EA009592B1 - Способ получения кристаллических форм и кристаллические формы оптических энантиомеров модафинила - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения кристаллических форм оптических энантиомеров модафинила, включающему в себя следующие этапы: i) растворение одного из оптических энантиомеров модафинила в растворителе, не являющемся этанолом; ii) кристаллизация энантиомера модафинила; iii) выделение полученной кристаллической формы энантиомера модафинила. Изобретение касается также способа получения оптических энантиомеров модафинила.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения кристаллических форм энантиомеров модафинила, а также к кристаллическим формам, получаемым этим способом.

Целью изобретения является также новый способ получения оптических энантиомеров модафинила на основе (±)-модафиновой кислоты.

Уровень техники

В патенте США № 4177290 описан модафинил в рацемической форме, называемый также (±)-2(бензогадрилсульфинил)ацетамидом или (±)-2-[(ди-фенилметил)сульфинил] ацетамидом, в качестве соединения, обладающего свойствами стимулирования центральной нервной системы.

В патенте США № 4927855 описаны также два оптических энантиомера модафинила. В нём раскрыты, в частности, левовращающий энантиомер и его применение в качестве антидепрессанта или стимулятора при лечении гиперсомнии и нарушений, вызванных болезнью Альцгеймера. Способ получения обоих оптических энантиомеров модафинила на основе (±)-модафиновой или (±)бензогидрилсульфинилуксусной кислоты, описанный в данных материалах, может быть представлен в виде следующей схемы синтеза:

(±)-бензогидрилсульфияилуж^сная кислота (.убензогидрилсульфинипацегаг (-Уа-метилбензиламии

1) МвгЗОд, Ма₂СО₃ вода

О гЫ=85%

2) НН₃(д) спирт ГЫ = 32% (-)-бензогидрилсульфинилуксусная кислота (-)-бензогидрилсульфииилацетамвд гЛ* : по отношению к (-Убензбгидрилсульфинилуксусной кислоте.

Данный способ состоит в разделении оптических энантиомеров (±)-модафиновой кислоты на первом этапе посредством образования диастереоизомеров оптически активным агентом αметилбензиламином.

Затем (-)-бензогидрилсульфинилацетат (-)-а-метилбензиламина превращают путём кислотного гидролиза в (-)-бензогидрилсульфинилуксусную кислоту. Последнюю этерифицируют в присутствии диметилсульфата, затем превращают в присутствии аммиака (газа). Этим способом получают энантиомер (-) или 1 (левовращающий) модафинила при общем выходе 5,7% по отношению к (±)-модафиновой кислоте, рассчитанном на основе выхода каждого этапа.

Раскрытие изобретения

Термин «энантиомер» означает стереоизомерные молекулы, являющиеся зеркальными изображениями, не совмещаемыми друг с другом. Энантиомеры обычно обозначаются либо знаком (+) и (-), либо буквами (4) и (1), что указывает на оптическую вращательную способность хирального центра.

Стереоизомерия может также обозначаться либо буквой (Ό) или (Ь), либо (К) и (8), которые являются дескрипторами абсолютной конфигурации.

Ниже левовращающий энантиомер модафинила обозначается равнозначно либо как энантиомер 1, либо как энантиомер (-), при этом правовращающий энантиомер обозначается в свою очередь либо как энантиомер 4, либо как энантиомер (+).

В настоящее время создан способ получения различных кристаллических форм оптических энантиомеров модафинила. Особо авторы изобретения показали, что получаемая кристаллическая форма в основном зависит от типа растворителя, применяемого при перекристаллизации.

Выражение «кристаллическая форма» означает в смысле настоящего изобретения равнозначно полиморфную форму или сольват.

Под термином «полиморфная форма» понимается упорядоченная структура, содержащая только молекулы растворённого вещества и обладающая характеристическим кристаллическим отпечатком.

Термин «сольват» означает упорядоченную структуру с характеристическим кристаллическим отпечатком, содержащим одновременно молекулы растворённого вещества и растворителя. Сольваты, содержащие молекулу растворённого вещества, приходящуюся на молекулу растворителя, называются истинными.

Однако авторы изобретения показали, что модафинил 1 и модафинил 4, получаемые в описанных в

- 1 009592 патенте США № 4177290 условиях, получают в виде одной и той же полиморфной формы, обозначаемой как форма I, которая соответствует термодинамически наиболее устойчивой полиморфной форме при нормальной температуре и давлении.

Форма I характеризуется приводимым ниже спектром рентгеновской дифракции, в котором ά означает межплоскостное расстояние, а соотношение (1/1о) - относительную интенсивность.________

СКТ 40982, форма I
2 Тета, (градусы)	а, (А)	1/1о, (%)
9,8	13,40	32
15,4	8,54	87
20,8	6,34	24
26,4	5,01	14
28,3	4,68	19
28,7	4,62	16
ЭП η -4,27,37	Л АЛ	Л с ПЭ
31,1	4,27	100
31,6	4,20	23
32	4,15	14
33,1	4,02	78
33,4	3,98	84
34,1	3,90	16
35,1	3,80	15
39	3,43	22

Дифрактометр: МшШех Кщаки (Е1ех1епсе).

Кристаллические формы данного соединения обладают, как правило, физическими, фармацевтическими, физиологическими и биологическими свойствами, резко различающимися между собой.

В этом смысле кристаллические формы оптически активного модафинила, в частности полиморфные формы, привлекают к себе интерес, так как они обладают выгодными свойствами, отличающимися от формы I.

Согласно другому аспекту в настоящее время создан новый способ получения оптических энантиомеров модафинила на основе (±)-модафиновой кислоты, при этом данный способ позволяет выделять каждый энантиомер с достижением выхода и оптической чистоты, существенно превышающих эти же показатели, приводимые в патенте США № 4927855.

В настоящее время создан особо выгодный способ разделения двух оптических энантиомеров (±)модафиновой кислоты посредством избирательной кристаллизации, который с выгодой применяется в препаративном масштабе.

Данный способ разделения (±)-модафиновой кислоты характеризуется многими преимуществами, в частности он не требует применения дорогостоящего промежуточного хирального агента, последующее приготовление которого сопряжено с потерями, составляющими, как правило, не менее 10% (Т)е Μΐη., М., Ьеуу С. и М1сйеаи 1.-С., 1988 г.; I. СНет. Рйу§.85, стр. 603-619);

оба энантиомера получают непосредственно в противоположность методу, при котором применяется традиционное разделение путём образования диастереоизомерных солей;

выход теоретически является количественным благодаря последовательным этапам рециклирования маточных растворов;

упрощается очистка необработанных кристаллов энантиомеров. Следовательно, целью изобретения является создание способа получения кристаллических форм энантиомеров модафинила.

Также целью изобретения является создание нового способа получения оптических энантиомеров модафинила, в частности левовращающего энантиомера.

Способ получения полиморфных модификаций 1-модафинила

Указанные и другие цели достигаются с помощью настоящего изобретения, предназначенного, в частности, согласно первому аспекту для создания способа получения кристаллических форм оптических энантиомеров модафинила, включающего в себя следующие этапы:

ΐ) растворение одного из оптических энантиомеров модафинила в растворителе, ином, чем этанол;

ΐΐ) кристаллизация этого энантиомера модафинила и ΐΐΐ) выделение кристаллической формы полученного энантиомера модафинила.

В смысле настоящего изобретения растворитель, применяемый на этапе ΐ) способа и называемый также «растворителем для перекристаллизации», представляет собой растворитель, обеспечивающий кристаллизацию указанного оптического энантиомера модафинила преимущественно при атмосферном давлении. Другими словами, речь идёт о любом растворителе А, способном образовывать при данном давлении вместе по меньшей мере с одним из энантиомеров:

в первом диапазоне температуры и концентрации монофазную систему, содержащую по меньшей мере один из энантиомеров в растворе, разбавленном растворителем А;

- 2 009592 во втором диапазоне температуры и концентрации, отличающемся от первого, вторую двухфазную систему, содержащую кристаллы упомянутого энантиомера в присутствии насыщенного раствора, при этом оба диапазона отделены друг от друга кривой растворимости указанного энантиомера Т (С°) = £ (концентрация энантиомера) при данном давлении.

Как правило, кристаллизация на этапе и) заключается в переходе от монофазной системы к двухфазной при изменении температуры и концентрации.

В качестве неограничивающего примера, поясняющего растворители, предназначенные для способа перекристаллизации согласно изобретению, можно, в частности, указать на спиртовые растворители, растворители на основе сложных эфиров карбоновой кислоты, эфирные растворители, хлорированные растворители, ароматические растворители и низшие алифатические кетоновые растворители. Другими растворителями служат, например, растворители на основе карбоновой кислоты, апротонные полярные растворители, алициклические углеводороды, алифатические углеводороды, карбонаты, гетероароматические вещества, вода.

Из спиртовых растворителей следует указать, в частности, низшие алкильные спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, 2-метил-2-пентанол, 1,2-пропандиол, третамиловый спирт, при этом метанол, пропанол и изопропанол являются особо предпочтительными.

Из растворителей типа сложных эфиров карбоновой кислоты можно назвать, в частности, алкилацетаты, такие как метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, алкилформиаты, такие как этилформиат, причём этилацетат является особо предпочтительным.

Пригодными в качестве эфирных растворов для перекристаллизации являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, (ТИР) диоксан, дибутиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидропиран, причём тетрагидрофуран является особо предпочтительным.

Из хлорированных растворителей можно указать на хлорированные углеводороды, в частности, на хлороформ, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан и хлорированные ароматические вещества, такие как хлорбензол.

В качестве примеров ароматических растворителей, можно указать на орто-, мета-, пара-ксилол, или на смесь из орто-, мета- и пара-ксилола, метоксибензол, нитробензол, трифтортолуол, толуол, при этом орто-, мета- и пара-ксилол являются особо предпочтительными.

Пригодными в качестве кетоновых растворителей являются растворители, такие, как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, бутан-2-он, циклопентанон, изобутилметилкетон, 2-пентанон, 3пентанон.

Примером растворителя на основе карбоновой кислоты может служить, в частности, уксусная кислота.

В качестве примера гетероароматического растворителя можно привести, в частности, пиридин.

Примерами апротонных полярных растворителей служат, в частности, ацетонитрил, пропионитрил, 4-метилморфолин, Ν,Ν-диметилацетамид, нитрометан, триэтиламин, Ν-метил-пирролидон.

Примерами алифатических углеводородов служат, в частности, гептан, 2,2-4-триметилпентан.

Примерами алициклических углеводородов являются, в частности, циклопентан, циклогексан.

Примерами карбонатов служат, в частности, алкилкарбонаты, такие как диметилкарбонат.

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению растворы для кристаллизации выбираются из ацетона, метанола, диоксана 1-4, этилацетата, смесей из орто-, мета-, параксилола, а также из изопропанола, н-пропанола, диметилкарбоната, тетрагидрофурана, хлороформа, метилэтилкетона, воды и водно-спиртовых смесей.

Следовательно, кристаллические формы оптических энантиомеров модафинила могут быть получены перекристаллизацией энантиомеров в среде некоторых растворителей, природу которых и, при необходимости, условия кристаллизации определяет главным образом тип получаемой кристаллической формы.

Благодаря своему взаимодействию с функциональными группами и составляющими в виде акцепторов электронов и доноров электронов можно в действительности содействовать некоторым порядкам расположения молекул, при которых затем возникает определённая кристаллическая форма в данных условиях кристаллизации.

Как правило, раствор для перекристаллизации, применяемый на этапе 1) нагревают, в частности с обратным холодильником, до полного растворения оптического энантиомера модафинила в растворителе. Если концентрация оптического энантиомера модафинила на этапе 1) не является критическим фактором кристаллизации, то предпочтительно действовать при концентрации оптического энантиомера модафинила, близкой к концентрации насыщения в данном растворителе для перекристаллизации.

Согласно варианту осуществления оптический энантиомер модафинила растворяют путём нагрева растворителя с обратным холодильником и затем вводят отдельньми порциями дополнительное количество упомянутого оптического энантиомера до достижения насыщения. Для достижения полного растворения может добавляться дополнительный растворитель.

Согласно другому варианту осуществления оптический энантиомер модафинила переводят в суспензию в нагреваемом с обратным холодильником растворителе, затем отдельными порциями вводят

- 3 009592 дополнительное количество растворителя для получения гомогенного раствора и, следовательно, достижения насыщения.

Процесс кристаллизации оптического энантиомера модафинила на этапе ίί) может быть ускорен известными специалисту приёмами, в частности охлаждением раствора, частичным выпариванием растворителя, добавкой антирастворителя или введением в раствор затравки в виде кристаллов оптически активного модафинила той же кристаллической формы, что и получаемая. Наиболее часто смесь перемешивают в течение всего процесса кристаллизации с таким расчётом, чтобы получить гомогенную суспензию и быстро обновить маточный раствор вокруг каждого кристаллита.

Процесс кристаллизации способом согласно изобретению может проводиться в термодинамических или кинетических условиях.

В смысле настоящего описания под выражением «кристаллизация в термодинамических условиях» понимается кристаллизация, проводимая в условиях, в которых поддерживается равновесие между однородным раствором, с одной стороны, и насыщенным раствором в присутствии кристаллов 1- или бмодафинила, с другой стороны.

В качестве примера следует отметить, что термодинамическая кристаллизация может проводиться путём медленного охлаждения полученного на этапе ί) раствора, как правило, до температуры окружающей среды или при применении скорости или линейной функции охлаждения меньшей или равной 0,75°С/мин, предпочтительно 0,6°С/мин и особо предпочтительно 0,5°С/мин.

В смысле настоящего описания под выражением «кристаллизация в кинетических условиях» понимается кристаллизация, при которой равновесие между однородным раствором, с одной стороны, и насыщенным раствором в присутствии кристаллов б- или 1-модафинила, с другой стороны, резко смещается в сторону двухфазной области, т. е. в сторону образования кристаллов.

Для пояснения можно отметить, что так называемая кинетическая кристаллизация может осуществляться, в частности, быстрым охлаждением, например, при применении линейной скорости охлаждения 300°С/мин, или же осаждением добавкой антирастворителя в полученный на этапе ί) раствор.

В качестве поясняющего и не ограничивающего примера следует отметить, что эти оба типа кристаллизации, термодинамическая и кинетическая, проводятся согласно настоящему описанию при медленном или быстром охлаждении.

Само собой разумеется, что способ согласно изобретению включает в себя также любой другой приём кристаллизации, такой как выпаривание растворителя или осаждение, позволяющий перейти на кинетические и/или термодинамические условия.

Таким образом, согласно отдельному варианту осуществления, кристаллизация на этапе и) может проводиться осаждением, при необходимости в присутствии зародышей кристаллов требуемой кристаллической формы.

Дополнительно авторы изобретения показали, что некоторые растворители могут образовывать кристаллические формы, в частности полиморфные формы, отличающиеся между собой, в зависимости от проведения кристаллизации в кинетических или термодинамических условиях.

Согласно предпочтительному варианту осуществления кристаллизация проводится охлаждением полученного на этапе ί) раствора.

Согласно первому варианту осуществления, в случае необходимости, охлаждение проводится быстро и состоит, как правило, в помещении полученного на этапе ί) раствора в баню с температурой ниже или равной 0°С, например, в баню с ледяной водой, в течение времени, достаточного для полной кристаллизации раствора, или же охлаждение проводится с линейной скоростью охлаждения, составляющей, например, от -1 до -5°С/мин.

Согласно другому варианту осуществления охлаждение проводится медленно. В этом случае раствор охлаждают, как правило, от температуры флегмы растворителя до температуры окружающей среды или же раствор охлаждают с линейной скоростью охлаждения, составляющей предпочтительно от -0,1 до -0,8°С/мин, более предпочтительно около -0,5°С/мин, до температуры 15-20°С.

Из предпочтительных комбинаций «растворители/антирастворители» согласно изобретению можно указать, в частности, на комбинации «вода/ацетон», «ацетонитрил/вода», «этанол/вода», «метанол/вода», «уксусная кислота/вода».

Наконец, кристаллические формы оптических энантиомеров модафинила могут быть выделены традиционными способами, такими как фильтрация и центрифугирование.

В качестве поясняющего и неограничивающего примера следует отметить, что способ получения согласно изобретению осуществляется, в частности, с применением левовращающего энантиомера модафинила.

Согласно особому варианту осуществления кристаллическая форма, полученная указанным способом, представляет собой полиморфную форму.

В этом отношении необходимо отметить, что, как правило, энантиомеры (1) и (б) данного химического соединения образуют при условии их кристаллизации в аналогичных экспериментальных условиях кристаллические формы, в частности, полиморфные, обладающие спектрами рентгеновской дифракции, идентичными полученным на порошке.

- 4 009592

В этом отношении следует отослать, в частности, к работе 1. Вегпк!еш, Ро1утогр1икт ίη то1еси1аг сгук!а1к, 2002, Ишуегкйу Ргекк, ОхГогб, Англия, и к публикации 6. Сос.|иеге1. Епапйотег, 2000; 5(5), стр. 481-498; Согбоп апб ВгеасН 8с1епсе РиЬйкйегк.

По этой причине правовращающая форма, спектры рентгеновской дифракции кристаллических форм которой идентичны тем же спектрам левовращающей формы, о которых речь пойдёт ниже, входит в состав изобретения.

Ниже будет показано, что полиморфные формы, обозначаемые как формы I, II, III, IV и V, совпадают с формами СКЬ 40982, формы I, II, III, IV, V, полученными на основе левовращающего энантиомера, и с формами СВЬ 40983, формы I, II, III, IV, V, полученными на основе правовращающего энантиомера.

Форма I

В данном случае способ, в котором используется растворитель, выбранный из ацетона, этанола, диоксана 1-4, этилацетата и смесей из орто-, мета- и пара-ксилола, а также этап кристаллизации медленным охлаждением позволяют получить форму 1 или СКБ40982, форма 1.

Способ, в котором применяется растворитель, выбранный из метанола, воды или спиртоводных смесей, в частности, смесей метанол/вода и этанол/вода, а также этап кристаллизации быстрым охлаждением позволяют получить форму I или СКВ 40982, форма I.

Согласно другому, также предпочтительному варианту осуществления изобретения способ, использующий метанол, и этап кристаллизации осаждением путём добавки холодной воды в качестве антирастворителя метанола приводят к образованию формы I.

Форма II

Согласно другому варианту осуществления изобретения способ, использующий на этапе ί) растворитель, выбранный из изопропанола, этилацетата, н-пропанола или этанола, денатурированного толуолом, а также этап кристаллизации быстрым охлаждением приводят к образованию полиморфной формы, обозначаемой как форма II или СКВ 40982, форма II.

Согласно варианту осуществления способа форма II может быть также получена медленным охлаждением в среде изопропанола.

Таким образом, можно отметить, что получение формы II в среде изопропанола не зависит от условий кристаллизации (термодинамических или кинетических).

Форма III

В другом варианте осуществления способа согласно изобретению применяемым на этапе ί) растворителем является ацетон, а этап кристаллизации Н) проводится при быстром охлаждении, что очевидно приводит к получению полиморфной формы, обозначаемой как форма III или СКВ 40982, форма III.

Форма IV

В варианте осуществления способа согласно изобретению применяемый на этапе ί) растворитель выбирается из тетрагидрофурана, хлороформа и метилэтилкетона, а этап кристаллизации ίί) проводится при медленном охлаждении раствора, в результате чего получают полиморфную форму, обозначаемую как форма IV или СКВ 40982, форма IV.

Способ кристаллизации оптических энантиомеров модафинила может привести, в зависимости от типа применяемого растворителя, к получению сольватов.

Форма V

В варианте осуществления способа согласно изобретению используемый на этапе ί) растворитель выбирается из 2-пентанона и тетрагидрофурана, а этап кристаллизации ίί) проводится при медленном охлаждении раствора в среде 2-пентанона и при быстром охлаждении в среде тетрагидрофурана, в результате чего получают полиморфную форму, обозначаемую как форма V.

Сольват диметилкарбоната

Таким образом, согласно особому варианту осуществления изобретения в том случае, когда применяемым на этапе ί) растворителем является диметилкарбонат, а кристаллизация производится медленным охлаждением, получают сольват (-)-модафинила диметилкарбоната.

Сольват уксусной кислоты

Согласно другому отдельному варианту осуществления изобретения в случае, когда применяемым на этапе ί) растворителей является уксусная кислота и когда кристаллизация проводится медленным или быстрым охлаждением, получают сольват уксусной кислоты.

Полиморфные формы (-)-модафинила

Предметом изобретения является также полиморфная форма левовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая СКВ 40982, форма II, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности с межплоскостными расстояниями: 11,33; 8,54; 7,57; 7,44; 4,56; 3,78; 3,71 А, причём линии интенсивности, соответствующие межплоскостным расстояниям: 8,54; 7,57; 7,44; 4,56; 3,78; 3,71 А, являются особо характеристическими.

Точнее, спектр рентгеновской дифракции, в котором б означает межплоскостное расстояние, а Ио относительную интенсивность, является следующим:

- 5 009592

Дифрактометр : МтШех Втдаки (Е1ех1епсе)

Также предметом изобретения является полиморфная форма левовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая СВЕ 40982, форма III, характеризующаяся спектром рентгеновской дифракции, содержащим линии интенсивности при следующих межплоскостных расстояниях б: 13,40; 12,28; 8,54; 7,32; 6,17; 5,01; 4,10; 3,97; 3,42; 3,20 А, и межплоскостными расстояниями: 12,28; 8,54; 5,01; 4,10; 3,97; 3,42; 3,20 А, соответствующими наиболее характерным линиям интенсивности.

В этом случае предметом изобретения является, в частности, форма III (-)-модафинила, образующая спектр рентгеновской дифракции, в котором б означает межплоскостное расстояние, а - относительную интенсивность:

СКЬ 40982, ФОРМА III
2 Тета, (градусы)	4. (А)	1/1о, (%)
9,8	13,40	40
10,7	12,28	39
15,4	8,54	100
18,0	7,32	33
21,4	6,17	23
25,9	5,11	26
26,4	5,01	87
29,6	4,48	26
29,9	4,44	20
31,1	4,27	34
31,7	4,19	20
32,4	4,10	77
33,1	4,02	23
33,5	3,97	64
36,5	3,66	38
39,1	3,42	40
41,9	3,20	32
46,4	2,91	23
52,7	2,58	25

Дифрактометр : МтШех Втдаки (Е1ех1епсе)

Предметом изобретения является также полиморфная форма левовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая СВЕ 40982, форма IV, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 12,38; 8,58; 7,34; 6,16; 5,00; 4,48; 4,09; 3,6бА, при этом наиболее характерные линии интенсивности соответствуют межплоскостным расстояниям: 12,38; 8,58; 7,34; 5,00; 4,09 А.

Точнее, форма IV (-)-модафинила характеризуется тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, в котором б означает межплоскостное расстояние, а - относительную интенсивность, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях:

- 6 009592

СКЬ 40982, ФОРМА IV
2 Тета, (градусы)	а. (А)	1/1о, (%)
6,37	13,88	26
7,14	12,38	69
8,60	10,27	23
10,30	8,58	100
12,04	7,34	49
14,37	6,16	24
15,65	5,66	11
17,30	5,12	29
17,72	5,00	60
19,12	4,64	15
19,81	4,48	25 .
20,82	4,26	10
21,24	4,18	12
21,70	4,09	51
23,28	3,82	9
24,30	3,66	30
25,18	3,53	9
26,02	3,42	21
27,13	3,28	9
27,90	3,20	15

Дифрактометр : 31ешеп8 АО

Предметом изобретения является также полиморфная форма правовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая СКП 40982, форма V, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 9,63; 5,23; 5,03; 4,74; 4,66; 4,22; 4,10; 3,77 А.

Предметом изобретения является также сольват диметилкарбоната (-)-модафинила, отличающийся тем, что он содержит дифракционный спектр, в котором ά означает межплоскостное расстояние, а 1/1о относительную интенсивность:

- 7 009592

Дифрактометр: 81ешепз АО

Предметом изобретения является также сольват уксусной кислоты лево- и правовращающих энантиомеров модафинила, который может быть получен способом перекристаллизации согласно изобретению, характеризующийся тем, что он образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 9,45; 7,15; 5,13; 4,15; 3,67 А.

СОЛЬВАТ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
2 Тета, (градусы)	а, (А)	1/1о, (%)
6,64	13,30	8,5
7,15	12,35	15
9,36	9,45	100
10,43	8,48	6,5
12,38	7,15	25
14,38	6,16	15
16,37	5,41	8
17,29	5,13	28
17,82	4,97	21
18,24	4,86	16
18,96	4,68	7
19,24	4,61	6
20,09	4,42	20
21,40	4,15	75
22,55	3,94	21
23,42	3,80	7
24,25	3,67	40
24,92	3,57	12
25,21	3,53	9,5
26,15	3,40	И
26,78	3,33	8
26,99	3,30	6
28,43	3,14	13
28,79	3,10	14
29,63	3,01	7
30,03	2,97	4
32,33	2,77	9
33,13	2,70	7
34,29	2,61	3
34,86	2,57	7
35,90	2,50	7

Дифрактометр: Вгикег САОО8

Согласно другому аспекту предметом изобретения является также способ превращения первой кристаллической формы одного из энантиомеров модафинила во вторую кристаллическую форму, отличающуюся от первой, причём способ содержит следующие этапы:

ΐ) суспендирование кристаллической формы указанного энантиомера модафинила в растворителе;

- 8 009592 ΐΐ) выделение полученной кристаллической формы.

В качестве растворителей, способных применяться в данном способе, можно указать, в частности, ацетонитрил.

Как правило, исходная кристаллическая форма выдерживается в суспензии при температуре ниже температуры гомогенизации в течение времени, достаточного для полного превращения исходной формы. Это время может варьировать, в частности, в зависимости от типа растворителя, исходной кристаллической формы и температуры среды. Традиционно кристаллическая форма выдерживается в суспензии в течение по меньшей мере 24 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении, чаще всего - в течение около 72 ч.

В порядке пояснения следует отметить, что данный способ применяется вместе с (-)-модафинилом.

В этом случае согласно отдельному варианту осуществления изобретения в способе используется форма I в среде ацетонитрила на этапе ΐ), в результате чего получают сольват ацетонитрила (-)модафинила.

Для пояснения следует отметить, что форма I выдерживается в суспензии в течение нескольких суток, предпочтительно 3 суток, при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Предметом изобретения является также сольват ацетонитрила (-)-модафинила, который может быть получен способом перекристаллизации согласно изобретению. Он характеризуется дифракционным спектром, в котором ά означает период кристаллической решетки, а 1/1о - относительную интенсивность:

СОЛЬВАТ АЦЕТОНИТРИЛА

1 ета, (градусы)

Дифрактометр : 81ешеп8 АО

Фармацевтические композиции, содержащие полиморфные формы II, III, IV и V соответственно (-)-модафинила и (+)-модафинила

Предметом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие, соответственно, полиморфные формы (-)-модафинила СКЬ 40982, форма II, СКЬ 40982, форма III, СКЬ 40982, форма IV, и СКЬ 40982, форма V, СКЬ 40983, форма II, СКЬ 40983, форма III, СКЬ 40983, форма IV, и СКЬ 40983, форма V, при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Эти композиции могут вводиться в организм орально, через слизистую (например, слизистую глаза, носа, лёгких, желудка, кишечника, прямой кишки, влагалища или же через мочевую систему) или же парентерально (например, подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно или внутрибрюшно).

Согласно предпочтительному варианту фармацевтические композиции согласно изобретению вводятся орально в виде таблеток, пилюль, желатиновых капсул и гранул с немедленным или контролируе

- 9 009592 мым высвобождением, в виде порошка, капсул, суспензии в жидкости или геле, эмульсии или лиофилизированного продукта, более предпочтительно в виде таблеток, капсул, суспензии в жидкости или геле. Наполнитель может содержать в себе одно или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, способных обеспечивать стабильность полиморфных форм (например, суспензия полиморфной модификации в масле).

Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат в себе полиморфные формы (-)модафинила и (+)-модафинила, соответственно II, III, IV или V, при необходимости в виде смеси одних с другими и/или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Твёрдую композицию для орального приёма готовят добавкой к активному началу одного или нескольких эксципиентов, в частности, наполнителя, и при необходимости связующего, дезинтегрирующего агента, смазочного вещества, поверхностно-активного вещества, эмульгатора, солюбилизатора, красителя, заменителя сахара или вкусового корригента, и формованием смеси, например, в виде таблеток или капсул.

Примерами наполнителей служат лактоза, сахароза, манит или сорбит, препараты на основе целлюлозы, такие, как, например, кукурузный, рисовый и картофельный крахмал.

Примеры связующих включают в себя желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или поливинилпирролидон, повидон, коповидон, декстран, декстрин, циклодекстрин и его производные, такие как гидроксипропил-в-циклодекстрин.

Примеры заменителей сахара включают в себя аспартам, сахарин, цикламат натрия.

Примеры вкусовых корригентов включают в себя порошок какао, мяту в виде травы, порошковый ароматизатор, мяту в виде масла, борнеол и порошок корицы.

Примеры поверхностно-активных веществ и эмульгаторов включают в себя, в частности, полисорбат 20, 60, 80, сахарный эфир (7-11-15), полоксамер 188, 407, РЕТ 300, 400 и стеарат сорбитана.

Примеры солюбилизирующих веществ включают в себя миглиол 810, 812, глицериды и их производные, пропиленгликоль.

Примеры дезинтегрирующих веществ включают в себя, например, поливинилпирролидон, кармелозу натрия или альгиновую кислоту или её соль, такую как альгинат натрия.

Примеры смазывающих веществ включают в себя стеарат магния, стеариловый фумарат магния, бегеновую кислоту и её производные.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать другую кристаллическую форму соответственно (-)-модафинила или (+)-модафинила, форма I и/или другое активное или неактивное начало которого находится в смеси с одной или несколькими другими полиморфными формами модафинила, такими, как форма III, форма II, форма IV и форма V.

В смысле настоящего изобретения выражение «фармацевтически приемлемый наполнитель» включает в себя понятия, такие как растворители, дисперсионные среды, противогрибковые и антибактериальные средства, изотонические средства и замедляющие абсорбцию средства. Применение таких сред и веществ для фармацевтически активных веществ специалисту хорошо известно.

Предметом изобретения является, кроме того, применение форм (-)- модафинила, СРЬ 40982, форма II, СВЬ 40982, форма III, СВЬ 40982, форма IV, СВЬ 40982, форма V и форм (+)-модафинила СВЬ 40983, форма II, СВЬ 40983, форма III, СРЬ 40983, форма IV, СВЬ 40983, форма V, соответственно, для приготовления медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, выбранного из гиперсомнии, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии раковых больных, принимающих анальгетики на основе морфина для уменьшения болей; апноэ во сне, чрезмерной сонливости, связанной с заболеванием, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; нарушений центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона; защиты тканей мозга от ишемии, нарушений сознания, в частности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (ΆΌΗΌ); состояния усталости, в частности, вызванного множественным склерозом и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостаточным солнечным облучением, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил действует в качестве стимулятора аппетита, стимулирования познавательных функций посредством слабых доз.

Способ получения оптически активного модафинила

Согласно другому аспекту предметом изобретения является способ получения оптических энантиомеров модафинила на основе (±)-модафиновой кислоты, при этом данный способ включает в себя следующие этапы:

ί) разделение двух оптических энантиомеров (±)-модафиновой кислоты и выделение по меньшей мере одного энантиомера;

ίί) приведение в контакт одного из обоих полученных энантиомеров с низшим алкилгалоформиатом и спиртом в присутствии основания;

ίίί) выделение полученного продукта;

- 10 009592 ίν) превращение полученного на этапе ш) сложного эфира в амид;

ν) выделение полученного на этапе ίν) продукта.

Предпочтительно, чтобы низший алкилгалоформиат представлял собой низший алкилхлорформиат, более предпочтительно, чтобы им был метилхлорформиат.

Предпочтительно, чтобы низшие алкилгалоформиаты, в том числе, в частности, метилхлорформиат, применяемые в данном способе для этерификации модафиновой кислоты, были бы менее токсичными, чем диметилсульфат, применяемый согласно способу из уровня техники согласно патенту США № 4927855, при одинаковых, даже более высоких выходах. Таким образом, способ проще в применении и он более приспособлен для промышленного использования.

Предпочтительно, чтобы на этапе ίί) применялось эквимолекулярное количество низшего алкилгалоформиата и основания по отношению к оптически активной модафиновой кислоте.

В частности, предпочтительно применять органические основания, более предпочтительно - азотные основания.

В качестве особо предпочтительного основания можно указать, в частности, триэтиламин, диизопропиламин, диэтилметиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒΠ).

Предпочтительно также, чтобы применяемый на этапе ίί) растворитель представлял собой низший алифатический спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, причём метанол является особо предпочтительным.

Согласно особому варианту осуществления получаемый на этапе ίί) сложный эфир кристаллизуется после добавки ледяной воды.

Превращение сложного эфира в амид на этапе ίν) проводится преимущественно посредством аммонолиза, т.е. путём обработки аммиаком.

В этом случае, как правило, предпочтительно применять избыточное количество аммиака.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения аммиак применяется в газообразной форме.

Согласно предпочтительному варианту осуществления реакция аммонолиза проводится в полярном растворителе, преимущественно протонном, таком как низшие алифатические спирты, например, в метаноле или этаноле, причём метанол является особо предпочтительным.

Выделение сложного эфира из (+) или (-) модафиновой кислоты на этапе ш) и соответственно (+)или (-)-модафинила на этапе ίν) проводится традиционными, известными специалисту методами.

Согласно другому аспекту предметом изобретения является способ получения оптических энантиомеров модафинила, включающий в себя следующие этапы:

a. разделение двух оптических энантиомеров (±)-модафиновой кислоты или её солей способом избирательной кристаллизации;

b. превращение выделенного энантиомера в амид;

c. выделение полученного энантиомера модафинила.

Согласно предпочтительному варианту осуществления этап Ь) проводится в два приёма:

Ь1) превращение указанного энантиомера в низший алкиловый сложный эфир;

Ь2) превращение полученного на этапе Ь1) продукта в амид.

Согласно особо предпочтительному варианту осуществления на этапе Ь1) применяются в соответствии с описанными выше условиями низший алкилгалоформиат, спирт и основание.

Согласно особо предпочтительному варианту в том случае, когда этап Ь1) проводится в присутствии метилхлорформиата, основания и спирта, а на этапе Ь1) проводится аммонолиз, как описано выше, то данный способ, в котором (±)-модафиновая кислота разделяется в результате избирательной кристаллизации, характеризуется общим выходом, составляющим, как правило, порядка 25%. Следовательно, выход данного способа при получении энантиомера (-)-модафиновой кислоты значительно превышает выход способа согласно патенту США № 4927855.

Приём избирательной кристаллизации широко применяется в лабораториях и в промышленности.

Этот метод основан на чередующейся кристаллизации двух хиральных соединений, обозначаемых В и 8, при которой образуется конгломерат в растворителе А в диапазоне температуры Ό_τ. Это означает, что в данном температурном диапазоне любая смесь - при наличии термодинамического равновесия между двумя антиподами и раствором - состоит из двух типов кристаллов, каждый из которых содержит только молекулы одной и той же конфигурации, включая или не включая в себя молекулы растворителя (сольваты). Наличие такого конгломерата при отсутствии смешиваемости в твёрдом состоянии имплицитно допускается далее в описании, по меньшей мере, в интервале температуры Ό_τ и для растворителя А.

Две группы факторов влияют на кристаллизацию оптических антиподов, с одной стороны, параметры, обусловленные трёхфазным гетерогенным равновесием, и, с другой стороны, факторы, воздействующие на кинетику кристаллизации.

Параметры, обусловленные трёхфазным гетерогенным равновесием, включают в себя расположение слоев кристаллизации твёрдых частиц, осаждающихся при любой температуре, и,

- 11 009592 более важно, степень растворимости стабильных и метастабильных фаз, рацемической смеси 5(±) и антиподов 5(+) = §(-) в зависимости от температуры, а также соотношение показателей растворимости α = 5 ⁽±⁾/8⁽+⁾;

размер стабильных и метастабильных областей твёрдых растворов, рацемата, рацемического сольвата, активных сольватов и полиморфных модификаций кристаллических твёрдых веществ.

Факторы, воздействующие на кинетику кристаллизации, включают в себя внутренние факторы кристаллов с учётом связей между молекулами, которые не могут модифицироваться экспериментатором;

внешние факторы, которые могут модифицироваться экспериментатором; имеется в виду природа растворителя, тип и концентрация примесей, достигнутое пересыщение в зависимости от времени, диапазона температуры Ό_τ, скорости и способа перемешивания, массы, гранулометрического состава зародышей, пристеночного эффекта и пр.

Эти обе группы факторов оказывают непосредственное влияние на выход, степень чистоты получаемых фаз и протекание операций по разделению. Таким образом, осуществимость фильтрации зависит от гранулометрического спектра и габитуса кристаллов, вязкости суспензии, упругости пара растворителя, пересыщения каждого из антиподов и возможного присутствия истинного рацемата метастабильного характера. От такого выбора может также зависеть кинетика рацемизации антиподов или распада моле кулы.

Для каждой системы, образованной двумя антиподами (К и 8) и растворителем (А), воздействующие на кинетику факторы представляют собой отдельный случай.

Принципиально различают два метода избирательной кристаллизации:

традиционные способы, обозначаемые 81РС (8еебеб 15о111сгта1 РгеГегепйа1 СгуЦаШ/абоп - затравочная изотермическая избирательная кристаллизация) и их политермические варианты, с одной стороны;

способ, обозначаемый А83РС (Аи1о-8еебеб Ро1у111епше Ргодгаттеб РгеГетйа1 СгуЦаШ/абоп - самозатравочная политермическая программируемая избирательная кристаллизация), с другой стороны.

В способе самозатравочной избирательной кристаллизации А83РС система помещена в условия, в которых она сама образует зародыши для получения требуемого энантиомера, в то время как в способе 81РС эти зародыши вводятся путем затравки. Подробнее оба эти способа будут описаны ниже.

Для получения большего объёма информации о способах разделения избирательной кристаллизацией посредством А83РС можно отослать, в частности, к материалам О. С.'ос.|иеге1. М.-Ν. Ре111 и К. Воиа/ίζ. европейский патент № 0720595 В1, 1996 г.; Е. N6^, Р. Сатбшаё1, А.-К. 8сйооГ§ и О. Сосщегак Тейайебтоп Акуттейу, 1997 г., № 8 (17), стр. 2913 - 2920; Ь. Соигуо181ег, Е. Νάζίε, М.-Ν. Ре1й, и. Неб1тапп, и. 8ргепдагб и О. Сосщегак СйетЩту Ьейега, 2001 г., № 4, стр. 364 - 365.

Согласно особому варианту осуществления способом разделения оптических энантиомеров (±)модафиновой кислоты или её солей является затравочный способ 81РС или А83РС, причём данный способ включает в себя следующие этапы:

a) гомогенизация при температуре Т_с системы, состоящей из рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата, первого энантиомера модафиновой кислоты и растворителя, фигуративная точка Е которой, определяемая переменными величинами концентрация и температура Т_с, располагается в однофазной области разбавленного раствора;

b) быстрое охлаждение раствора, приготовленного на этапе а) при начальной температуре Т_с, до температуры Ер;

c) введение затравки в полученный на этапе Ь) раствор во время (т.е. в период между Т_ь и Т_р) или в конце охлаждения (т.е. при температуре Т_р) В виде очень чистых зародышей первого энантиомера;

б) сбор кристаллов первого энантиомера;

е) введение рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов осуществленного на этапе б), и гомогенизация новой системы нагревом до температуры Т_с таким образом, чтобы фигуративная точка Е' располагалась симметрично Е по отношению к плоскости рацемической смеси системы растворитель-антипод (-), -антипод (+), причем упомянутая точка Е' располагается в однофазной области разбавленного раствора;

Г) быстрое охлаждение полученного на этапе е) при начальной температуре Т_с раствора до температуры Тр;

д) введение затравки в виде очень чистых зародышей второго энантиомера в полученный на этапе Г) раствор;

1) сбор кристаллов второго энантиомера;

ί) введение рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата кристаллов в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов осуществляемого на этапе 1), и гомогенизация новой системы нагревом до температуры Т_с для получения состава, аналогичного составу системы начальной фигуративной точки Е;

_)) повторение этапов а), Ь), с), б), е), Г), 1), Д для последовательного получения первого и второго из двух энантиомеров.

- 12 009592

Часто обращаются к этим обоим способам, обозначаемым соответственно 81РС и А83РС, причём последний является вариантом способа 81РС, как это будет подробно описано ниже.

В смысле настоящего изобретения ниже использованы следующие обозначения:

Т.. - температура в конце кристаллизации и фильтрации, находящаяся в трёхфазной области;

Т_ь - температура гомогенизации рацемической смеси;

Т_с - начальная температура, при которой исходная смесь представляет собой гомогенный раствор; антипод означает энантиомер.

Предпочтительно, чтобы способом разделения двух оптических энантиомеров (±)-модафиновой кислоты или её солей избирательной кристаллизацией служил способ самозатравки А83РС, при этом данный способ включает в себя следующие этапы:

a) получение системы, состоящей из рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата, первого энантиомера модафиновой кислоты и растворителя, фигуративная точка Е которой, определяемая переменными величинами концентрация и температура Т_В, располагается в двухфазной области находящегося в избытке энантиомера и находится в равновесии со своим насыщенным раствором;

b) применение закона программирования охлаждения температуры, полученной на этапе а) двухфазной смеси, при этом закон программирования составлен так, чтобы маточные растворы сохранялись незначительно пересыщенными, что способствует росту энантиомера в виде кристаллов, при этом предупреждается самопроизвольное зародышеобразование второго энантиомера в растворе;

c) в течение всего процесса роста кристаллов на этапе Ь) регулирование незначительно возрастающей скорости перемешивания в зависимости от времени проводится таким образом, чтобы эта скорость в любой момент была достаточно медленной, чтобы содействовать росту первого энантиомера и избегать возникновения слишком значительных усилий сжатия, вызывающих неконтролируемое зародышеобразование, но достаточно быстрой для образования гомогенной суспензии и быстрого обновления маточного раствора вокруг каждого кристаллита первого энантиомера;

ά) сбор кристаллов первого энантиомера;

е) добавка рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов осуществленного на этапе ά) и выдержка новой системы при температуре Т_в в течение времени, необходимого для установления термодинамического равновесия, таким образом, чтобы фигуративная точка Е' была симметрична Е по отношению к плоскости рацемических смесей системы растворитель - антипод(-) - антипод(+), причем указанная точка Е' располагается в двухфазной области избыточного второго энантиомера, находящегося в избытке, и находится в равновесии с насыщенным раствором;

ί) применение закона программирования охлаждения, аналогичного закону на этапе Ь), к полученной на этапе е) двухфазной смеси, содержащей второй энантиомер, таким образом, чтобы маточные растворы сохранялись слабо пересыщенными во время кристаллизации для содействия росту энантиомера в виде кристаллов, исключая при этом самопроизвольное зародышеобразование первого энантиомера, присутствующего в растворе;

д) в течение всего процесса роста кристаллов на этапе ί) регулирование скорости перемешивания, незначительно возрастающей с течением времени, таким образом, чтобы эта скорость в любой момент была достаточно медленной для содействия росту второго энантиомера и исключения возникновения слишком значительных усилий сжатия, вызывающих неконтролируемое зародышеобразование, но достаточно быстрой для образования гомогенной суспензии и быстрого обновления маточного раствора во круг каждого кристаллита второго энантиомера;

к) сбор кристаллов второго энантиомера;

ί) добавка рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов, осуществленного на этапе к), для получения системы, состав которой аналогичен составу исходной системы Е;

_)) повторение этапов а), Ь), с), ά), е), ί), д), к), 1) для последовательного получения первого и затем второго из двух энантиомеров.

В смысле настоящего изобретения Т_номо означает температуру гомогенизации системы, образованной рацемической смесью, первым энантиомером и растворителем.

Таким образом, на этапе а) способа согласно изобретению выбор растворителя или растворителей и рабочего диапазона температуры производится таким образом, чтобы одновременно можно было обес печить антиподы, образующие конгломерат, при этом их возможный рацемат является метастабильным в рабочем диапазоне температуры;

растворы, являющиеся достаточно концентрированными, но обладающие низкой вязкостью и малой упругостью пара;

отсутствие сольволиза и рацемизации;

стабильность сольватов, если они находятся в равновесии и если присутствуют разделяемые энантиомеры.

На этапах (а) и (е) способа согласно изобретению температура Т_В превышает температуру Т_ь гомо

- 13 009592 генизации рацемической смеси, содержащейся в исходной суспензии, на основе кривой изменения Т_номо в зависимости от избытка энантиомера и при постоянной концентрации рацемической смеси Х_ь указанная температура Т_В задаётся таким образом, чтобы масса мелких кристаллов первого энантиомера на этапах (а) и (ί) и второго энантиомера на этапе (е), находящихся в равновесии по отношению к их насыщенному раствору, составляла не более 50%, предпочтительно от около 25 до 40% от ожидаемого сбора.

На этапах (Ь) и (ί) способа согласно изобретению закон программирования охлаждения от температуры Т_в до температуры Т_Р, адаптированный к экспериментальной установке, определяется таким образом, чтобы можно было получить незначительное пересыщение во время всего процесса кристаллизации энантиомера, присутствующего в виде кристаллов в начале каждого цикла, при этом слабое пересыщение вызывает слабые вторичные рост и зародышеобразование;

достигнуть при Т. максимального пересыщения второго энантиомера без первичного зародышеобразования;

обеспечить сбор кристаллов на этапах (б) и (к), что после добавки рацемической смеси и после компенсации на этапах (е) и (ί) обеспечивает цикличность операций.

Действительно каждая экспериментальная установка влияет на способность к пересыщению применяемых смесей и на эффективность перемешивания и, следовательно, закон программирования охлаждения адаптируется к условиям, в которых применяется способ. Тем не менее, температура Т_В, растворимость рацемической смеси в зависимости от температуры, кривая Тномо в зависимости от избытка энантиомера при постоянной концентрации рацемической смеси Х_ь полностью не зависят от экспериментальной установки.

Закон программирования охлаждения, являющийся функцией, связывающей температуру и время, определяется для диапазона Т_ь-Т_в охлаждением раствора с концентрацией Х_ь от Т_ь + 1°С до Т_в, при этом Т.. составляет меньше Т_ь - (Т_номо - Т_ь), для получения насыщенного стабильного раствора без первичного зародышеобразования, что обеспечивает двойной сбор начального избытка энантиомера, при этом упомянутый закон программирования охлаждения определяется в диапазоне Т_В - Т_ь экстраполяцией закона, выведенного для диапазона от Т_ь + 1°С до Т_Р.

Способ избирательной кристаллизации (±)-модафиновой кислоты или её солей обладает и другими положительными свойствами, взятыми вместе или раздельно, а именно:

на этапах (а) и (ί) масса мелких кристаллов первого энантиомера, находящегося в равновесии со своим насыщенным раствором, составляет от около 25 до 40% от ожидаемого сбора кристаллов, при этом 50% являются максимальным пределом;

на этапе (е) масса мелких кристаллов второго энантиомера, находящегося в равновесии со своим насыщенным раствором, составляет от около 25 до 40% от ожидаемого сбора кристаллов, при этом 50% являются максимальным пределом;

на этапах (Ь) и (ί) термический эффект, сопровождающий осаждение первого и второго энантиомеров, учитывается в законе программирования температуры;

на этапах (е) и (ί) проводится компенсация растворителем;

на этапах (а), (е) и (ί) добавляемые мелкие кристаллы рацемической смеси в виде конгломерата подвергаются перед введением предварительной обработке, ускоряющей этап растворения, такой как дробление и просеивание, ультразвуковая обработка, частичная лиофилизация; целью таких видов обработки является также получение мелких кристаллов, создающих большую поверхность для роста кристаллов;

на этапах (а), (е) и (ί), на которых проводится растворение, скорость перемешивания возрастает по сравнению с этапами (с) и (д).

Кроме данных о гетерогенных равновесиях, необходимых для применения способа А83РС. на операции распространяются также кинетические ограничения, в частности, закон охлаждения, которые представляют собой для каждой системы растворитель/энантиомеры отдельный случай.

Согласно варианту осуществления растворителем, применяемым на этапе а) способов 8ГРС, 83РС или А83РС, является абсолютированный этиловый спирт или денатурат, при необходимости в виде смеси с органическим или минеральным основанием, даже с одним или несколькими растворителями, способными повышать растворимость рацемической смеси в этаноле.

В качестве варианта применяемым растворителем на этапе а) способов 8ГРС, 83РС или А83РС является 2-метоксиэтанол или метанол, при необходимости в смеси с органическим или минеральным основанием, и/или один или несколько растворителей, повышающих растворимость рацемической смеси в этаноле.

Согласно предпочтительному варианту осуществления растворителем, применяемым на этапе а) способа 8ГРС или А83РС, является этанол, 2-метаксиэтанол или метанол. Температура фильтрации Т_Р для (±)-модафиновой кислоты составляет преимущественно от 0 до 40°С.

В случае этанола температура Е_в составляет предпочтительно от 0 до 25°С, преимущественно около

- 14 009592 или 17°С.

В случае 2-метаксиэтанола или метанола температура Т_Р составляет преимущественно от 20 до 35°С, в частности, около 35°С.

Предпочтительно, концентрация рацемической смеси на этапе а) составляет от 2 до 50 мас.%, более предпочтительно от 2 до 30 мас.%, ещё более предпочтительно около 5,96 мас.% в случае этанола, 15,99% в случае 2-метоксиэтанола и 25,70% в случае метанола.

В этом случае особо предпочтительно, чтобы избыток энантиомера на этапе а) составлял от 1 до 50 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно около 11 мас.% в случае этанола, 8 мас.% в случае 2-метоксиэтанола и 10 мас.% в случае метанола.

Температура Т_в в способах 81РС и 83РС, т.е. температура, при которой исходная смесь представляет собой гомогенный раствор, зависит от концентрации и составляет, следовательно, от 35 до 50°С при орошении растворителем. Охлаждение от температуры Т_с до температуры Т_в проводится очень быстро, что необходимо для того, чтобы оставаться в монофазной области, и достигается преимущественно в течение менее 20 мин, например резким охлаждением.

Согласно предпочтительному варианту способа Л83РС температура Т_В лежит в интервале температур Т_ь и Т_номо. Температура Т_в может составлять, в частности, 25-50°С.

В качестве примера в случае этанола, в том случае, когда избыток энантиомера составляет около 11 мас.%, температура Т_В составляет преимущественно от 25 до 40°С, в частности, от 30,1 до 36,2°С, предпочтительно около 33,5°С или же 31,5°С.

В случае 2 метоксиэтанола, в том случае, когда избыток энантиомера составляет около 8 мас.%, температура Т_В составляет преимущественно от 35 до 50°С, в частности, от 39,1 до 47,9°С, предпочтительно около 41°С.

В случае метанола, в том случае, когда избыток энантиомера составляет около 10 мас.%, температура Т_в составляет преимущественно от 40 до 55°С, в частности, от 45,1 до 53,9°С, предпочтительно около 46,5°С.

Особо предпочтительно, чтобы охлаждение от температуры Т_В до температуры Т_в на этапе Ь) проводилось в течение достаточно длительного времени с тем, чтобы средняя масса кристаллов требуемого энантиомера достигла значительной величины, и вместе с тем в течение достаточно короткого времени, необходимого для предотвращения кристаллизации противоэнантиомера и для получения повышенной оптической чистоты, превышающей, в частности, 85%. Следовательно, охлаждение сопровождается, как правило, поляриметрией, необходимой для определения оптимального момента фильтрации. Предпочтительно, чтобы охлаждение протекало в течение от 50 до 70 мин, преимущественно в течение 60 мин, в случае применения этанола в качестве растворителя.

Также продолжительность выдержки при температуре Т_Р в способах 81РС, Л83РС и 83РС является достаточно большой для обеспечения сбора большой массы кристаллов требуемых энантиомеров, но и не слишком большой, чтобы можно было предупредить кристаллизацию противоэнантиомера одновременно с требуемым энантиомером, и таким образом обеспечить высокую оптическую чистоту.

Согласно предпочтительному варианту осуществления продолжительность выдержки при температуре Т.. составляет от 15 до 60 мин, предпочтительно около 60 мин.

Специалист может адаптировать скорость перемешивания к типу реактора, применяемого в способах 81РС, Л83РС и 83РС. В качестве примера, для реактора ёмкостью от 2 до 10 л скорость перемешивания среды может составлять от 150 до 250 об./мин.

Особенный интерес представляет то, что эти методы избирательной кристаллизации позволяют выделить оптические энантиомеры модифинила, в том числе, в частности, левовращающий энантиомер с выходом, существенно превосходящим выход, достигаемый при разделении хиральным агентом. Получаемые выходы составляют, как правило, порядка 90% и даже более для (+) или (-)-оптического энантиомера, что составляет порядка 45% и более для рацемической смеси.

Способы А83РС, 81РС и 83РС

Ниже приводится описание способов А83РС и 81РС.

Трёхфазные гетерогенные равновесия: антиподы К и 8 И растворитель А

Например, в работе ЕЕ. Ρίοοί (Еб. Эоусг РиЫюайоп 1пс. Νον Уогк, 1966 г., ТНс РЬаке ги1е апб Нс1егодепеоик ЕдиШЬгшш) рассматриваются в общем виде гетерогенные равновесия в тройных системах. Приводимое ниже описание ограничено отдельными аспектами тройной системы: А (ахиральный растворитель), К и 8 (энантиомеры, не претерпевающие рацемизации в рабочей области температуры), необходимыми для понимания разных способов избирательной кристаллизации.

Для выявления особой роли растворителя данная тройная система изображается в виде прямой, прямоугольной равнобедренной призмы треугольного сечения, на которой температура откладывается по оси, проходящей перпендикулярно плоскости концентраций.

Идентичность термодинамических переменных двух энантиомеров Т£, ЛН£, растворимость в среде ахирального растворителя и пр. обеспечивают положение, при котором изображение областей является симметричным по отношению к вертикальной плоскости Α-Ν8-Έ, объединяющей оптически неактивные

- 15 009592 смеси, фиг. 1. Для удобства первичного описания этой системы приняты следующие упрощения: единственными кристаллизующимися фазами являются чистые составляющие в данной системе (отсутствие рацемата, сольвата и полиморфизма для антиподов);

в твёрдом состоянии смешиваемость отдельных составляющих равна нулю;

растворитель имеет точку плавления, которая находится существенно ниже точки плавления антиподов;

в рабочей области температуры на растворимость антипода не влияет присутствие второго антипода в растворе (соблюдение закона Мейерхоффера), что выражается через величину соотношения: α = 2). Представление трёхфазных равновесий в зависимости от температуры.

На фиг. 1 представлены следующие фазовые области: монофазная область разбавленного раствора (Ф = 1); три поверхности кристаллизации составляющих, ограничивающих двухфазные области (Ф = 2).

Поверхность осаждения растворителя примыкает к А, так как точка плавления этой составляющей лежит значительно ниже точки плавления других составляющих, согласно упомянутым выше условиям;

три одновариантных кривых (Ф = 3) или эвтектические минимумы, образованные бинарными эвтектическими точками;

тройная эвтектическая инвариантная величина при Т₈ (Ф = 4), ниже которой кристаллизуются три составляющих.

На фиг. 2 показаны в наложенном друг на друга положении при Т_с И Т_Р два изотермических профиля тройного равновесия, изображённого на фиг. 1. При каждой температуре профиль содержит четыре области, как это подробно приведено в нижеследующей таблице._____________________________

Температура	Граница области	Тип равновесных фаз	Количество равновесных фаз
То	А-8о-1о-8’о	Разбавленный раствор	1
То	А -8о-1о	Раствор + кристаллы К.	2
То	А -8’о-Ь	Растворы + кристаллы 8	2
То	1о-К-8	Раствор + кристаллы Ки 8	3
ТР	А — 8е — 1е ~ 8’е	Разбавленный раствор	1
Те	К. - 8е —1е	Раствор + кристаллы К.	2
Те	8-8’р-1р	Раствор + кристаллы 8	2
Те	1р-К-8	Раствор + кристаллы Ки 8	3

Профиль изоплеты ΚΥΤ

На фиг. 3 показан профиль изоплеты Κ-Υ-Т, который имеет основополагающее значение для понимания механизма кристаллизации, вызываемой охлаждением тройных растворов при термодинамическом квазиравновесии. Этот профиль необходим также для последующего изложения неравновесных способов, 81РС, вариантов и способа А83РС. Данная плоскость представляет собой геометрическое место точек, контролирующих соотношение:

Х_А/Х₈ = (1-Υ) / Υ = константа, где Х_А и Х₈ - массовые фракции растворителя и антиподов 8.

На основании фиг. 3 можно выделить монофазную область тройного раствора;

ликвидус антипода К, при этом данная кривая представляет собой пересечение плоскости К - Υ на фиг. 2 с поверхностью кристаллизации данной составляющей. Эта кривая устойчивого равновесия образуется при плавлении антипода К (не показан) и ограничена в направлении низких температур точкой Ь, относящейся к тройному эвтектическому минимуму рацемических смесей. Данная кривая и след коноида при Т_ь (горизонтальный сегмент при Ть) очерчивают двухфазную область: насыщенный раствор + кристаллы К; она продолжена в лежащую ниже двухфазную область с помощью кривой растворимости метастабильного характера того же антипода К (показано штрихлинией);

трёхфазная область: кристаллы К и 8 плюс насыщенный раствор. Вверху эта область ограничена горизонтальным следом коноида К, внизу - следом инвариантной плоскости тройной эвтектики, слева следом Ьт одного из относящихся к антиподу 8 коноидов;

след КЬ поверхности кристаллизации антипода 8, ограничивающий двухфазную область в верхней

- 16 009592 части: насыщенный раствор плюс кристаллы 8. В своей нижней части эта область ограничена следами двух коноидов 8: дт и Ьт. О локализации этого второго следа Ьт коноида 8 по отношению к кривой метастабильной растворимости В продолжения ЕЬ речь пойдёт ниже в связи с относительным положением Е1 и Е в зависимости от отношения показателей растворимости α;

тройной инвариант при температуре Т_Е, ниже которого располагаются три закристаллизовавшихся составляющих А, В, 8.

Изменение тройных растворов с незначительным избыточным содержанием энантиомеров во время охлаждения и термодинамического квазиравновесия

Ниже будет показано, что точка системы в целом (т.е. точка, изображающая валовый состав смеси) располагается на вертикальной линии, проходящей через точку Е на фиг. 2 и 3, её точное положение определяется температурой (или аппликатой). Рассматривается только следующий температурный диапазон:

Т_с - температура, при которой исходная смесь представляет собой гомогенный раствор, и

Т_Е - конечная температура кристаллизации и фильтрации, лежащая в трёхфазной области.

Этот валовый состав Е соответствует рацемическому раствору, незначительно обогащенному массой М антипода В и обеспечивающему общую массу Μΐ (избыточное количество энантиомера В - 8/В + 8 составляет, как правило, 4-9%). Равновесные условия достигаются очень медленным охлаждением и затравкой твёрдой фазой (твёрдыми фазами) в момент, когда фигуративная точка системы Е смеси оказывается в области, в которой эта фаза (фазы) находится в равновесном состоянии.

При начальной температуре Т_с раствор является гомогенным. Во время охлаждения последовательно отмечаются:

кристаллизация только антипода В при температуре от Т_номо до Т_ь, одновременно точка раствора смещается по кривой растворимости антипода В, а именно от точки Е в сторону аппликаты Т_номо, к точке Ь внутри профиля изоплеты В-Υ. В точке Ь масса М кристаллов В, находящихся в равновесном состоянии с насыщенным раствором, выражена через Μΐ (Х_Е - Х_ь/1 - Х_ъ) = М и соответствует избытку энантиомера, присутствующему в исходном растворе (фиг. 3); абсциссы точек Ь, Е, В соответствуют составам и 1 (фиг. 3);

начиная с Т_ь, точка раствора смещается от Ь к 1_Е на моновариантной кривой, содержащей растворы рацемического состава, изображённой на фиг. 2 и таким образом выходящей из профиля изоплеты В-Υ на фиг. 3; следовательно, кристаллы В И 8 осаждаются одновременно и в одинаковом количестве.

В условиях равновесия, при температурах ниже Т_ь разделение не может быть осуществлено.

Изменение точки раствора во время разделения традиционной фракционной кристаллизацией по способу 81РС

Кристаллизация первого антипода, находящегося в избытке

Предыдущий раствор Е гомогенизируют при температуре Т_с (фиг. 4 и 5). Для его насыщения раствор быстро охлаждают до температуры ТЕ так, чтобы не произошла кристаллизация. В данный раствор, находящийся вне термодинамического равновесия, затем вводят затравку в виде очень чистых зародышей антипода В той же хиральности, что и хиральность антипода, находящегося в избытке. Происходит изотермическая кристаллизация антипода В, и точка, изображающая состояние раствора, смещается внутри профиля В-ΥΠ¹ от Е к аппликате Т_Е, с которой она сначала сливается, и достигает Е, при которой быстро происходит фильтрация. Выделенная масса антипода В составляет 2М или равна Μΐ (Х_Е - Х_Е /1 ХЕ).

Кристаллизация второго антипода, цикличность операций

В результате предшествующей основной операции был получен раствор Е, обогащенный антиподами 8. При добавке массы 2М рацемической смеси (равной массе выделенного антипода) и после нагрева этой смеси до температуры Т_с получают гомогенный раствор Е', симметричный Е по отношению к вертикальной плоскости А-(В8)-Т. Процесс получения массы 2М антипода 8 можно представить в виде протекания предыдущего процесса, симметричного по отношению к средней плоскости. Следовательно, проводятся следующие операции:

раствор Е', гомогенный при температуре Т_с, сначала охлаждают до температуры Т_Е, проводится затравка очень чистыми зародышами антипода 8; рост этого антипода вызывает смещение точки, изображающей состояние раствора, по горизонтальному сегменту Е'Е' (к аппликате Т_Е);

после слияния точки раствора с Е' раствор фильтруют и получают массу 2М антипода 8;

после повторной добавки массы 2М рацемической смеси и нового нагрева до Т_с снова получают гомогенный раствор, изображающая его состояние точка совмещается с исходной точкой Е на аппликате Т_с;

продолжение процесса приводит к простому воспроизведению данного цикла операций.

Варианты способа 81РС

Литературные источники (Апйагб. О., 1956 г., Ви11. 8ос. СЫт. Ег., стр. 447; Со11еГ А., Впеппе. М., •Гасдиек, 1., 1980 г., Сйет1са1 ге\зе\\ъ 80, 3, стр. 215 - 230; ЫодисЫ Ιηδΐίΐι.ιΐ, 1980 г., патент Англии № 1197809) основаны на предыдущей общей схеме; основные изменения, появившиеся в литературе, могут

- 17 009592 быть сгруппированы следующим образом:

a) Самопроизвольное первичное зародышеобразование антипода, находящегося в избытке.

Во время разделения (±) треонина (Аш1агб О., 1956 г., Ви11. 8ос. СЫт. Ег. 447) первичное зародышеобразование находящегося в избытке антипода самопроизвольно происходит в пересыщенном гомогенном растворе. Такое первичное зародышеобразование протекает в тот момент, когда точка Е, изображающая состав системы, располагается в трёхфазной области и когда не проводится перемешивания раствора (Со11е1, А., Впеппе. МЕ, 1асс.|ие5. 1., 1980 г., Сйет1са1 Кеу1е№ 80, 3, стр. 215 -230).

b) Введение затравки во время охлаждения (83РС)

Этот протокол наиболее часто встречается в литературе (Νο§ι.κ1ιί [πκΐίΐυΐ, 1968 г., патент Англии № 1197809) в том случае, когда способ отличается от способа 8ГРС. Среди перечисленных операций встречаются отличия; тем не менее можно отметить следующие существенные общие черты:

охлаждение гомогенного раствора от Т_в до температуры, лежащей ниже Т_ь, но превышающей Т_Е;

затравка зародышами той же хиральности, что и хиральность находящегося в избытке антипода, пересыщенного гомогенного раствора, находящегося в трёхфазной области;

охлаждение до Т_Е. В отдельных случаях этот этап контролируется точным программированием температуры (Νοβίκΐιί [ηδΐίΐηΐ, 1968 г., патент Англии № 1197809).

Данные протоколы объединены под тем же названием 83РС (8еебеб ро1у111етнс ргодгаттеб рге£егепйа1 сгуЧаШхаНоп). хотя программирование температуры не является достаточным или ограничено второй фазой охлаждения.

Изменение положения точки раствора при разделении запрограммированной и самозатравочной фракционной кристаллизацией по способу согласно изобретению А83РС.

С целью более тщательного сравнения традиционных способов и способа А83РС между собой начальная точка Е выбрана на фигурах 6 и 7 произвольно и аналогично предыдущему случаю; однако, как это будет показано ниже в примерах, способ А83РС позволяет использовать точку Е, более удалённую от плоскости А-(К8)-Т и, следовательно, при более значительном избытке энантиомера, и увеличить сбор кристаллов на каждой операции.

Кристаллизация первого находящегося в избытке антипода

В начале процесса - в противоположность традиционным протоколам - система, т.е. кристаллы и раствор, не является более гомогенизированным, но доведён до температуры Т_В. Таким образом, исходный раствор находится в равновесии с кристаллами энантиомеров, находящимися в избытке (например, К на фиг. 7). Следовательно, фигуративные точки раствора (8_Е) и системы (Е) в начале процесса не совмещаются. Такая двухфазная смесь подвергается программированному закону снижения температуры без введения кристаллических зародышей. Точка, изображающая состояние раствора, описывает кривую 8_еЕ в плоскости К.-У-Т, зависящую от кинетики охлаждения (фиг. 7). При условии правильно заданной кинетики вначале обеспечивается рост кристаллов находящегося в избытке энантиомера, затем кристаллизация развивается в направлении режима одновременного роста и вторичного зародышеобразования. После достижения точкой, изображающей состояние раствора, точки Е проводится фильтрация для отделения массы 2М кристаллов антипода К.

Кристаллизация второго антипода, цикличность операций

От точки Е, соответствующей предыдущему маточному раствору, переходят к точке Е', симметричной Е по отношению к вертикальной плоскости А-(К8)-Т, введением массы 2М рацемической смеси и нагреванием до температуры Т_В. Избыток энантиомера используется для смещения в двухфазную область, содержащую насыщенный раствор и кристаллы находящегося в избытке антипода. Предварительно рацемическую смесь, вводимую во время перехода от Е к Е' (как и от Е' к Е), измельчают и просеивают для ускорения этапа растворения обоих антиподов, в частности, находящегося в недостатке антипода и таким образом обеспечивают образование значительного количества кристаллов находящегося в избытке антипода, играющих роль зародышей в традиционных способах.

Для насыщенного раствора 8'_Е, симметричного 8_Е по отношению к плоскости А-(К8)-Т, применяется тот же закон охлаждения. Присутствующие в начале охлаждения кристаллы увеличиваются в размере и участвуют в двойном механизме «рост + вторичное зародышеобразование». Как и при первой кристаллизации затравка не требуется.

В течение этого времени точка, отображающая состояние раствора, перемещается по кривой 8_еЕ', находящейся в плоскости профиля изоплеты 8-У-Т, симметричной к биссектральной плоскости А-(К8)-Т.

Как только раствор достигнет точки, отображающей его состояние, лежащей в Е', приступают к фильтрации для сбора массы 2М измельчённой и просеянной рацемической смеси, повышают температуру до Т_В и возвращают двухфазную смесь в исходное равновесное состояние.

Продолжение этого процесса приводит к повторению цикла операций, при которых попеременно получают кристаллы антиподов К и 8.

Условия применения способа А83РС

а) Эквимолярная смесь оптических антиподов образует в среде используемого растворителя в температурном интервале Т_В - Т_Е конгломерат (чистые антиподы или сольваты); однако наличие метастабильного рацемата не создаёт помех.

- 18 009592

b) Разделяемые молекулы остаются устойчивыми в растворителе в диапазоне применяемых температур Тв-Т_р.

c) Необходимо проводить определение температур тройного равновесия Т_ь и Т_номо. Температура Т_ь представляет собой температуру растворения рацемической смеси при отсутствии любого избыточного количества энантиомера в растворе. Поскольку значение Т_ь определено, то температура Т_номо будет соответствовать температуре гомогенизации раствора. Она зависит от избытка исходного энантиомера и от соотношения а между растворимостями рацемической смеси и антипода при Т_ь. Необходимо также знание способности растворов к пересыщению в интервале между Т_ь и Т_р в зависимости от кинетики охлаждения, режима перемешивания, типа ёмкости и гранулометрического состава кристаллов находящегося в избытке антипода. В первом приближении время появления кристаллов в результате первичного зародышеобразования в гомогенном рацемическом растворе Ь, охлаждённом от температуры, незначительно превышающей температуру Т_ь, при той же кинетике, служит указанием на способность к пересыщению, допускаемую конгломератом в таких экспериментальных условиях. Этот порядок действий учтён в примерах.

ά) Знание кинетики растворения определённой массы рацемической смеси (данного гранулометрического состава), диспергированной в растворе при температуре Т_В. Несколько опытов оказываются достаточными для определения этой продолжительности.

В порядке иллюстрации и без ограничения настоящего изобретения ниже приводятся примеры и фигуры.

Фигуры

На фиг. 1 в перспективе изображены тройная система «растворитель А - антипод К. - антипод 8» в зависимости от температуры и поверхности кристаллизации каждой составляющей, а также приведены составы двойных насыщенных растворов (моновариантные кривые); на этой же фигуре показаны изотермы при температурах Т_с и Т_р и плоскость тройной эвтектики при температуре Т_Е с содержанием четырёх фаз.

На фиг. 2 показана проекция равновесных состояний при Т_с и Т_р на плоскость концентраций, а также изображён след профиля изоплеты ΚΥ, на котором точка Е отображает состав исходной смеси, незначительно обогащенной антиподом К и предназначенной для осаждения этого антипода.

На фиг. 3 показан вертикальный профиль изоплеты ΚΥ фиг. 2, содержащий точки состава антипода, находящегося в избытке, и антипода в исходном растворе Е, на этом профиле показано перемещение точки раствора для смеси состава Х_Е (жирной линией) в состоянии равновесия и при охлаждении. При Т < Т_р точка раствора более не относится к этому профилю.

На фиг. 4 показана проекция движения точки раствора (жирная линия) на плоскость концентрации во время чередующегося разделения путем изотермической фракционной кристаллизации при температуре Т_р и введения затравки по методу 81РС.

На фиг. 5 показан вертикальный профиль изоплеты, содержащий прямую ΚΥ фиг. 4 и изображающий перемещение точки раствора (жирная линия) от Е до р во время изотермической фракционной кристаллизации (при Т_р) и введение затравки по методу 81РС.

На фиг. 6 показана проекция перемещения точки раствора (жирная линия) на плоскость концентраций во время разделения программируемым, самозатравочным политермическим способом (А83РС).

На фиг. 7 показан вертикальный профиль изоплеты, содержащий прямую ΚΥ фиг. 6 и иллюстрирующий перемещение точки раствора (жирная линия) от 8_Е до Р во время разделения программируемым самозатравочным политермическим способом (А83РС).

На фиг. 8 показана проекция перемещения точки раствора (жирная линия) на плоскость концентраций во время разделения программируемым, самозатравочным политермическим способом (А83РС), контролирующим соотношение к(±)< 2-α.

Любые профили изотерм и изоплет, изображённые на указанных фигурах, имеют переменные составы, выраженные в массовых долях.

На фиг. 9 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный на порошке, соответствующем форме II лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр: МшШех Кфаки (Е1ех1епсе).

На фиг. 10 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего форме III лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр : М1пШех Кфаки (Е1ех1епсе).

На фиг. 11 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего форме IV лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр: 81етепк АС).

На фиг. 12 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего сольвату диметилкарбоната лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр: 81етеп§ АС).

На фиг. 13 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего сольвату ацетонитрила лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр: 81етепк АС).

- 19 009592

На фиг. 14 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего форме V левовращающего энантиомера модафинила (диффрактометр: Вгикег ΟΑΌΌ8).

На фиг. 15 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего сольвату уксусной кислоты лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр: Вгикег ΟΑΏΌ8).

На фиг. 16 изображён спектр рентгеновской дифракции, полученный для порошка, соответствующего аморфной форме лево- и правовращающего энантиомера модафинила (дифрактометр: Вгикег ΟΆΌΌ8).

Примеры

Получение кристаллических форм энантиомера (-)-модафинила и (+)-модафинила, соответственно Общие сведения

Новые кристаллические формы энантиомеров модафинила определяли соответственно спектроскопией дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая позволила получить уникальный «отпечаток пальцев», характерный для исследуемой кристаллической формы, и отличить её от аморфных энантиомеров модафинила и любой другой кристаллической формы энантиомеров модафинила.

Данные дифракции рентгеновских лучей получили, в частности, использованием системы Ό5005 в качестве порошкового рентгеновского дифрактометра (81ешеп5 АО, г. Карлсруэ, Германия, метод анализа данных Еуа 5.0) при излучении меди, фильтрованном никелем, при λ = 1,540 А (при скорости ускорителя 40 кВ, ток в трубках - 40 мА), при вращении образца во время измерения (угол : 3 - 40° [2 тета]) со скоростью 0,04° [2 тета]-с^-1, при этом шаг составил 0,04°, образец приготовлен с предпочтительной ориентацией);

использованием системы Мгшйех Кидаки (Е1ех1епсе) в качестве порошкового рентгеновского дифрактометра при излучении хрома, скорость ускорителя составила 30 кВ, ток в трубках - 15 мА, образец вращался во время измерения (угол: 3 - 80° [2 тета]) со скоростью 0,05° [2 тета]-с^-1 шаг составил 0,1°, образец приготовлен с предпочтительной ориентацией);

использованием системы ΟΑΏΌ8 в качестве порошкового рентгеновского дифрактометра (Вгикег, Нидерланды), оборудованного детектором Ы-81аг агеа и предназначенного для анализа планшеток с 96 лунками. Анализы проводились при температуре окружающей среды с применением излучения меди СиК_а1рЬа в области углов 2 тета, составлявших 3 - 42°. Дифракционный спектр по каждой лунке определяли между двумя областями с угловым значением 2 тета (3° < 2 тета < 21° и 19° < 2 тета < 42° ), время экспозиции составило от 50 до 250 с.

Само собой разумеется, что значения интенсивности могут меняться в зависимости от способа приготовления образца, монтажной схемы и измерительной аппаратуры. На результат измерения при 2 тета могут отрицательно влиять изменения, вызываемые измерительной аппаратурой, так что соответствующие пики могут меняться от ± 0,04 до ± 0,2° в зависимости от аппаратуры. Поэтому специалист предпочитает пользоваться межплоскостными расстояниями, являющимися основными данными дифракционных спектров. Межплоскостные расстояния рассчитываются по уравнению Брэгга [(24 8Ϊπ тета - ηλ, где 4 - межплоскостное расстояние (А), λ длина волны излучения меди, тета - угол вращения кристалла (в градусах)], когда это уравнение верно.

Примеры 1-10. Приготовление формы 1 (-)-модафинила или (+)-модафинила, соответственно Пример 1.

а) Энантиомер I модафинила растворили с обратным холодильником в полярных растворителях: метанол, абсолютированный этанол, абсолютированный этанол с содержанием 3% воды, этанол, денатурированный толуолом (2,5%) и содержащий 3% воды и вода в соответствии с экспериментальными условиями, подробно приведёнными в табл. 1.

Таблица 1

Растворитель	Кол-во 1-модафинила, (г)	Объём растворителя, (мл)	Выход, (%)
Метанол	8,37	<50	63
Абсолютированный этанол	7,85	115	56
Абсолютированный этанол + 3 % воды	5	70	54
Этанол, денатурированный толуолом, + 3 % воды	5	70	56
Вода	5	>400	88

После быстрого охлаждения погружением в ванну, содержавшую воду и лёд, на 30 мин среду фильтровали и сушили в сушильном шкафу при температуре 35°. Кристаллический продукт идентифицировали как полиморфную модификацию формы I 1-энантиомера модафинила по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

- 20 009592

Ь) Энантиомер б модафинила (555 г), обработанный в экспериментальных условиях, аналогичных условиям примера 1а, в смеси из денатурированного толуолом этанола (2 л) и воды (0,1 л), кристаллизовался в виде полиморфной формы I, как было идентифицировано по его спектру рентгеновской дифракции на порошке, с выходом 91%.

Пример 2. Перекристаллизация в ацетоне

a) 2 г (-)-модафинила суспендировали в ацетоне (20 мл) в трёхгорлой колбе, снабжённой холодильником, термометром и мешалкой. Смесь нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при около 56 до полного растворения (-)-модафинила. Затем раствор медленно охлаждали при скорости -0,5°С/мин до 10°С при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали, полученное твёрдое вещество сушили для получения формы I (-)-модафинила, идентифицированного по его спектру рентгеновской дифракции. Выход составил 62%.

b) В аналогичных экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 3. Перекристаллизация в метаноле

a) 1 г (-)-модафинила добавили в 7 мл метанола и нагревали с обратным холодильником до полного растворения. Реакционную смесь осаждали добавкой 6 мл воды при 1°С. Суспензию выдерживали при перемешивании в течение 1 мин и затем фильтровали через пористое стекло (№ 3). Выделенное твёрдое вещество сушили для получения формы I (-)-модафинила, идентифицированного по его спектру рентгеновской дифракции. Выход составил 55%.

b) В аналогичных экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 4. Перекристаллизация в метаноле (2-й пример)

a) 2,5 г (-)-модафинила добавили в 90 мл метанола и нагревали с обратным холодильником до его полного растворения. Прозрачный раствор влили в 200 мл воды при 1°С и без перемешивания выдержали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали, выделенное твёрдое вещество сушили для получения формы I (-)-модафинила, который идентифицировали по его спектру рентгеновской дифракции. Выход составил 78%;

b) В аналогичных экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 5. Перекристаллизация в диоксане 1-4

a) В колбу ёмкостью 50 мл поместили 20 мл диоксана 1-4 и довели до образования флегмы. Добавили 2 г (-)-модафинила для достижения насыщения; перемешивали магнитной мешалкой (300 об./мин). Систему охладили после полного растворения (-)-модафинила при линейной скорости охлаждения -0,5 С/мин до 20°С. Полученные кристаллы профильтровали через пористое стекло и идентифицировали как форму I по её спектру рентгеновской дифракции. Выход составил 51%.

b) В аналогичных экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 6. Перекристаллизация в смеси из орто-, мета- и параксилола

a) В колбу ёмкостью 250 мл поместили 180 мл смеси из орто-, мета- и параксилена и довели до образования флегмы. Добавили 0,5 г (-)-модафинила для достижения насыщения; перемешивание проводилось магнитной мешалкой (300 об./мин). Систему охладили после полного растворения (-)-модафинила при линейной скорости охлаждения -0,5°С/мин до 15°С. Полученные кристаллы профильтровали через пористое стекло и идентифицировали как форму I по её спектру рентгеновской дифракции. Выход составил 26%.

b) В аналогичных экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 7. Перекристаллизация в этилацетате

a) В колбу ёмкостью 250 мл ввели 100 мл этилацетата и доводили до образования флегмы. Добавили 2 г (-)-модафинила для достижения насыщения; перемешивание производилось магнитной мешалкой (300 об./мин). Систему охладили после полного растворения (-)-модафинила при линейной скорости охлаждения -0,5°С/мин до 20°С. Полученные кристаллы профильтровали через пористое стекло и идентифицировали как форму I по её спектру рентгеновской дифракции. Выход составил 66%.

b) (+)-модафинил (3 г) растворили с обратным холодильником в этилацетате (100 мл). После охлаждения погружением в ванну с водой и льдом на 30 мин среду фильтровали и сушили в сушильном шкафу при 50°С в вакууме. Кристаллический продукт идентифицировали как полиморфную модификацию формы I (+)-модафинила по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

Пример 8. Перекристаллизация на основе других полиморфных форм

а) При нагреве СКВ 40982, форма IV (0,5 г), и СКВ 40982, форма II (0,5 г), до 100°С они образуют форму I.

Кроме того, чистая форма I (-)-модафинила может быть получена посредством повторного сгущения смеси из (-)-модафинила формы I (0,5 г), формы II (0,5 г) и формы III (0,5 г), в ацетоне (20 мл) в те

- 21 009592 чение времени, необходимого для полного превращения (3 суток).

В результате двух операций идентифицировали форму I по её спектру рентгеновской дифракции, полученному на порошке.

Ь) Применение (+)-модафинила (СКЬ 40983) в тех же условиях привело к аналогичным результатам.

Пример 9. Перекристаллизация на основе сольвата ацетонитрила

a) 1 г сольвата ацетонитрила (-)-модафинила, который нагревали до 100°С в течение 8 ч, превращается в твёрдое вещество белого цвета, идентифицированное как (-)-модафинил, форма I, по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

b) Применение (+)-модафинила (СКЬ 40983) в тех же условиях приводило к аналогичным результатам.

Пример 10. Перекристаллизация на основе сольвата монодиметилакарбоната

a) 1 г сольвата монодиметилкарбоната (-)-модафинила, который нагревали до 110°С в течение 16 ч, превращается в твёрдое вещество белого цвета, идентифицированное как (-)-модафинил, форма I, по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

b) Применение (+)-модафинила (СКЬ 40983) в тех же условиях приводило к аналогичным результатам.

Примеры 11, 12. Получение формы II соответственно (-)- модафинила (СКЬ 40982, форма II) и (+)модафинила (СКЬ 40983, форма II)

Пример 11. Получение быстрым охлаждением

а) Энантиомер I модафинила растворили с обратным холодильником в растворителях: этилацетат, изопропанол, н-пропанол, денатурированный толуолом (2,5%) этанол, в экспериментальных условиях, приведённых в табл. 2.

Таблица 2

Растворитель	Кол-во 1-модафинила, г	Объём растворителя, мл	Выход, %
Этилацетат	6,33	385	53
Изопропанол	8	110	69
н-пропанол	7,85	65	70
Этанол, денатурированный толуолом (2,5%)	5	80	54

После охлаждения погружением в ванну с водой и льдом в течение 30 мин среду фильтровали и сушили в сушильном шкафу при 30°С. При каждой экспериментальной операции кристаллический продукт идентифицировали в как полиморфную модификацию формы II (СКЬ 40982, форма II) 1энантиомера модафинила по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

Ь) Энантиомер 4-модафинила (3,02 г) растворили в 100 мл изопропанола с обратным холодильником и охлаждали в ванне с водой и льдом в течение 30 мин, затем фильтровали и сушили в вакууме в сушильном шкафу при 50°С. В этих экспериментальных условиях (+)-модафинил кристаллизовался в виде полиморфной формы II (СКЬ 40983, форма II), которую идентифицировали по её спектру рентгеновской дифракции на порошке.

Пример 12. Перекристаллизация охлаждением в изопропаноле

a) В колбу ёмкостью 250 мл поместили 100 мл изопропанола и доводили до образования флегмы, затем добавили 3 г (-)-модафинила для достижения насыщения, смесь перемешивали магнитной мешалкой (300 об./мин). После полного растворения (-)-модафинила раствор медленно охладили до 20°С при линейной скорости охлаждения -0,5°С/мин. Полученные кристаллы фильтровали через пористое стекло. Кристаллический продукт идентифицировали как полиморфную модификацию формы II (СКЬ 40982, форма II) 1-энантиомера модафинила по его спектру рентгеновской дифракции на порошке. Выход составил 42%.

b) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 13. Получение формы III соответственно (-)-модафинила (СКЬ 40982, форма III) и (+)модафинила (СКЬ 40983, форма III)

Пример 13. Получение медленным охлаждением в ацетона

a) Энантиомер 1-модафинила (5 г) растворили с обратным холодильником в 90 мл ацетона. После быстрого охлаждения погружением в ванну с водой и льдом на 30 мин среду фильтровали и сушили в сушильном шкафу при 35°С. Кристаллический продукт идентифицировали как полиморфную модификации формы III 1-энантиомера модафинила их его спектру рентгеновской дифракции на порошке. Выход составил 61%.

b) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

- 22 009592

Примеры 14-16. Получение формы IV соответственно (-)-модафинила (СКЬ 40982, Форма IV) и (+)модафинила (СКЬ 40983. форма IV)

Пример 14. Перекристаллизация в хлороформе

a) В колбу ёмкостью 50 мл поместили 20 мл хлороформа и доводили до образования флегмы. Добавили 1,5 г (-)-модафинила для достижения насыщения, смесь перемешивали магнитной мешалкой (300 об./мин). Систему медленно охлаждали после полного растворения (-)-модафинила при линейной скорости охлаждения -0,5°С/мин до 20°С. Полученные кристаллы фильтровали через пористое стекло и идентифицировали как (-)-модафинил, форма IV, по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

b) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 15. Перекристаллизация в метилэтилкетоне

a) В колбу ёмкостью 250 мл поместили 100 мл метилэтилкетона и доводили до образования флегмы. Добавили 2 г (-)-модафинила для достижения насыщения, смесь перемешивали магнитной мешалкой (300 об./мин). Систему медленно охлаждали после полного растворения (-)-модафинила при линейной скорости охлаждения -0,5°С/мин до 20°С. Полученные кристаллы фильтровали через пористое стекло и идентифицировали как (-)-модафинил, форма IV, по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

b) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 16. Перекристаллизация в тетрагидрофуране

а) В колбу ёмкостью 50 мл поместили 20 мл тетрагидрофурана и доводили до образования флегмы. Добавили 1 г (-)-модафинила для достижения насыщения, перемешивание проводили магнитной мешалкой (300 об./мин.). Систему медленно охлаждали после полного растворения (-)-модафинила при линейной скорости охлаждения -0,5°С/мин. до 10°С. Полученные кристаллы фильтровали через пористое стекло и идентифицировали как (-)-модафинил, форма IV, по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

Примеры 17-17бис. Получение формы V соответственно (-)-модафинила (СКЬ 40982, форма V) и (+)-модафинила (СКЬ 40983, форма V)

Методика, использованная в примерах 17-17бис

Раствор энантиомера 4 модафинила в метаноле (150 мг/мл) нанесли на планшетку с 96 лунками, после чего выпарили метанол в неглубоком вакууме и добавили 25 мкл разных растворителей (концентрация = 3,75 мг/25мкл растворителя) при комнатной температуре. Планшетки с множественными лунками выполнены из нержавеющей стали (316 Ь), при этом каждая герметичная лунка имела общий объём 50 мкл. Планшетку нагрели до начальной температуры 60°С при температурном градиенте 4,8°С/мин. Через 30 мин её медленно (-0,6°С/мин) или быстро (-300°С/мин) охладили до конечной температуры 3°С, затем выдерживали при этой температуре в течение не менее 1 ч и не более 48 ч. Растворитель выпаривали в вакууме (в атмосфере азота) и анализировали кристаллический продукт.

Пример 17. Перекристаллизация в 2-пропаноне

4-модафинил подвергли кристаллизации в 2-пропаноне в указанных выше технологических условиях, проводили медленное охлаждение (-0,6°С/мин) и поддерживали температуру 3°С в течение 1 ч. Кристаллы идентифицировали как (+)-модафинил, форма V (СКЬ 40983, форма V), по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

Пример 17бис. Перекристаллизация в тетрагидрофуране

4-модафинил подвергли кристаллизации в тетрагидрофуране в указанных выше технологических условиях, проводили быстрое охлаждение (-300°С/мин) и поддерживали температуру 3°С в течение 1 ч. Кристаллы идентифицировали как (+)-модафинил, форма V (СКЬ 40983, форма V), по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

Примеры 18, 19. Получение сольватов (-)-модафинила и (+)-модафинила

Пример 18. Получение сольвата диметилкарбоната (-)-модафинила

a) 2 г (-)-модафинила добавили в 20 мл диметилкарбоната и нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин до полного растворения (-)-модафинила. Раствор медленно (-0,5°С/мин) охлаждали до 10°С при перемешивании. Затем реакционную смесь фильтровали через пористое стекло (№ 3). Анализ сольвата диметилкарбонатмодафинила показал наличие массы в количестве около 24% в диапазоне от около 50 до 100°С. Стехиометрия сольвата диметилкарбоната составила 1-1. Следовательно, речь шла о подлинном сольвате, идентифицированном как сольват диметилкарбоната (-)-модафинила по его спектру рентгеновской дифракции на порошке. Выход составил 88%.

b) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 19. Получение сольвата ацетонитрила (-)-модафинила

а) Кристаллы (-)-модафинила полиморфной формы I суспендировали в ацетонитриле в течение 3 суток при 20°С. Выделенное твёрдое вещество идентифицировали как сольват ацетонитрила по рентгеновской дифракции. Сольват соответствовал подлинному сольвату со стехиометрией 1-1, идентифициро

- 23 009592 ванному как сольват ацетонитрила (-)-модафинила по его спектру рентгеновской дифракции на порошке. Выход составил 92%.

Ь) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 20. Получение сольвата уксусной кислоты

a) 75 г ά- или 1-модафинила перевели в суспензию в уксусной кислоте в реакторах М1шшах для получения концентрации 15% (вес./об.). При постоянном перемешивании среду для кристаллизации нагревали до начальной температуры 60-80°С при температурном градиенте 3°С/мин. Через 30 мин среду медленно (-0,6°С/мин) или быстро (-300°С/мин) охладили до достижения конечной температуры 3°С, затем при этой конечной температуре выдерживали в течение не менее 1 ч и не более 48 ч. В таких экспериментальных условиях получили сольват уксусной кислоты, который идентифицировали по его спектру рентгеновской дифракции на порошке.

b) При тех же экспериментальных условиях, применённых для (+)-модафинила, получили идентичный спектр рентгеновской дифракции.

Пример 21. Получение аморфной формы (-)-модафинила и (+)-модафинила

Полученный в примере 20 сольват (-)- или (+)-модафинила превратили в аморфную форму нагреванием до 120°С в течение 3 ч. Полученный на порошке спектр рентгеновской дифракции приведён на фиг. 16.

Примеры 22-29. Разделение (±)-модафиновой кислоты избирательной кристаллизацией Разделение методом А83РС в этаноле

Условия, созданные при равновесиях: растворимость рацемической смеси в этаноле:

Температура, иС	10,0	20,0	30,0
Растворимость, масс. %	3,0	4,1	5,96

растворимость чистого антипода (+) = 1,99% при 20°С, соотношение α = 2,06; координаты точки Ь - концентрация: 5,96%, температура: 30°С.

Изменение Т_номо в зависимости от избытка энантиомера = (рацемическая смесь/(растворитель + рацемическая смесь) = 5,96% = константа.__________________________________________________

Избыток энантиомера	0	3,94	7,66	11,1
Тномо, °С	Ть=30	32,4	34,5	36,3

Условия, созданные кинетикой.

Задавая показатель Т_В более близким к значению Т_ъ, можно получить в начале эксперимента около 40% от конечного сбора мелких кристаллов, следовательно, остаётся не более 60% ожидаемой конечной массы. Эту операцию легко проводить в том случае, когда соотношение Ζ достаточно высокое (превышает или равно 0,8 от процентного содержания избыточного энантиомера).

В случае модафиновой кислоты кристаллизация протекала надлежащим образом.

^(Тномо) , с1е.е Температура Т_В ¹ = 33,5 °С, Т (±)константа -Ζ2 в

= 31,5°С.

^(Т_номо) с!е.е т ⁵

1, константа = — ^ь 9

Температура Т_Р = 17°С. Закон охлаждения = Т = £(ΐ). Закон охлаждения типа 1:

Температура, °С	33,5	17	17
1, мин.	0	60	Тфильтрация

Закон охлаждения типа 2:

Температура, °С	31,5	17	17
ΐ, мин.	0	60	Т фильтрация

В обоих, показанных на фигуре случаях, начиная с τΒ1 или ТВ2, закон охлаждения представляет собой линейный сегмент, Т₁ = 33,5-0,275 ΐ (1-й тип), Т₂ = 31,5 - 0,24167 ΐ (2-й тип), сопровождаемый появлением плато при 17°С.

Пример 22. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом А83РС в масштабе 35 мл в этаноле Исходные условия:

Избыток энантиомера: 11%__________________________________________________________

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г	Закон охлаждения
38,38	2,43	0,3	1-й тип

Продолжительность выдержки при Т_В1 или Т_В2: 30 мин.

Скорость перемешивания: 200 об./мин

- 24 009592

Результаты

№	Масса чистого антипода, г	Оптическая чистота, %
1	0,61	(+) 90,7
2	0,65	(-) 89,4
3	0,68	(+) 90,5
4	0,64	(-)90,6
5	0,65	(+) 88,8
6	0,72	(-)91,5
7	0,71	(+) 92,8

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 0,66 г

Средняя оптическая чистота: 90,6%.

Пример 23. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом А83РС в масштабе 400 мл в метаноле Исходные условия

Начальный избыток энантиомера: 11%

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г	Закон охлаждения
511	32,42	3,99	1 -й тип

Скорость перемешивания: 200 об./мин

Результаты

№	Масса чистого антипода, г	Оптическая чистота, %
1	8,41	(+) 89,4
2	8,69	(-) 90,7
3	8,57	(+) 89,8

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 8,55 г

Средняя оптическая чистота: 89,63%.

Пример 24. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом Л83РС в масштабе 2 л в этаноле Исходные условия:

Начальный избыток энантиомера: 11,1%

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса(+), г	Закон охлаждения
1874	118,4	14,84	1-й тип

Результаты

№	Масса чистого антипода, г	Оптическая чистота, %
1	32,1	(+) 89,1
2	32,3	(-) 90,3
3	32,5	(+)91,2
4	32,9	(-) 89,7
5	33,1	(+) 90,3
6	32,7	(-) 90,7
7	32,9	(+) 90,6

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 32,6 г

Средняя оптическая чистота: 90,3%.

Пример 25. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом А83РС в масштабе 10 л в этаноле Исходные условия;

Исходный избыток энантиомера: 11,7%______________________________________________

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г	Закон охлаждения
6481	408	51,32	1-й или 2-й тип

Скорость перемешивания: 200 об./мин в течение всего процесса перемешивания передвижной мешалкой ТтреПег®

Результаты

№	Масса чистого антипода, г	Оптическая чистота, %	Продолжительность цикла	Закон охлаждения
1	(+) 121,9	90,5	103	I
2	(-) 121,1	92,2	104	I
3	(+) 137,6	91,3	83	II
4	(-) 134,7	90,8	84	II
5	(+) 135,1	90,6	83	II
6	(-) 134,5	91,2	82	II

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 130,8 г Средняя оптическая чистота: 89,9%.

- 25 009592

Разделение методом А83РС в 2-метоксиэтаноле

Условия, созданные при равновесиях: растворимость рацемической смеси в 2-метоксиэтаноле:

Температура, °С	10,0	20,0	30,0	40,0
Растворимость, масс. %	7,4	8	13,5	16

растворимость чистого антипода (+): 4% при 20°С, соотношение α: 2,53; координаты точки Ь - концентрация : 16%, температура : 39,4°С.

Изменение показателя Т_номо в зависимости от избытка энантиомера = (рацемическая смесь/(растворитель + рацемическая смесь) =16%, константа. ________________________________________

Избыток энантиомера	0	4%	6%	8%
Тномо, иС	Ть = 39	44	46	48

Пример 26. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом А83РС в масштабе 10 л в 2метоксиэтаноле

Исходные условия

Избыток энантиомера: 10%

Начальная температура Т_в: 41°С

Температура при фильтрации Т.: 30° С

Линейная скорость изменения температуры: снижение от 41 до 30°С за 1 ч

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г
8000 г	1523	132

Скорость перемешивания: 200 об./мин.

Результаты

№	Масса чистого антипода, г	Оптическая чистота, %
1	269,86	(+) 100
2	300	(-) 97
3	348,68	(+) 100
4	369,2	(-) 99,97
5	413,97	(+) 100
6	453,2	(-) 95,5
7	423,8	О 98
8	456	(-) 99,7
9	494,6	(+) 99,3
10	485,4	(-) 100
11	517	(+) 92
12	487,97	(-)95,9
13	471,24	(+) 99,5

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 422,4 г Средняя оптическая чистота: 98,2%.

Разделение методом А83РС в метаноле

Условия, созданные при равновесиях: - растворимость рацемической смеси в метаноле:

Температура, °С	10,0	20,0	30,0	40,0
Растворимость, масс. %	7,4	9,7	13,9	25,7

растворимость чистого антипода (+): 4,9% при 20°С, соотношение α: 2,53; координаты точки Ь - концентрация : 25,6%, температура : 46,5°С.

Изменение показателя Тномо в зависимости от избытка энантиомера= (рацемическая смесь/(растворитель + рацемическая смесь) = 25,7%, константа. __________________________________

Избыток энантиомера	0	4%	6%	8%	10%
Тномо, °С	Ть =45	50	52	53	54

Пример 27. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом А83РС в масштабе 2 л в метаноле

Экспериментальные условия

Избыток энантиомера: 10%

Начальная температура Т_в: 46,5°С

Температура при фильтрации Т.: 30°С

Температурный градиент: линейный, снижение от 39,4 до 18°С за 1ч____________

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г
1450 г	501,5	55,7

Скорость перемешивания: 230 об./мин.

- 26 009592

Результаты

№	Масса чистого антипода, г	Оптическая чистота, %
1	107,1	(+) 99,7
2	90,9	(-) 78,2
3	137,1	(+) 72,7
4	125,5	(-) 84,1
5	95,9	(+) 94,0
6	91,6	(-) 88,6
7 /	О'? Л и / ,и	Г-1-4 ОС п \ · I иэ, /
8	92,2	(-) 88,1
9	107,0	(+) Ю4,2
10	130,6	(-) 120,7
11	159,9	(+)111,0
12	123,3	(-)ИЗ,8
13	133,0	(+) 130,3
14	143,0	(-) 134,7
15	139,2	(+) 128,5
16	159,4	(-) 127,5
17	114,0	(+)111,5
18	123,4	(-) 120,9
19	180,6	(+) 99,3
20	114,2	(-) И0,9
21	123,1	(+) 120,6
22	118,4	(-)115,0
23	140,1	(+) 135,9
24	186,2	(-)118,6
25	157,1	(+) 106,8
26	121,2	(-) 102,2
27	126,5	(+) 122,5
28	106,6	(-) 99,0

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 108 г

Средняя оптическая чистота: 87,5%. Разделение методом 81РС в этаноле

Условия, созданные при равновесиях (см. метод А83РС).

Пример 28. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом 81РС в масштабе 2 л с внесением затрав ки в конце охлаждения в этаноле

Исходные условия:

Начальный избыток энантиомера: 11,8%

Температура, при которой исходная смесь представляет собой гомогенный раствор Тр: 40°С

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г	Закон охлаждения
1874	118,4	14,84	в течение 20 мин. от 40иС до температура внесения затравки 17°С

Время (выдержка) при Т_Р перед введением зародышей: 0 мин

Масса зародышей: 1%,

Время кристаллизации: максимально быстрое охлаждение погружением,

Скорость перемешивания: 200 об./мин на протяжении всего процесса передвижной мешалкой 1тре11ег®.

Результаты

Масса чистого антипода, г

Оптическая чистота, %

30,9

31,5

31,3

31,2

31,6 (+) 90,4 (-) 90,7 (+)91,4 (-) 90,9 (+)91,5

Средняя масса кристаллов чистого антипода: 31,28 г Средняя оптическая чистота: 91%.

Пример 29. Разделение (±)-модафиновой кислоты методом 83РС в масштабе 2 л с внесением за травки во время охлаждения в этаноле

Начальный избыток энантиомера: 11,14%

- 27 009592

Масса растворителя	Масса (±), г	Масса (+), г	Закон охлаждения
1874	118,4	14,84	в течение 20 мин. от 40°Сдо 17°С

Температура внесения затравки: 29°С

Масса зародышей: 1%

Время кристаллизации: максимально быстрое охлаждение погружением

Скорость перемешивания: 200 об./мин в течение всего процесса передвижной мешалкой ^реИег®. Результаты

№	Масса	Оптическая чистота перед очисткой,%
1	25,2	(+) 84,5
2	24,9	(-) 85,6
3	25,6	(+) 84,6
4	25,2	(-) 85,3
5	24,9	(+) 85,8

Средняя масса кристаллов чистых антиподов: 25,2 г

Средняя оптическая чистота: 85,2%.

Примеры 30-32. Превращение оптических энантиомеров модафиновой кислоты в сложный алкиловый эфир

Данный этап поясняется использованием (-)-модафиновой кислоты.

Примеры 30-31. Этерификация (-)-модафиновой кислоты

Пример 30. Этерификация в присутствии диметилсульфата

В колбу ёмкостью 10 л поместили 3,3 л ацетона, 0,6 л воды, 349 г Ха₂СО₃ (3,29 моля), 451 г (-)модафиновой кислоты (1,64 моля) и нагревали до образования флегмы. В течение полчаса влили 330 мл (3,29 моля) диметилсульфата. Продолжили образование флегмы в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры в течение 20 ч.

Среду вылили на 6,6 кг льда. Немедленно произошла кристаллизация и через 3 ч дополнительного перемешивания фильтрацией получили осадок белого цвета, который промыли в 6 л воды.

Этот продукт повторно перевели в пастообразное состояние добавкой 6 л воды и снова профильтровали. Осадок сушили в вакууме при 35°С и получили 436,3 г метилового сложного эфира (выход: 92,3%).

Пример 31. Этерификация в присутствии метилхлорформиата

В 450 мл метанола ввели 100 г (0,36 моля) (-)-модафиновой кислоты и 21,6 мл (0,36 моля) триэтиламина. В раствор, полученный после растворения соли, постепенно вливали 30 мл (0,36 моля) метилхлорформиата.

Вливание производилось в течение 15 мин с повышением температуры от 28 до 35°С (выделялся СО₂). Перемешивали в течение 2 ч и вылили на измельчённый лёд + вода (500 г / 500 мл).

Сложный эфир закристаллизовался; после фильтрации и сушки получили 94,5 г сложного эфира. (Выход: 90,1%).

Пример 32. Аммонолиз сложного алкилового эфира оптически активной модафиновой кислоты

В реактор с двойной стенкой ёмкостью 4 л ввели 1,63 л денатурированного толуолом метанола, 0,1 л воды и 425,1 г (1,474 моля) сложного метилового эфира.

Температуру довели до 30°С и провели барботирование аммиаком, регулируя указанную температуру. Операция длилась 1 ч 45 мин, введённая масса аммиака составила 200 г. Перемешивание производилось в течение 21 ч 30 мин, после чего охлаждали при уставке 0°С.

Среду фильтровали через пористое стекло № 3 и получили 57,2 г первого продукта и фильтрат, который выпаривали до сухого остатка. Осадок снова развели 1,2 л этанола, денатурированного толуолом, и после фильтрации получили второй продукт в количестве 308,6 г.

Первая кристаллизация:

Оба продукта объединили и подвергли перекристаллизации в 1,83 л денатурированного толуолом этанола. После горячей фильтрации получили фильтрат, который при охлаждении дал продукт, который фильтровали и сушили в вакууме при 30°С. Получили 162,2 г продукта белого цвета.

Вторая кристаллизация:

Указанные 162,2 г смешали с 810 мл денатурированного толуолом этанола и нагревали с обратным холодильником до полного растворения. Затем производили кристаллизацию замораживанием и фильтровали через пористое стекло № 4, сушили в вакууме при 30°С. Получили 147,3 г (-)модафинила (СКЬ 40982).

Выход: 36,6%.

- 28 009592

Свойства:

вращательная способность: -18,6 (4,9% раствор в метаноле), точка плавления: 163°С.

Примеры 33, 34. Кристаллическая структура

Пример 33. Структура модафиновой кислоты

Кристаллы модафинила получали в ацетоне. Эта фаза имела следующие характеристики: гексагональная Р3₁ или Р3₂ в зависимости от энантиомера, следовательно, модафинил представлял собой конгломерат ;

а = 9,55;Ь = 9,55;с=13,14А.

α= 90.000, β = 90.000, γ= 120.000°

Дифракционные интенсивности измеряли автоматическим дифрактометром 8МАКТ АРЕХ (Вгикег) при 20°С.

Структуру разрешали с помощью серии программ 8;·ιίηΙρ1ιΐ5. 8абаЬ§, 811е1\5.

Следует подчеркнуть необычный характер такой пространственной группы для органических хиральных молекул.

В кристаллической решётке элементарная ячейка повторяется трижды, т. е. Ζ = 1. Такие молекулы соединены между собой водородными связями через кислотную и сульфооксидную функциональные группы. Необходимо отметить, что наиболее интенсивные взаимодействия (водородные связи) происходят вокруг третичной геликоидальной оси в кристаллографическом направлении ζ.

Пример 34. Структура (-)- и (+)-модафинила, форма I

Была определена кристаллическая структура (+)-модафинила формы I, идентифицированная как идентичная структуре (-)-модафинила, форма I. Она обладает следующими свойствами:

кристаллическая система: моноклинная;

пространственная группа: Р2₁;

а = 5.6938, Ь = 26.5024, с = 9.3346 А;

β= 105.970°

Показатели дифракционной интенсивности измеряли автоматическим дифрактометром 8МАКТ АРЕХ (Вгикег) при 20°С.

Claims (82)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения кристаллических форм оптических энантиомеров модафинила, включающий в себя следующие этапы:

   ί) растворение одного из оптических энантиомеров модафинила в растворителе;

   ц) кристаллизация энантиомера модафинила;

   ίίί) выделение полученной кристаллической формы энантиомера модафинила.
2. 2. Способ по п.1, в котором энантиомером модафинила является левовращающий энантиомер.
3. 3. Способ по п.1, в котором энантиомером модафинила является правовращающий энантиомер.
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором получаемой кристаллической формой является полиморфная форма.
5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором кристаллизация проводится в кинетических или термодинамических условиях.
6. 6. Способ по п.5, в котором кристаллизация проводится осаждением, при необходимости, в присутствии зародышей кристаллов желаемой кристаллической формы.
7. 7. Способ по п.5, в котором кристаллизация проводится охлаждением раствора, полученного на этапе ί).
8. 8. Способ по п.7, в котором охлаждение проводится медленно.
9. 9. Способ по п.7, в котором охлаждение проводится быстро.
10. 10. Способ по пп.4 и 8, в котором применяемый на этапе ί) растворитель выбирают из ацетона, диоксана 1-4, этилацетата, орто-, мета- или параксилола или смеси из орто-, мета- и/или параксилола, причём полученную при этом полиморфную форму обозначают как форма I.
11. 11. Способ по пп.4 и 9, в котором применяемый на этапе ί) растворитель выбирают из метанола, воды и спирто-водных смесей, причём полученную при этом кристаллическую форму обозначают как форма I.
12. 12. Способ по пп.4 и 9, в котором применяемым на этапе ί) растворителем является изопропанол, нпропанол, этилацетат или денатурированный толуолом этанол, причём полученную при этом полиморфную форму обозначают как форма II.
13. 13. Способ по пп.4 и 8, в котором применяемым на этапе ί) растворителем является изопропанол, причём полученную при этом полиморфную форму обозначают как форма II.
14. 14. Способ по пп.4 и 9, в котором применяемым на этапе ί) растворителем является ацетон, причём полученную при этом полиморфную форму обозначают как форма III.
15. 15. Способ по пп.4 и 8, в котором применяемый на этапе ί) растворитель выбирают из тетрагидро

    - 29 009592 фурана, хлороформа, метилэтилкетона, причём полученную при этом полиморфную форму обозначают как форма IV.
16. 16. Способ по любому из пп.1-3, в котором полученной кристаллической формой является сольват оптических энантиомеров модафинила.
17. 17. Способ по пп.8 и 16, в котором применяемым на этапе ί) растворителем является диметилкарбонат, причём полученный при этом сольват обозначают как сольват диметилкарбоната оптических энантиомеров модафинила.
18. 18. Полиморфная форма лево- или правовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая как форма II, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 8,54; 7,57; 7,44; 4,56; 3,78; 3,71 (А).
19. 19. Полиморфная форма по п.18, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 11,33; 8,54; 7,57; 7,44; 5,67; 5,33; 4,83; 4,59; 4,56; 4,45; 4,05; 3,88; 3,78; 3,71; 3,34; 2,83; 2,53 (А).
20. 20. Полиморфная форма лево- или правовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая как форма III, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 12,28; 8,54; 5,01; 4,10; 3,97; 3,20 (А).
21. 21. Полиморфная форма по п.20, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 13,40; 12,28; 8,54; 7,32; 6,17; 5,11; 5,01; 4,65; 4,60; 4,48; 4,44; 4,27; 4,19; 4,10; 4,02; 3,97; 3,83; 3,66; 3,54; 3,42; 3,20; 2,91; 2,58
22. 22. Полиморфная форма лево- или правовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая как форма IV, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 12,38; 8,58; 7,34; 5,00; 4,09 (А).
23. 23. Полиморфная форма по п.22, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 13,88; 12,38; 10,27; 8,58; 7,34; 6,16; 5,660; 5,120; 5,00; 4,64; 4,48; 4,26; 4,18; 4,09; 3,82; 3,66; 3,53; 3,42; 3,28; 3,20 (А).
24. 24. Полиморфная форма лево- или правовращающего энантиомера модафинила, обозначаемая как форма V, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 9,63; 5,23; 5,03; 4,74; 4,66; 4,22; 4,10; 3,77 (А).
25. 25. Полиморфная форма по п.24, характеризующаяся тем, что она образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 13,27; 12,21; 9,63; 8,51; 7,20; 6,17; 5,60; 5,23; 5,03; 4,74; 4,66; 4,42; 4,22; 4,10; 3,97; 3,77; 3,61; 3,50; 3,40; 3,31 (А).
26. 26. Сольват диметилкарбоната лево- или правовращающего энантиомера модафинила, характеризующийся тем, что он образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостньгх расстояниях: 12,31; 9,69; 9,09; 8,54; 7,27; 6,21; 5,45; 5,10; 5,00; 4,83; 4,63; 4,46; 4,22; 4,13; 4,09; 3,78; 3,62; 3,53; 3,42; 3,32; 3,24; 3,21; 3,10 (А).
27. 27. Способ превращения первой кристаллической формы одного из энантиомеров модафинила во вторую кристаллическую форму этого энантиомера, отличающуюся от первой, причём данный способ включает в себя следующие этапы:

    a) суспендирование первой кристаллической формы указанного энантиомера модафинила в соответствующем растворителе;

    b) выделение полученной второй кристаллической формы.
28. 28. Способ по п.27, в котором применяемым энантиомером является (-)-модафинил.
29. 29. Способ по п.28, в котором первой кристаллической формой является форма I.
30. 30. Способ по п.29, в котором применяемым на этапе ίί) растворителем является ацетонитрил, в результате чего получают сольват ацетонитрила.
31. 31. Сольват ацетонитрила энантиомера (-)-модафинила или (+)-модафинила, характеризующийся тем, что он образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостньгх расстояниях: 16,17; 14,14; 12,32; 10,66; 9,79; 9,29; 8,54; 8,15; 7,80; 7,09; 6,31; 5,83; 5,62; 5,41; 5,10; 4,90; 4,66; 4,58; 4,46; 4,33; 4,20; 4,02; 3,92; 3,835; 3,72; 3,60; 3,57; 3,45; 3,33; 3,24; 3,19; 3,09; 3,03 (А).
32. 32. Способ получения оптически активного модафинила на основе модафиновой кислоты, содержащий следующие этапы:

    a) разделение двух оптических энантиомеров (±)-модафиновой кислоты и выделение по меньшей мере одного из энантиомеров;

    b) приведение в контакт одного из двух полученных энантиомеров с низшим алкилгалоформиатом в присутствии спирта и органического основания;

    c) выделение полученного продукта;

    б) превращение полученного сложного эфира в амид;

    е) выделение полученного на этапе ίν) продукта.
33. 33. Способ по п.32, в котором галоформиатом является низший алкилхлорформиат.

    - 30 009592
34. 34. Способ по п.33, в котором низшим алкилхлорформиатом является метилхлорформиат.
35. 35. Способ по любому из пп.32-34, в котором применяемое на этапе ίί) основание выбирают из триэтиламина, диизопропиламина, диэтилметиламина, ΌΒυ.
36. 36. Способ по любому из пп.32-35, в котором применяемым на этапе ίί) растворителем является низший алифатический спирт, предпочтительно метанол.
37. 37. Способ по любому из пп.32-36, в котором применяемым на этапе ίν) растворителем является низший алифатический спирт, предпочтительно метанол.
38. 38. Способ по любому из пп.32-37, в котором разделение оптических энантиомеров (±)модафиновой кислоты на этапе ί) проводят способом избирательной кристаллизации.
39. 39. Способ по п.38, в котором способом разделения двух оптических энантиомеров (±)модафиновой кислоты или её солей является способ внесения затравки, причём данный способ включает в себя следующие этапы:

    a) проведение при температуре Т_в гомогенизации системы, состоящей из рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата, первого энантиомера модафиновой кислоты и растворителя, фигуративная точка Е которой, определяемая переменными величинами «концентрация» и «температура Т_в», располагается в монофазной области разбавленного раствора;

    b) быстрое охлаждение раствора, приготовленного на этапе а) при начальной температуре Т_в, до температуры Т,

    c) внесение затравки в виде очень чистых зародышей первого энантиомера в приготовленный на этапе Ь) раствор во время охлаждения или в его конце (Т_в);

    б) сбор кристаллов первого энантиомера;

    е) введение рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов, осуществленного на этапе б), и гомогенизации новой системы нагревом до температуры Т_в таким образом, чтобы фигуративная точка Е' была симметричной точке Е по отношению к плоскости рацемической смеси систем, растворитель - антипод (-) - антипод (+), причем точка Е' располагается в однофазной области разбавленного раствора;

    ί) быстрое охлаждение раствора, полученного на этапе е) при начальной температуре Т_в, до температуры Т|.·;

    д) внесение затравки в виде очень чистых зародышей второго энантиомера в полученный на этапе ί) раствор;

    11) сбор кристаллов второго энантиомера;

    ί) введение рацемической смеси в виде конгломерата кристаллов в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов, осуществленного на этапе 1), и гомогенизация новой системы нагревом до температуры Т_в для получения состава, идентичного составу системы исходной фигуративной точки Е;

    _)) повторение этапов а), Ь), с), б), е), ί), 1), ί) для последовательного получения первого и второго энантиомеров.
40. 40. Способ по п.38, в котором способом разделения двух оптических энантиомеров (±)модафиновой кислоты или её солей избирательной кристаллизацией служит самозатравочный способ А83РС, причём данный способ включает в себя следующие этапы:

    a) образование системы, состоящей из рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата, первого энантиомера модафиновой кислоты и растворителя, фигуративная точка Е которой, определяемая переменными величинами концентрации и температуры Т_в, располагается в двухфазной области находящегося в избытке энантиомера и находится в равновесии со своим насыщенным раствором;

    b) применение закона программирования охлаждения температуры приготовленной на этапе а) двухфазной смеси, причём данный закон программирования является таким, что маточные растворы сохраняют незначительное пересыщение, способствующее росту энантиомера, присутствующего в виде кристаллов, и предупреждается самопроизвольное зародышеобразование второго энантиомера, присут ствующего в растворе;

    с) в течение всего процесса роста кристаллов на этапе Ь) регулирование скорости перемешивания, незначительно возрастающей с течением времени, таким образом, чтобы в любой момент она оставалась достаточно низкой для содействия росту первого энантиомера и чтобы не возникали слишком значительные усилия сжатия, вызывающие неконтролируемое зародышеобразование, и достаточно высокой для образования однородной суспензии и быстрого обновления маточного раствора вокруг каждого кри сталлита первого энантиомера;

    б) сбор кристаллов первого энантиомера;

    е) добавка рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов, осуществленного на этапе б), и доведение новой системы до температуры Т_в в течение времени, необходимого для достижения термодинамического равновесия, таким образом, чтобы фигуративная точка Е' была симметрична точке Е по отношению к плоскости рацемических смесей системы растворитель - антипод (-) - антипод (+), причем точка Е' располагается в двухфазной облас

    - 31 009592 ти второго, находящегося в избытке энантиомера и находится в равновесии со своим насыщенным раствором;

    ί) применение того же закона программирования охлаждения, что и на этапе Ь), в отношении двухфазной смеси, приготовленной на этапе е) и содержащей второй энантиомер, таким образом, чтобы маточные растворы оставались незначительно пересыщенными во время кристаллизации для содействия росту энантиомера, присутствующего в виде кристаллов, и для предупреждения самопроизвольного зародышеобразования первого энантиомера, присутствующего в растворе;

    д) в течение всего процесса роста кристаллов на этапе ί) регулирование скорости перемешивания, незначительно возрастающей с течением времени, таким образом, чтобы в любой момент она оставалась достаточно низкой для содействия росту второго энантиомера при исключении возникновения слишком значительных усилий сжатия, вызывающих неконтролируемое зародышеобразование, и достаточно высокой для получения однородной суспензии и быстрого обновления маточного раствора вокруг каждого кристаллита второго энантиомера;

    11) сбор кристаллов второго энантиомера;

    ί) добавка рацемической смеси кристаллов в виде конгломерата в маточные растворы, полученные в результате сбора кристаллов, осуществленного на стадии 1), для получения системы, состав которой идентичен составу исходной системы Е;

    _)) повторение этапов а), Ь), с), б), е), ί), д), 1) и ί) для последовательного получения первого и затем второго из двух энантиомеров.
41. 41. Способ по п.40, характеризующийся тем, что на этапе а) выбор растворителя или растворителей и рабочего диапазона температуры производят таким образом, чтобы одновременно получить антиподы, образующие конгломерат, и возможный рацемат которых является метастабильным в рабочем диапазоне температур;

    растворы, являющиеся достаточно концентрированными, но обладающие низкой вязкостью и малой упругостью пара;

    отсутствие сольволиза и рацемизации;

    стабильность сольватов в том случае, когда они находятся в состоянии равновесия и присутствуют разделяемые энантиомеры.
42. 42. Способ по п.40 или 41, характеризующийся тем, что на этапах а) и е) температура Т_В превышает температуру Т_ъ гомогенизации рацемической смеси, содержащейся в исходной суспензии, и тем, что на основе кривой изменения Т_Номо в зависимости от энантиомерного избытка и при постоянной концентрации рацемической смеси Х_ъ указанная температура Т_в определяется таким образом, чтобы масса мелких кристаллов первого энантиомера на этапах а) и ί) и второго энантиомера на этапе е), находящихся в равновесии с их насыщенным раствором, составляла не более 50%, предпочтительно от около 25 до 40% ожидаемого сбора.
43. 43. Способ по любому из пп.40-42, характеризующийся тем, что на этапах Ь) и ί) закон программирования охлаждения от температуры Т_в до температуры Т_р, адаптированный к экспериментальной установке, задаётся таким образом, чтобы в течение всего процесса кристаллизации обеспечивалось незначительное пересыщение энантиомера, присутствующего в виде кристаллов в начале каждого цикла, причём такое незначительное пересыщение вызывает слабые вторичные рост и зародышеобразование;

    при температуре Т_р создавалось максимальное пересыщение второго энантиомера без первичного зародышеобразования;

    на этапах б) и 1) можно было собрать кристаллы, что после добавки рацемической смеси и компенсации на этапах е) и ί) обеспечивает цикличность операций.
44. 44. Способ по п.43, характеризующийся тем, что закон программирования охлаждения определяется для диапазона Т_ъ-Т_р охлаждением раствора с концентрацией Х_ъ от температуры Т,+ 1 °С до температуры Т_в, при этом Тр меньше Т_ь-(Т_Номо-Т_ь), что необходимо для получения стабильного насыщенного раствора без первичного зародышеобразования и обеспечения двойного сбора исходного избытка энантиомера, и что закон программирования охлаждения определяется для своего диапазона Т_в-Т_ъ экстраполяцией того же закона, определенного для диапазона от Т,+ 1 °С до Т_р.
45. 45. Способ по любому из пп.40-44, характеризующийся тем, что на этапах Ь) и ί) термический эффект, сопровождающий осаждение первого и второго энантиомеров, учтён в законе программирования охлаждения.
46. 46. Способ по любому из пп.40-45, характеризующийся тем, что на этапах е) и ί) проводится компенсация растворителем.
47. 47. Способ по любому из пп.40-46, характеризующийся тем, что на этапах а), е) и ί) вводимые мелкие кристаллы рацемической смеси в виде конгломерата подвергают перед введением предварительной обработке для ускорения этапа растворения, такой как измельчение и просеивание, обработка ультразвуковыми волнами, частичная лиофилизация.
48. 48. Способ по любому из пп.40-47, характеризующийся тем, что на этапах а), е) и ί) повышают скорость перемешивания.

    - 32 009592
49. 49. Способ по любому из пп.39 или 40-48, в котором применяемым на этапе а) растворителем является этанол, 2-метоксиэтанол или метанол.
50. 50. Способ по п.49, в котором температура Т_Е лежит в диапазоне 0-40°С.
51. 51. Способ по п.49 или 50, в котором концентрация рацемической смеси на этапе а) составляет 2-50 мас.%.
52. 52. Способ по любому из пп.49-51, в котором избыток энантиомера на этапе а) составляет 1-50 мас.%.
53. 53. Способ по п.52, в котором температура Т_В составляет 25-50°С.
54. 54. Способ по любому из пп.49-53, в котором продолжительность выдержки при температуре Т_В составляет 15-60 мин.
55. 55. Способ получения одного из энантиомеров модафинила, включающий следующие этапы:

    a) разделение двух оптических энантиомеров (±)-модафиновой кислоты или её солей способом избирательной кристаллизации, таким как охарактеризованный в пп.36-54;

    b) превращение этого энантиомера в амид;

    c) выделение полученного энантиомера модафинила.
56. 56. Способ по п.55, в котором этап Ь) проводится в два приёма:

    Ь1) превращение указанного энантиомера в сложный низший алкиловый эфир;

    Ь2) превращение полученного на этапе Ь1) продукта в амид.
57. 57. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму (-)-модафинила или (+)модафинила, обозначаемую как форма ΙΙ, при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.
58. 58. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму (-)-модафинила или (+)модафинила, обозначаемую как форма III, при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.
59. 59. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму (-)-модафинила или (+)модафинила, обозначаемую как форма IV, при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.
60. 60. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму (-)-модафинила или (+)модафинила, обозначаемую как форма V, при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.
61. 61. Применение полиморфной формы (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначаемой как форма

    II, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из гиперсомнии, в том числе, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии пациентов, страдающих раком и принимающих анальгетики на основе морфина для облегчения болей; приступов апноэ во сне, чрезмерной сонливости, вызванной болезнью, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, защиты ткани мозга при ишемии, нарушений сознания, в особенности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (АЭНЭ); состояния усталости, в частности, вызванного множественными склерозами и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостатком солнечного облучения, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил выступает стимулятором аппетита, стимуляции познавательных функций малыми дозами.
62. 62. Применение полиморфной формы (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначаемой как форма

    III, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из гиперсомнии, в том числе, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии пациентов, страдающих раком и принимающих анальгетики на основе морфина для облегчения болей; приступов апноэ во сне, чрезмерной сонливости, вызванной болезнью, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона; защиты ткани мозга при ишемии, нарушений сознания, в особенности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (АЭНЭ); состояния усталости, в частности, вызванного множественными склерозами и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостатком солнечного облучения, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил выступает стимулятором аппетита, стимуляции познавательных функций малыми дозами.
63. 63. Применение полиморфной формы (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначаемой как форма

    IV, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из гиперсомнии, в том числе, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии пациентов, страдающих раком и принимающих анальгетики на основе морфина для облегчения

    - 33 009592 болей; приступов апноэ во сне, чрезмерной сонливости, вызванной болезнью, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, защиты ткани мозга при ишемии, нарушений сознания, в особенности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (АОИН); состояния усталости, в частности, вызванного множественными склерозами и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостатком солнечного облучения, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил выступает стимулятором аппетита, стимуляции познавательных функций малыми дозами.
64. 64. Применение полиморфной формы (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначаемой как форма V, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из гиперсомнии, в том числе, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии пациентов, страдающих раком и принимающих анальгетики на основе морфина для облегчения болей; приступов апноэ во сне, чрезмерной сонливости, вызванной болезнью, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, защиты ткани мозга при ишемии, нарушений сознания, в особенности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (АЭНО); состояния усталости, в частности, вызванного множественными склерозами и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостатком солнечного облучения, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил выступает стимулятором аппетита, стимуляции познавательных функций малыми дозами.
65. 65. Сольват уксусной кислоты энантиомера (-)-модафинила или (+)-модафинила, характеризующийся тем, что он образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 9,45; 7,15; 5,13; 4,15; 3,67 (А).
66. 66. Сольват уксусной кислоты энантиомера (-)-модафинила или (+)-модафинила, характеризующийся тем, что он образует спектр рентгеновской дифракции, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 13,30; 12,35; 9,45; 8,48; 7,15; 6,16; 5,41; 5,13; 4,97; 4,86; 4,68; 4,61; 4,42; 4,15; 3,94; 3,80; 3,67; 3,57; 3,53; 3,40; 3,33; 3,30; 3,14; 3,10 (А).
67. 67. Полиморфная форма энантиомера (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначенная как аморфная форма, которая может быть получена способом, включающим нагревание сольвата уксусной кислоты, охарактеризованного в пп.65 и 66, при 120°С в течение 3 ч.
68. 68. Аморфная полиморфная форма левовращающего или правовращающего энантиомера модафинила.
69. 69. Фармацевтическая композиция, включающая левовращающий или правовращающий энантиомер модафинила, охарактеризованный в п.67 или 68, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
70. 70. Левовращающий или правовращающий энантиомер модафинила в полиморфной форме, обозначенной как форма I, который образует спектр рентгеновской дифракции на порошке, содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 8,54; 4,27; 4,02; 3,98 (А).
71. 71. Левовращающий или правовращающий энантиомер модафинила по п.70, где полиморфная форма образует спектр рентгеновской дифракции на порошке, дополнительно содержащий линии интенсивности при межплоскостных расстояниях: 13,40; 6,34; 5,01; 4,68; 4,62; 4,44; 4,20; 4,15; 3,90; 3,80; 3,43 (А).
72. 72. Левовращающий или правовращающий энантиомер модафинила в полиморфной форме, обозначенной как форма I, который образует спектр рентгеновской дифракции на порошке, содержащий рефлексы при углах 2Θ 15,4; 31,1; 33,1 и 33,4°.
73. 73. Левовращающий или правовращающий энантиомер модафинила по п.72, где полиморфная форма образует спектр рентгеновской дифракции на порошке, дополнительно содержащий рефлексы при углах 2Θ 9,8; 20,8; 26,4; 28,3; 28,7; 29,9; 31,6; 32, 34,1; 35,1 и 39°.
74. 74. Фармацевтическая композиция, содержащая левовращающий или правовращающий энантиомер модафинила по пп.70-73 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
75. 75. Фармацевтическая композиция, по существу, состоящая из левовращающего или из правовращающего энантиомера модафинила по любому из пп.70-73 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
76. 76. Полиморфная форма I (-)-модафинила.
77. 77. Полиморфная форма I (+)-модафинила.
78. 78. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную форму I (-)-модафинила или полиморфную форму I (+)-модафинила по пп.76 и 77 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

    - 34 009592
79. 79. Фармацевтическая композиция, по существу, состоящая из полиморфной формы I (-)модафинила или полиморфной формы I (+)-модафинила по любому из пп.76 и 77 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
80. 80. Способ получения полиморфной формы I (-)-модафинила или полиморфной формы I (+)модафинила, включающий стадии:

    a) обеспечения раствора (-)-модафинила или (+)-модафинила, растворенного в горячем растворителе;

    b) быстрого охлаждения раствора со стадии а) для образования кристаллов;

    c) отфильтровывания кристаллов;

    Ф) высушивания кристаллов и

    е) получения кристаллов указанной полиморфной формы I (-)-модафинила или указанной полиморфной формы I (+)-модафинила, где растворитель на стадии а) выбирают из воды, абсолютного этанола, абсолютного этанола плюс 3% (об./об.) воды и денатурированного этанола плюс 3% (об./об. в расчете на общий объем этанола и толуола) воды.
81. 81. Применение полиморфной формы (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначенной как аморфная форма, по любому из пп.67 или 68 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из гиперсомнии, в том числе, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии пациентов, страдающих раком и принимающих анальгетики на основе морфина для облегчения болей; приступов апноэ во сне, чрезмерной сонливости, вызванной болезнью, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, защиты ткани мозга при ишемии, нарушений сознания, в особенности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (ΑΌΗΌ); состояния усталости, в частности, вызванного множественными склерозами и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостатком солнечного облучения, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил выступает стимулятором аппетита, стимуляции познавательных функций малыми дозами.
82. 82. Применение полиморфной формы (-)-модафинила или (+)-модафинила, обозначенной как форма I, по любому из пп.70-73 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из гиперсомнии, в том числе, в частности, идиопатической гиперсомнии и гиперсомнии пациентов, страдающих раком и принимающих анальгетики на основе морфина для облегчения болей; приступов апноэ во сне, чрезмерной сонливости, вызванной болезнью, обструктивных приступов апноэ во сне, нарколепсии; приступов сонливости, приступов чрезмерной сонливости, приступов чрезмерной сонливости, вызванных нарколепсией; расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, защиты ткани мозга при ишемии, нарушений сознания, в особенности нарушений сознания, вызванных болезнью Стейнерта, нарушений внимания, вызванных, например, гиперактивностью (ΑΌΗΌ); состояния усталости, в частности, вызванного множественными склерозами и другими дегенеративными заболеваниями; депрессии, депрессивного состояния, вызванного недостатком солнечного облучения, шизофрении, сменного режима работы, смены часового пояса; расстройств пищевого поведения, при котором модафинил выступает стимулятором аппетита, стимуляции познавательных функций малыми дозами.