TWI344952B - Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil - Google Patents

Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil Download PDF

Info

Publication number
TWI344952B
TWI344952B TW092136443A TW92136443A TWI344952B TW I344952 B TWI344952 B TW I344952B TW 092136443 A TW092136443 A TW 092136443A TW 92136443 A TW92136443 A TW 92136443A TW I344952 B TWI344952 B TW I344952B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mirror image
isomer
handed
polymorph
stage
Prior art date
Application number
TW092136443A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200419175A (en
Inventor
Olivier Neckebrock
Laurent Courvoisier
Stephanie Graf
Gilles Serrure
Gerard Coquerel
Sebastien Rose
Christine Besselievre
Franck Mallet
Langevelde Adriaan Jan Van
Pierre Leproust
Original Assignee
Cephalon France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32406320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI344952(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cephalon France filed Critical Cephalon France
Publication of TW200419175A publication Critical patent/TW200419175A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI344952B publication Critical patent/TWI344952B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(1) (1)1344952 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種獲得莫德芬尼（mod afinil)之鏡像異 構物的結晶型之方法及根據本發明方法可能獲得之結晶 型。 本發明也有關一種從（±)莫德芬尼酸製備莫德芬尼之 光學鏡像異構物的新穎方法。 【先前技術】 美國專利第4，1 77,290號揭示消旋形式之莫德芬尼， 也已知爲（±)2-(二苯甲基亞磺醯基）乙醯胺或（±)2-[(二-苯 甲基）亞磺醯基]乙醯胺，爲一種具有刺激中央神經系統的 性質之化合物。 美國專利第4,927,8 5 5號揭述二種莫德芬尼之光學鏡 像異構物。更特而言之其揭示其左旋鏡像異構物和其作爲 抗抑鬱劑或在治療嗜眠和與阿耳滋海默氏病有關的疾病之 興奮劑的用途。 揭示在此文件中之從（±)莫德芬尼酸或（±)-二苯甲基 亞磺醯基乙酸製備二種莫德芬尼的光學鏡像異構物之方法 說明於下列合成圖式中： -5 - 1344952
(·)·α-甲基苯甲胺 產率:42%
(•)·^甲基苯甲胺-(_)·二苯甲基亞磺醯基乙酸酯
])MejS04,Naj C03 水 產率:85% 2)NH3(g) 醇 產率:32% *相對於(-)·二苯甲基亞磺睡基乙酸
㈠-二苯甲基亞磺醢基乙睡肢 此方法包含在第一階段經由與光學活性劑α -甲基苯 甲胺形成非鏡像異構物來進行（± )莫德芬尼酸之光學鏡像 異構物的解析。 在（-)-α -甲基苯甲胺- (-)·苯甲基亞磺醯基乙酸酯然後 藉由酸解轉化成（-)-二苯甲基亞磺醯基乙酸。後者在硫酸 二甲酯存在下酯化，然後在氨（氣體）存在下轉化成成醯 胺。莫德芬尼之（·）或1(左旋）鏡像異構物係經由此方法獲 得具5.7 %總產率，相對於（± )莫德芬尼酸，根據對應於 每個階段的產率計算。 【發明內容】 術語“鏡像異構物”係指彼此之不重壘鏡像的立體異構 物分子。鏡像異構物典型地使用（+ )和（·）或（d)和（1)定義， 其指不掌性中心之旋光本領。 立體異構現象也可以（D)或（L)或以（R)和（s)表示，這 (3) (3)1344952 些爲絕對組態之描述。 在下文中，將稱爲莫德芬尼之左旋鏡像異構物而沒有 區別爲1或（-)鏡像異構物，和右旋鏡像異構物其部分將稱 爲d或（+ )鏡像異構物。 現已發現一種經由其可獲得不同莫德芬尼之光學鏡像 異構物的結晶型之方法。更特而言之該等發明人已顯示所 得的結晶型主要視所使用的結晶溶劑的性質而定。 爲了此說明，術語“結晶型”係指多晶型物或溶劑合 物*而沒有區別。 “多晶型物”意謂一種只包括溶質的分子之組織結構， 具有特性結晶特徵。 術語“溶劑合物”係有關一種具有特性結晶特徵之組織 結構，其包括溶質的分子和溶劑的分子兩者。具有一個溶 質的分子和一個溶劑的分子之溶劑合物稱爲真實溶劑合 物。 此外該等發明人已顯示根據美國第4，1 77,290號所條 件製備之]-莫德芬尼和d-莫德芬尼係以一個稱爲型I之多 晶型物獲得，其在正常溫度和壓力下對應於熱力學最穩定 的多晶型物。 型I具有下述X射線繞射光譜，其中d表示晶面間距 和比（I/IO)相對強度。 (4) (4)1344952 CRL 40982 型 I 2 0 (度） d(A) I/Io (%) 9.8 13.40 32 15.4 8.54 87 20.8 6.34 24 26.4 5.0 1 14 28.3 4.68 19 28.7 4.62 16 29.9 4.44 45 3 1.1 4.27 100 3 1.6 4.20 23 32 4.15 14 33.1 4.02 78 33.4 3.98 84 34.1 3.90 16 35.1 3.80 15 39 3.43 22 繞射計：Mini flex Riqaku (Elexience) 給定的化合物的結晶型通常具有彼此非常顯著不同之 物理、藥理、生理和生物性質。 在這方面，光學活性莫德芬尼的結晶型，特別是多晶 型物，感興趣的是與型I比較是他們具有不同且有利的性 -8- (5) (5)1344952 質。 根據另一觀點’現已發現一種從（±)_莫德芬尼酸製備 莫德芬尼之光學鏡像異構物的新穎方法’且此方法可用於 單離每個鏡像異構物’其產率和光學純度顯著優於美國專 利第4,927,855號所述之方法。 在一特別地有利的方式中’現已發展—種藉由優先結 晶來解析（± )-莫德芬尼酸的二種光學鏡像異構物度之方 法，其可有利地應用至製備級。 此解析（±)_莫德芬尼酸之方法具有許多優點： 一 其避免使用昂貴的掌性中間產物，其進一步製備 包括罕見地少於 10%的損失（De Min.，M·，Levy, G.和 Michwater J.-C. 5 1 9 8 8，J. Chem. P hy s. 85，603 - 1 9)， - 直接地獲得二種鏡像異構物，對照於使用經由形 成非鏡像異構物鹽的習知解析， - 由於母液之連續再循環的結果，產率爲理論量， - 粗鏡像異構物結晶之純化作用是容易的》 因此本發明意欲提供一種製備莫德芬尼之鏡像異構物 的結晶型之方法。 本發明也意欲提供一種製備莫德芬尼之光學鏡像異構 物’和特別是莫德芬尼之左旋鏡像異構物的新穎方法。 •製備1-莫德芬尼多晶型之方法 這些目的和其他藉由本發明完成，更特而之，在第一 觀點中其係有關一種製備莫德芬尼之光學鏡像異構物的結 -9- (6) 1344952 晶型之方法，其包含下列的階段： i)將莫德芬尼的光學鏡像異構物之一溶解在不是乙 醇的溶劑中， Π)結晶該莫德芬尼之鏡像異構物，及 iii)回收該如此獲得之莫德芬尼的鏡像異構物之結晶 型。
爲了本發明之目的，在方法之階段i)中所使用的溶 劑，也稱爲“再結晶溶劑”，爲一種能夠進行莫德芬尼之該 光學鏡像異構物之結晶作用的溶劑，較佳在大氣壓下β換 句話說，其包含任何使用其至少一種鏡像異構物在給定的 壓力下能夠形成之溶劑A， - 在第一個溫度和濃度區中，包含至少一種鏡像異 構物在溶劑中之稀釋溶液的單相系統， - 在與前者不同之第二個溫度和濃度區中，包含該 鏡像異構物的結晶之第—個二相系統在飽和溶液存在下，
二區以該鏡像異構物T(°C)=f(鏡像異構物濃度）在考 慮之壓力下之溶解度曲線彼此分離。 —般階段i i)中的結晶作用包含藉由改變溫度和濃度 從單相系統改變到二相系統。 作爲可適合於根據本發明再結晶方法的溶劑之非限制 實例特別可提及到醇溶劑、羧酸酯溶劑、醚溶劑、氯化溶 劑、芳族溶劑和低級脂族酮溶劑。其他的溶劑爲例如羧酸 溶劑、非質子極性溶劑、脂環烴、脂族烴、碳酸酯、雜芳 烴和水。 -10- (7) 1344952 在醇溶劑之中特別可提及低級烷醇例如甲醇' &醇' 丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇'2-甲基-2-戊醇、1，2~两一 醇和三級-戊醇，且甲醇 '丙醇和異丙醇爲特佳。 在羧酸酯類的溶劑之中特別可提及乙酸烷酯例如乙酸 甲酯、乙酸乙酯、乙酸正-丙酯 '乙酸異丙酯、乙酸正-丁 酯和甲酸烷酯例如甲酸乙酯，且乙酸乙酯爲特佳。
可使用的醚再結晶溶劑爲乙醚、四氫呋喃（THF)、二 噁烷、二丁醚、異丙醚、三級-丁基甲基醚和四氫哌喃， 且四氫呋喃爲特佳。 在氯化溶劑之中可提及氯化烴，特別是氯仿、丨，2_二 氯乙烷、二氯甲烷和氯化芳族例如氯苯。 作爲芳族溶劑的例子可提及用鄰、間和對二甲苯或 鄰、間和對二甲苯的混合物 '甲氧基苯、硝基苯、三贏甲 苯和甲苯，且鄰、間和對二甲苯爲特佳。
可使用的酮溶劑爲該等例如丙酮、甲基乙基酮、甲基 異丁基酮、丁 - 2-酮、環戊酮、異丁基甲基酮' 2_戊酮、3_ 戊酮之溶劑。 作爲羧酸溶劑之例子，特別可提及乙酸。 作爲雜芳族溶劑的例子，特別可提及吡啶。 非質子極性溶劑的例子特別是爲乙腈、丙氰·' 4 -甲基 嗎福琳、N，N -二甲基乙醯胺、硝基甲院、三乙胺、n -甲 基-吡咯啶酮（NMP)。 脂族烴的例子特別是爲庚院、2,2,4 -三甲基戊院。 脂環烴的例子特別是爲環戊烷、環己烷。 -11 - (10) 1344952 結晶在此說明中可藉由慢或迅速冷卻產生。 當然任何其他的結晶技術例如溶劑的蒸發或沈澱作 用，其將使可能獲得動力及/或熱力學的條件也落在根據 本發明方法的範圍內。 因此根據特殊具體施實例，階段π)中的結晶作用可 藉由沈澱作用進行，可能在所要結晶型的晶種存在下。
該等發明人也已顯示一些溶劑導致不同的結晶型，更 特而言之導致多晶型物，根據是否在動力或熱力學的條件 下進行結晶作用。 根據一特別有利的具體施實例，結晶作用包含在階段 i)中獲得之溶液的冷卻。 如適用的話，在第一種模態中，冷卻爲迅速的且通常 對應於階段i)中獲得之溶液於〇 °C或以下的溫度在浴（例如 冰水浴）中經允許溶液完全的結晶之足夠時間的驟冷，或 再次以例如在-1 °C和-5 °C /分鐘之間的溫度斜率冷卻。
根據第二個具體施實例冷卻爲慢的。就此而論，溶液 通常允許從溶劑的回流溫度冷卻到室溫，或溶液以較佳 在-0°C/分鐘和-0.8°C/分鐘之間，和更佳接近-0.5°C/分鐘 之冷卻斜率冷卻，通常降到1 5到2 (TC的溫度。 在根據本發明之溶劑/反溶劑的較佳組合中，特別可 提及組合物水/丙酮，乙腈/水’乙醇/水，甲醇/水，乙酸/ 水。 最後莫德芬尼之光學鏡像異構物的結晶型可使用習知 方法例如過濾和離心單離。 -14 - (11) 1344952 作爲非限制實例，根據本發明的製備方法更特別地使 用之莫德芬尼左旋鏡像異構物完成。 根據一特殊具體施實例，根據此方法獲得之結晶型爲 多晶型物。 在這方面應注意一般給定之化合物的各（I)和（d)鏡像 異構物，當他們在相同實驗條件下再結晶時，產生具有相 同的粉末X射線繞射光譜之結晶型，特別是多晶型物。
在這方面特別是參考Bernstein的工作 << 分子結 晶的多晶型>>2002，英國牛津出版部和 G. Coquerel出 版，鏡像異構物，2000: 5 (5): 481-498，Gordon 和
Breach科學出版社。 在這方面右旋型，其結晶型之X射線繞射光譜和下 述的左旋型的X射線繞射光譜相同和反之亦然，本發明 的結晶型部份。
在下列標明爲型I、II、III、IV、V之多晶型物也涵 蓋從左旋鏡像異構物獲得之 CRL 409 82型I、II、III、 IV、V和從右旋鏡像異構物獲得之CRL 4 0 9 8 3型I、II、 III ' IV、V。
形I 就此而論，使用一種選自丙酮、乙醇、I-4二噁烷、 2酸乙酯和鄰、間和對二甲苯的混合物之溶劑和藉由慢冷 卻的結晶階段之方法導致獲得型I或 CRL 40982型I。 使用一種選自一種甲醇' 水或醇/水混合物之溶劑， -15- (12) 1344952 特別是甲醇/水和乙醇/水’和藉由迅速冷卻之結晶的階段 之方法導致獲得型I或CRL 40982型I。 根據本發明另一同樣較佳變體’使用甲醇和藉由加入 冷水作爲甲醇之反溶劑的沈澱作用之結晶的階段之方法導 致型I。
型II 根據本發明另一具體施實例’在階段i)中使用一種選 自異丙醇、乙酸乙酯、正-丙醇、或以甲苯變性的乙醇之 溶劑和藉由迅速冷卻之結晶的階段之方法導致稱爲型Η 或CRL 40982型II的多晶型物。 根據方法的一變體型Π也可藉由慢冷卻從異丙醇獲 得。 也可說明型II從異丙醇之製備不依賴結晶（熱力或動 力）條件。
型III 根據本發明方法之另一變體，在階段i)中所使用的溶 劑爲丙酮，和結晶階段ii)包含迅速冷卻，此顯然導致獲 得稱爲型III或CRL 40982型III之多晶型物。
型IV 作爲根據本發明方法的一個變體，在階段i)中所使用 的溶劑係選自四氫呋喃、氯仿和甲基乙基酮，和結晶階段 -16- (14) 1344952 晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：1 1 . 3 3、 7.57、7.44、4.56、3.78、3.71A，對應於 8.54、 7.44、4.56 ' 3.78、3.7 1(A)的晶面間距之強度峰符 之特徵値。 更特而言之，下列X射線繞射光譜，其中d 面間距和比（I/I〇)相對強度： 8.54 > 7.57 ' 爲特殊 表不晶 -18- (15)1344952 CRL 40982 型 II 2 0 (度） d(A) 1/1〇(%) 11.6 11.33 54 15.4 8.54 5 8 17.4 7.57 4 1 17.7 7.44 34 23.3 5.67 19 24.8 5.33 26 27.4 4.83 19 28.9 4.59 3 6 29.1 4.56 97 29.8 4.45 23 .32.8 4.05 29 34.3 3.88 23 35.3 3.78 100 3 5.9 3.71 40 40.1 3.34 2 1 47.7 2.83 20 5 3.7 2.53 32 繞射計：Mini flex Rigaku (Elexience) 本發明也有關稱爲CRL 4 09 8 2型III的莫德芬尼之左旋鏡像異構物的多晶型物，其特徵在X射線繞射光譜 -19- (16) 1344952 合併於下列晶面間距之強度峰：13.40、12.28、 7.32 ' 6.17、5.01、4.10、3.97、3.42、3.20A，及 最特徵強度峰之晶面間距：1 2 _ 2 8、8 · 5 4、5 · 0 1、 3.97 ' 3.42' 3.20A ° 就此而論，本發明更特別是有關產生下列X 射光譜的（-)-莫德芬尼之型ΠΙ，其中d表示晶面間 (I/Io)相對強度： 8.54、 對應於 4.10、 射線繞 距和比 -20- (17)1344952 CRL 409 82 型 III 2 0 (度） d(A) I/Io (%) 9.8 13.40 40 10.7 12.28 39 15.4 8.54 100 18.0 7.32 33 2 1.4 6.17 23 25.9 5.11 26 26.4 5.01 87 29.6 4.48 26 29.9 4.44 20 3 1.1 4.27 34 3 1.7 4.19 20 3 2.4 4.10 77 3 3.1 4.02 23 33.5 3.97 64 36.5 3.66 3 8 3 9.1 3.42 40 4 1.9 3.20 32 46.4 2.9 1 23 52.7 2.58 25 繞射計： Miniflex Rigaku (Elexience)
-21 - (18) 1344952 本發明也有關稱爲CRL 40982型1V的莫德芬尼之左 旋鏡像異構物的多晶型物’其特徵在其產生一種包含於下 列晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：1 2.3 8 ; 8.5 8 ; 7.34; 6.16: 5.00; 4.48; 4.09; 3.66A，對應於 12.38; 8.58; 7.34; 5.00: 4.09 A之晶面間距的最特徵峰。 特而言之，（-)·莫德芬尼之型IV其特徵在其產生包含 於下列晶面間距之強度峰的下列X射線繞射光譜，其中d 表不晶面間距和比（Ι/Io)相對強度： -22- (19)1344952
CRL 40982 型 IV 2 0 (度） d(A) I/Io (%) 6.3 7 13.88 26 7.14 12.38 69 8.60 10.27 23 10.30 8.58 1 00 12.04 7.34 49 14.37 6.16 24 15.65 5.66 11 17.30 5.12 29 17.72 5.00 60 19.12 4.64 15 19.81 4.48 25 20.82 4.26 10 2 1.24 4.18 12 2 1.70 4.09 5 1 23.28 3.82 9 24.3 0 3.66 30 2 5.18 3.53 9 26.02 3.42 2 1 2 7.13 3.28 9 27.90 3.20 15 繞射計：Siemens AG -23- (20) 1344952 本發明也有關稱爲CRL 4 09 8 2型V的莫德芬 旋鏡像異構物的多晶型物，其特徵在其產生一種包 列晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：9.63 ' 5.0.3、4.74、4.66、4.22、4.10、3.77 A。 尼之右 含於下 5.23 ； -24 - (21)1344952
CRL 4 0983 型 V 2 0 (度） d(A) I/Io (%) 6.65 13.27 22 7.24 12.21 5 9.17 9.63 5 1 10.38 8.5 1 19 12.28 7.20 15 14.33 6.17 14 15.81 5.60 4 16.95 5.23 68 17.64 5.03 100 18.69 4.74 5 1 19.03 4.66 5 8 20.06 4.42 3 2 1.06 4.22 9 1 2 1.67 4.10 64 22.39 3.97 17 23.61 3.77 5 5 24.64 3.6 1 8 25.40 3.50 13 26.2 1 3.40 20 26.95 3.3 1 18 繞射計·· B r u k e r G A D D S -25- (22)1344952 本發明也有關（-)-莫德芬尼之碳酸二甲酯溶劑合物， 其特徵在下列X射線繞射光譜，其中d表示晶面間距和 比（I/Io)相對強度：
-26 - (23)1344952 碳酸二甲酯溶劑合物 2 0 (度） d(A) 1/1 〇 (%) 7.17 12.31 38 9.12 9.69 29 9.72 9.09 16 10.35 8.54 35 12.17 7.27 100 14.25 6.2 1 16 16.26 5.45 1 0 17.36 5.10 13 17.72 5.00 2 1 18.35 4.83 9 19.16 4.63 9 19.88 4.46 14 2 1.04 4.22 12 2 1.49 4.13 25 2 1.73 4.09 24 23.49 3.78 22 24.55 3.62 35 25.24 3.53 8 26.05 3.42 9 26.88 3.32 7 27.48 3.24 1 3 -27- (24) 1344952 27.8 1 3.2 1 10 28.79 3.10 8
繞射計：S i e m e n s A G 本發明也有關可藉由根據本發明再結晶方法獲得的莫 德芬尼之左旋和右旋鏡像異構物的乙酸溶劑合物，其特徵 在其產生一種包含於下列晶面間距的強度峰之X射線繞 射光譜：9.45; 7.15; 5.13; 4.15; 3.67(A)。 -28- (25)1344952 乙酸溶劑合物 2 0 (度） d(A) 1/1〇(%) 6.64 13.30 8.5 7.15 12.35 15 9.36 9.45 100 10.43 8.48 6.5 12.38 7.15 25 14.38 6.16 1 5 16.37 5.4 1 8 17.29 5.13 28 17.82 4.97 2 1 18.24 4.86 16 18.96 4.68 7 19.24 4.61 6 20.09 4.42 20 2 1.40 4.15 75 22.55 3.94 2 1 23.42 3.80 7 24.25 3.67 40 24.92 3.57 12 25.2 1 '3.53 9.5 26.15 3.40 11 26.78 3.33 8 -29- (26) (26)1344952
26.99 3.30 6 28.43 3.14 13 28.79 3.10 1 4 29.63 3.0 1 7 3 0.03 2.97 4 32.33 2.77 9 3 3.13 2.70 7 3 4.29 2.6 1 3 34.86 2.57 7 35.90 2.50 7 繞射計：Bruker GADDS 根據另一觀點，本發明也有關一種從莫德芬尼的鏡像 異構物之一的第一種結晶型轉化成與前者不同之第二種結 晶型的方法，該方法包含階段： i) 將該莫德芬尼的鏡像異構物的結晶型懸浮在溶劑 中； ii) 回收所得結晶型。 作爲適合於此方法的溶劑特別可提及乙腈。 一般初結晶型在低於均質化溫度的溫度保持懸浮足夠 長的時間以允許原來類型的全完轉化。此週期可特別根據 溶劑的性質、初結晶型和介質的溫度改變。習知地結晶型 於大氣壓、室溫下保持懸浮至少24小時’最常爲約72小 時。 -30- (27) 1344952 作爲說明’此方法係使用（-)-莫德芬尼實施β 就此而論，根據本發明一特殊具體施實例，該等方法 在階段i)中使用在乙腈中之型I ，其結果獲得（_)_莫德芬 尼之乙腈溶劑合物。 作爲指7K ’型I在室溫、大氣壓下保持懸浮幾天，較 佳3天。 本發明也有關可經由根據本發明再結晶方法獲得之（-)-莫德芬尼的乙腈溶質。其特徵在下列X射線繞射光譜， 其中d表示晶面間距和比（ι/ΐο)相對強度： -31 - (28)1344952 乙腈溶劑合物 2 Θ (度） d(A) I/Io (%) 5.46 16.17 46 6.25 14.14 95 7.17 12.32 5 1 8.28 10.66 8 1 9.02 9.79 6 8 9.5 1 9.29 53 10.34 8.54 53 10.84 8.15 63 11.3 3 7.80 79 12.47 7.09 53 14.02 6.3 1 45 15.20 5.83 3 5 15.76 5.62 34 16.37 5.4 1 40 17.37 5.10 5 1 18.10 4.90 46 19.05 4.66 44 19.36 4.58 3 7 19.89 4.46 39 20.48 4.33 59 2 1.14 4.20 55 -32- (29) (29)1344952
22.10 4.02 1 00 22.65 3.92 60 23.17 3.835 42 23.89 3.72 33 24.72 3.60 3 8 24.93 3.57 37 25.81 3.45 3 7 26.73 3.33 5 5 27.52 3.24 30 27.97 3.19 30 2 8.89 3.09 3 1 29.44 3.03 27 繞射計：S i e m e n s A G 分別包含（-)-莫德芬尼和（+)-莫德芬尼之多晶型物 II、 III、IV和V之醫藥組成物 本發明也有關分別包含（-)-莫德芬尼之多晶型物CRL 40982 型 II、CRL 40982 型 III ' CRL 40982 型 IV 或 CRL 40982 型 V 和型 CRL 40983 型 II、CRL 40983 型 III、 CRL40983 型IV和CRL 4Ό9 8 3 型V，可能結合用醫 藥上可接受媒液的醫藥組成物。 這些組成物可以口服，經由黏膜（例如，眼睛、鼻 子、肺、胃、腸、直腸、陰道之黏膜或尿道裝置）或非糸依 腸道（例如皮下、皮內、肌肉內、靜脈內地或腹_ @ U )投 -33- (30) (30)1344952 予。 根據較佳具體施實例，根據本發明之醫藥組成物以錠 劑、藥九、gelules或立即釋放或控制釋放顆粒的形式、 粉劑、膠囊、液體之懸浮液或凝膠或乳液的形式’或以冷 凍乾燥物，或較佳以錠劑 '膠囊、在液體或凝膠中的懸浮 液的形式口服地投予。用於投予的媒液可包含一或更多醫 藥學上可接受的賦形劑，其可能確定多晶型物的穩定性 (例如多晶形在油中的懸浮液）。 該等根據本發明之醫藥組成物分別包含（-)_莫德芬尼 和（ + )·莫德芬尼之II、III、IV或V多晶型物，可能爲彼 此及/或與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑的混合物。 口服投予的固體組成物係藉由將一或多種的賦形劑加 到活性成分而製備，特別是塡充劑，和，如果適當，黏合 劑、剝離（exfoliating)劑、潤滑劑、界面活性劑和乳化 劑、溶解化劑、著色劑、代糖或味道修正劑，且將混合物 形成例如錠劑或膠囊的形式。 塡充劑的例子包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇； 纖維素基製劑，例如例如玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱 粉。 黏合劑的例子包括明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羧甲基維維素鈉，及/或聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)' 聚維酮（povidone)、共聚維酮（copovidone)、葡聚 糖、糊精、環糊精和其衍生物例如羥丙基· /3 -環糊精。 代糖的例子包括糖精（aspartame)、糖精和環己基胺磺 -34- (31) (31)1344952 酸鈉。 味道修正劑的例子包括可可粉、蔬菜形式之薄荷、芳 族粉、油形式之薄荷、冰片醇及粉末肉桂。 界面活性劑和乳化劑的例子包括特別是聚山梨醋 20、60、80、蔗糖酯（sucroester)(7-ll-15)、泊洛沙姆 (poloxamer) 188、407、P EF 300、4 0 0和山梨糖醇酉干硬月旨 酸酯。 溶解化劑的例子包括麥格立醇（miglyol)8l〇、812、甘 油脂和其衍生物及丙二醇。 剝離劑的例子包括，例如，聚乙烯吡咯啶酮、卡美樂 斯（carmellose)鈉或藻酸或後者之鹽例如藻酸鈉。 潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸基反丁烯二酸 鎂、二十二烷酸和其衍生物。 根據本發明之醫藥組成物也可分別地包含（·）-莫德芬 尼或（ + )-莫德芬尼的另一結晶型，特別是形式I及/或另一 活性成分或非活性成分如與一或多種其他莫德芬尼的多晶 型物例如型III、型II、型IV和型V之混合物。 爲了本發明之目的，術語“醫藥上可接受的媒液，，涵蓋 溶劑、分散介質、抗真菌劑和抗菌劑 '等張劑和吸收-延 遲劑。該等用於醫藥活性物質之介質和試劑的使用爲熟習 該項技術者已知的。 本發明也分別有關（-)-莫德芬尼之型 CRL 40982型 II ’ CRL 40982 型 III，CRL 40982 型 IV 或 CRL 4 09 8 2 型V和（ + )-莫德芬尼之型CRL 40983型II，CRL 40983 -35- (33) (33)1344952 v)回收階段W)中所得之產物。 較佳鹵甲酸低級烷酯爲氯甲酸低級烷酯，及仍佳其包 含氯甲酸甲酯。 有利地使用於此方法中以產生莫德芬尼酸的酯化作用 之鹵甲酸低級烷酯，其中特別是氯甲酸甲酯爲毒性少於先 前技藝術US 4,92 7,8 5 5方法所述之硫酸二甲酯，產生相 同或較好的產率。因此該方法更溶易使用和更適合於工業 應用。 較佳操作在階段ii)中於相對於光學活性的莫德芬尼 酸之等莫耳量的鹵甲酸低級烷酯和鹼存在下進行。 其特佳使用有機鹼，更佳含氮鹼。 作爲特佳鹼特別可提及三乙胺、二異丙胺、二乙基甲 胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)。 較佳在階段ii)中所使用的溶劑爲一種低級脂族醇， 甲醇爲較佳。 根據一特殊具體施實例，從階段i i)獲得之酯藉由加 入冰水結晶。 在階段iv)中酯到醯胺的轉化較佳由胺解所組成，也 就以氨處理。 就此而論，通常較佳以過量之氨工作。 根據本發明一特別有利的變體，氨以氣體的形式使 用。 在一較佳具體施實例中，胺解反應在極性溶劑，較佳 -37 - (34) (34)1344952 質子溶劑例如低級脂族醇，例如在甲醇或乙醇，特佳甲醇 中進行。 在階段iii)中的（+ )或（-)莫德芬尼酸酯和分別在階段 iv)的（+ )或（_)莫德芬尼地使用熟習該項技術者已知的習知 方法回收。 根據另一外觀，本發明係有關一種製備莫德芬尼的光 學鏡像異構物之方法，其包含下列階段： a.根據優先結晶方法解析（±)莫德芬尼酸或其鹽之二 種光學鏡像異構物， b將該單離之鏡像異構物轉化成醯胺， c回收所得之莫德芬尼的鏡像異構物。 根據一較佳具體施實例，階段b)以二個階段進行： b 1)將該鏡像異構物轉化成低級烷酯， b2)將在階段b 1 )中所得之產物轉化成醯胺。 根據特一隹具體施實例，階段b 1)在鹵甲酸低級烷 酯、醇和鹸存在下，於前述條件下進行。 根據一特別有利的具體施實例，當b 1 )在氯甲酸甲 酯、鹼和醇存在下和c 1)包含胺解作用例如前述，其中 (±)-莫德芬尼酸藉由優先結晶作用分離之方法通常產生 2 5 %的等級之總產率。因此特別是藉由此方法獲得之（_)-莫德芬尼的鏡像異構物的產率顯著大於美國專利第 4,927,8 5 5中所得之產率。 優先結晶技術爲廣泛地使用於實驗室和工業的技術。 此方法係根據二種稱爲R和S之掌性化合物的交替 -38- (35) (35)1344952 結晶’在溶劑A中和涵蓋給定的溫度範圍dt形成晶團。 此表示在此溫度範圍內二個與溶液熱力學平衡的鏡像異構 物之任何混合物包含二種類的結晶，其各只包含具有相同 組態的分子’可或不合倂溶劑分子（溶劑合物）。該晶團的 存在’沒有固態互溶性，隱含可接受下列，至少在溫度範 圍D T期間和在溶劑a的情況。 二種因素影響光學鏡像異構物的結晶，—方面與三元 多相平衡有關之參數和另一方面影響結晶的動力學之因 素。 與三元多相平衡有關之參數包含： - 在各溫度下沈積之固體種類的結晶表面之位置， 且特別是關於溫度之穩定和介穩相的溶解度，s( + )消旋混 合物的溶解度和鏡像異構物S ( + ) = S (-)，和溶解度的比α =s (±)/s ( + )， - 結晶固體之溶液、消旋物、消旋溶劑合物，活性 溶劑合物和多晶變體的穩定和介穩區的範圍。 作用於結晶的動力學之因素包括： 一 結晶之內在因素，與在分子間的鍵有關，其不能 夠被實驗者修正， - 可被實驗者修正的外在因素；這些爲溶劑的性 質、雜質的性質和濃度 '關於時間所得之過飽和度、溫度 範圍DT、攪拌之速度和方式、核子的質量和粒子大小、 壁效應等。 這二種因素直接影響產率’所得相的純度和分離操作 -39- (36) (36)1344952 的進行。過濾的可行性也視結晶的粒子大小範圍和習性、 懸浮液的黏度、溶劑的蒸汽壓而定，各鏡像異構物的過飽 和及可能存在之介穩性質的真實消旋物。這些選擇也可影 響鏡像異構物的消旋作用或分子的降解之動力學。 對於包含雙鏡像異構物（R和S)對和溶劑（A)之各組合 物，影響動力學之因素爲一種特殊類型。 二種較佳結晶之方法的主要特徵在： -“種晶之等溫線優先結晶”的習知方法，稱爲 SIPC，和他們的複溫（polythermic)變體，及 -稱爲AS3PC的“自種晶之複溫程序優先結晶”之方 法。 在稱爲自種晶之A S 3 P C優先結晶方法中，系統放置 在其本身產生自己的晶種以產生所需要之鏡像異構物的條 件下，而在SIPC方中，這些晶種藉由種晶引入。該二種 方法更詳細描述於下。 對於更多有關藉由 AS3PC方法之優先結晶的解析方 法之資料，特別是可參考G. Coquerel，M.-N. Petit和R. Bouaziz 的文件，專利 EP 0720 5 9 5 B 1 ， 1 9 9 6 - E. Ndzie -P . Cardinael ， A . - R . Schoofs 和 G. Coquerel，Tetrahedron Asymmetry > 1997，8 (17)，2913-2920，L. Courvoisier.’ E. Ndzie，M.-N. Petit，U. Hedtmann，U. Sprengard 和 G. Coquerel，C h em i s t r y L e 11 e r s，2 0 0 1，4，3 6 4 - 3 6 5。 根據一特殊具體施實例，解析（±)莫德芬尼酸之光學 鏡像異構物或其鹽的方法爲一種種晶之SIPC或S3PC方 -40- (37) 1344952 法，該方法包含下列階段： a) —種包含於晶團形式之莫德芬尼酸的第一種鏡像 異構物之結晶的消旋混合物之組合物在溫度TD下之均質 化作用，爲此以變數濃度和溫度TD定義之定義點E位於 稀釋溶液之單相區中， b) 將最初在溫度TD之在階段a)中所製備的溶液快 速地冷卻到溫度TF，
c) 在冷卻期間（也就是在TL及TF之間）或當冷卻完 成時（也就是於TF)以非常純的第一種鏡像異構物之晶種將 階段b)中所得之溶液種晶.， d) 收獲第一種鏡像異構物的結晶，
Ο將於晶團形式之結晶的消旋混合物加至完成階段 d)的收穫物所得之母液和藉由加熱到溫度TD均質化新組 合物，定義點E，以相對於溶劑、鏡像異構物（-)、鏡像異 構物（+ )系統之消旋混合物的平面對稱於E之方式’該點 E’位於稀釋溶液之單相區中， f) 將最初在溫度TD之在階段e)中所得溶液快速地冷 卻到溫度TF， g) 使用非常純的第二種鏡像異構物之晶種將階段f) 中所得之溶液種晶， h) 收獲第二種鏡像異構物的結晶’ 0將於晶團形式之得自階段h)製造之結晶收穫物的 結晶之消旋混合物加至母液和藉由加熱到溫度T d均質化 新組合物以便獲得一種與具有初義點Ε之組合物相同的組 -41 - (40) (40)1344952 階段g)的結晶收穫物之母液，以便獲得一種組合物，其 中組成與最初組合E之組成相同， j)重復的階段a)、b)、c) ' d)、e) ' f)、h)和j)以連 續獲得二種鏡像異構物的第一種然後第二種。 在下文中，爲了本發明之目的，TH0M0將意謂包含消 旋混合物、第一種鏡像異構物和溶劑的組合物之均質化溫 度。 因此在根據本發明方法之階段（a)中溶劑或溶劑等和 工作溫度範圍的選擇以使同時地獲得下列的方式定義： - 形成晶團之鏡像異構物和其任何消旋物在工作溫 度範圍內爲介穩的， - 足夠濃縮但具低黏度和低蒸汽壓之母液， - 無溶劑分解和消旋作用， - 溶劑合物等的穩定性，如果存在於平衡及他們於 可分離之鏡像異構物的形式。 在根據本發明方法之階段（a)和（e)中溫度TB高於溫度 TL，對於存在於最初懸浮液之消旋混合物的量之均質化， 其特徵在從TH0M0之改變相對於過量鏡像異構物和消旋混 合物Xl的固定濃度之曲線，該溫度TB係以與其飽和溶液 達平衡之在階段（a)和（i)中第一種鏡像異構物及在階段（e) 中第二種鏡像異構物的細結晶之質量表示預期收穫物之最 多5 0 %和較佳在約2 5 %和4 0.%之間的方式定義》 在根據本發明方法之階段（b)和（f)中，適合於實驗組 件的將溫度TB冷卻到TF之程序函數以下列方式定義： -44 - (41) (41)1344952 - 在各循環開始以結晶形式存在之鏡像異構物的整 個結晶期間達成微過飽和，此微過飽和引起溫和生長和二 次成核作用， - 在TF下達成另一鏡像異構物之最大過飽和而沒有 一次成核作用， 一 階段（d)和（h)中獲得結晶的收穫物，其在加入消 旋混合物和階段（e)和（i)補充之後，可能循環操作。 事實上每個實驗組件對所使用之混合物的過飽和容量 及攪拌之效率具有影響，且結果函數程序冷卻必須適合於 進行該等方法的環境。然而溫度TB，消旋混合物相對於 溫度的溶解度，和相對於消旋混合物的過量鏡像異構 物之固定濃度的THOMO曲線本身完全與實驗組件無關。 冷卻程序函數，其爲連結溫度與時間之函數，在其從 TL到TF之部份藉由將濃度XL之溶液從TL+ 1°C冷卻到TF 決定，其中Tf低於TL-(TH0M0-TL)，以便獲得一種沒有一 次成核作用而允許最初過量鏡像異構物的兩倍收穫物的穩 定飽和溶液和該冷卻程序函數在其從Tl到TF之部份藉由 如從TL+ 1 °C到TF建立的相同函數之外插法決定。 (±)_莫德芬尼酸或其鹽的優先結晶之方法具有其他單 獨或組合之有利特徵，致使： - 在階段（Ο和（i)中，與飽和溶液達平衡之第一種鏡 像異構物的細結晶之質量表示在預期收穫物的約2 5 %和 40%之間，5〇%表示最大限度， - 在階段e)中，與其飽和溶液達平衡之第二種鏡像 -45- (42) (42)1344952 異構物的細結晶之質量表示在預期收穫物的約2 5 %和4 〇 %之間，50%表示最大限度’ 一在二個階段（b)和（f)中，伴隨第一種鏡像異構物和 第二種鏡像異構物的沈積作用之熱釋放係合倂於冷卻程序 函數中， 一 在階段（e)和（i)中補充溶劑的加入不足。 一 在階段（a)、（e)和（i)中，加入之於晶團形式的消 旋混合物之細結晶，在加速溶解階段之前進行前處理，例 如硏磨和過篩，以超音波處理或部分冷凍乾燥，在加入之 前；這些處理也是爲了提供能夠產生結晶生長之大表面積 的細結晶' — 在包括溶解之階段（a)、（e)和（i)中，攪拌速率高 於階段（c)和（g)。 除實施AS 3PC方法需要多相平衡數據之外，操作也 進行可調式動力限制，特別是冷卻函數，和其對於各溶劑 /鏡像異構物組合是特定的。 根據一具體施實例，在SIPC、S3PC或AS3PC方法之 階段a)中所使用之溶劑爲絕對或變性乙醇，可能爲與有機 或無機鹼 > 或與一或多種能夠改良消旋混合物在乙醇中的 溶解度之溶劑的混合物。 作爲一變體，在SIPC、S3PC或AS3PC方法之階段a) 中所使用之溶劑爲2 -甲氧基乙醇或甲醇，可能與有機或 無機鹼，及/或與一或多種能夠改良消旋混合物在乙醇中 的溶解度之溶劑混合。 -46- (43) (43)1344952 根據—特別有利之具體施實例，在SIPC、S3PC或 AS3PC方法之階段a)中所使用之溶劑爲乙醇、2_甲氧基乙 醇或甲醇。對於（±)-莫德芬尼酸，過濾溫度TF較佳在0 和40°C之間。 在乙醇的情況中，溫度Tf較佳在〇。(：和2 5 °C之間， 和仍佳其接近1 8 °C或1 7 °C。 在2-甲氧基乙醇或甲醇的情況中，溫度Tf較佳在20 °C和3 5°C之間且特別是接近30°C。 較佳地階段a)中的消旋混合物之濃度在2和5 0質量 %之間，更佳在2和3 0質量％之間，和，仍佳，在乙醇 的情況接近 5.96質量％，在2-甲氧基乙醇情況中接近 1 5.9 9 %和在甲醇情況接近2 5.7 0 %。 就此而論，最特佳爲階段a)中之過量鏡像異構物應在 1和5 0質量％之間，更佳在1和2 0質量％之間，和，仍 佳，在乙醇情況中接近1 1質量％，在2 -甲氧基乙醇情況 中接近8質量％和在甲醇情況中接近1 0質量％。 在SIPC和SSPC方法中溫度TD，起始混合物爲均勻 溶液的溫度，視濃度而定且當溶劑在回流下時則通常在 3 5 °C和5 0 °C之間。從溫度TD冷卻到Tf是非常快速的以 使保持在單相區內和較佳進行小於20分鐘，例如藉由驟 冷。 根據一AS3 PC方法的較佳具體施實例，溫度TB則在 溫度T l和Τ η ο μ 〇之間。溫度T b特別可在2 5 °C和5 0 °C之 間。 -47- (44) (44)1344952 作爲實施例，在乙醇的情況中，當鏡像異構物過量接 近1 1質量％，溫度TB較佳在25 °c和40 °c之間，特別是 在3 0.1°C和3 6.2°C之間和更佳接近33.5°C或31.5。(：。 在2-甲氧基乙醇的情況中，當鏡像異構物過量接近8 質量％時’溫度TB較佳在3 5 °C和5 0 °C之間，特別是在 3 9.1°C和4 7.9°C之間和更佳接近41°C。 在甲醇的情況中，當過量的鏡像異構物接近10質量 %時，溫度TB較佳在40°C和55°C之間，特別是在45.1°C 和5 3.9 °C之間和更佳接近4 6.5 °C。 最特佳爲在階段b)從TB冷卻到TF進行收獲之所要鏡 像異構物結晶的平均質量爲大的足夠長，但足夠地短以防 止另一種鏡像異構物結晶之時間，如此獲得一高光學純 度，特別是大於8 5 %。冷卻通常藉由旋光測定法監測以 決定過濾之正確時刻。較佳冷卻發生在5 0和7 0分鐘之 間，仍佳，當所用的溶劑爲乙醇時，其花60分鐘。 同樣地，在SIPC、AS3PC和S3PC方法的溫度TF之 高原的長度較佳足夠地大以允許收獲大質量的所要鏡像異 構物結晶，但不太久以防止另一種鏡像異構物結晶，如此 獲得高光學純度。 根據較佳具體施實例，溫度高原TF的長度在〗5和 6〇分鐘之間，較佳約60分鐘》 熟習該項技藝者應能夠根據SIPC、S3PC或AS3PC方 法中所用的反應器類型調節攪拌速率。作爲指示，對於2 或10升反應器，介質攪拌的速度可在150和250 rpm之 -48- (45) 1344952 間。 在一特別有用的方式中，該等優先結晶的方法使其可 能單離莫德芬尼之光學鏡像異構物，特別是左旋鏡像異構 物，其產率大於使用掌性劑之解析所獲得的產率非常多》 所得的產率通常在90 %的等級，或甚至更高，相對（+ )或 (-)光學鏡像異構物，或在45%或更多的等級，相對於消 旋混合物。 • AS3PC、SIPC 和 S3PC 方法
上述AS3PC和SIPC方法描述於下。 三元多相平衡圖：R和S鏡像異構物，和溶劑A 例如由J. Ε· Ricci (編輯，Dover出版公司，紐約，
1:9 6 6，相律和多相平衡）以三.元系統中的多相平衡圖的一 般情形討論。下列說明將限制於三元系統之特定觀點， A(掌性溶劑）、R和S(在所使用之溫度區不可能消旋之鏡 ί象異構物），其對於各種優先結晶的方法是必需的。 爲了顯示溶劑的特殊角色，此三元系統將以具有一直 胃二等邊三角形之切面的直立稜柱表示，其上溫度在垂直 於濃度的平面之軸上作圖。 事實上在圖1中二種鏡像異構物的熱力學變數、Tf、 AHf'在掌性溶劑中的溶解度，等等爲相同，具有區之表 $ '法相對於垂直面A-TS-T爲對稱的結果，其包括光學非 浩性混合物。 -49 - (46) (46)1344952 進行下列簡化以便協助此系統之最初說明： - 只有結晶出來的相在給定的安排下爲純成份（在鏡 像異構物情況中沒有消旋物、溶劑合物和多晶型物）， - 在固態獨立成份之間的互溶性爲零， - 溶劑具有略低於鏡像異構物的熔點， - 在所使用之溫度範圍，鏡像異構物的溶解度不被 其他存在於溶液者影響（Meyerhoffer氏定律，其溶液反映 在具有値α = 2之比例）。 以溫度的函數之三元平衡圖的表示法 圖1顯示下列相的區： - 稀釋溶液之單相區（Φ= 1)， 一 結合二相區之成份的二個結晶表面（Φ = 2)。 溶劑沈積的表面被限制於Α之鄰近，因爲此成份熔 點略低於其他成份，根據上述之條件。 —二個單變數曲線（φ = 3 )或得自二元低共熔點的低 共熔谷， 在Τε之二兀低共熔不變數（φ=4),在其以上三 個成份結晶。 圖2以重疊方式顯示於圖}中在丁〇和所顯示之三 相的二等溫切面。在每個溫度下切面由詳述於τ之四區組 成。 -50- (47) (47)1344952 溫度 區界 平衡相之性質 平衡相之性質 TD A-Sd-Id^S’d 稀釋溶液 1 Td R - S d-1 d 溶 液 十R之結 晶 2 Td S-S，D-Id 溶 液 + S之結 晶 2 Td I d - R - S 溶 液 + R和S之 結 晶 3 Tf A-Sf-If-S'F 稀釋溶液 1 TF R - S f -1 p 溶 液 + R之結 晶 2 TF S - S ’ F - I f 溶 液 + S之結 晶 2 Tf If-R-S 溶 液 + R和S之 結 晶 3 ,
等濃度切面RYT 圖3顯示等濃度切面R-Y-T，其爲了解藉由熱力學准 平衡之三元溶液的冷卻之結晶作用的基本。此切面對於接 著之非平衡方法，SIPC，變數和AS3PC也是必需的。 此平面爲滿足下列關係之點的幾何軌跡： XA/XS =(卜Y)/Y = 常數，且XA和XS提供溶劑 和鏡像異構物S的質量分率。 在圖3中可能看到： — 三元溶液的單相區， - 鏡像異構物R的液相線，此曲線表示圖2中的平 面R-Y與成份的結晶表面的交集 <=此穩定平衡曲線開始 於鏡像異構物R(不顯示）之熔點且限制在點L之低溫側， 其形成消旋混合物的三元共熔谷之部份。此後曲線和在 -51 - (49) 1344952 量R-S/R+S通常在4%和9%之間）的微富含質量 像異構物R之消旋溶液。藉由非常慢的冷卻和藉由 (等）中種晶獲得平衡條件，當定義混合物之全部點 其中此（這些）相（等）存在平衡之區時。 在起始溫度TD溶液爲均勻的。在冷卻時連續 下列： -單獨鏡像異構物R的結晶’從Τ Η Ο Μ 0到T L 溶液點 在鏡像異構物R的溶解度曲線上移動，其從 Τη〇μο之點Ε到在等濃度切面R-Y範圍內之點L L，與飽和溶液平衡之質量Μ的結晶R以Μί(ΧΕ·Χ; =Μ給予.且對應於存在於最初溶液中的鏡像異構 (圖3)，點L、Ε和R的橫座標對應於組成，和1(圖 - 從TL溶液點沿著固定斜率之包含圖2所示 組成物的溶液之線從L移動到IF，因此離開圖3之 切面R-Y，R和S的結晶然後同時地和等量沈積。 條件下於U以下之溫度不產生解析作用。 當藉由根據S IP C方法之習知控制解析時的溶液改變 過量第一種鏡像異構物的結晶 前述溶液E在溫度TD均質化（圖4和5)。爲了 量飽和，將其快速地冷卻到溫度Tj：而沒有任何的 生。此溶液’不在熱力學的平衡，然後以具有與過 異構物相同掌性之鏡像異構物R的非常純之晶種種 Μ的鏡 在固相 Ε到達 觀察到 ，同時 在程度 。在點 l/1-Xl) 物過量 3) · 的消旋 等濃度 在平衡 使其過 結晶發 量鏡像 晶。建 -53- (50) (50)1344952
立鏡像異構物R之等溫結晶和表示溶液之點在切面R_Y_T 內從E移動到程度TF，因此其首先共境界於F，其中快速 地完成過濾。回收之鏡像異構物r的質量爲2M或再次等 於 Μί(ΧΕ·χρ/1 _xF)。 第二種鏡像異構物的結晶。操作的循環性 上述基本操作因此產生一種富含鏡像異構物S之溶液 藉由加入質量2M之消旋混合物（等於回收之鏡像異構 物）和將此混合物加熱到溫度T 〇，獲得相對於垂直平面A-(RS)-T對稱於E之均勻溶液e，。可能獲得質量2M的鏡 像異構物S之方法本身也將以相對於此中間平面以上的對 稱移動表示。然後順序地進行下列操作： — 在溫度TD爲均勻之溶液E’首先冷卻到TF，然 後， ~ 以非常純的鏡像異構物S的晶種種晶，此鏡像異 構物的生長置換表示在水平段E，P(在TF程度）上的溶液之 點， ~ 當溶液點與F ’相同時’過濾溶液且提供質量2 Μ 的鏡像異構物S， ~ 在進一步加入質量2Μ的消旋混合物和進—步加 熱到td之後，再次獲得均勻溶液和其代表點與在Td程度 的最初點E相同， ~ 此方法之其餘部分只要爲此操作循環之重複》 -54 - (51) (51)1344952 SIPC方法中的變數 文獻（Amiard ，克· ，1 956 ，Bull. Soc. Chim. Fr. 4 4 7 ， Collet ’ A. ，Brienne > M. J. ，Jacques ， J.， 1980，化學總覽 80， 3， 215-30 > Noguchi 學會，1968, 專利G B 1 1 9 7 8 0 9 )係根據上述一般流程；已出現在文獻 中的主要修正分類如下： a)過量鏡像異構物之自發性一級成核作用 當分離（±)-蘇胺酸時（Aiftiard G.，1956，Bull. Soc. Chim. Fr. 447)，過量鏡像異構物的一級成核作用在過量 飽和均勻溶液中自然地發生。當表示全部組成之點E在三 相區內和溶液不被擾祥時（Collet, A.,，Brienne，’M. J.， Jacques > J.，1 980，化學總覽 80，3，2 1 5-30.)發生此一級 成核作用。 b)在冷卻期間種晶（S3PC) 當方法與SIPC不同時，此流程爲一種最常發現於文 獻（Noguchi 學會，1968，專利GB 1 197 809)中《所引用. 的步驟之間有不同，但下列一般寬線可被鑑定爲： - 均勻溶液從TF冷卻到TL以下但在TF以上的溫 度， —位於具有與過量鏡像異構物相同的掌性之晶種的三 相區之飽和均勻溶液的種晶， — 冷卻到TF。在某些情況中後階段藉由精確溫度程 -55- (52) (52)1344952 序控制（Noguchi 學會，1968，專利 GC 1 197 809)。 這些流程分組在相同術語“種晶複溫程序優先結晶”之 “S3PC”下，雖然溫度程序不存在或被限制於第二個冷卻的 階段。 在藉由程序控制和根據本發明A S 3 P C方法之自晶種之解 析作用的情況中溶液點的變化 爲了達成習知方法和AS 3 PC方法之間的較佳比較， 最初點E在圖6和7任意地選擇，以與前述情形相同：然 而’在下列實例中將淸楚可知，AS3PC方法可能取得點 E ’其更遠離平面A-(RS)-_T且因此具有較大量的鏡像異構 物過量且因此改良在各操作中結晶的收穫。 過量之第一種鏡像異構物的結晶 在方法的開始，和對照於習知流程，全部，結晶+溶 液’不再均勻除了升高至溫度TB。最初溶液然後與過量 之鏡像異構物的結晶（例如圖7中的R)平衡。表示溶液（SE) 和全部（E)之點因此與方法的開始不同。二相混合物進行 程序溫度減少函數而沒有加入晶種。表示溶液的點描述曲 線SEF，包含在平面R-Y-T內，其視冷卻的動力學而定 (圖7)。由於正確調節動力學，過量之鏡像異構物結晶的 生長在開始時發生，結晶則向生長加上二級成核作用的同 時狀況進展。當表示溶液的點到達點F時，完成過濾以回 收質量2M的鏡像異構物R結晶。 -56- (53) (53)1344952 第二種鏡像異構物的結晶。操作的循環性質 從點F，其對應於上述母溶液’藉由加入質量2M之 消旋混合物和加熱到溫度TB，移動至點E ’其相對於垂直 平面A·(RS ) -T對稱於E。鏡像異構物過量則有益於包含 飽和溶液及過量的鏡像異構物之結晶的二相區的位置。爲 了開始，在從F到E之路徑（如從F ’到E)期間加入之消旋 混合物將被硏磨且過篩以使加速二種鏡像異構物之溶解階； 段且特而言之其之鏡像異構物較少，和因此允許很多過量 的鏡像異構物之結晶的形成，其在習知方法中具有加入晶 種角色。 飽和溶液S’E，其相對於平面A-(RS)-T對稱於SE進 行相同的冷卻函數。從冷卻之開始存在的結晶生長及然後 參與生長+二級成核作用之雙重機制。如在第一結晶作用 之情形因此不中需要種晶。 在此時間中表示溶液的點沿著包含在其對稱於二等分 面A-(RS)-T之等濃度切面S-Y’-T的平面內之曲線Se’F’ 移動。 當溶液到達位於F ’的代表性點時，進行過濾以收獲 質量2M的硏磨且過篩之消旋混合物接著將溫度升高到TB 而產生在起始平衡的二相混合物。 方法的連續由交替地重複此產生鏡像異構物R和S 結晶的操作之循環所組成。 -57- (54) (54)1344952 實施AS3PC方法的必要條件 a) 光學鏡像異構物的等莫耳混合物於溫度範圍τΒ-TF內在所使用之溶劑中產生一種的晶團（純鏡像異構物或 溶劑合物）；然而介穩消旋物的存在不是不利的條件。 b) 欲解析之分子在此溶劑和所使用之7^和TF間的 溫度範圍是穩定的。 c) 決定三元平衡溫度TL和TH0M0是必要的。溫度 TL爲消旋混合物在任何之過量的鏡像異構物不存在下溶 解於溶液中之溫度。一旦測定TL，溫度TH0M0對應於溶 液的均質化溫度。其視開始鏡像異構物過量和消旋混合物 及鏡像異構物在TL的溶解度之比α而定。溶液在TL和 TF之間的過飽和容量之知識也是必要的，視冷卻運力 學、攪拌形式、容器性質和過量鏡像異構物之結晶的粒子 大小而定。到第一個近似値， 藉由在使用相同的動力學從稍大於TL之溫度冷卻的 均勻消旋溶液L中之一級成核作用的結晶之出現時間產生 一種在這些實驗條件下被晶團容許的過飽和容量之指示。 此操作的方法已倂入實例中。 d) 己知質量之（給定粒子大小的）消旋混合物在溫度 TB下分散於溶液中的溶解動力學的知識。一些測試將足 以發現此時間。 提供下列實例和圖式作爲本發明的非限制說明。 【實施方式】 -58- (55) 1344952 (-)-莫德分尼的鏡像異構物和（+)-莫德芬尼的鏡像異構物 的結晶型的分別製備 一般 莫德芬尼之鏡像異構物的新結晶型已分別藉由粉末X 射線繞射光譜定性，其提供所調查之結晶型的唯一數特徵 特性且可用以區分其與莫德芬尼的無定形鏡像異構物和任 何其他莫德芬尼的鏡像異構物的結晶型。 測量X射線繞射數據： . -D 5 0 0 5系統作爲X射線粉末繞射計（§ j e m e n s a G，
Karlsruhe ’德國，伊娃 5 · 0資料分析方法），在測量期 間使用在λ = 1，54〇Α之鎳-過濾的銅放射線（與4〇仟伏的 加速器速度，管流40mA)和樣品的旋轉（角：3到40。[2 0 ] 於0_04 ° [2 0 l.s·1的速率，階段大小爲0.04。+，以較佳取 向製備樣品）。
Miniflex Rigaku (Elexience)系統作爲X射線粉末繞 射計’在測量期間使用鉻放射線，30仟伏的加速器速 度’ 15 mA之管流和樣品的旋轉（角：3到8〇。[20]於 0_05。[2 0 hs·1的速率，階段大小爲〇 〇ι .，以較佳取向 製備樣品）。 -使用GADDS系統作爲X射線粉末繞射計（Bruker， 荷蘭）’裝備<<Hi-Star區 >>檢測器和裝備用於分析之96 井盤。分析係在室溫下使用在3和42。間的20角區之 C u Κ α銅放射線完成。各井之繞射光譜在2 0角之値的二 -59 - (57) 1344952 表1 溶劑 1 -吴德分尼 的量（克） 溶劑的體積 (毫升） 產率％ 甲醇 8.37 ^ 50 63 絕對乙醇 7.85 115 56 絕對乙醇+ 3 %的水 5 70 54 以甲苯變性+ 3 %水的乙醇 5 70 56 水 5 ^ 400 88
以在水和冰浴中驟冷30分鐘迅速冷卻之後，過滤介 質然後在3 5 °C爐中乾燥。結晶產物以其粉末X射線繞射 光譜鑑定爲莫德芬尼的I -鏡像異構物的型I之多晶形。_
b)莫德芬尼之鏡像異構物d(555克），在與實例.12 相同之實驗條件下以甲苯（2升）變性之乙醇和水（〇·ι升）之 混合物中處理，如以其粉末X射線繞射光譜鑑定，結晶 爲多晶型I，具有91%的產率。 •實例2 :從丙酮的再結晶作用 a)在配備有冷凝器、溫度計和攪拌器的三頸瓶中，2 克（-)-莫德芬尼懸浮在丙酮（2〇毫升）中。混合物在回流下 加熱。反應混合物在約56 °C下攪拌30分鐘直到（-)_莫德 芬尼完全地溶解。溶液然後以-0.5 r /分鐘的速率慢慢地冷 卻到1 〇 °C並攪拌。過濾反應混合物，和乾燥所得固體以 產生（-)-莫德芬尼之Ϊ型，其以X射線繞射光譜鑑定。產 -61 - (59) (59)1344952 在回流下。加入2克（·）·莫德芬尼以便達成飽和；攪拌係 由磁棒（300 rpm)提供。在（_)_莫德芬尼全部溶解之後使用-〇 · 5 °C /分鐘的冷卻梯度將整個冷卻到2 0 °C。所得結晶在繞 結玻璃上過濾且以其X射線繞射光譜鑑定爲型I。產率5 1 %。 b)相同的實驗條件應用到（ + )-莫德芬尼導致獲得相 同的X射線繞射光譜。 •實例6 :從鄰、間和對二甲苯之混合物的再結晶作用 a) 1 8 0毫升的鄰、間和對二甲苯的混合物放置在2 5 0 毫升燒瓶中且放置在回流下。加入0 · 5克（-)-莫德芬尼以 達成飽和；攪拌係由磁棒（3 0 0 r p m)提供。在（-)·莫德芬尼 全部溶解之後使用-0.5 °C /分鐘的冷卻梯度將整個冷卻到 1 5 °C。所得結晶在繞結玻璃上過濾且以其X射線繞射光 譜鑑定爲型I。產率26%。 b) 相同的實驗條件應用到（ + )-莫德芬尼導致獲得相 同的X射線繞射光譜。 •實例7 :從乙酸乙酯的再結晶作用 a) 100毫升的乙酸乙酯放置在25〇毫升燒瓶中且放置 在回流下；加入2克（-)-莫得芬以便達成飽和；攪拌係由 磁棒（3 00 rpm)提供。在（-)-莫德芬尼全部溶解之後使用-〇·5 °C /分鐘的冷卻梯度將整個冷卻到2〇。(：。所得結晶在繞 結玻璃上過濾且以其X射線繞射光譜鑑定爲型I。產率66 -63- (60) (60)1344952 %。 b) ( + )-莫德芬尼（3克）在回流下溶解在乙酸乙醋（ι〇〇 毫升）中。以在水和冰浴中驟冷3 0分鐘冷卻之後，過濾介 質然後在50°C爐中乾燥。結晶產物以其粉末X射線繞射 光譜鑑定爲莫德芬尼的I-鏡像異構物的型I的多晶形。 •實例8 :從其他多晶型物 a) CRL 40982 型 IV(0_5 克）和 CRL 40982 型 Π(〇.5 克）藉由加熱到1〇〇 °C產生型I。 此外（-)-莫德芬尼的純型I可藉由（-)-莫德芬尼型 1(0.5克）和型11(0.5克）和型111(0.5克）的混合物溶解在丙 酮（20毫升）中足夠時間以達成完全轉化（3天）而製備。 在二個步驟中型I藉由其粉末X射線繞射光譜鑑定。 b) 使用（ + )-莫德芬尼（CRL 4〇983)在相同件下產生相 同的結果。 •實例9 :從乙腈溶劑合物 a) 1克之（-)-莫德芬尼的乙腈溶劑合物加熱到1 〇 〇亡 經8小時，轉化成以其粉末X射線繞射光譜鑑定爲（_)_莫 德芬尼型I之白色固體。 b) 使用（ + )-莫德芬尼（CRL 40983)在相同件下產生相 同的結果。 •實例1 0 :從碳酸單二甲酯溶劑合物 -64- (61) 1344952 a) 1克之（-)-莫德芬尼之碳酸單二甲酯溶劑合物加熱 到1 1 〇°C經1 6小時，轉化成以其粉末X射線繞射光譜鑑 定爲（-)-莫德芬尼型I之白色固體。 b) 使用（ + )-莫德芬尼（CRL 40983)在相同件下產生相 同的結果。
實例11到12 :莫德芬尼的型II(CRL 409 82型II)和 (+ )_莫德芬尼的（CRL 40 9 8 3型II)之分別製備 •實例1 1經由迅速冷卻 a)莫德芬尼的鏡像異構物I根據詳述在表2中的實 驗條件下，在回流下溶解於溶劑中：乙酸乙酯，丙醇， 正-丙醇和用甲苯（2.5% )變性之乙醇。 表2 溶劑 Ϊ -旲德芬尼 的量（克） 溶劑的體積 (毫升） 產率％ 乙酸乙酯 6.33 3 8 5 53 異丙醇 8 110 69 正-丙醇 7.85 65 70 以甲苯（2.5% )變性之乙醇 5 80 54
以在水和冰浴中驟冷3 0分鐘冷卻之後，過濾介質然 後在3 5 °C爐中乾燥。在每個實驗步中，結晶產物以其粉 末X射線繞射光譜鑑定爲莫德芬尼的I ·鏡像異構物的型 -65- (62) 1344952 II的多晶形（CRL 40982型II) » b)莫德芬尼之鏡像異構物d(3.02克）’在回流下溶 解於1 〇〇毫升的異丙醇中和然後以在水和冰浴中驟冷3 0 分鐘冷卻，過濾介質然後在5 0 °C爐中乾燥。 在這些實驗條件下（ + )-莫德芬尼結晶成以其粉末X射 線繞射光譜鑑定之多晶型物IUCRL 40983型II)。
•實例1 2 :藉由從異丙醇冷卻 a) 100毫升的異丙醇放置在250毫升的燒瓶中，其放 置在回流下，然後加入3克（-)-莫德芬尼以使達成飽和， 使用磁棒（3 00 rpm)攪拌混合物。在全部（-)-莫德芬尼溶解 之後，溶液以-〇 . 5 °C /分鐘的冷卻梯度慢慢地冷卻到2 0 °C。在繞結玻璃上過濾所得的結晶。結晶產物以其粉末X 射線繞射光譜鑑定爲莫德芬尼的I-鏡像異構物之型Π多 晶形（CRL 40982 型 II)。產率 42%。
b) 相同的實驗條件應用到（ + )-莫德芬尼導致·獲得相 同的X射線繞射光譜。· 實例13:(-)-莫德芬尼之型III(CRL 40982型III)和（ + )_ 莫德芬尼之（CRL 40983型III)的分別製備 •實例1 3 :藉由從丙酮之慢冷卻 a)莫德芬尼之I鏡像異構物（5克）在回流下溶解於 90毫升的丙酮中。以在水和冰浴中驟冷30分鐘迅速冷谷卩 之後，過濾介質然後在3 5 °C爐中乾燥。 -66 - (64) 1344952 b)相同的實驗條件應用到（ + )_莫德芬尼導致獲得相 同的X射線繞射光譜。 •實例1 6 :從四氫呋喃的再結晶作用
20毫升的四氫呋喃放置在50毫升燒瓶中和在回流下 加熱。加入1克（-)-莫德芬尼以使達成飽和；攪拌係由磁 棒（3 00 Rpm)提供。在全部（-)·莫德芬尼溶解之後，整個 以-0 · 5 °C /分鐘的冷卻梯度慢慢地冷卻到2 0。(：。在繞結玻 璃上過濾所得的結晶.且以其粉末X射線繞射光譜鑑，定爲（_ 莫德芬尼型IV。 實例17和17B: ( + )-莫德芬尼之型V(CRL 40982型V)和 ( + )-莫德芬尼之（CRL 40983型V)的分別製備 • 17和17b實例的操作步驟
莫德芬尼（150毫克/毫升）的d鏡像異構物的甲醇溶液 分配在96-井盤上，然後在加入25微升之各種溶劑（濃度 =溶劑的3.75毫克/25微升）之前，在微真空下於室溫蒸 發甲醇。多井盤由不銹鋼（3 16升）製成和每密封井包含50 微升之總體積。該盤以4.8°C /分鐘的溫度梯度加熱到60 °C之起始溫度。在30分鐘之後將該盤慢慢地（-0.6 °C /分鐘） 或快速地（_ 3 0 0°C/分鐘）冷卻直到達成3°C的最後溫度，且 其然後在最後溫度固定最小1個小時或最大4 8個小時^ 在真空（氮大氣）下蒸發溶劑及分析結晶產物。 -68- (65) (65)1344952 •實例1 7 :從2 ·丙酮的再結晶作用 根據上述操作條件，藉由應用慢冷卻（_ 〇 6艺/分鐘）和 溫度於3 °C固定1小時從2 -丙酮結晶d _莫德芬尼。結晶以 其粉末X射線繞射光譜鑑定爲（+) _莫德芬尼型 V (C R L 40983 型 V) 〇 •實例1 7b :從四氫呋喃的再結晶作用 根據上述操作條件，藉由應用迅速冷卻（-3 〇 〇χ /分鐘） 和溫度於3 °C固定1小時從四氫呋喃結晶d -莫德芬尼。結 晶以其粉末X射線繞射光譜鑑定爲（+ )_莫德芬尼型V(CRL 40983 型 V) 〇 實例18到19 :莫德芬尼溶劑合物和（ + )-莫德芬尼的製 備 •實例18 :莫德芬尼之碳酸二甲酯溶劑合物的製備 a) 20毫升的碳酸二甲酯加至2克（-)-莫德芬尼中且回 流。反應混合物攪拌1 〇分鐘直到（-)-莫德芬尼完全溶解。 溶液慢慢地（-〇.5°C /分鐘）冷卻到l〇°C並攪拌。反應混合 物然後經過繞結玻璃（3號）過濾。莫德芬尼之碳酸二甲酯 溶劑合物的分析產生從約5 〇 °C開始到1 1 0 °C之約24 %的 質量。碳酸二甲酯溶劑合物的化學計量因此1 -1。此因此 爲一種真實溶劑合物，以其粉末X射線繞射光譜鑑定爲（-)-莫德芬尼的碳酸二甲酯溶劑合物。產率88%。 b) 相同的實驗條件應用到（+ )-莫德芬尼導致獲得相 -69 - (66) 1344952 同的X射線繞射光譜。 •實例19 :莫德芬尼之乙腈溶劑合物的製備
a) (-)-莫德芬尼之多晶型物I的結晶於20°C下懸浮在 乙腈中3天。回收的固體藉由X射線繞射鑑定爲乙腈溶 劑合物。溶劑合物對應於具有1 -1的化學計量之真實溶劑 合物，以其粉末X射線繞射光譜鑑定爲（-)·莫德芬尼的乙 腈溶劑合物。產率92%。 b) 相同的實驗條件應用到（ + )-莫德芬尼導致獲得相 同的X射線繞射光譜。 •實例20:乙酸溶劑合物的製備
a) 在Minimax反應器中75毫克之d或I-莫德芬尼 懸浮在乙酸中以達成1 5 % (重量/體積）的濃度。結晶介 質，其固定地攪拌，使用3 °C /分鐘的溫度梯度升到60 °C 或8 0 °C的開始溫度。3 0分鐘之後介質慢慢地 （-0.6 °C /分 鐘）或快速地（-3 00 °C /分鐘）冷卻直到獲得3。(：的最後溫 度，和然後在此最後溫度固定最小1個小時或最大48個 小時。在這些實驗條件下獲得乙酸溶劑合物且以其粉末X 射線繞射光譜鑑定。 b) 相同的實驗條件應用到（ + )·莫德芬尼導致獲得相 同的X射線繞射光譜。 •實例21 :(-)和（ + )·莫德芬尼之無定形型的製備 -70- (67) 1344952 藉由於120 °C加熱3小時將在實例2〇中獲得的㈠或 (+ )-莫德分尼的溶劑合物轉化成無定形型。所得的粉末X 射線繞射光譜顯示在圖1 6中。 實例2 2到2 9 :藉由優先結晶作用之（± )_莫德芬尼酸的解 析度 使用在乙醇中的AS3PC方法 •有關平衡的條件 -消旋混合物在乙醇中的溶解度： 溫度（°c ) 10.0 20.0 30.0 質量溶解度（％) 3.0 4.1 5.96 - 於2(TC純（ + )-鏡像異構物的溶解度=1.99% ;比 a =2.0 - 點L的坐標=濃度：5.96%。溫度·· 30°C。 因過量的鏡像異構物的Thomo之改變=(消旋混合物 / (溶劑+消旋·混合物））=5 · 9.6 % =常數 過量的鏡像異構物 0 3.94 7.66 11.1 Thomo (°C ) TL= 30 32.4 34.5 36.3 •與動力學有關之條件 約4 0 %的細結晶形式之最後 藉由調節TB接近到Tl (68) (68)1344952 收穫物可在實驗開始因此獲得，且然後只有60 %之預期 的最後質量必須產生。當Z比足夠高（等於或大於〇.8每 百分比過量的鏡像異構物）時，此操作被容易地進行。 在莫德芬尼酸的情況中，結晶正確地進行。 Z = [^^(職=Z = 常數=4 de.e de.e 9 溫度 TB1 = 33,5°c 和 TB2 = 31.5°c。 溫度 Tj： = 17°C β 冷卻函數=T= f (t) 溫度（°C ) 33.5 17 17 t (分鐘） 0 60 T遇银 第I類冷卻函數 溫度（°C ) 3 1.5 17 17 T (分鐘） 0 60 T S8 ffi 第II類冷卻函數 在二個情形中，以點，從TB 1或TB2冷卻函數爲線性 段-· Τι = 3 3.5 — 0.275Τ(第 I 類） Τ2 = 3 1.5 — 0.24 1 67Τ(第 II 類） 接著於1 7 °C之高地。 -72- (69) (69)1344952 •實例22 : ( ± )-莫德芬尼酸藉由AS3 PC方法在乙醇中於 3 5 cc比例之解析度 •最初條件 過量的鏡像異構物 =11% 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（+)(g) 冷卻函數 3 8.38 2.43 0.3 第I類 在TB1*TH2高地之期間 =30分鐘。 攪拌速度=200 rpm •結果 編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學.純度（％) 1 0.6 1 (+)90.7 2 0.65 (-)89.4 3 0.68 (+)90.5 4 0.64 (-)90.6 5 0.65 (+)88.8 6 0.72 (-)91.5 7 0.7 1 (+)92.8 - 純鏡像異構物結晶的平均質量 =0.66克 一 平均光學純度=90.6% -73- (70) 1344952 .實例23: (±)·莫德芬尼酸藉由AS 3PC方法在乙醇中於 400 cc比例之解析度 •最初條件 最初過量的鏡像異構物 =11% 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（ + )(g) 冷卻函數 5 1 1 32.42 3.99 第I類 攪拌速度=2 0 0 rp m •結果 編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學純度（％) 1 8.4 1 (+)89.4 2 8.69 (-)90.7 3 8.57 (+)89.8
— 純鏡像異構物結晶的平均質量 =8.5 5克 — 平均光學純度=8 9.63 % •實例24 : ( ± )-莫德芬尼酸藉由AS3PC方法在乙醇中於 2升比例之解析度 最初條件 最初過量的鏡像異構物 =11.1% -74- (71) (71)1344952 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（+)(g) 冷卻函數 1874 118.4 14.84 第I類 •結果 編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學純度（％) 1 32.1 (+)89.1 2 32.3 (-)90.3 3 32.5 (+)91.2 4 32.9 (-)89.7 5 33.1 (+)90.3 6 32.7 (-)90.7 7 32.9 (+)90.6 純鏡像異構物結晶的平均質量 =3 2.6克 . 平均光學純度=90.3% •實例25 : ( ± )-莫德芬尼酸藉由AS3PC方法在乙醇中於 1 〇升比例之解析度 •最初條件 最初過量的鏡像異構物 =1 1.7% -75- (72) 1344952 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（+)(g) 冷卻函數 64 8 1 408 5 1.32 第I或II類 攪拌速度 =200 rpm，整個步驟中使用Impeller® 攪拌器。 •結果
編號 純鏡像異構 光學純度 循環長度 冷卻函數 物之質量（g) (%) 1 (+)121.9 90 5 103 I 2 (-)121.1 92 2 104 I 3 (+)137.6 91 3 83 II 4 (-)134.7 90.8 84 II 5 (+)135.1 90 6 83 II 6 (-)134.5 91 2 82 II 純鏡像異構物結晶的平均質量 =1 30.8克 平均光學純度 =89.9% 使用在2-甲氧基乙醇中的AS3PC方法 •有關平衡的條件 — 消旋混合物在2 -甲氧基乙醇中的溶解度： -76- (73) 1344952 溫度（°c ) 0 . 4% 6% 8% 質量溶解度（％) Tl = 39 44 46 48 於20 °C純（+ )鏡像異構物的溶解度 =4%。比α = 2.53 - 點L的坐標=濃度：1 6 %。溫度：3 9.4 °C。
因過量的鏡像異構物的TH0M0之改變=(消旋混合物 /(溶劑+消旋混合物））=1 6 % =常數 .實例26 : ( ±)-莫德芬尼酸藉由AS3PC方法在2-甲氧基 乙醇中於1 〇升比例之解析度 •最初條件 過量的鏡像異構物 =10% 最初溫度TB : 41°c
過濾溫度TF : 30°C
線性溫度梯度在1個小時內從4 1°C到3 0 °C 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（+)(g) 8 000g 1523 1 3 2 攪拌速度=200 rpm •結果 -77 - (74) 1344952 (74)
編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學純度（％) 1 269.8 6 (+)100 2 300 (-)97 3 348.68 (+)100 4 3 6 9.2 (-)99.97 5 413.97 (+)100 6 4 5 3.2 (-)95.5 7 42 3.8 (+ )98 8 456 (-)99.7 9 494.6 ( + ).9 9.3 10 4 8 5.4 (-)100 11 5 17 ( + )92 12 487.97 (-)95.9 13 47 1.24 (+)99.5
— 純鏡像異構物結晶的平均質量 =422.4克· — 平均光學純度=98.2% 使用在甲醇中的AS3PC方法 •有關平衡的條件 — 消旋混合物在甲醇中的溶解度： -78- (75) (75)1344952 溫度 rc ) 10.0 20.0 30.0 40.0 質量溶解度（％) 7.4 9.7 13.9 25.7 於20°C純（+ )鏡像異構物的溶解度 =4.9%。比α = 2.53 — 點L的坐標=濃度：· 2 5 · 6 %。溫度：4 6 · 5 °C。 •因過量的鏡像異構物的 TH 0M0之改變=(消旋混合物 /(溶劑+消旋混合物））=2 5.7% =常數 過量的鏡像異構物 0 4% 6% 8% 10% Thomo (°C ) Tl = 45 50 52 53 54 •實例27 : ( ± )-莫德芬尼酸藉由AS3PC方法在甲醇中於 1升比例之解析度 •實驗條件 過量的鏡像異構物 =10% 最初溫度TB : 46.5°c
過濾溫度TF : 30°C 溫度梯度：從3 9.4 °C到1 8 °C經1小時之線性 -79- (76) 1344952 (76)
溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（+)(g) 1 4 5 0g 50 1.5 55.7 攪拌速度=23 0 rpm •結果 編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學純度（％) 1 107.1 (+)99.7 2 90.9 (-)78.2 3 137.1 (+)72.7 4 125.5 (-)84.1 5 95.9 (+)94.0 6 9 1.6 (-)88.6 7 87.0 (+)85.7 8 92.2 (-)88.1 9 107.0 (+)104.2 10 130.6 (-)120.7 11 159.9 (+)111.0 12 123.3 (-)113.8 13 133.0 (+)130.3 14 143.0 (-)134.7 15 13 9.2 (+)128.5 16 159.4 (-)127.5 17 114.0 (+)111.5 -80- (77) (77)1344952 18 123.4 (-)120.9 19 180.6 (+)99.3 20 114.2 (-)110.9 2 1 123.1 (+)120.6 22 118.4 (-)115.0 23 140.1 (+)135.9 24 186.2 (-)118.6 25 157.1 (+)106.8 26 12 1.2 (-)102.2 27 126.5 (+)122.5 28 106.6 (-)99.0 -純鏡像異構物結晶的平均質量 =1 〇 8克 一 平均光學純度=87.5% 使用在乙醇中的SIPC方法 有關平衡的條件（參見AS 3 PC方法） •實例28 : ( ±)-莫德芬尼酸藉由SIPC方法在乙醇中冷卻 結束時種晶於2升比例之解析度 •最初條件 最初過量的鏡像異構物 =11-8% 起始混合物爲均勻溶液之溫度 TD = 4 0 °C 。 -81 - (78) 1344952 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（ + )(g) 冷卻函數 1874 118.4 14.84 從4 0 t至1 7 °C 2 0分 鐘=種晶溫度 — 加入晶種之前在TF之時間（高地）=〇分鐘 一 晶種的質量 =1 % - 結晶時間=藉由驟冷之最快可能冷卻 攪拌速度 =200 rpm，整個步驟中使用Impeller®攪 拌器。 •結果 編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學純度（％) 1 30.9 (+)90.4 2 3 1.5 (-)90.7 3 3 1.3 (+)91.4 4 3 1.2 (-)90.9 5 3 1.6 (+)91.5 - 純鏡像異構物結晶的平均質量 =3 1.2 8克 - 平均光學純度=91% •實例29: (±)-莫德芬尼酸藉由S3PC法在乙醇中冷卻結 束時種晶於2升比例之解析度 -82 - (79) (79)1344952 •最初過量的鏡像異構物l 1.14 % 溶劑之質量 質量（±)(g) 質量（+)(g) 冷卻函數 18 74 118.4 14.84 20分鐘從40°C至17T： — 種晶溫度 =29°c — 晶種質量 =1 % — 結晶時間=藉由驟冷之最快可能冷卻 攪拌速度 =200 rpm，整個步驟中使用Impeller®攪 拌器。 •結果 編號 純鏡像異構物之質量（g) 光學純度（％) 1 25.2 (+)84.5 2 24.9 (-)85.6 3 25.6 (+)84.6 4 25.2 (-)85.3 5 24.9 (+)85.8 - 純鏡像異構物結晶的平均質量 =2 5.2克 一 平均光學純度=85.2% 實例3 0到3 2 :莫德芬尼酸的光學鏡像異構物到烷基酯之 轉化 -83 - (81) (81)1344952 •實例3 2 :光學活性莫德芬尼酸烷酯的胺解 1.63升以甲苯變性的甲醇，〇.1升的水和425.1克甲 的酯（1.474莫耳）放置在4升雙加套反應器中。溫度升到 3 0 °C和氨的冒泡開始，維持此溫度。操作持續1小時4 5 分鐘和引入氨的質量爲200克。維持攪拌21小時30分 鐘，然後其以定於0 t：的溫度冷卻。 然後被在3號繞結玻璃上過濾介質和立刻獲得57.2 克’其和濾液一起蒸發到乾。殘餘物溶解在以1.2升之甲 苯變性的乙醇中和過濾之後獲得3 0 8.6克的第二個量。. 第一次結晶_ : ' 收集二個量和在1 · 8 3升的以甲苯變性的乙醇中再結 晶。熱過濾產生濾液，當其冷卻時產生產物，其過濾及在 真空下於30°C乾燥。獲得162.2克的白色產物。 第二次結晶： 此1 6 2 · 2克和8 1 0毫升的以甲苯變性的乙醇混合且在 回流下加熱以達成完全溶解。 然後藉由冰冷卻使此結晶，然後經過4號繞結玻璃過 濾和在真空下於3(TC乾燥。獲得M7.3克之（-)-莫德芬尼 (CRL 4098 2)。 產率=36.6%。 特性： 旋轉力 =-18.6(在甲醇中的4.9%溶液） 熔點=1 6 3 °C e -85- (82) (82)1344952 實例3 3到3 4 :結晶結構 •實例3 3 :莫德芬尼酸的結構 從丙酮獲得莫德芬尼結晶。此相具有下列特性： - 視鏡像異構物而定之六角形的P3!或Ph，寞德 芬尼因此爲密集而固結的，
—a = 9.55，b = 9.55» c = 13.14 A —a — 90,000，. β =90,000，γ =120,000°。 使用自動SMART APEX(Brucker)繞射計於20°C測量 繞射強度。 使用 Saintplus' Sadabs、Shelxs套裝軟體組測定結 構。 在掌性有機分子之情況中此空間基的不尋常性質必須 被強調。 圖形在晶格中重複三次，所以再次 Z = 1。該等分 子經由酸和亞碾基藉由氫鍵連接。其可被批評爲最強交互 作用（氣鍵）沿著crystallographic方向 z的三度螺旋軸 纏繞。 .實例34 :(-)和（+ )_莫德芬尼型I的結構 測定（ + )-莫德芬尼型I之結晶結構’鑑定爲與（-)-莫 德芬尼型I相同。其具有下列性質： - 結晶系統=單斜， 一 空間基=P 2 | -86- (83) (83)1344952 —a = 5.6938 ， b = 26.5024 ， c = 9.3346 —p = 1 05.970° 使用自動s M A R T A P E X (B r u c k e r)繞射計於2 0 °c測量 繞射強度。 【圖式簡單說明】 圖1爲三元系統溶劑A -鏡像異構物R _鏡像異構物s 的透視圖，相對於每個成份之溫度和結晶平面及二倍飽和 溶液之組成（單變數曲線）：此圖也顯示在溫度TD及TF之 等溫線和在包括四相之溫度Τε的三元低共熔平面。 圖2爲在溫度Tj>及Tj：之平衡濃度的平面上的視圖， 以及在等濃度切面RY的線，其上點E表示微富含鏡像異 構物R之最初混合物之組成，其將沈積在此相同鏡像異構 物上。 圖3爲圖2中等濃度垂直切面RY，其包含過量鏡像 異構物的組成點和最初溶液E的組成點，其上顯示組成物 Xe的混合物於平衡和冷卻時之溶液點的路徑（粗線）。對於 T< TL ’溶液不再落於此切面內。 圖4爲在藉由等溫控制於溫度TF和根據SIPC方法種 晶之替代解析期間溶液點的路徑之濃度平面上的視圖（粗 線）。 圖5爲垂直等濃度切面，其包含圖4中之直線rY和 說明在等溫控制（到Tf)及根據SIPC方法種晶期間從E到 F之溶液點的路徑（粗線）。 -87- (84) (84)1344952 圖6爲當藉由自種晶程序複溫方法（AS3PC)解析時， 溶液點之路徑的濃度平面上的視圖（粗線）。 圖7爲垂直等濃度切面，其包含圖6中之直線RY和 說明在藉由根據本發明自種晶程序複溫方法（A S 3 P C)解析 時期間從SE到F之溶液點的路徑（粗線）。 圖8爲在藉由自種晶程序複溫方法（AS3pc)和確定關 係s ( ± )< 2 - α解析期間溶液點的路徑之濃度平面上的視 圖（粗線）。 所有說明於該等圖式的等溫切面和等濃度線具有以質 量分率表示之組成變數。 圖9顯示分別對應於莫德芬尼的左旋鏡像異構物和右 旋鏡像異構物之型II的所得粉末X射線繞射光譜（繞射 If · Miniflex Rigaku (Elexience) ° 圖1 0顯示分別對應於莫德芬尼的左旋鏡像異構物和 右旋鏡像異構物之型III的所得粉末X射線繞射光譜（繞 身寸計：Mini flex Rigaku (Elexience)。 圖1 1顯示分別對應於莫德芬尼的左旋鏡像異構物和 右旋鏡像異構物之型IV的所得粉末X射線繞射光譜（繞射 計-’SiemensAG)。 圖1 2顯示分別對應於莫德芬尼的左旋鏡像異構物和 右旋鏡像異構物之碳酸二甲酯溶劑合物的所得粉末X射 線繞射光譜（繞射計：Siemens AG)。 圖1 3顯示分別對應於莫德芬尼的左旋鏡像異構物和 右旋鏡像異構物之乙腈溶劑合物的所得粉末X射線繞射 -88-

Claims (1)

1344952 一^ 附件3A :第092136443號申請專利範圍修正本 民國100年5月11曰修正 拾、申請專利範圍 種製備莫德芬尼（modafinil)之光學鏡像異構物 的結晶型之方法’其包含下列階段： i) 將莫德芬尼的光學鏡像異構物中之一者溶解在不是 乙醇的溶劑中，其中該溶劑是選自丙酮、甲醇、丨，4 -二嚼 燒、乙酸乙酯、鄰-、間-、對-二甲苯的混合物、異丙醇 、正丙醇、碳酸二甲酯、四氣咲喃、氯仿、甲基乙基酮、 水、和醇/H20混合物， ii) 結晶該莫德芬尼之鏡像異構物， iii) 回收如此獲得的莫德芬尼鏡像異構物的結晶型。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該莫德芬尼鏡 像異構物爲左旋鏡像異構物。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該莫德芬尼鏡 像異構物爲右旋鏡像異構物。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中所 得結晶型爲多晶型物。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中結 晶作用在動力學或熱力學條件下進行，其中該動力學條件 思指在d -或1 -旲德芬尼結晶的存在下之均勻溶液與飽和溶 液間的平衡突然移向後二相區之條件，而該熱力學條件意 指在d-或1-莫德芬尼結晶的存在下之均勻溶液與飽和溶液 間的平衡之條件。 1344952 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中結晶作用係藉 由沈澱作用’可能在所要結晶型之結晶的晶種之存在下進 行。 ' 7 .如申請專利範圍第5項之方法，其中結晶作用包括 冷卻由階段i)所得之溶液。 _ 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中冷卻是緩慢的 〇 • 9·如申請專利範圍第7項之方法，其中冷卻是快速的 〇 1 0 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中在階段i)中所 " 使用的溶劑係選自丙酮、1 _4二噁烷、乙酸乙酯、鄰、間 • 或對二甲苯、或鄰、間及/或對二甲苯的混合物，而如此 ' 獲得之多晶型物則稱爲型I。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中在階段i)中所 使用的溶劑係選自甲醇、水或醇/水混合物，獲得之結晶 φ 型則稱爲型I。 12.如申請專利範圍第9項之方法，其中在階段丨）中所 使用的溶劑爲異丙醇、正-丙醇、乙酸乙酯或以甲苯變性 的乙醇’如此獲得之結晶型稱爲型II。 . 13·如申請專利範圍第8項之方法，其中在階段i)中所 使用的溶劑爲異丙醇，如此獲得之多晶型物稱爲型Π。 1 4 .如申請專利範圍第9項之方法，其中在階段i)中所 使用的溶劑爲丙酮’如此獲得之多晶型物稱爲型ΙΠ。 1 5 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中在階段i)中所 1344952 使用的溶劑係選自四氫呋喃、氯仿、甲基乙基酮，如此獲 得之多晶型物稱爲型IV。 16. 如申g靑專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 所得結晶型爲莫德芬尼光學鏡像異構物的溶劑合物。 17. 如申請專利範圍第8項之方法，其中在階段〖）中所 使用的溶劑爲碳酸二甲酯，如此獲得之溶劑合物稱爲莫德 芬尼光學鏡像異構物的碳酸二甲酯溶劑合物。 18_—種稱爲型Π之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物 之多晶型物’其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距的 強度峰之X射線繞射光譜：8.54、7.57、7.44、4,56、3.78 、3.71(人）。 1 9 ·如申請專利範圍第I 8項之多晶型物，其產生—種 包含於下列晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：1 1 .3 3、 8.54、7.57、7.44、5.67、5.33、4.83、4.59、4.56、4.45 、4.05、 3.88、 3.78、 3.71 、 3_34、 2_83、 2.53(A)» 20.—種稱爲型III之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構 物之多晶型物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距 的強度峰之X射線繞射光譜：1 2.2 8、8.5 4、5.0 1、4.1 0、 3.97 ' 3.20(A) ° 2 1 ·如申請專利範圍第2 0項之多晶型物，其產生一種 包含於下列晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：1 3.40、 12.28、8.54、7.32、6.17、5.11、5.01、4.65、4.60、4.48 、4.44、4.27、4.19、4_10、4.02、3.97、3·83、3.66、 3_54 、 3.42 、 3.20 、 2.91 、 2.58(A)。 1344952 22.—種稱爲型IV之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構 物之多晶型物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距 的強度峰之X射線繞射光譜：12.38、8.58、7.34、5.00、 4.09(A)。 23 .如申請專利範圍第22項之多晶型物，其產生一種 包含於下列晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：1 3.8 8、 12.38 > 10.27、8.58 ' 7.34、6.16' 5.660、5.120、5.00 ' 4.64 、 4.48 、 4.26 、 4.18 、 4.09 、 3.82 、 3.66 、 3.53 、 3.42 、3.28 、 3.20(A)。 24.—種稱爲型V之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物 之多晶型物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距的 強度峰之X射線繞射光譜：9.63、5.23、5.03、4_74、4.66 、4.22 、 4.10 、 3.77(A)。 25 .如申請專利範圍第24項之多晶型物，其產生一種 包含於下列晶面間距的強度峰之X射線繞射光譜：13.27、 12.21 > 9.63、 8.51 ' 7.20、 6.17 > 5.60、 5.23 ' 5.03 ' 4.74 、4.66 ' 4.42、4.22、4.10、3.97、3.77、3.61、3.50、 3.40、3.3 1 (A)。 2 6.—種莫德芬尼的左旋或右旋性鏡像異構物之碳酸 二甲酯溶劑合物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間 距的強度峰之X射線繞射光譜：12.31、9.69、9.09、8.54 、7.27 ' 6.21 、 5.45 、 5.10、 5·00、 4.83 、 4.63 、 4.46、 4.22 、 4.13 、 4.09 、 3.78 、 3.62 、 3_53 、 3.42 、 3.32 、 3.24 、3.2 1、3 · 1 0 (Α)。 1344952 27. —種將（-)-莫德芬尼鏡像異構物的型I多晶型物轉 化成與該型I多晶型物不同之該鏡像異構物的第二種結晶 型之方法，該方法包含下列階段： i)將該（-)-莫德芬尼鏡像異構物的型I多晶型物懸浮於 在乙腈中，及 Π)回收所得之（-)-莫德芬尼鏡像異構物的乙腈溶劑合 物之第二種結晶型。 28. —種（-)-莫德芬尼或（ + )-莫德芬尼的鏡像異構物之 乙腈溶劑合物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距 的強度峰之X射線繞射光譜：16.17、14.14、12.32、10.66 、9.79、9.29、8.54、8.15、7.80、7.09、6.31、5.83、 5.62、5.41、5.10、4.90、4.66、4,58、4.46、4.33 ' 4.20 、4.02、. 3.92、3.83 5、3.72、3.60、3.57、3.45、3.33 ' 3.24、 3.19' 3.09、 3.03(A)。 2 9.—種從莫德芬尼酸製備光學活性莫德芬尼之方法 ，其包含下列階段= i)分離（±)-莫德芬尼酸之二種光學鏡像異構物和回收 至少一種該鏡像異構物， Π)使獲得之該二種鏡像異構物中之一者在醇或有機鹼 存在下與鹵甲酸匸^匕烷酯接觸， iii) 回收所得產物， iv) 將所得酯轉化成醯胺， v) 回收在階段iv)中所得之產物。 30.如申請專利範圍第29項之方法，其中鹵甲酸酯爲 -5- 1344952 氯甲酸c,-c6烷酯。 31.如申請專利範圍第30項之方法，其中氯甲酸Cl_c6 烷酯爲氯甲酸甲酯。 • 32.如申請專利範圍第29至31項中任—項之方法，其 中在階段Π)中所使用的鹼係選自三乙胺、二異丙基胺、二 乙基甲胺、或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯。 3 3.如申請專利範圍第29項之方法，其中在階段η)中 φ 所使用的溶劑爲一種（：丨-匕脂族醇。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之方法，其中該溶劑是甲 醇。 — 3 5 .如申請專利範圍第2 9項之方法，其中在階段i v)中 所使用的溶劑爲一種<^-(：6脂族醇。 ' 36.如申請專利範圍第35項之方法，其中該溶劑是甲 . 醇。 3 7 ·如申請專利範圍第2 9項之方法，其中在階段i)中（土 φ )-莫德芬尼酸的光學鏡像異構物之解析係經由優先結晶方 法進行。 3 8.如申請專利範圍第37項之方法，其中解析（±)_莫德 芬尼酸或其鹽的二種光學鏡像異構物的方法爲種晶方法， _ 該方法包含下列階段： a)在溫度Td下均質化一種包含於晶團形式之莫德芬尼 酸的第一種鏡像異構物之結晶的消旋混合物和溶劑之組合 物’爲此以濃度和溫度變數TD定義之定義點E係位於稀釋 溶液之單相區中， -6 - 1344952 b) 將最初在溫度TD之在階段a)中所製備的溶液快速地 冷卻到溫度TF， c) 在冷卻（TF)期間或結束時將該第一種鏡像異構物之 非常純的晶種種晶至階段b)中所得之溶液中， d) 收獲該第一種鏡像異構物的結晶， e) 將於晶團形式之結晶的消旋混合物加至得自階段d) 的收穫物之母液，和藉由加熱到溫度TD而均質化該新組合 物，使得定義點E’相對於溶劑、（-)鏡像異構物、（+ )鏡像 異構物系統之消旋混合物的平面爲對稱於E，該點E’位於 稀釋溶液之單相區中， f) 將最初在溫度TD之在階段e)中所得之溶液快速地冷 卻到溫度TF， g) 將該第二種鏡像異構物之非常純的晶種種晶至階段 f)中所得之溶液中， h) 收獲該第二種鏡像異構物的結晶， 0將於晶團形式之結晶的消旋混合物加至階段h)的收 穫物所得之母液，和藉由加熱到溫度TD而均質化該新組合 物’以獲得一種與具有初定義點E之組合物相同的組合物 9 j)重覆階段a) ' b)、c)、d)、e)、f)、h)和j)以連續獲 得該二種鏡像異構物的第一種然後第二種。 39.如申請專利範圍第37項之方法，其中藉由優先結 晶作用分離（±)-莫德芬尼酸或鹽之二種光學鏡像異構物 的方法爲自種晶AS 3 PC方法，該方法包含下列階段： 1344952 a)產生一種包含於晶團形式之莫德芬尼酸的第一 像異構物之結晶的消旋混合物和溶劑之組合物’爲此 度和溫度變數TB定義之定義點E係位於過量鏡像異構 ' 二相區中且與其飽和溶液達平衡’ .· b)對在階段a)製備之二相混合物的溫度應用程序 函數，該程序函數使母液保留微過飽和’促進以結晶 存在之鏡像異構物的生長且防止存在於溶液中的第二 • 像異構物之自發成核作用， c) 在階段b)中結晶生長的整個時間，採用一種略 加之攪拌速度，以使在全部的時間內’攪拌速度足夠 ' 以促進第一種鏡像異構物的生長且避免產生過大的剪 •而引起不受控制的成核作用，且使攪拌速度足夠地快 '生一種均勻懸浮液，和使第一種鏡像異構物的各種晶 •圍的母液迅速更新， d) 收獲該第一種鏡像異構物的結晶， ® e)將於晶團形式之結晶的消旋混合物加至得自階 的收穫物之母液，和使該新組合物以達成平衡所需之 達到溫度高原TB，以使定義點E’相對於溶劑、（-)-鏡 構物'( + )-鏡像異構物系統之消旋混合物的平面爲對 . E’該點E’位於過量第二種鏡像異構物的二相區中且 飽和溶液達平衡， f)將與階段b)相同的冷卻程序函數應用至在階段 備之包含該第二種鏡像異構物之二相混合物，以使在 期間母液保留微過飽和，以促進以結晶形式存在之鏡 種鏡 以濃 物的 冷卻 形式 種鏡 微增 地慢 切力 以產 體周 段d) 時間 像異 稱於 盅苴 /、 >·、 e)製 結晶 像異 -8 - 1344952 構物的生長且防止存在於溶液中的第一種鏡像異構物之自 發成核作用， g) 在階段f)中結晶生長的整個時間，採用一種略微增 加之攪拌速度，以使在全部的時間內，攪拌速度足夠地慢 以促進第二種鏡像異構物的生長且避免產生過大剪切力而 引起不受控制的成核作用，且攪拌速度足夠地快以獲得一 種均勻懸浮液’和使第二種鏡像異構物的各種晶體周圍的 母液迅速更新， h) 收獲該第二種鏡像異構物的結晶， i) 將於晶團形式之結晶的消旋混合物加至得自階段g) 的結晶收穫物之母液，以便獲得一種與最初組合物E之組 成相同的組合物， j) 重覆階段a)、b)、c)、d)、e)、f)、h)和i)以連續獲 得該二種鏡像異構物的第一種然後第二種。 4 0.如申請專利範圍第39項之方法，其中階段a)溶劑 和工作溫度範圍的選擇以使同時具有下列的方式定義： - 形成晶團之鏡像異構物和其任何消旋物在工作溫 度範圍內爲介穩的， - 足夠濃縮但具低黏度和低蒸汽壓之母液， - 無溶劑分解和消旋作用， I - 溶劑合物的穩定性，如果存在於平衡狀態且他們 於可分離之鏡像異構物的形式。 4 1 .如申請專利範圍第3 9項之方法，其中在階段（a)和 (e)中，溫度TB高於溫度Tl，以使存在於最初懸浮液之消 1344952 旋混合物的量均質化，及其中在從τΗ0Μ0相 物過量之變化和消旋混合物的固定濃度XL之 Tb係定義爲在階段（a)和⑴中第一種鏡像異 (e)中第二種鏡像異構物與其飽和溶液達平 之質量，爲預期收穫物之最多50%。 4 2 ·如申請專利範圍第4 1項之方法，其 質量爲預期收獲物之約2 5 %和4 0 %之間。 43. 如申請專利範圍第39項之方法，其I (0中，適合於實驗組件的將溫度TB冷卻到 以下列方式定義： - 在各循環開始時，以結晶形式存在 的整個結晶期間達成微過飽和，此微過飽和 和二次成核作用， - 在TF下達成另一鏡像異構物之最大 —次成核作用， 一 階段（d)和（h)中獲得結晶的收穫物 旋混合物和階段（e)和（i)補充之後，可能循場 44. 如申請專利範圍第43項之方法，其 數之從八到TF的部份係藉由將濃度xL之溶 卻到TF而測定，TF低於TL-(TH0M0-TL)，以 有一次成核作用且允許最初鏡像異構物過量 之穩定飽和溶液，和其中在冷卻程序函數之 份係藉由從TL+ 1°C到TF測定的相同函數之外 45 ·如申請專利範圍第3 9項之方法，其 對於鏡像異構 曲線，該溫度 構物及在階段 衡時的細結晶 中該細結晶之 中在階段（b)和 Tf之程序函數 之鏡像異構物 引起溫和生長 過飽和而沒有 ，其在加入消 【操作。 中冷卻程序函 液從T L + 1 °c冷 便獲得一種沒 的兩倍收穫物 從丁3到TL的部 插法決定。 中在二個階段 -10- 1344952 (b)和（f)中，伴隨該第一種鏡像異構物和該第二種鏡像異 構物的沈積之熱釋放係倂入冷卻程序函數中。 46. 如申請專利範圍第39項之方法，其中補足階段（e) 和（i)中不足的溶劑。 47. 如申請專利範圍第39項之方法，其中在階段（a)、 (e)和（i)中’所加入之於晶團形式的消旋混合物之細結晶 ’在引入之前，進行加速溶解階段的前處理，選自硏磨和 過篩，超音波處理或部分冷凍乾燥。 4 8 ·如申請專利範圍第3 9項之方法，其中在階段（a)、 (e)和（i)中，攪拌速度被增加。 4 9 ·如申請專利範圍第3 8或3 9項之方法，其中在階段 a)中所使用之溶劑爲乙醇、2 -甲氧基乙醇或甲醇。 50.如申請專利範圍第49項之方法，其中溫度Tf位在〇 和40°C之間。 5 1 如申請專利範圍第4 9項之方法，其中階段a)中的 消旋混合物之濃度在2和50質量％之間。 52.如申請專利範圍第49項之方法，其中階段a)中之 鏡像異構物過量在1和5 0質量％之間。 5 3 .如申請專利範圍第5 2項之方法，其中溫度T b位在 2 5 °C和5 0 °C之間。 5 4 ·如申請專利範圍第4 9項之方法，其中溫度高原T B 的期間在15和60分鐘之間。 55·—種製備旲德芬尼鏡像異構物中之—者的方法， 其包含下列階段： -11 - 1344952 a) 經由如申請專利範圍第33至54項中任一項之方法分 離（±)-莫德芬尼酸或其鹽之二種光學鏡像異構物， b) 將該鏡像異構物轉化成醯胺， c) 回收該所得之莫德芬尼的鏡像異構物。 5 6.如申請專利範圍第55項之方法，其中階段b)係以 二個階段進行：
bl)將該鏡像異構物轉化成C丨-C6烷酯， b 2 )在階段b 1)中所得之產物轉化成醯胺。 5 7 . —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1 8項 之稱爲型II之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型 物，與醫藥上可接受的載劑。 5 8 . —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第2 0項 之稱爲型III之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之多晶 型物，與醫藥上可接受的載劑。 5 9.—種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第22項 之稱爲型IV之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型 物，與醫藥上可接受的載劑。 60. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第24項 之稱爲型V之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型 物，與醫藥上可接受的載劑。 61. —種如申請專利範圍第18項之稱爲型II之莫德芬尼 的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型物的用途’其係用於製 造供治療選自下列的疾病之藥物：嗜眠；原發性嗜眠；病 人用嗎啡止痛劑減輕痛苦治療癌而產生之嗜眠；睡眠性呼 -12- 1344952 吸暫停；與疾病有關之過量嗜眠；阻塞性睡眠呼吸暫停； 昏睡；嗜眠；過量嗜眠；與昏睡有關之過量嗜眠；中央神 經系統的障礙；帕金森（Parkinson)氏病；抗絕血 (ischaemia)的腦組織之保護作用；警戒障礙；與Steinert 氏病有關之警戒障礙：注意力障礙；注意力不足過動症 (ADHD);與多發性硬化和其他變性疾病有關的疲勞；抑 鬱；與低暴露於陽光下有關之壓抑情況；精神分裂症；輪 班性工作和時間更動失調症；飲食障礙，其中莫德芬尼於 低劑量作用爲食慾刺激劑、認知功能的刺激。 62.—種如申請專利範圍第20項之稱爲型III之莫德芬 尼的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型物的用途，其係用於 製造供治療選自下列疾病之藥物：嗜眠；原發性嗜眠；病 人用嗎啡止痛劑減輕痛苦治療癌而產生之嗜眠；睡眠性呼 吸暫停：與疾病有關之過量嗜眠；阻塞性睡眠呼吸暫停； 昏睡；嗜眠；過量嗜眠；與昏睡有關之過量嗜眠；中央神 經系統的障礙；帕金森（Parkinson)氏病；抗絕血 (ischaemia)的腦組織之保護作用；警戒障礙；與Steinert 氏病有關之警戒障礙；注意力障礙；注意力不足過動症 (ADHD);與多發性硬化和其他變性疾病有關的疲勞；抑 鬱；與低暴露於陽光下有關之壓抑情況；精神分裂症；輪 班性工作和時間更動失調症；：飲食障礙，其中莫德芬尼 於低劑量作用爲食慾刺激劑、認知功能的刺激。 6 3.—種如申請專利範圍第22項之稱爲型IV之莫德芬 尼的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型物的用途，其係用於 -13- 1344952 製造供治療選自下列疾病之藥物：嗜眠；原發性嗜眠；病 人用嗎啡止痛劑減輕痛苦治療癌而產生之嗜眠；睡眠性呼 吸暫停；與疾病有關之過量嗜眠；阻塞性睡眠呼吸暫停： • 昏睡；嗜眠；過量嗜眠；與昏睡有關之過量嗜眠；中央神 . 經系統的障礙；帕金森（Parkinson)氏病；抗絕血 (ischaemia)的腦組織之保護作用：警戒障礙：與Steinert 氏病有關之警戒障礙；注意力障礙；注意力不足過動症 ^ (ADHD);與多發性硬化和其他變性疾病有關的疲勞；抑 鬱；與低暴露於陽光下有關之壓抑情況；精神分裂症：輪 班性工作和時間更動失調症：飲食障礙，其中莫德芬尼於 ' 低劑量作用爲食慾刺激劑、認知功能的刺激。 . 64.—種如申請專利範圍第24項之稱爲型V之莫德芬尼 -的左旋或右旋鏡像異構物之多晶型物的用途’其係用於製 .造治療選自下列疾病之藥物：嗜眠；原發性嗜眠；病人用 嗎啡止痛劑減輕痛苦治療癌而產生之嗜眠；睡眠性呼吸暫 p 停；與疾病有關之過量嗜眠；阻塞性睡眠呼吸暫停；昏睡 ;嗜眠；過量嗜眠；與昏睡有關之過量嗜眠；中央神經系 統的障礙；帕金森（Parkinson)氏病；抗絕血（ischaemia)的 腦組織之保護作用；警戒障礙；與Steinert氏病有關之警 戒障礙；注意力障礙；注意力不足過動症（ADHD):與多 發性硬化和其他變性疾病有關的疲勞；抑鬱；與低暴露於 陽光下有關之壓抑情況；精神分裂症：輪班性工作和時間 更動失調症；飮食障礙，其中莫德芬尼於低劑量作用爲食 慾刺激劑、認知功能的刺激。 -14- 1344952 65.—種（-)-莫德芬尼或（+)-莫德芬尼鏡像異構物的乙 酸溶劑合物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距的 強度峰之X射線繞射光譜：9.4 5、7 · 1 5、5 _ 1 3、4 · 1 5、3.6 7 (A)。 6 6·—種（-)-莫德芬尼或（ + )-莫德芬尼鏡像異構物的乙 酸溶劑合物，其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距的 強度峰之X射線繞射光譜：13.30、12.35、9.45、8.48、 7_15、6.16、5.41、5.13、4.97、4.86、4_68、4.61、4.42 、4.15、3.94、3.80、3.67、3.57、3.53、3_40、3.33、 3_30、3.14、3.10 (A)。 67. —種稱爲無定形型之（-)-莫德芬尼或（ + )-莫德芬尼 鏡像異構物之多晶型物，其係藉由將申請專利範圍第65或 66項之乙酸溶劑合物在120 °C加熱3小時而獲得。 68. —種莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之無定形 多晶型物。 69. —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第67項之 稱爲無定形型之（-)-莫德芬尼或（ + )-莫德芬尼鏡像異構物 之多晶型物或申請專利範圍第6 8項之莫德芬尼的左旋或右 旋鏡像異構物之無定形多晶型物，與醫藥上可接受的賦形 劑。 70· —種稱爲型I的多晶型之莫德芬尼的左旋或右旋鏡 像異構物’其特徵在其產生一種包含於下列晶面間距的強 度峰之X射線繞射光譜：8.54、4.27、4.02、3.98 (A)。 7 1 .如申請專利範圍第7 0項之莫德芬尼的左旋或右旋 -15- 1344952 鏡像異構物’其中該多晶型物產生一種包含於下列晶面間 距的強度峰之X射線繞射光譜：1 3.4 0、6.3 4、5.0 1、4.6 8 、4.62、 4.44、 4.20、 4.15、 3.90、 3.80、 3.43 (A)。 ' 72.—種稱爲型I的多晶型之莫德芬尼的左旋或右旋鏡 . 像異構物，其特徵在其產生一種包含於下列的反射之X射 線繞射光譜：15.4、31.1、33.1 和 33.4 度（2Θ)。 7 3.如申請專利範圍第72項之莫德芬尼的左旋或右旋 φ.鏡像異構物，其中該多晶型物產生一種另外包含於下列的 反射之X射線繞射光譜：9.8、20.8、26.4、28.3、28.7、 29.9、31.6、32、34.1、35.1和39度（20)。 ' 74.—種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第70至73 - 項中任一項之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物，與醫藥 • 上可接受的賦形劑。 . 7 5 . —種醫藥組成物，其基本上係由申請專利範圍第 7 0至73項中任一項之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物與 φ 醫藥上可接受的賦形劑所組成。 76. —種（-)-莫德芬尼之型I的多晶型物。 77. —種（ + )-莫德芬尼之型I的多晶型物。 7 8.—種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第76項之（-)-莫德芬尼之型I的多晶型物或申請專利範圍第77項之（ + )-莫德芬尼之型I的多晶型物，與醫藥上可接受的賦形劑。 * 7 9 . —種醫藥組成物，其基本上係由申請專利範圍第 .76項之（-)-莫德芬尼之型I的多晶型物或申請專利範圍第77 項之（ + )-莫德芬尼之型1的多晶型物與醫藥上可接受的賦形 •16- 1344952 劑所組成。 80.—種製造（-)-莫德芬尼之型I的多晶型物或（+ )_莫德 芬尼之型I的多晶型物之方法，其包括下列步驟： a) 提供（-)_莫德芬尼或（ + )-莫德芬尼溶解於熱溶劑中之 溶液； b) 快速冷卻由步驟（a)所得的溶液以得結晶； c) 過濾該結晶； d) 乾燥該結晶；及 e) 得到該（-)-莫德芬尼之型I的多晶型物或（ + )_莫德芬 尼之型I的多晶型物， 其中該步驟（a)的溶劑係選自水、含3 % (v / v )水的無水 乙醇、含3 %水之變性乙醇（v/v，以乙醇和甲苯的總體積計 )° . 8 1.—種如申請專利範圍第67項之稱爲無定形型之（-)-莫德芬尼或（+ )-莫德芬尼的多晶型物或如申請專利範圍第 6 8項之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之無定形多晶型 物的用途，其係用於製造供治療選自下列疾病之藥物：嗜 眠；原發性嗜眠；病人用嗎啡止痛劑減輕痛苦治療癌而產 生之嗜眠；睡眠性呼吸暫停；與疾病有關之過量嗜眠；阻 塞性睡眠呼吸暫停；昏睡；嗜眠；過量嗜眠；與昏睡有關 之過量嗜眠；中央神經系統的障礙；帕金森（Parkinson)氏 病；抗絕血（ischaemia)的腦組織之保護作用；警戒障礙； 與Steinert氏病有關之警戒障礙；注意力障礙；注意力不 足過動症（ADHD);與多發性硬化和其他變性疾病有關的 -17- 1344952 疲勞；抑I戀；與低暴露於陽光下有關之壓抑情況；精神分 裂症；輪班性工作和時間更動失調症；飮食障礙，其中莫 德芬尼於低劑量作用爲食慾刺激劑、認知功能的刺激。 ' 82.—種如申請專利範圍第70至73項中任一項之稱爲 .. 型1的多晶型之莫德芬尼的左旋或右旋鏡像異構物之用途 ’其係用於製造供治療選自下列疾病之藥物：嗜眠；原發 性嗜眠；病人用嗎啡止痛劑減輕痛苦治療癌而產生之嗜眠 φ :睡眠性呼吸暫停；與疾病有關之過量嗜眠；阻塞性睡眠 呼吸暫停；昏睡：嗜眠；過量嗜眠；與昏睡有關之過量嗜 眠；中央神經系統的障礙；帕金森（Parkinson)氏病；抗絕 ’血（ischaemia)的腦組織之保護作用；警戒障礙；與 . Steinert氏病有關之警戒障礙；注意力障礙；注意力不足 •過動症（ADHD);與多發性硬化和其他變性疾病有關的疲 勞；抑鬱；與低暴露於陽光下有關之壓抑情況；精神分裂 症；輪班性工作和時間更動失調症；飲食障礙’其中莫德 _ 芬尼於低劑量作用爲食慾剌激劑、認知功能的刺激° -18-
TW092136443A 2002-12-20 2003-12-22 Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil TWI344952B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0216412A FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2002-12-20 Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200419175A TW200419175A (en) 2004-10-01
TWI344952B true TWI344952B (en) 2011-07-11

Family

ID=32406320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092136443A TWI344952B (en) 2002-12-20 2003-12-22 Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil

Country Status (29)

Country Link
US (10) US7132570B2 (zh)
EP (6) EP2679577A3 (zh)
JP (2) JP4719471B2 (zh)
KR (1) KR101050565B1 (zh)
CN (5) CN101914044A (zh)
AR (1) AR042546A1 (zh)
AU (2) AU2003299349C1 (zh)
CA (2) CA2510096C (zh)
CL (2) CL2007002450A1 (zh)
CY (1) CY1114291T1 (zh)
DK (1) DK2343275T3 (zh)
EA (1) EA009592B1 (zh)
EG (1) EG24849A (zh)
ES (3) ES2627808T3 (zh)
FR (1) FR2849029B1 (zh)
HK (2) HK1192222A1 (zh)
IL (1) IL169205A (zh)
IS (1) IS7947A (zh)
MX (1) MXPA05006525A (zh)
MY (1) MY142926A (zh)
NO (1) NO335724B1 (zh)
NZ (2) NZ540733A (zh)
PL (1) PL377196A1 (zh)
PT (1) PT2343275E (zh)
SI (1) SI2343275T1 (zh)
TW (1) TWI344952B (zh)
UA (1) UA100964C2 (zh)
WO (1) WO2004060858A1 (zh)
ZA (1) ZA200504805B (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20050025791A1 (en) 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
AU2003217437A1 (en) * 2003-03-17 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of lamotrigine
ES2487415T3 (es) * 2003-03-17 2014-08-20 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento dopaminérgico de alta potencia de deficiencias neurológicas asociadas con lesiones cerebrales
EP1670753A4 (en) * 2003-09-04 2008-01-02 Cephalon Inc MODAFINIL COMPOSITIONS
EP1516869A1 (en) 2003-09-19 2005-03-23 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US20090018202A1 (en) * 2004-02-06 2009-01-15 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
EP2292213A1 (en) * 2004-02-06 2011-03-09 Cephalon, Inc. Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
EA009949B1 (ru) * 2004-02-06 2008-04-28 Сефалон, Инк. Композиции модафинила
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
US20060086667A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-27 Cephalon, Inc., U.S. Corporation Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides
EP1702915A1 (en) 2005-03-14 2006-09-20 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
EP1986994A2 (en) * 2006-02-21 2008-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
CA2634133A1 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of armodafinil
CA2657409A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate formulations of modafinil
DK2056811T3 (en) * 2006-08-14 2018-05-22 Neurohealing Pharmaceuticals Inc Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US20080214862A1 (en) * 2006-12-06 2008-09-04 Ben-Zion Dolitzky Processes for preparing armodafinil intermediate
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
CA2688430A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2009024863A2 (en) * 2007-06-26 2009-02-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the preparation of modafinil enantiomers
US7960586B2 (en) * 2007-08-16 2011-06-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of armodafinil
US20090082462A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched armodafinil
US20090105346A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-23 Alexandr Jegorov Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
WO2009090663A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Lupin Limited Novel crystalline polymorph of armodafinil and an improved process for preparation thereof
US20090325999A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-31 Jie Du Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions
US20100036164A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Srinivas Areveli Preparation of armodafinil form i
EP2292306B1 (en) * 2009-09-02 2013-05-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for separation of racemic compound-forming chiral substances by a cyclic crystallization process and a crystallization device
EP2501674A2 (en) * 2009-11-19 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for preparation of polymorphic forms of lacosamide
CA2786026A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Vivus, Inc. Treatment of obstructive sleep apnea syndrome with a combination of a carbonic anhydrase inhibitor and an additional active agent
US9267159B2 (en) 2010-12-08 2016-02-23 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
JP6116847B2 (ja) * 2012-10-01 2017-04-19 アムビト バイオサイエンシス コーポレーションＡｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤
US10466776B2 (en) * 2014-06-24 2019-11-05 Paypal, Inc. Surfacing related content based on user interaction with currently presented content
US10609267B2 (en) * 2014-07-23 2020-03-31 Orcam Technologies Ltd. Systems and methods for analyzing advertisement effectiveness using wearable camera systems
CN107000038A (zh) * 2014-11-27 2017-08-01 株式会社Gc 蜡模的表面处理剂以及制造牙科假体的方法
WO2017064723A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of armodafinil

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1905990A (en) 1931-01-02 1933-04-25 Hoffmann La Roche Disubstituted carbamic acid esters of phenols containing a basic constituent
GB1197809A (en) 1968-02-13 1970-07-08 Inst Noguchi Method for Continuous Optical Resolution of Organic Racemates.
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2593809B1 (fr) 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2597864B1 (fr) 1986-04-28 1990-11-16 Lafon Labor Nouveaux derives de la n-((trimethoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl) piperidine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
FR2626881B1 (fr) 1988-02-10 1990-07-27 Lafon Labor 1-(4-aminophenyl)-2-hexamethyleneiminopropanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
FR2671349B1 (fr) 1991-01-09 1993-04-23 Lafon Labor Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
FR2710337B1 (fr) * 1993-09-23 1995-12-08 Gerard Coquerel Procédé de dédoublement de deux antipodes optiques par entraînement polythermique programmé et autoensemencé.
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
CN1249932A (zh) 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US20010036640A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 D'amico Kevin L. System and methods for the high throughput screening of polymorphs
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
DE10025756C2 (de) * 2000-05-25 2003-02-20 Cognis Deutschland Gmbh Lösungsvermittler
JP4302977B2 (ja) * 2000-07-27 2009-07-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶性の且つ純粋なモダフィニルおよびそれを製造する方法
US6835307B2 (en) * 2000-08-04 2004-12-28 Battelle Memorial Institute Thermal water treatment
US6489363B2 (en) * 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
EP1332130A4 (en) 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
KR100911779B1 (ko) * 2001-05-25 2009-08-12 세파론, 인코포레이티드 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제
US20030118078A1 (en) 2001-08-10 2003-06-26 Carlson Eric D. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
US7702071B2 (en) 2002-01-15 2010-04-20 Avantium International B.V. Method for performing power diffraction analysis
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040048931A1 (en) * 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
CA2491908C (en) 2002-08-02 2011-09-13 Avantium International B.V. An assembly and method for performing parallel chemical experiments, in particular crystallisation experiments
US6992219B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
EP1567497B1 (en) 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US7566805B2 (en) * 2003-09-04 2009-07-28 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
CA2534664C (en) 2003-09-04 2012-10-30 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
EA009949B1 (ru) 2004-02-06 2008-04-28 Сефалон, Инк. Композиции модафинила
US20090018202A1 (en) * 2004-02-06 2009-01-15 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
EP2708531A1 (en) 2004-10-13 2014-03-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC Crystalline Forms Of 3-[5-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzyl) oxy]-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
EP1986994A2 (en) 2006-02-21 2008-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
CA2634133A1 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of armodafinil
CA2688430A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2009024863A2 (en) 2007-06-26 2009-02-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the preparation of modafinil enantiomers
US7960586B2 (en) 2007-08-16 2011-06-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of armodafinil
US20090105346A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-23 Alexandr Jegorov Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
EP1911739A3 (en) * 2007-11-05 2008-09-17 Dipharma Francis S.r.l. Crystalline form of (S)-2-phenylethylammonium (R)-diphenyl-methanesulphinyl-acetate
WO2009090663A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Lupin Limited Novel crystalline polymorph of armodafinil and an improved process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2343275B1 (fr) 2013-04-24
CN101012189A (zh) 2007-08-08
EP2679578B1 (fr) 2016-03-09
EP2679576A2 (fr) 2014-01-01
US20100048720A1 (en) 2010-02-25
US20100048718A1 (en) 2010-02-25
UA100964C2 (ru) 2013-02-25
MXPA05006525A (es) 2005-12-05
CN101012189B (zh) 2013-03-13
US20060135621A1 (en) 2006-06-22
CN1751021A (zh) 2006-03-22
AU2010212462A1 (en) 2010-09-16
CA2510096A1 (fr) 2004-07-22
IS7947A (is) 2005-07-19
AU2003299349A1 (en) 2004-07-29
HK1192222A1 (zh) 2014-08-15
JP2006511588A (ja) 2006-04-06
CA2724305A1 (fr) 2004-07-22
US20060241320A1 (en) 2006-10-26
CA2510096C (fr) 2011-02-22
AU2003299349B2 (en) 2010-06-03
FR2849029B1 (fr) 2005-03-18
EP2679577A3 (fr) 2014-02-12
US8729305B2 (en) 2014-05-20
CN101654423A (zh) 2010-02-24
US20140031589A1 (en) 2014-01-30
CY1114291T1 (el) 2016-08-31
US20100048719A1 (en) 2010-02-25
US8975442B2 (en) 2015-03-10
EP2679578A2 (fr) 2014-01-01
US20100022653A1 (en) 2010-01-28
EA200501016A1 (ru) 2005-12-29
NZ571235A (en) 2010-01-29
ZA200504805B (en) 2006-07-26
US20090281193A1 (en) 2009-11-12
ES2425023T3 (es) 2013-10-10
NO335724B1 (no) 2015-02-02
EG24849A (en) 2010-10-27
EP2679578A3 (fr) 2014-03-19
JP2011102330A (ja) 2011-05-26
AU2003299349C1 (en) 2011-01-20
EA009592B1 (ru) 2008-02-28
PT2343275E (pt) 2013-07-30
NO20052912D0 (no) 2005-06-15
JP5497680B2 (ja) 2014-05-21
MY142926A (en) 2011-01-31
AR042546A1 (es) 2005-06-22
CL2016002640A1 (es) 2017-03-24
PL377196A1 (pl) 2006-01-23
US7132570B2 (en) 2006-11-07
NO20052912L (no) 2005-07-19
WO2004060858A1 (fr) 2004-07-22
CN101914044A (zh) 2010-12-15
ES2575018T3 (es) 2016-06-23
AU2003299349A8 (en) 2004-07-29
CL2007002450A1 (es) 2009-01-16
CN106065007A (zh) 2016-11-02
KR20050085847A (ko) 2005-08-29
HK1225371A1 (zh) 2017-09-08
EP2679576A3 (fr) 2014-02-12
EP2676952A3 (fr) 2014-02-12
IL169205A (en) 2013-11-28
JP4719471B2 (ja) 2011-07-06
US20130274521A1 (en) 2013-10-17
EP1572635A1 (fr) 2005-09-14
EP2679577A2 (fr) 2014-01-01
BRPI0316916A8 (pt) 2015-09-22
EP2343275A2 (fr) 2011-07-13
ES2627808T3 (es) 2017-07-31
TW200419175A (en) 2004-10-01
EP2343275A3 (fr) 2011-08-17
DK2343275T3 (da) 2013-07-01
BR0316916A (pt) 2005-10-18
EP2676952A2 (fr) 2013-12-25
KR101050565B1 (ko) 2011-07-19
US9382200B2 (en) 2016-07-05
EP1572635B1 (fr) 2017-04-12
US20090281192A1 (en) 2009-11-12
SI2343275T1 (sl) 2013-10-30
NZ540733A (en) 2008-10-31
FR2849029A1 (fr) 2004-06-25
CN100540533C (zh) 2009-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI344952B (en) Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
CA2840721C (en) Method of preparing modafinil polymorphic form i
BRPI0316916B1 (pt) Processo para a preparação de formas cristalinas polimórficas de enantiômeros óticos levógiro de modafinila

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent