
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v) recuperar el producto obtenido en la etapa iv).
[0115] Preferiblemente, el haloformiato de alquilo inferior es un cloroformiato de alquilo inferior y, mas preferiblemente, es cloroformiato de metilo.
[0116] Ventajosamente, los haloformiatos de alquilo inferior, incluyendo cloroformiato de metilo, aplicados en este proceso para lograr la esterificacion del acido modaflnico, son menos toxicos que sulfato de dimetilo se describe en la tecnica el metodo antiguos de EE.UU. 4.927.855 rendimientos equivalentes o mejoradas. El proceso es mas facil de implementar y mas adecuado para aplicacion industrial.
[0117] Preferiblemente, se trabaja en presencia de una cantidad equimolar de haloformiato de alquilo inferior y base en la etapa ii) con respecto al acido modaflnico opticamente activo.
[0118] Se prefiere particularmente implementar bases organicas, mas preferiblemente bases de nitrogeno.
[0119] Como una base particularmente preferidos incluyen, en particular, trietilamina, diisopropilamina, dietilmetilamina, diisopropiletilamina, el 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU).
[0120] Preferiblemente, el disolvente usado en la etapa ii) es un alcohol alifatico inferior tal como metanol, etanol, propanol, metanol siendo particularmente preferido.
[0121] De acuerdo con una realization particular, el ester obtenido al final de la etapa ii) se cristaliza por adicion de agua con hielo.
[0122] La conversion de ester de amida en la etapa iv) es preferiblemente amonolisis, es decir, por tratamiento con amoniaco.
[0123] En este contexto, se prefiere en general para operar con un exceso de amoniaco.
[0124] De acuerdo con una realizacion preferida de la description, el amoniaco utilizado esta en forma gaseosa.
[0125] La reaction de amonolisis es, de acuerdo con una realizacion preferida, se realiza en un disolvente polar, preferiblemente protico tal como alcoholes alifaticos inferiores, por ejemplo metanol o etanol, metanol, siendo particularmente preferido.
[0126] La recuperation del ester de (+) o (-) modafinic en la etapa iii) y respectivamente (+) o (-) modafinilo en la etapa iv) se llevan de acuerdo con metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
[0127] Segun otro aspecto, la invention se refiere a un procedimiento para la preparation de enantiomeros opticos de modafinilo que comprende las etapas de:
a. lograr una resolution de los dos enantiomeros opticos del acido (6) modafinic o de sales de los mismos de acuerdo con un metodo de cristalizacion preferencial;
b. la conversion de dicha amida aislada enantiomera;
c. recuperar el enantiomero de modafinilo obtenido.
[0128] En una realizacion preferida, la etapa b) se realiza en dos etapas:
b1) convertir dicho enantiomero ester de alquilo inferior; b2) convertir el producto obtenido a la etapa b1 en amida).
[0129] De acuerdo con una realizacion particularmente preferida, la etapa b1) se lleva a cabo en presencia de haloformiato de alquilo inferior, un alcohol y una base, de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente.
[0130] De acuerdo con una realizacion particularmente ventajosa, cuando b1) se lleva a cabo en presencia de cloroformiato de metilo, una base y un alcohol, y c1) se compone de una amonolisis como se describe anteriormente, este proceso, en el que el acido (+) modaflnico se resuelve por cristalizacion preferencial, resultando en un rendimiento global generalmente del orden de 25%. Por lo tanto, el rendimiento de la production por este metodo del enantiomero (-) - modaflnico particular es significativamente mayor que el obtenido en la patente US 4.927.855.
[0131] La tecnica de cristalizacion preferencial es una tecnica ampliamente utilizada en laboratorios y en la industria.
[0132] Este metodo se basa en la cristalizacion alternante de dos compuestos quirales que se hace referencia como R y S, dandose cuenta de un conglomerado en un disolvente A y para un intervalo dado de DT temperatura. Esto significa que, en este intervalo de temperaturas, la mezcla en equilibrio termodinamico de los dos antipodas con la
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solucion consiste de dos tipos de cristales que contienen cada uno solo moleculas que tienen la misma configuracion o no puede incorporar moleculas de disolvente (solvatos). La existencia de estos conglomerados sin miscibilidad en estado solido, se supone impllcitamente en lo que sigue, al menos en el rango de temperatura DT y el disolvente A.
[0133] Dos clases de factores que influyen en la cristalizacion de los antlpodas opticos, en primer lugar, los parametros relacionados al equilibrio ternario heterogeneo y, en segundo lugar, los factores que afectan a la cinetica de cristalizacion.
[0134] Los parametros relacionados con el equilibrio ternario heterogeneo incluyen:
- Las posiciones de cristalizacion telas de especies solidos que se depositan a cada temperatura y, mas en particular, los valores de solubilidad de las fases estables y metaestables, de la mezcla racemica s (+) y las antlpodas S (+) = s (-) , dependiendo de la temperatura y la relacion de las solubilidades a = s (+) / s (+);
- La extension de las zonas estables y metaestables de soluciones solidas, racemato, solvato racemica, solvatos y polimorfos cristales solidos activos.
[0135] Los factores que actuan sobre la cinetica de cristalizacion incluyen:
- Factores internos cristales en conexion con los enlaces entre las moleculas, las cuales no son modificados por el experimentador;
- Factores externos que son modificables por el experimentador; es la naturaleza del disolvente, la naturaleza y concentracion de impurezas, la sobresaturacion adquirida como una funcion del tiempo, rango de temperatura DT, la velocidad y el metodo de agitacion, la masa y el tamano de partlcula de los germenes, el efecto de pared, etc.
[0136] Estas dos clases de factores afectan directamente el rendimiento, la pureza de las fases obtenidas y el progreso de las operaciones de separacion. La viabilidad de filtracion sera por lo tanto depende de la distribucion del tamano de partlcula y el habito de los cristales, la viscosidad de la suspension, la presion de vapor del disolvente, la sobresaturacion adquirida por cada una de las antlpodas y a la posible presencia de un racemato verdadero caracter metaestable. Estas opciones tambien intervenir en la cinetica de la racemizacion de antlpodas o la degradacion de la molecula.
[0137] Para cada conjunto formado por pares de antlpodas (R y S) y el disolvente (A), los factores que afectan la cinetica es un ejemplo de ello.
[0138] Hay dos tipos principales de metodos de cristalizacion preferencial:
- Los metodos convencionales designados "Seeded Isothermal Preferential Crystallization" y sus variantes politermicos, por una parte;
- El proceso designado AS3PC para "Auto-Seeded Polythermic Programmed Preferential Crystallization ", por otra parte.
[0139] En el metodo de cristalizacion preferencial AS3PC llamado auto sembrado, el sistema se encuentra en tales condiciones que ella misma genera sus semillas para la realizacion del enantiomero deseado, mientras que en el metodo SIPC estos germenes son introducidos por la siembra. Ambos tipos de procesos se describen en mas detalle a continuacion.
[0140] Para mas informacion sobre los metodos de resolution por cristalizacion preferencial como metodos AS3PC, se puede hacer referencia en particular a los documentos G. Coquerel, M.-N. Petit y R. Bouaziz, la patente EP 0720595 B1, 1996; E. Ndzie, P. Cardinael, A.-R. Schoofs y G. Coquerel, Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8 (17), 2913-2920; Courvoisier L., E. Ndzie, M.-N. Pequeno, Hedtmann U., U. Sprengard y G. Coquerel, Chemistry Letters, 2001, 4, 364-365.
[0141] De acuerdo con una realizacion particular, el proceso de resolucion de los enantiomeros opticos del acido (+) modaflnico o sales de los mismos es un proceso de SIPC sembrado o S3PC, metodo que comprende las etapas de:
a) homogeneizar a una temperatura TD un conjunto que consta de la mezcla racemica de cristales en forma de conglomerado, el primer enantiomero de acido modafinico y el disolvente, el punto E figurativo definido por la concentracion de las variables y TD de la temperatura, esta en la region de una sola fase de la solucion diluida;
b) enfriar rapidamente la solucion preparada en la etapa a) inicialmente en el Td temperatura hasta que la temperatura Tf;
c) sembrar la solucion obtenida en la etapa b) durante (i. e. entre Tl y Tf) o al final de enfriamiento (i.e. Tf) con semillas muy puras del primer enantiomero;
d) recoger los cristales del primer enantiomero;
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e) anadir a las aguas madres resultantes de la cosecha se realiza en la etapa d) de la mezcla racemica de cristales en forma de conglomerado, y homogeneizar el nuevo conjunto por calentamiento a una temperatura Td, de modo que el punto figurativa E 'es simetrica de E con respecto a la mezcla racemica del plan de sistema de disolventes, antlpoda (-), antlpoda (+), dicho punto E 'que se encuentran dentro del campo de fase unica de la solucion diluida;
f) enfriar rapidamente la solucion obtenida en la etapa e) inicialmente en el Td temperatura hasta que la temperatura Tf;
g) sembrar la solucion obtenida en la etapa f) en las semillas muy puras del segundo enantiomero;
h) recoger los cristales del segundo enantiomero;
i) anadir a las aguas madres resultantes de la cosecha cristal realizada en la etapa h) la mezcla racemica en forma de cristales conglomerados y homogeneizar el nuevo conjunto por calentamiento a una temperatura Td para obtener una composition identica a la de la totalidad del punto inicial figurativo E;
j) repetir las etapas a), b), c), d), e), f), h) o j) para sucesivamente obtener el primero y luego el segundo de los dos enantiomeros.
[0142] se refiere a menudo a estos dos metodos que designan respectivamente "SIPC" y "S3PC", que es una variante de la SIPC como se describe en detalle en la siguiente description.
[0143] En lo que sigue, el significado de la presente invention se designan
- Por la temperatura Tf del final de cristalizacion y filtration, situado en las tres fases de dominio;
- Tl por la temperatura de homogeneizacion de la mezcla racemica;
- Td temperatura a la que la mezcla de partida es una solucion homogenea de partida;
- Por antlpoda, un enantiomero.
[0144] A modo de preferencia, el proceso de division de los dos enantiomeros opticos del acido (+) modaflnico o sales de los mismos por cristalizacion preferencial es un AS3PC espontaneos, metodo que comprende las etapas de:
a) proporcionar un conjunto que consta de la mezcla racemica de cristales en forma de conglomerado, el primer enantiomero de acido modaflnico y el disolvente, el punto E figurativa definida por la concentration de las variables y Tb temperatura esta en el campo de bifase enantiomero en exceso, y esta en equilibrio con su solucion saturada;
b) la aplicacion de una ley de programacion de refrigeration para la mezcla de dos fases de temperatura preparada en la etapa a), la ley de programacion tal que los licores madre conservan una ligera sobresaturacion que favorece el crecimiento del enantiomero presente como dijo cristales, mientras que la prevention de la nucleacion espontanea del segundo enantiomero presente en la solucion;
c) adecuados para la duration de la etapa de crecimiento de cristales b) una velocidad ligeramente creciente agitation como una funcion del tiempo, de manera que es en cualquier momento suficientemente lenta para favorecer el crecimiento de la primera enantiomero evitar la generation de fuerzas de restriction excesivas causando nucleacion no controlada, y suficientemente rapido para conseguir una suspension homogenea y la renovation rapida de las aguas madres alrededor de cada cristalito del primer enantiomero;
d) recoger los cristales del primer enantiomero;
e) anadir a las aguas madres resultantes de la cosecha en la etapa d) la mezcla racemica de cristales en forma de conglomerado, y llevar el nuevo conjunto a un Tb meseta de temperatura durante el tiempo necesario para obtener el equilibrio termodinamico tal que el punto figurativa E 'es simetrica para E con respecto al plano de las mezclas racemicas de el sistema disolvente, antlpoda (-), antlpoda (+), el punto de dicho E' que se encuentran dentro del dominio de dos fases del segundo enantiomero exceso y en equilibrio con su solucion saturada;
f) aplicar la misma ley de programacion de refrigeracion como en la etapa b) la mezcla de dos fases preparada en la etapa e) que contiene el segundo enantiomero, de manera que los licores madre conservan una ligera sobresaturacion durante la cristalizacion con el fin de favorecer el crecimiento del enantiomero presente en forma de cristales, mientras que la prevencion de la nucleacion espontanea del primer enantiomero presente en la solucion;
g) ajustar, por la duracion de la etapa de crecimiento de los cristales f), una velocidad de agitacion aumentando ligeramente como una funcion del tiempo, de manera que es en todo momento suficientemente lenta para fomentar crecimiento del segundo enantiomero evitando al mismo tiempo la generacion de las fuerzas de restriccion excesivas causando nucleacion no controlada, y suficientemente rapido para conseguir una suspension homogenea y la renovacion rapida de las aguas madres alrededor de cada cristalito del segundo enantiomero;
h) la recoleccion de los cristales de la segunda enantiomero;
i) anadir a las aguas madres resultantes de la cosecha cristal realizado en la etapa g) de la mezcla racemica de cristales en forma de conglomerado para obtener un conjunto cuya composicion es identica a la del conjunto de E inicial;
j) repetir las etapas a), b), c), d), e), f) g), h) y i) sucesivamente para obtener el primero y luego el segundo de los dos enantiomeros.
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[0145] En lo que sigue, el significado de la presente invention se designa por Thomo la temperatura de homogeneizacion del conjunto que consiste en la mezcla racemica, del primer enantiomero y el disolvente.
[0146] Por lo tanto, en la etapa (a) del procedimiento de la invencion, la election de disolvente o disolventes y el rango de temperatura de trabajo se definen de manera que tenga simultaneamente:
- Antlpodas que dan cuenta de un conglomerado y cuyo racemato metaestable es posible dentro del rango de temperatura de trabajo;
- Licores suficientemente concentrados, pero de baja viscosidad y baja presion de vapor;
- La falta de solvolisis y racemizacion;
- Estabilidad de los solvatos, si estos estan presentes en el equilibrio y es enantiomeros divisibles.
[0147] En los etapas (a) y (e) del proceso de la invencion, la Tb temperatura supera la temperatura Tl homogeneizacion de la cantidad de mezcla racemica contenida en la suspension inicial y en que, de la curva de variation de Thomo como una funcion de la exceso enantiomerico y para una concentration constante de la mezcla racemica XL dicha temperatura Tb se define de tal manera que la masa de cristales finos del primer enantiomero en las etapas (a) y (i) y el segundo enantiomero en la etapa (e), en equilibrio con su solution saturada, representa un maximo de 50% y preferiblemente entre aproximadamente 25% y 40% de la cosecha se esperaba.
[0148] En las etapas (b) y (f) del procedimiento de la invencion, la ley de programacion de refrigeration para el Tb temperatura a Tf adaptado a la configuration experimental se define de manera que:
- Para obtener una sobresaturacion baja en toda la cristalizacion del enantiomero presente en forma cristalina en el comienzo de cada ciclo, la baja supersaturacion causando nucleacion secundaria suave y el crecimiento;
- Para lograr Tf maxima sobresaturacion del otro enantiomero sin nucleacion primaria;
- Para llegar a la cosecha de cristales de las etapas (d) y (h) que, despues de la adicion de la mezcla
racemica y compensation en las etapas (e) y (i) permite la ciclicidad de las operaciones.
[0149] En efecto, cada configuracion experimental influye en la capacidad de sobresaturacion mezclas utilizadas y la eficiencia de agitation, y por lo tanto la ley de programacion de enfriamiento se adapta a las circunstancias en las que se implementa el proceso. Sin embargo, la temperatura Tb, las solubilidades de la mezcla racemica como una funcion de la temperatura, la curva Thomo en funcion del exceso enantiomerico para una concentracion constante de la mezcla racemica Xl son, son completamente independientes de la configuracion experimental.
[0150] La ley de programacion de refrigeracion, que es la funcion que relaciona el tiempo de la temperatura se
determina por su parte Tl a Tf por enfriamiento de la solucion de concentracion Tl + Xl de 1°C a Tf, siendo Tf
inferior a Tl - (Thomo - Tl), con el fin de obtener una solucion saturada estable sin nucleacion primaria, al tiempo que permite doble cobro del exceso enantiomerico inicial, y porque dicho enfriamiento ley de programacion se determina por su parte de Tb Tl por extrapolation de esta misma ley determina a partir de Tl + 1°C a Tf.
[0151] El metodo de cristalizacion preferencial del acido (6) -modafinique o sales de los mismos tiene otras caracterlsticas ventajosas, solos o en combination, tales como:
- En las etapas (a) y (i) la masa de cristales finos del primer enantiomero en equilibrio con su solucion saturada representa entre aproximadamente 25% y 40% de la cosecha se esperaba, 50% que representa un llmite maximo;
- En la etapa e), la masa de cristales finos del segundo enantiomero en equilibrio con su solucion saturada representa entre aproximadamente 25% y 40% de la cosecha se esperaba, 50% que representa un llmite maximo;
- En las etapas (b) y (f), termicidad que acompana a la presentation del primer enantiomero y el segundo enantiomero se integra en la ley de planificacion de temperatura;
- En los etapas (e) y (i) se llevan a cabo en las compensaciones de disolvente;
- En las etapas (a), (e) y (i), los cristales finos de la mezcla racemica en forma de conglomerado que se anaden han sufrido tratamiento previo antes de ser introducida la aceleracion de la etapa de disolucion, tales como la molienda y el tamizado, el tratamiento con ondas ultrasonicas, una congelation parcial; estos tratamientos tambien tenia como objetivo proporcionar cristales finos adecuados para generar una superficie de crecimiento cristalino de alto;
- En las etapas (a), (e) y (i) que tiene una disolucion, la velocidad de agitacion es alta en relation con las etapas (c) y (g).
[0152] Ademas de los datos de saldos heterogeneos necesarias para aplicar la AS3PC, operaciones tambien estan sujetas a las limitaciones cineticas ajustables, incluyendo la ley de enfriamiento, que se establecen para cada disolvente / enantiomero, en caso de especie.
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[0153] En una realizacion, el disolvente utilizado en a) proceso etapa SIPC, S3PC o AS3PC es etanol absoluto o desnaturalizado, opcionalmente mezclado con una base organica o inorganica, o con uno o mas disolvente (s), para mejorar la solubilidad de la mezcla racemica en etanol.
[0154] Alternativamente, el disolvente utilizado en la etapa a) los metodos de la SIPC S3PC o AS3PC es 2- metoxietanol o metanol, opcionalmente en mezcla con una base organica o inorganica, y / o uno o mas disolventes (s), para mejorar la solubilidad de la mezcla racemica en etanol.
[0155] Segun una realizacion preferida, el disolvente usado en la etapa a) del proceso de SIPC o AS3PC es etanol, 2-metoxietanol o metanol. Filtracion temperatura Tf se encuentra preferiblemente entre 0°C y 40°C para dar el acido (+)-modaflnico.
[0156] En el caso del etanol, la temperatura Tf se encuentra preferiblemente entre 0°C y 25°C, y mas preferiblemente es cerca de 18°C o 17°C.
[0157] En el caso de 2-metoxietanol o metanol, la temperatura Tf se encuentra preferiblemente entre 20°C y 35°C y, en particular cerca de 30°C.
[0158] Preferiblemente, la concentracion de la mezcla racemica en la etapa a) es entonces entre 2 y 50% en masa, mas preferiblemente entre 2 y 30% en masa, y mas preferiblemente, cerca de 5,96% en masa en el caso del etanol, 15,99% en el caso de 2-metoxietanol y 25,70% en el caso de metanol.
[0159] En este contexto, se prefiere especialmente que el exceso enantiomerico en la etapa a) es de entre 1 y 50% en masa, mas preferiblemente entre 1 y 20% en masa, y mas preferiblemente cerca de 11% en masa en el caso de etanol, 8% en peso en el caso de 2-metoxietanol y 10% en masa en el caso de metanol.
[0160] La temperatura Td metodos SIPC y S3PC, temperatura a la que la mezcla de partida es una solucion homogenea depende de la concentracion y es entonces generalmente entre 35°y 50°C al disolvente de reflujo. El enfriamiento de la temperatura Td a Tf es muy rapido con el fin de permanecer en la region de una sola fase y, preferiblemente, llevado a cabo en menos de 20 minutos, por ejemplo por enfriamiento rapido.
[0161] En una realizacion preferida de AS3PC, temperatura Tb es entonces entre el Tl temperaturas y Thomo. La Tb temperatura puede ser, en particular, entre 25°C y 50°C.
[0162] Por ejemplo, en el caso del etanol, cuando el exceso enantiomerico es cerca de 11% en masa, la temperatura Tb se encuentra preferiblemente entre 25°C y 40°C, en particular entre 30,1°C y 36,2°C y mas preferentemente cerca de 33,5°C o 31,5°C.
[0163] En el caso de 2-metoxietanol, cuando un exceso enantiomerico de cerca de 8% en masa, la temperatura Tb esta preferiblemente entre 35°C y 50°C, en particular entre 39,1°C y 47,9 C, y mas preferiblemente cerca de 41°C.
[0164] En el caso de metanol, cuando el exceso enantiomero es cerca de 10% en masa, la temperatura Tb se encuentra preferiblemente entre 40°C y 55°C, en particular entre 45,1°C y 53,9°C y mas preferiblemente cerca de 46.5°C.
[0165] Se prefiere especialmente que el Tb de enfriar a Tf en la etapa b) se logra en un tiempo suficientemente largo para que la masa media de los cristales enantiomero deseado cosechado es importante, pero lo suficientemente corto para evitar contra el enantiomero cristaliza y por lo tanto obtener una alta pureza optica, en particular mayor que 85%. El enfriamiento es generalmente seguido por polarimetrla para determinar el momento adecuado de filtracion. Preferiblemente, el enfriamiento es entre 50 y 70 minutos, mas preferiblemente, es de 60 minutos cuando el disolvente utilizado es el etanol.
[0166] De manera similar, la duracion del cojinete a la temperatura Tf para los procesos de SIPC, y AS3PC S3PC es preferiblemente suficientemente grande para permitir la captura de una masa de cristales enantiomero deseado altos pero no demasiado alto a fin de evitar contra el enantiomero cristaliza junto con el enantiomero deseado, y por lo tanto obtener una alta pureza optica.
[0167] En una realizacion preferida, la duracion del nivel de temperatura Tf es entre 15 y 60 minutos, preferiblemente aproximadamente 60 minutos.
[0168] El experto en la materia adaptar la velocidad de agitacion del tipo de reactor utilizado en el proceso de SIPC, S3PC o AS3PC. A tltulo indicativo, para un reactor de 2 o de 10 litros, la mitad de la velocidad de agitacion se puede mantener entre 150 y 250 rev / min.
[0169] De manera particularmente ventajosa, estos metodos de cristalizacion preferenciales pueden aislar los enantiomeros opticos de modafinilo incluyendo el enantiomero levogiro con rendimientos mucho mas altos que los
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obtenidos mediante la resolucion con un agente quiral. Los rendimientos obtenidos son generalmente del orden de 90% o incluso mas, en relacion con el enantiomero optico (+) o (-), o del orden de 45% o mas, en relacion con mezcla racemica.
• METODOS AS3PC, SIPC Y S3PC
[0170] A continuation se describen los metodos AS3PC SIPC mencionados anteriormente.
Los equilibrios heterogenea ternarios: antipodas R y S, y disolvente A
[0171] Por ejemplo, la obra de J.E. Ricci (Ed. Dover Publications Inc. Nueva York, 1966. The Phase Rule and Heterogeneous Equilibrium ) se refiere al caso general de equilibrios heterogeneos en sistemas ternarios. La siguiente description se limitara a los aspectos particulares del sistema ternario: A (disolvente aquiral), R y S (enantiomeros no racemisables fiables en el rango de temperatura explotada), necesario para la comprension de los diversos procesos de cristalizacion preferencial.
[0172] Con el fin de poner de relieve el papel especial del sistema disolvente, ternaria estaran representados de una section de prisma isosceles triangulo rectangulo, donde la temperatura era alrededor de un eje perpendicular al plano de las concentraciones.
[0173] La identidad de las variables termodinamicas de los dos enantiomeros: Tf, AHf, la solubilidad en un disolvente aquiral, etc., que la representation de los dominios es simetrica con respecto al plano vertical A-TS-T, la recogida de las mezclas opticamente inactivas, figura 1. Para facilitar una primera descripcion de este sistema, se adoptaron las siguientes simplificaciones:
- Las unicas fases que cristalizan son los componentes puros en una disposition dada (ausencia de racemato, solvato y polimorfismo de los antipodas);
- Miscibilidad entre los componentes independientes es cero en el estado solido;
- El disolvente tiene un punto de fusion mucho mas bajo que el de los antipodas;
- En el area de la temperatura operado, la solubilidad de un antipoda no esta influenciada por la presencia del segundo en la solution (ley de Meyerhoffer respetada), que se traduce en un valor de informe a = 2).
Representacion de equilibrio ternario dependiendo de la temperatura
[0174] La figura 1 permite ver los siguientes dominios de fases:
- La region de una sola fase de la solucion diluida (O = 1);
- La cristalizacion tres capas de los componentes que delimitan campos de dos fases (O = 2). La superficie de deposition del disolvente se limita a las proximidades de A, porque el punto de fusion de este componente es claramente menor que la de los otros componentes de acuerdo con las condiciones mencionadas anteriormente;
- Tres curvas monovariantes (O = 3) o valles eutecticos resultantes de puntos binarios eutecticas;
- La invariante eutectica ternaria Ts (O = 4), por debajo del cual se cristalizan los tres componentes.
[0175] La figura 2 muestra de manera superpuesta dos secciones Td isotermica y Tf del ternario visualizado en la figura 1. A cada temperatura, la copa se compone de cuatro dominios como se detalla en la tabla siguiente.
Temperatura
Limite del dominio Naturaleza de las fases de equilibrio Numero de fases de equilibrio
Td
A-Sd-Id-S'd Solucion diluida 1
Td
R-Sd-Id Solucion + cristales de R 2
Td
S-S'd-Id Solucion + cristales de S 2
Td
Id-R-S Solucion + cristales de R y S 3
Tf
A-Sf-If-S'f Solucion diluida 1
Tf
R-Sf-If Solucion + cristales de R 2
Tf
S-S'f-If Solucion + cristales de S 2
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If-R-S Solucion + cristales de R y S 3
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Seccion isolineo RYT
[0176] La figura 3 muestra el seccion isollnee R-Y-T que es fundamental para la comprension de la cristalizacion llevada a cabo por soluciones de enfriamiento ternarias, la termodinamica cuasi-equilibrio. Este mismo seccion tambien es necesario controlar los procesos de perder el equilibrio, la SIPC, variantes y AS3PC. Este plan es el lugar geometrico de los puntos que satisfacen la relacion:
Xa / Xs = (1-Y) / Y = constante, con Xa y Xs, correspondiendo las fracciones
con Xa y Xs se dan las fracciones de masa de disolvente y de antlpodas S.
[0177] En la figura 3, se encuentran:
- Campo de fase unica de solucion ternaria;
- El liquidus de la antlpoda R, esta curva representa la interseccion del plano de R-Y de la figura 2 con la hoja
de cristalizacion de este componente. Esta curva de equilibrio estable comienza con la fusion de la antlpoda R (no mostrada) y se limita a bajas temperaturas a traves del punto L, que pertenece a la valle eutectica ternaria de mezclas racemicas. Esta curva, y la traza de la conoide de TL (horizontal TL segmento) delimitar el dominio de dos fases: solucion de cristales de R saturada mas; que se extiende en el campo de tres fases que subyace por un caracter metaestable curva de solubilidad del mismo antlpoda R (en llneas discontinuas);
- El campo de tres fases: cristales de T y S, solucion mas saturada. Esta zona esta limitada por encima por la
traza horizontal del conoide de R, por la traza del plano invariante ternario eutectico, dado por la traza Lm de uno de los conoides relacionados con antlpoda S.
- La traza KL rastrea la cristalizacion de antlpoda S capa que limita la parte superior del dominio de dos
fases: una solucion saturada mas cristales de S. Este dominio esta limitado en su parte inferior por las huellas de los dos conoides S: gm y Lm. La ubicacion de esta segunda huella Lm S conoide de la curva de solubilidad metaestable R extension EL se discutira mas adelante sobre la posicion relativa de F1 y F en funcion de la solubilidad del informe a;
- Invariante ternaria temperatura Te por debajo de los cuales se encuentran los tres constituyentes
cristalizados A, R y S.
Evolucion a refrigeration y en termodinamica de cuasi-equilibrio de soluciones ternarias con un debil exceso enantiomerico
[0178] Se considera en lo que sigue que el punto clave del sistema (es decir, el punto representativo de la composition global de la mezcla) esta situado en la vertical que pasa por el punto E de las figuras 2 y 3, su posicion exacta se define por la temperatura (o dimension). Solo se contempla el siguiente rango de temperatura:
- Td: temperatura a la que la mezcla de partida es una solucion homogenea, y
- Tf: temperatura al final de la cristalizacion y la filtration, situada en el dominio de tres fases.
[0179] La composicion general E corresponde a una solucion racemica ligeramente enriquecida por una masa M de antlpoda R y el logro de una masa total Mt (el exceso enantiomerico del R - S / R + S esta generalmente entre 4% y el 9%) . Las condiciones de equilibrio se obtienen por la fase de enfriamiento muy lento y la siembra (s) solido (s) tan pronto como toda la mezcla figurativa punto E llega a una zona donde es esta (s) fase (s) (son ) presente (s) en el equilibrio.
[0180] Una temperatura TD de partida, la solucion es homogenea. Al enfriar, se observa sucesivamente:
- La cristalizacion del antlpoda R solo, frente a ThOMO Tl, simultaneamente el punto de solucion se mueve
sobre la curva de solubilidad antlpoda R, es decir, desde el punto E hasta Thomo de comercio bajo L para dentro de la seccion RY isopleta. En L, cristales de masa M R en equilibrio con viene dada por Mt (Xe - Xl / 1 - Xl) el saturada = M y corresponde al exceso enantiomerico presente en la solucion inicial (Figura 3); las abscisas de los puntos L, E y R corresponden a composiciones, y 1 (Figura 3).
- A partir de TL, la solucion de punto evoluciona desde L a IF en la curva de composicion monovariante que
contiene soluciones de composicion racemica, que se muestran en la Figura 2, dejando as! la isollnea de seccion R-Y en la figura 3; Los cristales de R y S son entonces depositados simultaneamente y en la misma cantidad.
[0181] La resolution no puede lograrse bajo condiciones de equilibrio a temperaturas por debajo de Tl.
Evolucion de la solucion de punto durante el accionamiento convencional por resolution de acuerdo con el metodo SIPC
Cristalizacion de primera antlpoda en exceso
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[0182] La solucion E anterior se homogeneiza en la temperatura Td (figuras 4 y 5). Para que sea sobresaturada, se enfrla rapidamente a la temperatura Tf sin que se produzca la cristalizacion. Esta solucion, fuera del equilibrio termodinamico, a continuacion, se siembra con germenes antlpoda R muy puros de la misma quiralidad que la antlpoda en exceso. La cristalizacion isotermica de antlpoda R se establece y el punto representativo de la solucion evoluciona dentro de la E de seccion RYT para Tf comerciales con los que se confunde primera, hasta F donde uno procede rapidamente a filtracion. El peso de la antlpoda R es recuperado 2M o incluso igual a Mt (XE - XF / 1 - XF).
La cristalizacion del segundo antipoda, la ciclicidad de las operaciones
[0183] La operacion fundamental anterior ha creado una solucion enriquecida-F antlpodas S. Mediante la adicion de una masa 2M de mezcla racemica (igual a la de la antlpoda recuperado) y el calentamiento de esta mezcla en temperatura Td, se obtiene una solucion homogenea E' simetrica con E con respecto a la (RS) -T plano vertical A-. El proceso para la obtencion de una masa de 2M antlpoda S sera tambien representado por un camino simetrico del anterior respecto a este plano medio. De este modo se procede a continuacion a las siguientes operaciones:
- Solucion E' homogenea en la temperatura Td se enfrla primero a Tf, entonces,
- Siembra de germenes de antlpoda S muy puros; el crecimiento de este antlpoda desplaza el punto
representativo de la solucion en el segmento horizontal E'F' (Tf);
- Cuando el punto coincide con una solucion de F', se filtra la solucion y proporciona una masa 2M de
antlpoda S;
- Despues de una adicion mas de un 2 M masa de la mezcla racemica y la nueva Td calefaccion, obtenido de
nuevo
- una solucion homogenea cuyo punto representativo es coincidente con el punto de partida E a la Td;
- El resto del proceso es simplemente para reproducir este ciclo de operaciones.
Variantes de procedimiento SIPC
[0184] La literatura (Amiard, G., 1956 Bull Soc Chim P. 447; Collet, A., Brienne, MJ, Jacques, J., 1980 Chemical Reviews 80, 3, 215-30; Noguchi lnstituto de 1968 GB 1.197.809) se basa en el modelo general anterior; los principales cambios aparecidos en la literatura se clasifican de la siguiente manera:
a) La nucleacion primaria espontanea de la antlpoda en exceso durante la division de la (6) treonina (Amiard, G., 1956, Bull. Soc. Chim. Fr. 447), la nucleacion primaria de la antlpoda en exceso se produce espontaneamente dentro de la solucion homogenea sobresaturada. Esta nucleacion primaria se produce entonces el punto E en la composicion del conjunto esta en el dominio de fase y que la solucion no se agita (Collet, A., Brienne, MJ, Jacques, J., 1980 Qulmica Reviews 80, 3, 215-30).
b) La siembra durante el enfriamiento (S3PC) Este protocolo es el mas frecuentemente encontrado en la literatura (lnstituto Noguchi, 1968 GB 1197809) cuando el proceso se diferencia de SIPC. Entre los procedimientos citados, aparecen diferencias; Sin embargo, se pueden identificar las siguientes tendencias comunes:
- El enfriamiento de la solucion homogenea de Td a una temperatura inferior a Tl pero mayor que Tf;
- Siembra con semillas de la misma quiralidad como la antlpoda en exceso, de la solucion homogenea
sobresaturada situada en el dominio trifasico;
- Enfriamiento a Tf. En algunos casos, esta ultima etapa es controlada por una programacion precisa de
temperatura (lnstituto Noguchi, 1968, patente GB 1.197.809).
[0185] Se combinara estos protocolos bajo el mismo termino "S3PC" para "Seeded polythermic programmed preferential crystallization" aunque la programacion de la temperatura ya sea inexistente o limitada a la segunda etapa de enfriamiento.
Evolucion de la solucion de punto en la duplicacion de unidad programada y de autosiembra por el metodo de la invencion AS3PC
[0186] Con el fin de comparar mejor los metodos convencionales y el proceso AS3PC, el punto de inicio E se selecciona arbitrariamente en las figuras 6 y 7, identico al del caso anterior; Sin embargo, como se ve en los ejemplos que siguen, la AS3PC permite tomar un punto E mas distanciado del plano A-(RS)-T y por lo tanto con un exceso enantiomerico mayor y por lo tanto mejorar la cosecha de cristales de cada operacion.
La cristalizacion de la primera antipoda en exceso
[0187] Al comienzo del proceso, a diferencia de los protocolos convencionales, en general, mas solucion de cristal ya no se homogeneiza pero se lleva a la temperatura Tb. La solucion inicial esta en equilibrio con los cristales de los enantiomeros en exceso (por ejemplo R en la Figura 7). Los puntos representativos de la solucion (Se) y el conjunto (E) no se combinan en el inicio del proceso. Esta mezcla bifasica se somete a una ley programada de descenso de la temperatura sin la adicion de cristales de siembra. El punto representativo de la solucion describe una curva FLS,
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contenida en el plano R-Y-T, que depende de la cinetica de enfriamiento (figura 7). Con una cinetica debidamente ajustada, se obtiene desde el principio en los cristales del crecimiento un exceso de enantiomero, la cristalizacion luego evoluciona hacia un regimen de crecimiento simultaneo mas nucleacion secundaria. Cuando el punto representativo de la solucion alcanza el punto F, se procede a la filtracion para recuperar una masa 2M de cristales de antlpoda R.
La cristalizacion del segundo antipoda, la ciclicidad de las operaciones
[0188] Desde el punto F, que corresponde a la solucion madre anterior, se procede al punto E ', simetrico a E respecto al plano vertical A-(RS)-T, mediante la adicion de una masa 2M de mezcla racemica y calentamiento a la temperatura Tb. El exceso enantiomerico se explota para ser colocado en el dominio de dos fases que contiene la solucion saturada y los cristales de la antlpoda en exceso. De antemano, la mezcla racemica anadida durante la etapa de F a E' (a partir de F' a E) se molira y se tamizara con el fin de acelerar la etapa de disolucion de los dos antlpodas y mas particularmente de la antlpoda fallida, permitiendo as! la formacion de un gran numero de cristales de la antlpoda en exceso el papel de las semillas introducido por metodos convencionales.
[0189] La solucion saturada 'E, simetrica de Se con respecto al plano A-(RS)-T, esta sujeto a la misma ley de enfriamiento. Los cristales presentes desde el inicio un incremento en el enfriamiento y luego participa en un doble mecanismo de crecimiento + nucleacion secundaria. Como en el caso de la primera cristalizacion, ninguna siembra por tanto es necesaria.
[0190] Mientras tanto, el punto representativo de la solucion se mueve una curva SeF'contenida en el plano de la seccion isollnea S-Y'-T simetrica con respecto al plano bisector A-(RS)-T.
[0191] Cuando la solucion adquiere el punto F' representativo, se procede a la filtracion para recoger una masa 2M de mezcla racemica triturada y tamizada, seguida de un aumento de la temperatura a TB restaura la mezcla bifasica en equilibrio de salida.
[0192] La continuacion del proceso vuelve a repetir el ciclo de operaciones de inyeccion alternada de los cristales antlpodas R y S.
Condiciones para la ejecucion del proceso de AS3PC de aplicacion
[0193]
a) una mezcla equimolar de los antlpodas opticos se lleva a cabo, en el disolvente utilizado y a la temperatura de intervalo Tb - Tf, un conglomerado (antlpodas puros o solvatos); Sin embargo, la existencia de un racemato metaestable no es una desventaja.
b) Las moleculas que deben resolverse son estables en este disolvente y en el rango de temperatura utilizado entre la tuberculosis y Tf.
c) La determinacion de las temperaturas de equilibrio Tl y Thomo ternario necesario. La temperatura Tl es la temperatura de disolucion de la mezcla racemica en la ausencia de cualquier exceso enantiomerico en la solucion. Estando la temperatura TL determinada, la temperatura THOMO corresponde a la homogeneizacion de la temperatura de la solucion. Depende del exceso enantiomerico de salida y la proporcion a de las solubilidades de la mezcla racemica y la antlpoda de Tl. El conocimiento de las soluciones de capacidad de sobresaturacion entre Tl y Tf tambien es necesario, de acuerdo con la cinetica de la refrigeracion, el metodo de agitacion, la naturaleza del recipiente y el tamano de los cristales de la antlpoda en exceso. En primera aproximacion, el tiempo de aparicion de cristales de nucleacion primaria en la solucion homogenea L racemica, enfrla desde una temperatura ligeramente por encima de TL con la misma cinetica, da una indicacion de la capacidad de sobresaturacion tolerada por el conglomerado en estas condiciones experimentales. Este procedimiento se ha tenido en cuenta en los ejemplos.
d) El conocimiento de la cinetica de disolucion de una masa conocida de la mezcla racemica (tamano de datos) dispersos en la solucion a la temperatura Tb. Algunas pruebas son suficientes para determinar la duracion.
[0194] En lo siguiente, los ejemplos y figuras son ilustrativos de la presente invencion.
FIGURAS
[0195]
La Figura 1 es una representacion en perspectiva del sistema de disolvente ternario A - antlpoda R - antlpoda S, dependiendo de la temperatura y las capas de cristalizacion de cada constituyente y las composiciones de las soluciones saturadas doblemente (curvas monovariantes); en esta figura tambien se representan las isotermas a temperaturas Td y Tf y la planificacion de la temperatura eutectica ternaria y la Te que contiene cuatro fases.
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La Figura 2 es una proyeccion en terminos de concentraciones, de equilibrios Td y Tf, y una representacion de la traza de la seccion isollnea RY en el que el punto E materializa la composicion de la mezcla inicial ligeramente enriquecida en antlpoda R y para presentar el mismo antlpoda.
La Figura 3 es la seccion vertical isollnea RY de la figura 2 que contiene los puntos composicion de la antlpoda en exceso y la de la solucion E inicial, que se muestra en el camino, en el equilibrio y la refrigeracion, la solucion de punto para una mezcla de composicion XE (llnea gruesa). Para T < Tl, la solucion de punto ya no pertenece a esta seccion.
La Figura 4 es una proyeccion sobre el plano de las concentraciones de la trayectoria de punto-solucion (llnea gruesa) durante la resolucion alternada por unidad isotermica a la temperatura Tf y se sembraron de acuerdo con el metodo SIPC.
La Figura 5 es la seccion isollnea vertical que contiene el derecho RY de la Figura 4 y que ilustra la ruta del punto de solucion (como una llnea gruesa) de E a F en la unidad isotermica (Tf) y se sembro de acuerdo con el metodo SIPC .
La Figura 6 es una proyeccion sobre el plano de las concentraciones de la trayectoria de punto-solucion (llnea gruesa) durante la resolucion por el proceso politermico programado y auto-sembrado (AS3PC).
La Figura 7 es la seccion isollnea vertical que contiene el derecho RY de la Figura 6, que ilustra la trayectoria de punto-solucion (llnea gruesa) de Se a F durante la resolucion por el procedimiento de la invencion politermica programada y auto-sembrado (AS3PC).
La Figura 8 es una proyeccion sobre el plano de las concentraciones de la trayectoria de punto-solucion (llnea gruesa) durante la resolucion por el proceso politermico programado y auto-sembrado (AS3PC) y que satisface la relacion s (+) <2 - a.
Todas las secciones isotermicos y de contorno representadas en estas figuras tienen composiciones variables expresadas como fracciones de masa.
La Figura 9 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente a la forma II del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (difractometro: Rigaku Miniflex (Elexience).
La Figura 10 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente a la forma III del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (difractometro: Rigaku Miniflex (Elexience).
La Figura 11 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido correspondiente a forma de polvo IV del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (difractometro: Siemens AG).
La Figura 12 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente a dimetilo solvato carbonato del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (difractometro: Siemens AG).
Figura 13 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente al solvato de acetonitrilo del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (difractometro: Siemens AG).
La Figura 14 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente a la V del enantiomero levogiro de modafinilo (Difractometro: Bruker GADDS).
La Figura 15 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente al solvato en acido acetico del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (difractometro: Bruker GADDS).
La Figura 16 muestra el espectro de difraccion de rayos X obtenido sobre polvo correspondiente a la forma amorfa del enantiomero levogiro, modafinilo dextrogiro respectivamente (Difractometro: Bruker GADDS).
EJEMPLOS
PREPARACION DE LA FORMA CRISTALINA I DEL ENANTIOMERO (-)-MODAFINILO, DE (+)-MODAFINILO
respectivamente
GENERALIDADES
[0196] Las nuevas formas cristalinas de enantiomeros de modafinilo se caracterizan respectivamente por espectroscopia de difraccion de rayos X sobre polvo, que proporciona una de huella digital unica, caracterlstica de la
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forma cristalina estudiada y permite diferenciarla de los enantiomeros de modafinilo amorfos y de cualquier otra forma cristalina de los enantiomeros de modafinilo.
[0197] Los datos de difraccion de rayos X se midieron:
• Utilizando un sistema D5005 como difractometro de polvo de rayos X (Siemens AG, Karlsruhe, Alemania, metodo de analisis de datos Eva 5.0), con una radiacion de cobre filtrada al nlquel de X = 1,540 (con una velocidad de aceleracion de 40 KV con una corriente de tubos de 40 mA) con una rotacion de la muestra durante la medicion (angulo: 3-40 ° [2 theta] a una velocidad de 0,04 ° [2 theta] s-1, siendo el tamano del paso de 0,04 °, preparacion de la muestra con una orientacion preferente.).
• Usando un sistema de Rigaku Miniflex (Elexience) como difractometro de polvo de rayos X, con una radiacion de cromo, una velocidad de acelerador de 30 KV, una corriente de 15 mA tubo y con una rotacion de la muestra durante la medicion (angulo: 3-80 ° [2 theta] a una velocidad de 0,05 ° [2 theta] s-1, siendo el tamano de paso de 0,1°, preparacion de la muestra con una orientacion preferente.).
• Usando un sistema GADDS como difractometro de polvo de rayos X (Bruker, Palses Bajos), equipado con un detector de "zona de Hi-Star" y equipado para el analisis de placas de 96 pocillos. Los analisis se realizaron a temperatura ambiente usando una radiacion de cobre CuKa|pha en la region de angulos 2 theta entre 3 y 42 °. El espectro de difraccion de cada pocillo se recogio entre dos zonas de valor de angulo 2 theta (3 <2 Theta <21 ° y 19 ° <2 Theta <42 °) con una exposition de entre 50 y 250 segundos.
[0198] Por supuesto, los valores de intensidad pueden variar en funcion de la preparacion de la muestra, el montaje y los instrumentos de medicion. La medicion en 2 theta tambien puede verse afectada por los cambios relacionados con los instrumentos de medida, de modo que los picos correspondientes pueden variar de ± 0,04 ° a ± 0,2 ° en funcion de los aparatos. Ademas, el experto apreciara tener distancias reticulares que son espectros de difraccion de datos esenciales. Las separaciones se calcularon utilizando la ecuacion de Bragg [(2d sin theta = nX, donde d = la distancia reticular (a), X = la longitud de onda de la radiacion de cobre, theta = angulo de rotacion del cristal (en grados)] cuando se satisface esta relation.
EJEMPLOS 1 A 10: PREPARACION DE LA FORMA I DE (-)-MODAFINILO, DE (+)-MODAFINILO RESPECTIVAMENTE
Ejemplo 1:
[0199]
a) El enantiomero de modafinilo se disolvio a reflujo en un disolvente polar: metanol, etanol absoluto, etanol absoluto que contiene 3% de agua, etanol desnaturalizado con tolueno (2,5%) Y que contiene 3 % de agua, y agua, de acuerdo con las condiciones experimentales descritas en la Tabla 1.
Tabla 1:
Cantidad de I-modafinilo (g) Volumen de disolvente (ml) Rendimiento %
Metanol
8,37 < 50 63
Etanol absoluto
7,85 115 56
Etanol absoluto + 3% de agua
5 70 54
Etanol desnaturalizado al tolueno+ 3% de agua
5 70 56
Agua
5 > 400 88
Despues de un enfriamiento rapido por temple en un bano de agua con hielo durante 30 minutos, la mezcla se filtro y se seco en un horno a 35 °C. El producto cristalino se identifica por su espectro de difraccion X en polvo como el polimorfo de forma I del I-enantiomero de modafinilo.
b) El enantiomero de modafinilo (555 g), se trato en las mismas condiciones experimentales que en el Ejemplo 1 en una mezcla de etanol desnaturalizado con tolueno (2 l) y agua (0,1 l), cristalizado en la forma polimorfica I como se identifica por su espectro de difraccion X en polvo con un rendimiento del 91%.
Ejemplo 2: Recristalizacion en acetona
[0200]
a) 2 g de (-)-modafinilo se suspenden en acetona (20 ml) en un matraz de tres bocas equipado con un condensador, un termometro y un agitador. La mezcla se calienta a reflujo. La mezcla de reaction se agita durante 30 minutos a aproximadamente 56 °C hasta la completa disolucion de (-)-modafinilo. La solution se enfria a continuation lentamente a una velocidad de -0,5 °C / min a 10 °C con agitation. La mezcla de
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reaccion se filtra y el solido obtenido se seca para conducir a la forma I de (-)-modafinilo identificada por su espectro de difraccion X. Rendimiento del 62%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinilo conducen a la obtencion de un espectro identico de difraccion X.
Ejemplo 3: Recristalizacion en metanol
[0201]
a) 1 g de (-)-modafinilo se anadio a 7 ml de metanol calentado a reflujo hasta disolucion completa. La mezcla de reaccion se precipito mediante la adicion de 6 ml de agua a 1 °C. La suspension se agita durante 1 min y despues se filtra a traves de una frita de vidrio (N ° 3). El solido aislado se seca para conducir a la forma I de (-)-modafinilo identificado por su espectro de difraccion X. Rendimiento del 55%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinilo conducen a la obtencion de un espectro de difraccion X similar.
Ejemplo 4: Recristalizacion en metanol (Ejemplo 2)
[0202]
a) 2,5 g de (-)-modafinilo se anaden a 90 ml de metanol calentado a reflujo hasta la disolucion completa de (-)- modafinil. La solucion clara se anade a 200 ml de agua a 1 °C y se deja durante 10 minutos sin revolver. La mezcla de reaccion se filtra y el solido recuperado se seca para conducir a la forma I de (-)-modafinilo identificada por su espectro de difraccion X. Rendimiento del 78%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinilo conducen a la obtencion de un espectro de difraccion X similar
- Ejemplo 5: La recristalizacion en dioxano 1-4
[0203]
a) En un matraz de 50 ml, se introduce 20 ml de dioxano 1-4 que se lleva a reflujo. 2 g de (-)-modafinilo se suman para obtener la saturacion, la agitacion es proporcionada por un agitador magnetico (300 rev/min). La mezcla se enfrla despues de la solubilizacion completa de (-)-modafinilo con un enfriamiento de - 0,5 °C / min a 20 °C. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio sinterizado y se identifican como la forma I por su espectro de difraccion X. Rendimiento del 51%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinilo conducen a la obtencion de un espectro de difraccion X similar.
- Ejemplo 6: La recristalizacion en una mezcla de orto, meta y paraxileno
[0204]
a) En un matraz de 250 ml, 180 ml de una mezcla de orto, meta y paraxileno se introducen y llevan a reflujo.
0,5 g de (-)-modafinilo se anaden para obtener la saturacion de agitacion proporcionada por un agitador magnetico (300 rev/min) (). La mezcla se enfrla despues de la solubilizacion completa de (-)-modafinilo con un enfriamiento de - 0,5 °C/min a 15 °C. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio sinterizado y se identifican como la Forma I mediante difraccion de espectro X. Rendimiento del 26%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinilo conducen a la obtencion de un espectro de difraccion X similar.
- Ejemplo 7: Recristalizacion en acetato de etilo
[0205]
a) En un matraz de 250 ml, se introduce 100 ml de acetato de etilo que se somete a reflujo; 2 g de (-)-modafinilo se anaden para obtener la saturacion, la agitacion se proporciona por un agitador magnetico (300 rev/min). La mezcla se enfrla despues de la solubilizacion completa de (-)-modafinilo con un enfriamiento de -0,5 °C/min a 20 °C. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio sinterizado y se identifican como la Forma I mediante espectro de difraccion X. Rendimiento del 66%.
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b) (+)-modafinilo (3 g) se disolvio en acetato de etilo a reflujo (100 ml). Despues de enfriamiento por remojo en un bano de hielo-agua durante 30 minutos, la mezcla se filtro y se seco en un horno a 50 °C al vacio. El producto cristalino se identifica por su espectro de difraccion X en polvo como la forma polimorfica I de (+)-modafinilo.
- Ejemplo 8 a partir de otras formas polimorficas
[0206]
a) La CRL40982 forma IV (0,5 g) y CRL40982 forma II (0,5 g) dan la forma I por calentamiento a 100 °C.
Ademas, la forma pura I de (-)-modafinilo se puede preparar por lavado de una mezcla de (-)-modafinilo forma I (0,5 g) y la forma II (0,5 g) y la forma III ( 0,5 g) en acetona (20 ml) durante suficiente tiempo para obtener una transformacion completa (3 dias).
En ambos procedimientos, la forma I fue identificada por su espectro de difraccion X obtenido en polvo.
b) La aplicacion de (+)-modafinilo (CRL 40983) en las mismas condiciones dio lugar a los mismos resultados.
- Ejemplo 9 a partir de solvato de acetonitrilo
[0207]
a) 1 g de acetonitrilo solvato de (-)-modafinilo se calento a 100 °C durante 8 horas en un se transforma en un solido de color blanco como (-)-modafinilo forma I por su espectro de difraccion X en polvo.
b) La aplicacion de (+)-modafinilo (CRL 40983) en las mismas condiciones dio lugar a los mismos resultados.
- Ejemplo 10: a partir de solvato monodimetil de carbonato [01011
[0208]
a) 1 g de carbonato de monodimetil solvato de (-)-modafinilo calentado a 110 ° C durante 16 horas se transforma en un solido de color blanco como (-)-modafinilo forma I por su espectro de difraccion X en polvo.
b) La aplicacion de (+)-modafinilo (CRL 40983) en las mismas condiciones dio lugar a los mismos resultados. EJEMPLOS 11 a 12 REFERENCIA: PREPARACION DE SOLVATOS DE (-)-MODAFINILO Y DE (+)-MODAFINILO • Ejemplo de referencia 11 por enfriamiento rapido
[0209]
a) el enantiomero de modafinilo se disolvio a reflujo en disolventes: acetato de etilo, isopropanol, n-propanol y etanol desnaturalizado con tolueno (2,5%), en las condiciones experimentales se detalla en la tabla 2.
Tabla 2
Disolvente
Cantidad de I-modafinil Volumen de disolvente Rendimiento
(g)
(ml) %
Acetato de etilo
6,33 385 53
Isopropanol
8 110 69
n-propanol
7,85 65 70
Etanol desnaturaF al tolueno (2,5 %)
5 80 54
Despues de enfriamiento rapido en un bano de hielo-agua durante 30 minutos, el medio se filtro y despues se seco en un horno a 35°C. En cada procedimiento de ensayo, el producto cristalizado se identifico por su polvo de difraccion de rayos X como la forma II polimorfa (Formulario CRL40982 II) l-enantiomero de modafinilo. b) El enantiomero de modafinilo (3,02 g) se disolvio en 100 ml de isopropanol a reflujo y despues se enfrio por enfriamiento rapido en un bano de hielo-agua durante 30 minutos, se filtro y se seco bajo vacio a la estufa a 50°C. En estas condiciones experimentales, el (+) - modafinil cristalizo como la forma polimorfica II (forma CRL40983 II) identificado por su patron de difraccion X en polvo.
• Ejemplo de referencia 12 por enfriamiento en isopropanol
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a) En un matraz de 250 ml se introdujo 100 ml de isopropanol que se llevo a reflujo y luego 3 g de (-) - se anaden modafinilo para alcanzar la saturacion, la mezcla se agito usando d un agitador magnetico (300 rev / min). Despues de la solubilizacion completa de la (-)-modafinilo, la solucion se enfrio lentamente a 20°C con una rampa de enfriamiento de 0,5°C/min. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio fritado. El producto cristalizado se identifica por su polvo de difraccion de rayos X sobre polvo como el pollmero de forma II (CRL40982 forma II) l-enantiomero de modafinilo. Rendimiento del 42%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinil condujeron a la obtencion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13: PREPARACION DE LA FORMA III (CRL 40982 FORMA III) DEL (-)-MODAFINILO (CRL 40983 FORMA III) DE (+)-MODAFINILO RESPECTIVAMENTE
• Ejemplo de referencia 13: por enfriamiento lento en acetona
[0211]
a) El enantiomero I de modafinilo (5 g) se disuelve a reflujo en 90 ml de acetona. Despues de enfriamiento rapido en un bano de agua y hielo durante 30 minutos, el medio se filtra y despues se seca en un horno a 35°C. El producto cristalizado se identifica por su difraccion de rayos X de polvo como el polimorfo de forma III L-enantiomero de modafinilo. Rendimiento del 61%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinil condujeron a la obtencion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 14 A 16: PREPARACION DE LA FORMA IV (CRL 40982 FORMA IV) DE (-)- MODAFINILO, (CRL 40983) FORMA III) DE (+)-MODAFINILO RESPECTIVAMENTE
• Ejemplo de referencia 14: Recristalizacion en cloroformo
[0212]
a) En un matraz de 50 ml se introdujo con 20 ml de cloroformo se calienta a reflujo la mezcla. 1,5 g de (-)- modafinilo se anadieron con el fin de lograr la saturacion; La agitacion es proporcionada por un agitador magnetico (300 rev/min). La mezcla se enfrla lentamente despues de la solubilizacion total de (-)-modafinilo con un gradiente de enfriamiento de -0.5°C/min a 20°C. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio fritado identificado como (-)-modafinilo forma IV por su polvo de difraccion de rayos X.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinil condujeron a la obtencion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
• Ejemplo de Referencia 15: Recristalizacion en metiletilcetona
[0213]
a) En un matraz de 250 ml se introdujo 100 ml de metiloetilocetona que se sometio a reflujo. 2 g de (-)- modafinilo se anadieron con el fin de lograr la saturacion; La agitacion es proporcionada por un agitador magnetico (300 rev/min). La mezcla se enfrla lentamente despues de la solubilizacion total de (-)-modafinilo con un gradiente de enfriamiento de -0.5°C/min a 20°C. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio fritado y se identificaron como (-)-modafinilo forma IV por su polvo de difraccion de rayos X.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinil condujeron a la obtencion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
• Ejemplo de Referencia 16: Recristalizacion en tetrahidrofurano
[0214] En un matraz de 50 ml se introdujo 20 ml de tetrahidrofurano como se llevo a reflujo. 1 g de (-)-modafinilo se anadio con el fin de lograr la saturacion; La agitacion es proporcionada por un agitador magnetico (300 rev/min). La mezcla se enfrla lentamente despues de la solubilizacion total de (-)-modafinilo con un gradiente de enfriamiento de - 0.5°C/min a 10°C. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio fritado y se identificaron como (-)-modafinilo forma IV por su polvo de difraccion de rayos X.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 17 Y 17 BIS: PREPARACION DE LA FORMA V (CRL 40982 FORMA V) DE (+)-MO- DAFINIL, DE (CRL 40983 FORMA V) DE (+)-MODAFINILO RESPECTIVAMENTE
• Procedimiento para los ejemplos de referencia 17 y 17 bis
[0215] Una solucion metanolica de la d-enantiomero de modafinilo (150 mg/ml) se distribuyo en placas de 96 pocillos y luego se evapora el metanol bajo ligero vaclo antes de anadir 25 ml de diferentes disolventes (concentracion =
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3,75 mg/25 ml de disolvente) a temperatura ambiente. Las placas de multiples pocillos estan hechas de acero inoxidable (316 L) y cada pocillo sellado contiene un volumen total de 50 mL. La placa se calienta a una temperatura inicial de 60°C de acuerdo con un gradiente de temperatura de 4,8°C/min. Despues de 30 minutos, la placa se enfrio lentamente (- 0,6°C/min) o rapidamente (- 300°C/min) hasta una temperatura final de 3°C, luego se mantiene esta temperatura final durante un mlnimo de 1 hora o un maximo de 48 horas. El disolvente se evaporo a vaclo (atmosfera de nitrogeno) y se cristalizo el producto analizado.
• Ejemplo de Referencia 17: Recristalizacion en 2-propanona
[0216] d-modafinil cristalizo en 2-propanona de acuerdo con las condiciones de funcionamiento anteriores, realizando el enfriamiento lento (- 0,6°C/min) y mantener la temperatura de 3°C durante 1 hora. Los cristales se identificaron como el (+)-Formulario de modafinilo V (CRL40983 forma V), por su patron de difraccion X en polvo.
• Ejemplo de Referencia 17 bis: Recristalizacion en tetrahvdrofuranne (THF)
[0217] d-modafinil cristalizo en THF de acuerdo con las condiciones de funcionamiento anteriores, realizando el enfriamiento rapido (- 300°C/min) y mantener la temperatura de 3°C durante 1 hora. Los cristales se identificaron como el (+)-Formulario de modafinilo V (CRL40983 forma V), por su patron de difraccion X en polvo.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 18 A 19: PREPARACION DE SOLVATOS (-)-MODAFINILO Y (+)-MODAFINILO
• Ejemplo de referencia 18: Preparacion de solvato de carbonato de dimetilo de (-)-modafinilo
[0218]
a) 2 g de modafinil (-) se anaden a 20 ml de carbonato de dimetilo y se calienta a reflujo. La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos hasta la disolucion completa del (-)-modafinilo. La solucion se enfrla lentamente (- 0,5°C/min) a 10°C con agitacion. La mezcla de reaccion se filtra a continuacion a traves de un vidrio sinterizado (N° 3). El analisis de solvato de dimetilocaronato de modafinilo muestra una masa de aproximadamente 24% a partir de aproximadamente 50°C a 110°C. La estequiometrla del solvato de carbonato de dimetilo es 1-1. Por lo tanto, es un verdadero solvato, solvato identificado como carbonato de dimetilo de (-)-modafinilo, por su patron de difraccion X en polvo. Rendimiento del 88%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinilo, conducen a la produccion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
• Ejemplo de referencia 19: Preparacion del acetonitrilo de solvato de (-)-modafinilo
[0219]
a) los cristales de (-)-modafinilo forma polimorfica I se suspenden en acetonitrilo durante 3 dlas a 20°C. El solido recuperado se identifica como un solvato de acetonitrilo mediante difraccion de rayos X del solvato corresponde a un verdadero solvato estequiometrla: 1-1. identificado como el solvato de acetonitrilo de (-)- modafinilo, por su patron de difraccion X en polvo. rendimiento del 92%.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinil condujeron a la obtencion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
• Ejemplo de Referencia 20: Preparacion de acido acetico de solvato
[0220]
a) Se suspendieron 75 mg de d o de l-modafinilo en acido acetico en reactores Minimax para obtener una concentracion de 15% (peso/volumen ). El medio de cristalizacion con agitacion constante se lleva a una temperatura inicial de 60°C o 80°C en un gradiente de temperatura de 3°C/min. Despues de 30 minutos la mezcla se enfrla lentamente (- 0,6°C/min) o rapidamente (- 300°C/min) hasta una temperatura final de 3°C, luego se mantiene a temperatura final durante un mlnimo de 1 hora o un maximo de 48 horas. En estas condiciones experimentales, se obtuvo el solvato de acido acetico y se identifica por su polvo de difraccion de rayos X.
b) Las mismas condiciones experimentales aplicadas a (+)-modafinil condujeron a la obtencion de un espectro de difraccion de rayos X identico.
• Ejemplo de Referencia 21: Preparacion de la forma amorfa de (-) y (+)-modafinil
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[0221] El solvato (-) o (+) modafinilo obtenido en el Ejemplo de Referenda 20 fue convertido en forma amorfa por calentamiento a 120°C durante 3 horas. La difraccion de rayos X sobre polvo obtenido se muestra en la Figura 16.
EJEMPLOS 22 A 29: RESOLUCION DE ACIPO (+) MODAFINICO POR CRISTALIZACION
De acuerdo con el metodo de AS3PC en etanol
• Condiciones relacionadas con los equilibrios
[0222]
- Solubilidad en etanol de mezcla racemica:
Temperatura (°C)
10,0 20,0 30,0
Solubilidad masica (%)
3,0 4,1 5,96
- La solubilidad del antlpoda puro (+) = 1,99% a 20°C; informe de a = 2,06
- Coordenadas del punto L = Concentration: 5,96%; Temperatura: 30°C
• Evolution de Thomo con el exceso enantiomerico = ((mezcla mezcla racemica/disolvente racemica)) = 5,96% = constante
[0223]
Exceso enantiomerico
0 3,94 7,66 11,1
Thomo (°C)
O CO II \— 32,4 34,5 36,3
• Condiciones relacionadas con la cinetica
[0224] Mediante el ajuste de Tb Tl mas cercano, alrededor del 40% de la cosecha final en forma de cristales finos puede pues ser obtenido al comienzo del experimento, se mantiene mas de 60% de la masa final esperado de producir. Esto es facil de conseguir cuando la relation Z es lo suficientemente alta (mayor que o igual a 0,8 por porcentaje de exceso enantiomerico).
[0225] En el caso del acido modaflnico, la cristalizacion se lleva a cabo correctamente.
=z
rd(THOMo), 5
L----c^~e----jTZconstante—^
ry _rd(Thomo)-,
^ j (±)constante
Temperatura Tb1 = 33,5°C y Tb2 = 31,5°C Temperatura Tf = 17°C.
Ley de enfriamiento = T = f(t)
Ley de enfriamiento de tipo I
Temperatura (°C)
33,5 17 17
t (min)
0 60 T Filtracion
Ley de enfriamiento de tipo I
Temperatura (°C)
31,5 17 17
t (min)
0 60 T Filtracion
[0226] En ambos casos, desde TB1 o TB2, la ley de enfriamiento es un segmento de llnea:
T1 = 33,5 a 0.275 t (Tipo I)
T2 = 31,5 a 0,24167 t (Tipo 2)
seguido de una meseta a 17°C.
• Ejemplo 22: acido de resolution (+) -modafinique por el metodo AS3PC traves de 35 cc de etanol
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• Condiciones iniciales Exceso enantiomerico = 11%
[0227]
Masa de disolviente
Masa (6) (g) Masa (+) (g) Ley de enfriamiento
38,38
2,43 0,3 Tipo 1
duracion detener Tb1 o Tb2 = 30 minutos. Velocidad de agitacion = 200 r/min
• Resultados
[0228]
N°
Masa de antipoda pur (g) Pureza optica (%)
1
0,61 (+) 90,7
2
0,65 (-) 89,4
3
0,68 (+) 90,5
4
0,64 (-) 90,6
5
0,65 (+) 88,8
6
0,72 (-) 91,5
7
0,71 (+) 92,8
- Masa media de los cristales de antlpoda puros = 0,66 g
- Pureza optica promedio = 90,6%
• Ejemplo 23: Resolucion del acido (+) modafinico por el metodo de AS3PC de 400 cc en etanol
• Condiciones iniciales
Exceso enantiomerico inicial = 11%
[0229]
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g) Ley de enfriamiento
511
32,42 3,99 Tipo I
Velocidad de agitacion = 200 r/min
• Resultados
[0230]
N°
Masa de antipoda pur (g) Pureza optica (%)
1
8,41 (+) 89,4
2
8,69 (-) 90,7
3
8,57 (+) 89,8
- Masa media de los cristales de antlpoda pura = 8,55 g
- Pureza optica de promedio = 89.63%
• Ejemplo 24: Resolucion del acido (+) modafinico por el metodo AS3PC para el etanol escala 2 litros
• Condiciones iniciales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Exceso enantiomerico inicial = 11,1%
[0231]
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g) Ley de enfriamiento
1874
118,4 14,84 Tipo I
• Resultados
[0232]
N°
Masa de antipoda pur (g) Pureza optica (%)
1
32,1 (+) 89,1
2
32,3 (-) 90,3
3
32,5 (+) 91,2
4
32,9 (-) 89,7
5
33,1 (+) 90,3
6
32,7 (-) 90,7
7
32,9 (+) 90,6
- Masa media de los cristales de antlpoda pura = 32,6 g
- Pureza optica promedio = 90,3%
• Ejemplo 25: Resolucion del acido (+) modafinico por el metodo AS3PC en etanol escala de 10 litros
• Condiciones iniciales
Exceso inicial enantiomerico = 11,7%
[0233]
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g) Ley de enfriamiento
6481
408 51,32 Tipo I o II
Velocidad de agitacion = 200 rpm durante todo el proceso con un movil de agitacion Impeller®
• Resultados
[0234]
N°
Masa de antlpoda pur (g) Pureza optica (%) Duracion de un ciclo Ley de enfriamiento
1
(+) 121,9 90,5 103 I
2
(-) 121,1 92,2 104 I
3
(+) 137,6 91,3 83 II
4
(-) 134,7 90,8 84 II
5
(+) 135,1 90,6 83 II
6
(-) 134,5 91,2 82 II
- Masa media de los cristales de antlpoda pura = 130,8 g
- Pureza optica de promedio = 89,9%
De acuerdo con el metodo AS3PC en 2-metoxietanol
• Condiciones relacionadas con los equilibrios
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Solubilidad en 2-metoxietanol de la mezcla racemica:
Temperatura (°C)
10,0 20,0 30,0 40,0
Solubilidad masica (%)
7,4 8 13,5 16
- Solubilidad de antipoda puro (+) = 4% a 20°C; informe de a = 2,53
- Coordenadas del punto L = Concentration: 16%; Temperatura: 39.4°C
• Evolution de Thomo con el exceso enantiomerico = ((mezcla mezcla racemica/disolvente racemica)) = 16% = constante
[0236]
Exceso enantiomerico
0 4% 6% 0s 00
Thomo (°C)
Tl = 39 44 CD 00
• Ejemplo 26: Resolution de acido (+) modafinico en 2-metoxietanol por el metodo AS3PC a traves de 10 Litros
• Condiciones iniciales
[0237]
Exceso enantiomerico = 10%
Temperatura inicial TB: 41°C
temperatura de filtration TF: 30°C
Rampa de temperatura lineal de 41°C a 30°C en 1 hora
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g)
8000g
1523 132
Velocidad de agitation = 200 r/min
• Resultados
[0238]
N°
Masa de antipoda pur (g) Pureza optica (%)
1
269.86 (+) 100
2
300 (-) 97
3
348.68 (+) 100
4
369.2 (-) 99.97
5
413.97 (+) 100
6
453.2 (-) 95.5
7
423.8 (+) 98
8
456 (-) 99.7
9
494.6 (+) 99.3
10
485.4 (-) 100
11
517 (+) 92
12
487.97 (-) 95.9
13
471.24 (+) 99.5
5
10
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35
40
45
50
55
60
65
- Masa media de los cristales de antlpoda pura = 422,4 g
- Pureza optica promedio = 98,2%
De acuerdo con el metodo AS3PC en metanol • Condiciones relacionadas con los equilibrios
[0239]
- Solubilidad en metanol la mezcla racemica:
Temperatura (°C)
10,0 20,0 30,0 40,0
Solubiilidad masica (%)
7,4 9,7 13,9 25,7
- Solubilidad de antlpoda puro (+) = 4,9% a 20°C; informe a = 2,53
- Coordenadas del punto L = Concentration: 25,6%; Temperatura: 46.5°C
• Evolution de Thomo con el exceso enantiomerico = ((mezcla mezcla racemica/disolvente racemica)) = 25,7% = constante
[0240]
Exceso enantiomerico
0 4% 6% 0s OO 10%
Thomo (°C)
LO ^r ii H cn o 52 53 54
• Ejemplo 27: Resolution del acido (+) modafinico por el metodo de AS3PC a traves de 2 litros de metanol
• Condiciones experimentales
[0241]
Exceso enantiomerico = 10%
Temperatura inicial Tb: 46,5°C Temperatura filtration Tf: 30°C
Gradiente de temperatura: lineal desde 39,4°C a 18°C durante 1 hora.
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g)
1450g
501,5 55,7
Velocidad de agitation = 230 r/min
• Resultados
[0242]
N°
Masa de antlpoda pur (g) Pureza optica (%)
1
107,1 (+)99,7
2
90, 9 (-) 78,2
3
137,1 (+) 72,7
4
125,5 (-) 84,1
5
95,9 (+) 94,0
6
91,6 (-) 88,6
7
87,0 (+) 85,7
8
92,2 (-) 88,1
9
107,0 (+) 104,2
10
130,6 (-) 120,7
11
159,9 (+) 111,0
12
123,3 (-) 113,8
13
133,0 (+) 130,3
14
143,0 (-) 134,7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N°
Masa de antlpoda pur (g) Pureza optica (%)
1
107,1 (+)99,7
15
139,2 (+) 128,5
16
159,4 (-) 127,5
17
114,0 (+) 111,5
18
123,4 (-) 120,9
19
180,6 (+) 99, 3
20
114,2 (-) 110,9
21
123,1 (+) 120,6
22
118,4 (-) 115,0
23
140,1 (+) 135,9
24
186,2 (-) 118,6
25
157,1 (+) 106,8
26
121,2 (-) 102,2
27
126,5 (+) 122,5
28
106,6 (-) 99,0
- Masa media de los cristales de antlpoda pura = 108 g
- Pureza optica promedio = 87,5%
De acuerdo con el metodo de SIPC en etanol
Condiciones relacionadas con el equilibrio (vease el metodo AS3PC)
• Ejemplo 28: Resolucion del acido (6) por el metodo modafinico SIPC a traves de 2 litros con siembra al final de enfriamiento en etanol
• Condiciones iniciales
[0243]
Exceso enantiomerico inicial = 11,8%
Temperatura a la que la mezcla de partida es una solucion homogenea Td = 40°C.
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g) Ley de enfriamiento
1874
118,4 14,84 20 mn de 40°C a 17°C = temperatura de siembra
- Tiempo (rumbo) hacia Tf antes de la introduccion de los nucleos = 0 minutos
- Masa de germenes = 1%
- Tiempo de cristalizacion = enfriamiento lo mas rapido posible
Velocidad de agitacion = 200 rpm durante todo el proceso con una agitacion movil Impeller®.
• Resultados
[0244]
N°
Masa de antlpoda pur (g) Pureza optica (%)
1
30,9 (+) 90,4
2
31,5 (-) 90,7
3
31,3 (+) 91,4
4
31,2 (-) 90,9
5
31,6 (+) 91,5
- Masa media de los cristales de antlpoda pura = 31,28 g
- Pureza optica promedio = 91%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
• Ejemplo 29: Resolution Acido (+)modaflnico por el metodo S3PC a 2 litros con siembra durante el enfriamiento en etanol
- Exceso enantiomerico inicial: 11.14%
[0245]
Masa de disolviente
Masa (+) (g) Masa (+) (g) Ley de enfriamiento
1874
118,4 14,84 20 min de 40°C a 17°C
- Temperatura de siembra = 29°C
- Masa de germenes = 1%
- Tiempo de cristalizacion = enfriamiento lo mas rapido posible
Velocidad de agitacion = 200 rpm durante todo el proceso con una agitacion movil Impeller®.
• Resultados
[0246]
- Masa media de los cristales de antlpodas puros = 25,2 g
- Pureza optica promedio = 85,2%
EJEMPLOS 30 A 32: CONVERSION DE ENANTIOMEROS OPTICOS DE ACIDO MODAFINICO EN ESTER DE ALQUILO
[0247] Esta etapa se ilustra por la aplicacion de acido modaflnico (-).
Ejemplos 30-31: La esterificacion del acido (-)-modaflnico
• Ejemplo 30 en presencia de dimetilsulfato
[0248] En un balon de 10 litros se introdujo 3,3 litros de acetona, 0,6 litros de agua, 349 g de Na2CO3 (3,29 mol), 451 g de (-)-modaflnico ( 1,64 mol) y se calento para alcanzar reflujo. Despues se vertio durante media-hora 330 ml de sulfato de dimetilo (3,29 moles). Se prolonga el reflujo durante una hora y despues se deja calentar hasta temperatura ambiente en 20 horas.
[0249] A continuacion, se deja enfriar la mezcla sobre 6,6 kg de hielo. La cristalizacion es inmediata y despues de 3 horas de agitacion adicional de filtracion se expide un precipitado blanco que se lava en 6 litros de agua.
[0250] Se vuelve a aplicar 6 litros de agua al producto y se vuelve a filtrar. El precipitado se seca a vaclo a 35°C y de este modo se obtiene 436,3 g de ester metllico (rendimiento = 92,3%).
• Ejemplo 31 usando cloroformiato de metilo
[0251] En 450 ml de metanol, se introducen 100 g de acido (-)-modaflnico (0,36 mol) y 21,6 ml de trietilamina (0,36 mol). La solucion obtenida despues de la disolucion de sal se vertio poco a poco 30 ml de cloroformiato de metilo (0,36 mol).
[0252] El casting se realiza en 15 minutos de 28°C a 35°C (liberacion de CO2). Se deja agitar durante 2 horas y se lanza al hielo triturado + agua (500 g/500 ml).
[0253] El ester cristaliza; despues de filtracion y secado, se obtienen 94,5 g de ester. (Rendimiento = 90,1%).
• Ejemplo 32: amonolisis del ester de alquilo del acido opticamente activo modaflnico
[0254] En un reactor de 4 litros con camisa se cargo con 1,63 litros de metanol desnaturalizado con tolueno y 0,1 litros de agua y 425,1 g de metil ester (1.474 moles).
[0255] La temperatura se lleva a 30°C y amonlaco burbujeo el se comienza mediante la regulation a esa temperatura. Esta operation dura 1h 45 min y la masa de amonlaco introducida es 200 g. La agitacion se mantiene durante 21:30, despues se enfria colocandose a 0°C
[0256] El medio se filtra sobre vidrio fritado N° 3 y 57,2 g de primera cosecha y se obtiene un filtrado que se evapora a sequedad. El residuo se recoge en 1,2 litros de etanol desnaturalizado con tolueno y despues de la filtracion se obtiene una segunda cosecha de 308,6 g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Primera cristalizacion:
[0257] Los dos aviones se unieron y se recristalizaron 1,83 litros de tolueno etanol desnaturalizado. Un libro de filtracion en caliente un filtrado que al enfriarse se obtuvo un producto que se filtro y se seco al vaclo a 30°C. Se obtiene 162,2 g de producto blanco.
[0258] Segunda cristalizacion:
[0259] Se mezcla 162,2 g con el etanol tolueno desnaturalizado 810 ml y se calento a reflujo para la disolucion completa. A continuation, se cristaliza al frlo, entonces permite filtrar sobre vidrio sinterizado n° 4 y se seca al vaclo a 30°C. Se obtiene 147,3 g (-)-modafinilo (CRL 40982).
Rendimiento = 36,6%.
Caracterlsticas:
Rotation optica =-18,6 (4,9% de solution en metanol)
Punto de fusion = 163°C.
EJEMPLOS 33 A 34: ESTRUCTURAS CRISTALINAS
• Ejemplo 33: Estructura de acido modafinico
[0260] Los cristales de modafinilo se obtuvieron en acetona. Esta fase tiene las siguientes caracterlsticas:
- P31 o P32 hexagonal siguiente enantiomero, modafinilo es un conglomerado;
- a = 9,55, b = 9,55, c = 13,14A
- a = 90.000, p = 90.000, y = 120.000 °
[0261] Las intensidades de difraccion se midieron utilizando un difractometro automatico de SMART APEX (Brucker) a 20°C.
[0262] La estructura se resolvio con los siguientes SADABS software Saintplus, SHELXS.
[0263] Se hace hincapie en la naturaleza inusual de este grupo de espacio de moleculas quirales organicas.
[0264] En la red cristalina, el patron se repite tres veces, o incluso Z = 1. Estas moleculas estan unidas entre si por enlaces de hidrogeno, a traves de las funciones acido y sulfoxido. Uno puede notar que las interacciones fuertes (enlaces de hidrogeno) se envuelven alrededor del eje de la helice ternario en la direction cristalografica z.
• Ejemplo 34: Estructura de (-) y (+)-modafinilo forma I
[0265] La estructura de cristalina (+)modafinilo de la forma I, identificado como identica al (-)modafinilo de forma I, a ser determinado. Tiene las siguientes caracterlsticas:
- Sistema de cristalino = monoclinico;
- Grupo de espacio = P21
- a = 5,6938, b = 26,5024, c = 9,3346 A
- p = 105.970 °
[0266] Las intensidades de difraccion se midieron utilizando un difractometro automatico de SMART APEX (Brucker) a 20°C.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. El uso de la forma polimorfica del enantiomero levogiro o dextrogiro de modafinilo, designada forma I, caracterizada porque (i) produce un espectro de difraccion X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 8,54, 4,27, 4, 02, 3.98 (A) o (ii) porque produce un espectro de difraccion X que incluye picos de intensidad a valores de angulo 2 theta: 15,4, 31,1, 33,1 y 33, 4 (grados), medidos usando un difractometro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando radiacion de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0,2 grados 2 theta para la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una afeccion seleccionada de hipersomnia, apnea del sueno, somnolencia excesiva asociada con una enfermedad, apnea obstructiva del sueno, narcolepsia, somnolencia, la somnolencia excesiva, somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, los trastornos del sistema nervioso central, la proteccion del tejido cerebral vis-a-vis la isquemia, el deterioro de la vigilancia, trastornos de la atencion, estado de fatiga, depresion, depresion relacionada con el bajo la luz del sol, la esquizofrenia, el trabajo por turnos, desfase horario, trastornos de la alimentacion, en el que los actos modafinilo como un estimulador del apetito, la estimulacion de las funciones cognitivas a dosis bajas.
  2. 2. Forma polimorfica de acuerdo a la reivindicacion 1, caracterizada porque se produce un espectro de difraccion X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 8,54, 4,27, 4,02, 3,98 (A).
  3. 3. Forma polimorfica de acuerdo a la reivindicacion 2, caracterizada porque se produce un espectro de difraccion X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 13,40, 6,34, 5,01, 4,68, 4,62, 4,44, 4,20; 4,15, 3,90, 3,80, 3,43 (A).
  4. 4. Forma polimorfica segun la reivindicacion 1, caracterizada por el hecho de que produce un espectro de difraccion X que incluye picos de intensidad a valores de angulo 2 theta: 15,4, 31,1, 33,1 y 33,4 (grados ), medidos usando un difractometro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando una radiacion de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0,2 grados 2 theta.
  5. 5. Forma polimorfica de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizada porque se produce una difraccion X que incluye mas picos de intensidad a los 2 theta: 9.8, 20.8, 26.4, 28.3, 28.7, 29.9, 31.6, 32, 34.1; 35,1 y 39 (grados), medidos usando un difractometro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando radiacion de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0,2 grados 2 theta.
  6. 6. Forma polimorfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza de la siguiente manera:
    CRL 40982 FORMA I
    Theta (grados)
    d (A) I/Io (%)
    9,8 ± 0,2
    13,40 32
    15,4 ± 0,2
    8,54 87
    20,8 ± 0,2
    6,34 24
    26,4 ± 0,2
    5,01 14
    28,3 ± 0,2
    4,68 19
    28,7 ± 0,2
    4,62 16
    29,9 ± 0,2
    4,44 45
    31,1 ± 0,2
    4,27 100
    31,6 ± 0,2
    4,20 23
    32 ± 0,2
    4,15 14
    33,1 ± 0,2
    4,02 78
    33,4 ± 0,2
    3,98 84
    34,1 ± 0,2
    3,90 16
    35,1 ± 0,2
    3,80 15
    39 ± 0,2
    3,43 22
    estos valores son los que se midieron usando un difractometro Rigaku Miniflex (Elexience) utilizando radiacion de cromo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  7. 7. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el enantiomero es el enantiomero (-).
  8. 8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el enantiomero es el enantiomero (+).
  9. 9. Uso segun la reivindicacion 1, en la que la hipersomnia idiopatica es hipersomnia o hipersomnia en pacientes con cancer tratados con analgesicos de la morfina para aliviar el dolor.
  10. 10. Uso segun la reivindicacion 1 en la que el sistema nervioso central son la enfermedad de Parkinson.
  11. 11. Uso segun la reivindicacion 1 en la que los trastornos de vigilancia son los trastornos de la vigilancia relacionados con la distrofia miotonica.
  12. 12. Uso segun la reivindicacion 1, en la que los trastornos de la atencion son los trastornos de atencion asociados con hiperactividad (ADHD).
  13. 13. Uso segun la reivindicacion 1 en la que el estado de fatiga que se relaciona con la esclerosis multiple y otras enfermedades degenerativas.
  14. 14. Procedimiento de preparacion de una forma polimorfica de enantiomero dectrogiro de modafinil, designado forma I, caracterizado porque produce un espectro de difraccion de rayos X que comprende aumentos de intensidad en distancias reticulares: 8,54; 4,27; 4,02; 3,98 (A), metodo que comprende las etapas siguientes:
    i) disolver uno de los enantiomeros opticos de modafinilo en un disolvente;
    ii) cristalizar el enantiomero de modafinilo;
    iii) recuperar la forma cristalina del enantiomero de modafinilo obtenido de este modo, en el que el disolvente usado en la etapa i) es acetona, 1-4 dioxano, acetato de etilo, orto, meta o para-xileno, una mezcla de orto, meta y/o para-xileno, y en el que la cristalizacion comprende el enfriamiento de la solucion obtenida en la etapa i) y el enfriamiento es lento, o
    en el que el disolvente usado en la etapa i) es metanol, etanol, agua o alcohol/mezclas de agua, y en el que la cristalizacion comprende el enfriamiento de la solucion obtenida en la etapa i) y el enfriamiento es rapido.
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