KR101050565B1

KR101050565B1 - 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 결정체 형태 및결정체 형태의 제조방법

Info

Publication number: KR101050565B1
Application number: KR1020057011619A
Authority: KR
Inventors: 올리비어 네케브록; 로랑 쿠르부아지에; 스테파니 그라프; 질 세후; 제라드 코퀴에렐; 세바스띠앙 로제; 크리스틴 베쎄리에브르; 프랑크 말렛; 아드리안 잔 반 란게벨드; 르프루스트 피에르
Original assignee: 세팔론 프랑스 (쏘시에떼 빠흐 악시옹 셍플리피에)
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2011-07-19
Also published as: EP2343275B1; CN101012189A; EP2679578B1; EP2679576A2; US20100048720A1; US20100048718A1; UA100964C2; MXPA05006525A; CN101012189B; US20060135621A1; CN1751021A; AU2010212462A1; CA2510096A1; IS7947A; AU2003299349A1; HK1192222A1; JP2006511588A; CA2724305A1; US20060241320A1; CA2510096C

Abstract

본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 결정체 형태의 제조 방법에 관한 것이다: i) 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들 중 하나를 에탄올 이외의 용매에 용해시키는 단계; ii) 상기 모다피닐의 거울상 이성질체를 결정화시키는 단계; iii) 그렇게 하여 얻어진 상기 모다피닐의 거울상 이성질체의 결정체 형태를 회수하는 단계. 본 발명은 또한, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 제조 방법에 관한 것이다

모다피닐, 광학, 거울상 이성질체, 결정체, 제조방법

Description

모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 결정체 형태 및 결정체 형태의 제조방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF CRYSTALLINE FORMS AND CRYSTALLINE FORMS OF OPTICAL ENANTIOMERS OF MODAFINIL}

본 발명은 모다피닐의 거울상 이성질체(enantiomer)들의 결정체 형태를 얻기 위한 방법 및 이 방법에 따라 얻을 수 있는 상기 결정체 형태들에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (±)모다피닐산으로부터 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

미국특허 제4,177,290호에는, 중추신경계를 자극하는 성질을 갖는 화합물로서, (±)2-(벤즈히드릴설피닐)아세트아미드 또는 (±)2-[(디-페닐메틸)설피닐]아세트아미드로도 알려져 있는 라세미 형태의 모다피닐이 기재되어 있다.

미국특허 제4,927,855호에는 모다피닐의 두 광학 거울상 이성질체들이 기재되어 있다. 보다 특정적으로는, 좌회전성(laevorotatory) 거울상 이성질체와, 과다수면장애 및 알츠하이머 병과 관련된 질병의 치료에 있어서 항우울제 또는 자극제(stimulant)로서의 그 사용이 기재되어 있다. 이 문헌에 기재된, (±)모다피닐산 또는 (±)벤즈히드릴설피닐아세트산으로부터 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들을 제조하는 방법을, 아래의 합성 개략도에 예시한다:

이 방법은, 첫번째 단계에서 광학 활성시약인 α-메틸벤질아민과의 부분 입체 이성질체(diastereoisomer)의 형성을 통하여 (±)모다피닐산의 광학 거울상 이성질체들의 분리(resolution)를 수행하는 것을 포함한다.

(-)-α-메틸벤질아민-(-)-벤즈히드릴설피닐 아세테이트는 그 다음에 산 가수분해에 의해 (-)-벤즈히드릴설피닐아세트산으로 전환된다. 후자는 디메틸 설페이트의 존재 하에 에스테르화되고, 그 다음에 암모니아(기체)의 존재 하에 아미드로 전환된다. 모다피닐의 (-) 또는 l(좌회전성) 거울상 이성질체는, 이 방법을 통해, 각 단계에 대응하는 수율에 기초하여 계산했을 때, (±)모다피닐산에 대하여 상대적으로 5.7%의 전체 수율로 얻어진다. 용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상(non-superimposable mirror image)들인 입체 이성질체(stereo isomer) 분자들을 말하는 것이다. 거울상 이성질체들은 전형적으로 (+) 및 (-) 또는 (d) 및 (l)을 사용하여 명시되는데, 이는 키랄 센터(chiral center)에서의 광학 회전력을 나타낸다.

입체 이성질체성(stereoisomerism)은 또한 (D) 또는 (L)에 의해, 또는 (R) 또는 (S)에 의해 표시될 수도 있으며, 이것들은 절대적 배열(absolute configuration)의 기술이다.

이하에서, 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체는, 구별없이, l 또는 (-)거울상 이성질체로서 언급될 것이며, 그에 대하여 우회전성(dextrorotatory) 거울상 이성질체는 d 또는 (+)거울상 이성질체로서 언급될 것이다.

모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 다른 결정체 형태들이 얻어질 수 있는 방법이 이제 발견되었다. 보다 특정적으로, 본 발명자들은, 얻어진 결정체 형태가 사용된 결정화 용매의 성질에 주로 의존한다는 것을 밝혀내었다.

본 명세서의 목적상, 용어 "결정체 형태(crystalline form)"는, 구별없이, 다형성 형태(polymorphic form) 또는 용매화물(solvate)을 말하는 것이다.

"다형성 형태(polymorphic form)"란, 특징적인 결정체 표식(signature)을 갖는, 용질의 분자만 포함하는 유기화된 구조를 의미하는 것이다.

용어 "용매화물(solvate)"은 특징적인 결정체 표식을 갖는, 용질 분자 및 용매 분자 양자 모두를 포함하는 유기화된 구조에 관한 것이다. 용매 한 분자에 대해 용질 한 분자를 갖는 용매화물을 진정(true) 용매화물이라 부른다.

또한, 본 발명자들은, 미국특허 제4,177,290호에 기재된 조건에 따라 제조된 l-모다피닐 및 d-모다피닐이, 형태 I로서 기재된 하나의 다형성 형태의 모양으로 얻어진다는 것을 밝혀냈으며, 이는 정상 온도 및 압력 조건 하에서 열역학적으로 가장 안정한 다형성 형태에 대응된다.

형태 I은 아래의 X-선 회절 스펙트럼을 가지며, 여기에서 d는 평면사이 간격을 나타내고, 비(I/Io)는 상대적 강도를 나타낸다.

회절분석기: 미니플렉스 리가쿠(엘렉시언스)(Miniflex Rigaku(Elexience))

표제 화합물의 결정체 형태들은 일반적으로, 서로 매우 다른 물리적, 약학적, 생리학적 및 생물학적 성질들을 갖는다.

이러한 측면에서, 광학적으로 활성인 모다피닐의 결정체 형태들, 특히 다형성 형태들은, 그것들이 형태 I에 비하여 상이하고 유리한 물성들을 갖는다는 점에 서 흥미롭다.

다른 측면에 따르면, (±)모다피닐산으로부터 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들을 제조하는 새로운 방법이 이제 발견되었으며, 이 방법은, 미국특허 제4,927,855호에 기재된 것보다 현저하게 월등한 수율 및 광학 순도로, 각각의 거울상 이성질체를 분리하는 데에 사용될 수 있다.

특히 유리한 방식으로, 제조 스케일에 유리하게 적용할 수 있는 분별결정에 의한 (±)모다피닐산의 두 광학 거울상 이성질체들의 분리 방법이 이제 개발되었다.

이 (±)모다피닐산 분리 방법은 많은 잇점을 갖는다:

- 그 추가 제조가 거의 10% 이상의 손실을 포함하는 고비용의 키랄 중간체의 사용을 피할 수 있다(De Min., M., Levy, G. 및 Michwater J.-C., 1988, J. Chem. Phys. 85, 603-19).

- 부분 입체 이성질체 염들의 형성을 통한 종래의 분리를 이용하는 방법과는 반대로, 두 거울상 이성질체들이 직접 얻어진다.

- 모액의 연속적인 재활용의 결과로서, 수율은 이론정량적이다.

- 조(crude) 거울상 이성질체 결정의 정제가 쉽다.

본 발명은 따라서, 모다피닐의 거울상 이성질체들의 결정체 형태의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들, 특히 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체의 신규 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

· l-모다피닐 다형체(polymorph)들의 제조 방법

상기 목적들 및 다른 목적들은, 본 발명에 의해 달성되는데, 보다 특정적으로는, 첫번째 측면에서, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 결정체 형태의 제조 방법에 관한 것이다:

i) 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들 중 하나를 에탄올 이외의 용매에 용해시키는 단계,

ii) 상기 모다피닐의 거울상 이성질체를 결정화시키는 단계, 및

iii) 그렇게 하여 얻어진 상기 모다피닐의 거울상 이성질체의 결정체 형태를 회수하는 단계.

본 발명의 목적을 위하여, "재결정화 용매"로도 언급되는, 상기 방법 중 i)단계에서 사용되는 상기 용매는, 바람직하게는 대기압에서, 상기 모다피닐의 광학 거울상 이성질체의 결정화를 일으킬 수 있는 용매이다. 다르게 말하자면, 그것은, 상기 거울상 이성질체들 중 적어도 하나와, 주어진 압력하에서,

- 첫번째 온도 및 농도 영역에 있어서, 용매 A의 묽은 용액 내에 상기 거울상 이성질체들 중 적어도 하나를 포함하는 단일상(monophase)계를 형성할 수 있고,

- 전자와는 다른 두번째 온도 및 농도 영역에 있어서, 포화 용액의 존재 하에 상기 거울상 이성질체의 결정들을 포함하는 제2의 2상(two-phase) 계를 형성할 수 있으며,

상기 두 영역들은, 상기 거울상 이성질체의 T(℃) = 고려된 압력에서의 f(거울상 이성질체 농도)의 용해도 곡선에 의해 서로 분리되는, 임의의 용매 A를 포함한다.

일반적으로, ii)단계에서의 상기 결정화는, 상기 온도 및 농도를 바꾸므로써 상기 단일상 계를 상기 2상 계로 변화시키는 것을 포함한다.

본 발명에 따른 재결정화 방법에 적합할 수 있는 용매의 비제한적인 예시로서, 특히, 알코올성 용매, 카르복시산 에스테르 용매, 에테르 용매, 염화물 용매, 방향족 용매, 및 저급 지방족 케톤 용매를 언급할 수 있다. 다른 용매들은, 예컨대, 카르복시산 용매, 비양성자성 극성 용매, 지환족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 카보네이트, 헤테로방향족 화합물 및 물이다.

알코올성 용매들 중에서, 특히, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 1,2-프로판디올 및 t-아밀 알코올과 같은 저급 알킬 알코올이 언급될 수 있으며, 메탄올, 프로판올 및 이소프로판올이 특히 바람직하다.

카르복시산 에스테르 형태의 용매들 중에서, 특히, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 및 에틸 포르메이트와 같은 알킬 포르메이트와 같은 알킬 아세테이트가 언급될 수 있으며, 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다.

유용한 에테르 재결정화 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디부틸에테르, 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르 및 테트라히드로피란이며, 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다.

염화물 용매들 중에서는, 염화 탄화수소, 특히, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 및 클로로벤젠과 같은 염화 방향족 화합물이 언급될 수 있다.

방향족 용매의 예로서, 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌 또는 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌의 혼합물, 메톡시벤젠, 니트로벤젠, 트리플루오로톨루엔 및 톨루엔이 언급될 수 있으며, 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌이 특히 바람직하다.

유용한 케톤 용매는, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 부탄-2-온, 시클로펜타논, 이소부틸메틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논과 같은 용매이다.

카르복시산 용매의 예로서, 특히 아세트산이 언급될 수 있다.

헤테로방향족 용매의 예로서, 특히 피리딘이 언급될 수 있다.

비양성자성 극성 용매의 예로는, 특히, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 4-메틸모르폴린, N,N-디메틸아세트아미드, 니트로메탄, 트리에틸아민, N-메틸-피롤리돈(NMP)이 있다.

지방족 탄화수소의 예로는, 특히 헵탄, 2,2,4-트리메틸펜탄이 있다.

지환족 탄화수소의 예로는, 특히 시클로펜탄, 시클로헥산이 있다.

카보네이트의 예로는, 특히 디메틸카보네이트와 같은 알킬 카보네이트가 있다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 결정화 용매는 아세톤, 메탄올, 1-4 디옥산, 에틸 아세테이트, 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌의 혼합물들, 이소프로판올, n-프로판올, 디메틸카보네이트, 테트라히드로푸란, 클로로포름 및 메틸에틸케톤, 물 및 알코올/H₂O 혼합물들로부터 선택된다.

따라서, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 결정체 형태들은 특정 용매 내에서의 상기 거울상 이성질체들의 재결정화에 의해 얻어질 수 있으며, 여기에서 그 본질적 성질(nature) 및 어쩌면 결정화의 조건들이, 얻어지는 결정체 형태의 종류를 주로 결정한다.

작용기 및 전자-흡인 또는 전자-방출 치환기와의 상호작용을 통하여, 재결정화 용매는, 주어진 결정화 조건 하에서 특정 결정체를 야기하는 어떤 분자 배열을 사실상 촉진시킨다.

일반적으로, i)단계에서 사용되는 재결정화 용매는, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체가 용매 내에서 완전히 용해될 때까지, 특히 환류 하에서 가열된다. 비록 i)단계에서의 모다피닐의 광학 거울상 이성질체 농도가 결정화를 위한 임계적 인자는 아니지만, 그러나, 문제되는 재결정화 용매 중의 포화 농도에 가까운 모다피닐의 광학 거울상 이성질체 농도의 존재 하에 작업하는 것이 바람직하다.

일 구체예에 따르면, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체는 환류 하에 용매를 가열하므로써 용해되며, 그 다음에 상기 광학 거울상 이성질체의 추가적인 양이, 포화를 달성할 수 있는 방법으로 나누어져 투입된다. 완전한 용해를 보장하고자, 추가적인 용매가 투입될 수도 있다.

다른 구체예에 따르면, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체는 환류 하에 가열된 용매 중에 현탁되며, 그 다음에 용매의 추가적인 양이, 균질 용액을 얻어서 포화를 달성할 수 있도록 나누어져 투입된다.

ii)단계에서의 상기 모다피닐의 광학 거울상 이성질체의 결정화 공정은, 당업자들에게 알려진 기술들, 즉, 용액의 냉각, 용매 일부의 증발, 반용매의 투입, 또는 얻고자 하는 것과 같은 결정체를 갖는, 광학적으로 활성인 모다피닐의 결정을 용액에 시딩(seeding)하는 것을 이용하여 가속화될 수 있다. 가장 보편적으로는, 균질 현탁액 및 각 결정자(crystallite) 주변 모액의 신속한 갱신(renewal)을 얻기 위하여, 결정화 공정 내내 혼합물이 지속적으로 교반된다.

본 발명에 따른 방법에 있어서 결정화 공정은 열역학적(thermodynamic) 또는 동역학적(kinetic) 조건 하에 수행될 수 있다.

본 명세서의 목적상, "열역학적 조건 하에서의 결정화"란, l- 또는 d-모다피닐의 결정들의 존재 하에, 균질 용액과 포화 용액 사이에 평형이 유지되는 조건 하에 수행되는 결정화를 의미한다.

예컨대, 열역학적 결정화는 i)단계에서 얻어진 용액을 서냉시키므로써, 전형적으로는 용액이 주위 온도로 냉각되도록 방치하거나, 또는 바람직하게는 0.75℃/분, 더 바람직하게는 0.6℃/분, 보다 더 바람직하게는 0.5℃/분 보다 작거나 같은 냉각 속도 또는 냉각 구배를 적용하므로써, 수행될 수 있다.

"동역학적 조건 하에서의 결정화"란, 본 명세서의 목적상, l- 또는 d-모다피닐의 결정들의 존재 하에서의 균질 용액과 포화 용액 사이의 평형이 갑자기 후자의 2상(two-phase) 영역으로, 즉, 결정의 형성으로 대체되는 결정화를 의미한다.

예시에 의하면, 동역학적이라 부를 수 있는 결정화는, 특히 i)단계에서 얻어진 용액을 급냉시키므로써, 예컨대 300℃/분의 냉각 구배를 걸어 주므로써, 또는 반용매의 투입에 의한 침전화(precipitation)에 의해서, 수행될 수 있다.

예시적이고 비제한적인 예에 의하면, 이들 두가지 열역학적 또는 동역학적 결정화는, 본 명세서에서 서냉 또는 급냉에 의해 영향받는다.

용매의 증발 또는 침전화와 같이, 동역학적 및/또는 열역학적 조건을 얻을 수 있는 다른 결정화 기술도 물론 본 발명에 따른 방법의 범위 내에 속한다.

따라서, 특정 구체예에 따르면, ii)단계에서의 결정화는, 가능하게는 원하는 결정체 형태의 시드(seed) 결정의 존재 하에, 침전화에 의해 수행될 수 있다.

본 발명자들은 또한, 결정화가 동역학적 조건 하에서 수행되는지 또는 열역학적 조건 하에서 수행되는지에 따라, 어떤 용매들은 상이한 결정체 형태들을, 보다 특정적으로는 다형성 형태들을 야기할 수 있다는 것을 알아내었다.

특히 유리한 구체예에 따르면, 결정화는 i)단계에서 얻어진 용액을 냉각시키는 것을 포함한다.

적용가능한 바와 같이, 첫번째 모드에서, 냉각은 빠르며, 일반적으로 i)단계에서 얻어진 용액을, 빙수조와 같은 0℃의 또는 그 이하의 수조 내에서, 용액의 결정화를 완결할 수 있을 정도로 충분한 시간동안 퀀칭(quenching)시키는 것, 또는 예컨대 -1℃ 내지 -5℃/분 사이의 온도 구배로 재냉각시키는 것에 대응한다.

두번째 구체예에 따르면, 냉각은 느리다. 이 경우에는, 용액은 일반적으로 용매의 환류 온도에서 주위 온도까지 냉각되도록 방치되거나, 또는 용액은, 바람직하게는 -0.1℃/분 내지 -0.8℃/분 사이의, 보다 바람직하게는 -0.5℃/분에 근접한 냉각 구배로 냉각되어, 일반적으로 15 내지 20℃의 온도로 떨어진다.

본 발명에 따른 용매/반용매의 바람직한 조합 중에서, 특히, 물/아세톤, 아세토니트릴/물, 에탄올/물, 메탄올/물, 아세트산/물의 조합이 언급될 수 있다.

최종적으로, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체의 결정체 형태들은, 여과 및 원심분리와 같은 통상의 방법들을 사용하여 분리될 수 있다.

비제한적인 예시로서, 본 발명에 따른 제조 방법은, 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체를 사용하여, 보다 특정적으로 실행된다.

특정 구체예에 따르면, 본 발명의 방법에 따라 얻어진 결정체 형태는 다형성 형태이다.

이러한 관점에서, 일반적으로, 주어진 화합물의 (l) 및 (d) 거울상 이성질체들 각각은, 같은 실험 조건 하에서 재결정되면 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼들을 갖는 결정체 형태들을, 특히 다형성 형태들을 생기게 한다는 점이 주목될 것이다.

이러한 관점에서, 특히 J. Bernstein의 연구결과인 "분자 결정에서의 다형성", 2002, University Press, Oxford, UK, 및 G. Coquerel의 발표물인 Enantiomer, 2000; 5(5): 481-498, Gordon and Breach Science Publishers가 참고되어야 한다.

이러한 관점에서, 이하에서 설명된 좌회전성 형태와 결정체 형태의 X-선 회절 스펙트럼들이 동일하고, 그 역 또한 성립하는 좌회전성 형태는, 본 발명의 일부분을 형성한다.

이어지는 내용에서, 형태 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 다형성 형태들은 또한, 좌회전성 거울상 이성질체로부터 얻어진 CRL 40982 형태 I, II, III, IV, V 및 우회전성 거울상 이성질체로부터 얻어진 CRL 40983 형태 I, II, III, IV, V를 포함한다.

형태 I

이 내용에서, 아세톤, 에탄올, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트 및 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌의 혼합물로부터 선택된 용매를 사용하고, 서냉에 의한 결정화 단계를 사용하는 방법으로, 형태 I 또는 CRL 40982 형태 I을 얻게 된다.

메탄올, 물 또는 알코올/물 혼합물, 특히 메탄올/물 및 에탄올/물로부터 선택된 용매를 사용하고, 급냉에 의한 결정화 단계를 사용하는 방법으로, 형태 I 또는 CRL 40982 형태 I을 얻게 된다.

동일하게 바람직한 본 발명의 다른 변형예에 따르면, 메탄올을 사용하고, 메탄올에 대한 반용매로서 냉수를 투입하는 것을 통해 침전화시키는 것에 의한 결정화 단계를 사용하는 방법으로, 형태 I을 얻게 된다.

형태 II

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, i)단계에서 이소프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로판올, 또는 톨루엔으로 변성된 에탄올로부터 선택된 용매를 사용하고, 급냉에 의한 결정화 단계를 사용하는 방법으로, 형태 II 또는 CRL 40982 형태 II로서 기재되는 다형성 형태를 얻게 된다.

본 발명의 방법의 일 변형예에 따르면, 형태 II는 이소프로판올로부터 서냉에 의해서도 또한 얻어질 수 있다.

또한, 이소프로판올로부터의 형태 II의 제조는 결정화의 조건(열역학적 또는 동역학적)에 의존하지 않는다고 말할 수도 있다.

형태 III

본 발명에 따른 방법의 다른 변형예에 따르면, i)단계에서 사용된 용매는 아세톤이고, 결정화 단계 ii)는 급냉시키는 것을 포함하며, 이에 의하면, 형태 III 또는 CRL 40982 형태 III으로서 기재되는 다형성 형태를 확실히 얻게 된다.

형태 IV

본 발명에 따른 방법의 일 변형예로서, i)단계에서 사용된 용매는 테트라히드로푸란, 클로로포름 및 메틸에틸케톤으로부터 선택되고, 결정화 단계 ii)는 용액을 서냉시키는 것을 포함하며, 그 결과로서, 형태 IV 또는 CRL 40982 형태 IV로서 기재되는 다형성 형태가 얻어진다.

사용된 용매의 본래 성질에 따라, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 재결정화 공정은 용매화물의 생성을 야기할 수 있다.

형태 V

본 발명에 따른 방법의 일 변형예로서, i)단계에서 사용된 용매는 2-펜타논 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 결정화 단계 ii)는 용액을 2-펜타논 중에서 서냉시키고, THF 중에서 급냉시키는 것을 포함하며, 그 결과로서, 형태 V로서 기재되는 다형성 형태가 얻어진다.

디메틸카보네이트 용매화물

또한, 본 발명의 특정 구체예에 따르면, i)단계에서 사용된 용매가 디메틸카보네이트이고, 재결정이 서냉으로 구성될 때, 디메틸카보네이트 (-)-모다피닐 용매화물이 얻어진다.

아세트산 용매화물

본 발명의 특정 구체예에 따르면, i)단계에서 사용된 용매가 아세트산이고, 재결정이 급냉 또는 서냉으로 구성될 때, 아세트산 용매화물이 얻어진다.

· (-)-모다피닐의 다형성 형태들

본 발명은 또한, 평면사이 간격: 11.33, 8.54, 7.57, 7.44, 4.56, 3.78, 3.71Å에 대한 강도 피크들을 포함하고, 특히 8.54, 7.57, 7.44, 4.56, 3.78, 3.71Å의 평면사이 간격에 대응하는 강도 피크들이 특징인 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, CRL 40982 형태 II로서 기재되는 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체의 다형성 형태에 관계된다.

보다 상세하게는, X-선 회절 스펙트럼은 아래와 같으며, 여기에서 d는 평면사이 간격을 나타내고, I/Io는 상대 강도를 나타낸다:

회절분석기: 미니플렉스 리가쿠(엘렉시언스)

본 발명은 또한, 다음의 평면사이 간격 d: 13.40, 12.28, 8.54, 7.32, 6.17, 5.01, 4.10, 3.97, 3.42, 3.20Å에서 강도 피크들을 포함하고, 평면사이 간격: 12.28, 8.54, 5.01, 4.10, 3.97, 3.42, 3.20Å이 가장 특징적인 강도 피크들에 대응하는 X-선 회절 스펙트럼에 의해 특징되어지는, CRL 40982 형태 III으로서 기재되는 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체의 다형성 형태에 관계된다.

이 내용에서, 보다 특정적으로 본 발명은, d가 평면사이 간격을 나타내고, I/Io가 상대 강도를 나타내는, 아래의 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 (-)-모다피닐의 형태 III에 관계된다:

회절분석기: 미니플렉스 리가쿠(엘렉시언스)

본 발명은 또한, 평면사이 간격: 12.38; 8.58; 7.34; 6.16; 5.00; 4.48; 4.09; 3.66Å에서 강도 피크들을 포함하고, 가장 특징적인 피크들이 평면사이 간격: 12.38; 8.58; 7.34; 5.00; 4.09Å에 대응하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, CRL 40982 형태 IV로서 기재되는 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체의 다형성 형태에 관계된다.

보다 상세하게는, (-)-모다피닐의 형태 IV는, d가 평면사이 간격을 나타내고, I/Io가 그 평면사이 간격에서의 강도 피크들을 포함하는 상대 강도를 나타내는, 아래의 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 한다:

회절분석기: 시멘스 AG(Siemens AG)

본 발명은 또한, 평면사이 간격 9.63, 5.23; 5.03, 4.74, 4.66, 4.22, 4.10, 3.77Å에서 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, CRL 40983 형태 V로서 언급되는 모다피닐의 우회전성 거울상 이성질체의 다형성 형태에 관계된다.

회절분석기: 브루커 GADDS(Bruker GADDS)

본 발명은 또한, d가 평면사이 간격을 나타내고, I/Io가 상대 강도를 나타내는, 아래의 회절 스펙트럼으로 특징되어지는 (-)-모다피닐의 디메틸카보네이트 용매화물에 관계된다:

회절분석기: 시멘스 AG

본 발명은 또한, 평면사이 간격: 9.45; 7.15; 5.13; 4.15; 3.67(Å)에서 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 재결정화 방법에 의해 얻어질 수 있는 모다피닐의 좌회전성 및 우회전성 거울상 이성질체의 아세트산 용매화물에 관계된다.

회절분석기: 브루커 GADDS

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 모다피닐의 거울상 이성질체들 중 하나의 제1 결정체 형태를, 전자와는 다른 제2 결정체 형태로 전환시키는, 다음의 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다:

i) 상기 모다피닐의 거울상 이성질체의 결정체 형태를 용매 중에 현탁시키는 단계;

ii) 얻어진 상기 결정체 형태를 회수하는 단계.

본 방법에 적절한 용매로, 특히 아세토니트릴이 언급될 수 있다.

일반적으로, 초기 결정체 형태는 충분히 긴 시간동안 균질화 온도보다 낮은 온도에서 현탁액 중에 있게 되어, 그 초기 형태가 전적으로 전환되도록 한다. 용매 본래의 성질, 초기 결정체의 형태 및 매질의 온도에 따라서, 이 기간은 특정적으로 달라질 수 있다. 통상적으로 결정체 형태는, 대기압 하의 주위 온도에서 최소한 24시간동안 현탁액 중에 있게 되며, 가장 보편적으로는 약 72시간동안이다.

본 발명의 예시는 (-)-모다피닐을 사용하여 수행된다.

여기에서, 본 발명의 특정 구체예에 따르면, 상기 방법은 i)단계에서 아세토니트릴 중의 형태 I을 사용하며, 그 결과, (-)-모다피닐의 아세토니트릴 용매화물이 얻어진다.

예시로서, 형태 I은 대기압 하에서 현탁액 중에 수일간 있게 되며, 바람직하게는 주위 온도에서 3일간 있게 된다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 재결정화 방법을 통해 얻어질 수 있는 (-)-모다피닐의 아세토니트릴 용질에 관계된다. 이는, d가 평면사이 간격을 나타내고, I/Io가 상대 강도를 나타내는, 아래의 회절 스펙트럼으로 특징되어진다:

회절분석기: 시멘스 AG

· (-)-모다피닐과 (+)-모다피닐 각각의 다형성 형태 II, III, IV 및 V를 포함하는 약제학적 조성물

본 발명은 또한, 다형성 형태인 (-)-모다피닐의 CRL 40982 형태 II, CRL 40982 형태 III, CRL 40982 형태 IV 또는 CRL 40982 형태 V, 및 CRL 40983 형태 II, CRL 40983 형태 III, CRL 40983 형태 IV 및 CRL 40983 형태 V를, 가능하게는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 각각 포함하는 약제학적 조성물에 관계된다.

이들 조성물들은, 경구적으로, 점막(예컨대, 눈, 코, 폐, 위, 창자, 직장, 질 또는 비뇨기관의 점막)을 통해, 또는 비경구적으로(예컨대, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 또는 복강내로) 투여될 수 있다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제(tablet), 알약(pill), 겔럴(gelule) 또는 즉시 방출성 또는 조절 방출성 과립의 형태, 분말, 캡슐, 겔 또는 에멀젼 중의, 또는 액체의 현탁물의 형태, 또는 리오필리세이트(lyophilisate)로서, 또는 바람직하게는 정제, 캡슐, 겔 중의, 또는 액상 현탁물의 형태로 경구투여된다. 투여용 담체(vehicle)는, 다형성 형태들의 안정성을 보장할 수 있을 만한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함할 수 있다(에컨대, 오일 중의 다형체 현탁물).

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (-)-모다피닐과 (+)-모다피닐 각각의 다형성 형태 II, III, IV 또는 V, 및 가능하게는 이들 각각 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합물로서 포함한다.

경구투여용 고체 조성물은 활성 성분에 하나 이상의 첨가제, 특히 충전제, 및 적절하다면 결합제, 박리제, 윤활제, 계면활성제 및 유화제, 용해제, 착색제, 설탕 대체제 또는 맛 개질제를, 상기 혼합물과 함께 투입하므로써, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로 성형된다.

충전제의 예시는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨; 예컨대 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분과 같은 셀룰로스에 기초한 제제를 포함한다.

결합제의 예시는 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 포비돈, 코포비돈, 덱스트란, 덱스트린, 시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 그 유도체를 포함한다.

설탕 대체제의 예시는 아스파탐, 사카린 및 소듐 시클라메이트를 포함한다.

맛 개질제의 예시는 코코아 분말, 식물 형태의 민트, 방향성 분말, 오일 형태의 민트, 보르네올(borneol) 및 분말형 계피를 포함한다.

계면활성제 및 유화제의 예시는 특히 폴리소르베이트 20, 60, 80, 수크로에스테르(7-11-15), 폴록사머 188, 407, PEF 300, 400 및 솔비탄 스테아레이트를 포함한다.

용해제의 예시는 미글리올 810, 812, 글리세라이드 및 그 유도체들 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

박리제의 예시는, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르멜로스 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 후자의 염을 포함한다.

윤활제의 예시는 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴 마그네슘 푸마레이트, 베헨산(behenic acid) 및 그 유도체들을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한, (-)-모다피닐과 (+)-모다피닐 각각의 다른 결정체 형태 또는, 특히, 형태 III, 형태 II, 형태 IV 및 형태 V와 같은 모다피닐의 하나 이상의 다른 다형성 형태와의 혼합물로서, 형태 I 및/또는 다른 활성성분 또는 비활성성분을 포함한다.

본 발명의 목적상, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 용매, 분산매, 항균 및 항박테리아제, 등장제(isotonic agent) 및 흡수-지연제를 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질들을 위한 이러한 매질 및 제제들은 당업자들에게 잘 알려져 있다.

본 발명은 또한, 과다수면, 특히 특발성 과다수면 및 통증경감을 위해 모르핀 진통제로 치료받는 암 환자의 과다수면; 수면 무호흡(sleep apnoeas), 질병 관련 과다 졸림(somnolence), 폐쇄 수면 무호흡, 발작수면; 졸림, 과다 졸림, 발작수면 관련 과다 졸림; 파킨슨 병과 같은 중추신경계 장애; 허혈에 대한 뇌 조직 보호, 각성 장애, 특히 슈타이너트 병 관련 각성 장애, 예컨대 과다활동(ADHD)과 관련된 주의력 장애; 특히 다중경화 및 다른 퇴행성 질병과 관련된, 피로상태; 우울증, 일광 노출 부족, 정신분열, 순환 교대 근무 및 시간 변동과 관련된 우울상태; 모다피닐이 식욕촉진제로서 작용하는 경우에 있어서의 식사 장애, 저투여량에서의 인지기능의 자극으로부터 선택되는 상태의 예방 및/또는 치료용으로 의도된 약제의 제조를 위한 (-)-모다피닐의 CRL 40982 형태 II, CRL 40982 형태 III, CRL 40982 형태 IV 또는 CRL 40982 형태 V, 및 (+)-모다피닐의 CRL 40983 형태 II, CRL 40983 형태 III, CRL 40983 형태 IV 또는 CRL 40983 형태 V 각각의 사용에 관계된다.

· 광학적 활성 모다피닐의 제조방법

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, (±)모다피닐산으로부터 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들을 제조하는 방법에 관한 것이다:

i) (±)모다피닐산의 두 광학 거울상 이성질체들을 분리하고, 상기 거울상 이성질체들 중 적어도 하나를 회수하는 단계,

ii) 얻어진 상기 두 거울상 이성질체들 중 하나를, 염기 존재 하에 저급 알킬 할로포르메이트 및 알코올과 접촉시켜 두는 단계,

iii) 상기 생성물을 회수하는 단계,

iv) iii)단계에서 얻어진 에스테르를 아미드로 전환시키는 단계,

v) iv)단계에서 얻어진 생성물을 회수하는 단계.

바람직하게는, 상기 저급 알킬 할로포르메이트는 저급 알킬 클로로포르메이트이고, 더 바람직하게는, 메틸 클로로포르메이트를 포함한다.

유리하게는, 모다피닐산의 에스테르화를 일으키기 위해 본 방법에서 사용되는 상기 저급 알킬 할로포르메이트, 그 중에서도 특히 메틸 클로로포르메이트는, 종래 기술인 US 제4,927,855호의 방법에서 기재된 디메틸 설페이트보다 독성이 덜하면서, 동등하거나 더 좋은 수율을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 산업적 활용에 있어서 사용하기가 더 용이하고, 더 적합하다.

바람직하게는, ii)단계에서 조작은, 광학적으로 활성인 모다피닐산에 대하여 균등몰 양의 저급 알킬 할로포르메이트 및 염기의 존재 하에서 이루어진다.

유기 염기를 사용하는 것이 특히 바람직하며, 질소 함유 염기를 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.

특히 바람직한 염기로서, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디에틸메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이 특히 언급될 수 있다.

바람직하게는, ii)단계에서 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 지방족 알코올이고, 메탄올이 특히 바람직하다.

특정 구체예에 따르면, ii)단계에서 얻어지는 에스테르는 얼음물의 첨가에 의해 결정화된다.

iv)단계에서 에스테르의 아미드로의 전환은, 바람직하게는 가암모니아분해(ammonolysis), 즉 암모니아로의 처리로 이루어진다.

여기에 있어서, 일반적으로는 과량의 암모니아로 작업하는 것이 바람직하다.

본 발명의 특히 유리한 변형예에 따르면, 암모니아는 기체 형태로 사용된다.

바람직한 구체예에 있어서, 가암모니아분해 반응은 극성 용매 내에서, 바람직하게는 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 지방족 알코올과 같은 양성자성 용매 내에서 수행되며, 메탄올이 특히 바람직하다.

iii)단계에서의 (+) 또는 (-)모다피닐산 에스테르 및 iv)단계에서의 각각의 (+) 또는 (-)모다피닐은, 당업자들에게 알려진 종래의 방법들을 사용하여 회수된다.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들의 제조 방법에 관한 것이다:

a. 선택적(preferential) 결정화 공정에 따라 (±)모다피닐산 또는 그 염들의 두 광학 거울상 이성질체들을 분리하는 단계,

b. 상기 분리된 거울상 이성질체들을 아미드로 전환시키는 단계,

c. 얻어진 상기 모다피닐 거울상 이성질체를 회수하는 단계.

바람직한 구체예에 따르면, b)단계는 다음의 두 단계로 수행된다:

b1) 상기 거울상 이성질체들을 저급 알킬 에스테르로 전환시키는 단계,

b2) b1)단계에서 얻어진 상기 생성물을 아미드로 전환시키는 단계.

특히 바람직한 구체예에 따르면, b1)단계는, 앞서 설명한 조건 하에서, 저급 알킬 할로포르메이트, 알코올 및 염기의 존재 하에 수행된다.

특히 유리한 구체예에 따르면, b1)이 메틸 클로로포르메이트, 염기 및 알코올의 존재 하에 수행되고, c1)이 앞서 설명한 바와 같은 가암모니아분해를 포함하는 경우, 선택적 결정화에 의해 (±)모다피닐산이 분리되는 본 방법은 일반적으로 25% 수준의 전체 수율을 가져온다. 따라서, 본 방법에 의해 특히 얻어지는 (-)-모다피닐 거울상 이성질체의 수율은, US 제4,927,855호에서 얻어진 것보다 현저히 크다.

선택적 결정화 기술은 실험실 및 산업계에서 널리 사용되는 기술이다.

이 방법은, 주어진 온도 범위 D_T에 걸쳐 용매 A 중에서 고체 라세미체 혼합물(conglomerate)을 형성하는, R 및 S로 지칭되는 두 키랄 화합물들의 교대(alternate) 결정화에 기초한다. 이는, 이 온도 범위 내에서 용액과 열역학적 평형에 있는 두 거울상체(antipode)들의 임의의 혼합물은, 각각이 같은 배열을 갖는 분자들만을 포함하는 두 종류의 결정들을 포함하며, 이들에는 용매 분자들(용매화물)이 도입되거나 도입되지 않을 수 있음을 의미한다. 고체상태에서의 혼화성이 없다면, 그러한 고체 라세미체 혼합물의 존재는, 이어지는 과정에서 적어도 온도 범위 D_T 동안 및 용매 A의 경우에 있어서, 암묵적으로 허용된다.

두 종류의 인자가 광학적 거울상체의 결정화에 영향을 미치는데, 하나는 3성분 비균질성 평형(ternary heterogeneous equilibria)과 관련된 매개변수들이며, 다른 하나는 결정화의 동역학(kinetics)에 영향을 끼치는 인자들이다.

3성분 비균질성 평형과 관련된 매개변수들은 다음을 포함한다:

- 각 온도에서 침적되는 고체 화학종을 위한 결정화 표면의 위치, 및 보다 특정적으로는, s(+) 라세미 혼합물 및 거울상체 s(+) = s(-)의, 온도에 따른 안정상 및 준안정상(metastable phase)의 용해도, 및 용해도의 비 α= s(±)/s(+).

- 고체 용액, 라세메이트, 라세미 용매화물, 활성 용매화물 및 결정화된 고체의 다형성 변종들에 대한, 안정 영역 및 준안정 영역의 정도.

결정화의 동역학에 작용하는 인자들은 다음을 포함한다:

- 실험자에 의해 변경될 수 없는, 분자 사이의 결합과 관련된, 결정에 대해 내부적인 인자들.

- 용매의 본래 성질, 불순물의 본래 성질 및 농도, 시간에 대하여 얻어지는 과포화, 온도 범위 D_T, 교반 속도 및 방식, 핵의 질량 및 입자 크기, 벽면 효과 등의, 실험자에 의해 변경가능한 외부적인 인자들.

이들 두 종류의 인자들은 수율, 얻어지는 상의 순도 및 분리 조작의 수행에 직접적으로 영향을 미친다. 여과의 실행가능성 또한, 입자 크기의 분포(spectrum) 및 결정의 기질(habit), 현탁액의 점도, 용매의 증기압, 거울상체 각각의 과포화 및 준안정적 성질의 진정(true) 라세메이트의 존재 가능성에 의존한다. 이들 선택사항들은 또한 거울상체의 라세미화 또는 분자의 분해(degradation)의 동역학에 영향을 미칠 수 있다.

거울상체의 쌍(R 및 S)과 용매(A)를 포함하는 각 조합물에 대해서, 동역학에 영향을 끼치는 인자들은 특정 종류이다.

두개의 바람직한 결정화 방법이 주로 구별된다:

- "시딩된(seeded) 등온 선택적 결정화"에 대하여, SIPC로서 설명되는 통상의 방법들 및 그들의 다중열적 변형형(polythermic variants)들, 및

- "자동-시딩된 다중열적 프로그램화 선택적 결정화"에 대하여, AS3PC로서 지칭되는 방법.

자동-시딩되는 것으로서 지칭되는 AS3PC 선택적 결정화 방법에 있어서는, 시스템이, 그 자신의 시드를 자체적으로 생성시켜 필요한 거울상 이성질체를 만들 수 있을 정도의 조건 하에 놓여지는 반면, SIPC 방법에 있어서는, 이들 시드가 시딩(seeding)에 의해 도입된다. 이 두 종류의 방법들은 보다 자세하게 이하에서 설명된다.

AS3PC 방법에 의한 선택적 결정화에 의한 분리 방법에 관한 보다 많은 정보를 위하여, 특히 G. Coquerel, M.-N. Petit와 R. Bouaziz의 유럽특허 제0720595 B1호, 1996, E. Nazie, P. Cardinael, A.-R. Schoofs와 G. Coquerel의 Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8(17), 2913-2920, L. Courvoisier, E. Nazie, M.-N. Petit, U. Hedtmann, U. Sprengard와 G. Coquerel의 Chemistry Letters, 2001, 4, 364-365를 참고할 수 있다.

특정 구체예에 따르면, (±)모다피닐산 또는 그 염들의 광학 거울상 이성질체들을 분리하는 공정은, SIPC 또는 S3PC 방법으로 시딩되며, 다음의 단계들을 포함한다:

a) 온도 T_D에서 모다피닐산의 제1 거울상 이성질체의 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 포함하는 조합물을 균질화하는 단계, 이를 위하여 변수 농도 및 온도 T_D에 의해 정의되는 규정점(defining point) E가 희석 용액의 단일상 영역 내에 놓이고,

b) a)단계에서 제조된 용액을, 초기 온도 T_D에서 온도 T_F로 낮추어 빠르게 냉각하는 단계,

c) b)단계에서 얻어진 용액을, 냉각하는 동안에(즉, T_L 및 T_F 사이에서) 또는 냉각이 완료된 때에(즉, T_F에서), 제1 거울상 이성질체의 매우 순수한 시드로 시딩하는 단계,

d) 상기 제1 거울상 이성질체의 결정을 수확하는 단계,

e) d)단계에서 수행된 수확의 결과 모액에 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 첨가하고, 희석 용액의 단일상 영역 내에 놓이는 규정점 E'가, 용매, 거울상체(-), 거울상체(+) 시스템의 라세미 혼합물의 평면에 대하여 E에 대칭되도록, 온도 T_D로 가열하므로써 새로운 조합물을 균질화하는 단계,

f) e)단계에서 얻어진 용액을, 초기 온도 T_D에서 온도 T_F로 빠르게 냉각하는 단계,

g) f)단계에서 얻어진 용액을, 제2 거울상 이성질체의 매우 순수한 시드로 시딩하는 단계,

h) 상기 제2 거울상 이성질체의 결정을 수확하는 단계,

i) h)단계에서 수행된 결정 수확의 결과 결정들의 응집체 형태의 라세미 혼합물을 모액에 첨가하고, 초기 규정점 E를 갖는 조합물과 동일한 조성을 얻기 위하여, 온도 T_D로 가열하므로써 새로운 조합물을 균질화하는 단계,

j) a), b), c), d), e), f), h) 및 j)단계를 반복하여, 두 거울상 이성질체 중 제1 거울상 이성질체를 얻고, 다음에 제2 거울상 이성질체를 연속적으로 얻는 단계.

이들 두 방법들은, 종종 "SIPC" 및 "S3PC"로서 각각 기재되며, 본 명세서에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 후자는 SIPC의 변형형이다.

이하에서, 본 발명의 목적상,

- T_F는, 3상 영역 내에 위치하는, 결정화의 종말점 및 여과에서의 온도를 나타내고,

- T_L은, 라세미 혼합물의 균질화 온도를 나타내고,

- T_D는, 그 온도에서 출발 혼합물이 균질용액인 출발온도를 나타내고,

- 거울상체는 하나의 거울상 이성질체를 의미한다.

바람직하게는, 선택적 결정화에 의해 (±)모다피닐산 또는 그 염들의 이들 두 광학 거울상 이성질체들을 분리하는 공정은 AS3PC 자체-시딩(self-seeded) 방법이며, 상기 공정은 다음의 단계들을 포함한다:

a) 모다피닐산의 제1 거울상 이성질체의 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물과 용매를 포함하는 조합물을 생성하는 단계, 이를 위하여 변수 농도 및 온도 T_B에 의해 정의되는 규정점 E가 과량의 거울상 이성질체의 2상 영역 내에 놓이고, 포화 용액과 평형을 이루고,

b) a)단계에서 제조된 2상 혼합물에 온도 냉각 프로그래밍 함수를 적용하는 단계, 상기 프로그래밍 함수는 모액이 근소 과포화(slightly supersaturation)로 유지되게 하여, 결정의 형태로 존재하는 거울상 이성질체의 성장은 촉진시키되 용액 중에 존재하는 제2 거울상 이성질체의 자발적 핵생성은 방지하는 것이며,

c) b)단계에서의 전체 결정 성장 시간에 걸쳐서, 모든 시간에서 제1 거울상 이성질체의 성장은 촉진하되 통제되지 않는 핵생성을 야기하는 과도하게 큰 전단력의 발생은 방지할 정도로 충분히 느리지만, 균질 현탁액 및 제1 거울상 이성질체의 각각의 결정자(crystallite) 주위의 모액의 신속한 갱신(renewal)을 얻기에는 충분히 빠르도록, 시간의 경과에 따라 약간씩 증가하는 교반속도를 채택하는 단계,

d) 상기 제1 거울상 이성질체의 결정들을 수확하는 단계,

e) d)단계에서 수행된 수확의 결과 모액에 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 첨가하고, 과량의 제2 거울상 이성질체의 2상 영역 내에 놓이고, 포화 용액과 평형을 이루는 규정점 E'가, 용매, 거울상체(-), 거울상체(+) 시스템의 라세미 혼합물의 평면에 대하여 E에 대칭되도록, 열역학적 평형을 이루기 위해 필요한 시간 동안 새로운 조합물을 온도 문턱값 T_B로 되게 하는 단계,

f) 제2 거울상 이성질체를 포함하는, e)단계에서 제조된 2상 혼합물에, b)단계에서와 같은 온도 냉각 프로그래밍 함수를 적용하여, 결정의 형태로 존재하는 거울상 이성질체의 성장은 촉진시키되 용액 중에 존재하는 제1 거울상 이성질체의 자발적 핵생성은 방지하기 위하여, 결정화 동안 모액이 약간 과포화 상태로 유지되도록 하는 단계,

g) f)단계에서의 결정 성장의 전체 시간에 걸쳐서, 모든 시간에서 제2 거울상 이성질체의 성장은 촉진하되 통제되지 않는 핵생성을 야기하는 과도하게 큰 전단력의 발생은 방지할 정도로 충분히 느리지만, 균질 현탁액 및 제2 거울상 이성질체의 각각의 결정자 주위의 모액의 신속한 갱신을 얻기에는 충분히 빠르도록, 시간의 경과에 따라 약간씩 증가하는 교반속도를 채택하는 단계,

h) 상기 제2 거울상 이성질체의 결정들을 수확하는 단계,

i) 초기 조합물 E와 동일한 조성의 조합물을 얻기 위하여, g)단계에서 수행된 결정 수확의 결과 모액에 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 첨가하는 단계,

j) a), b), c), d), e), f), g), h) 및 i)단계를 반복하여, 두 거울상 이성질체 중 제1 이성질체를 얻고, 다음에 제2 이성질체를 연속적으로 얻는 단계.

이하에서, 본 발명의 목적상, T_HOMO는 라세미 혼합물, 제1 거울상 이성질체 및 용매를 포함하는 조합물의 균질화 온도를 의미할 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 방법의 (a)단계에 있어서, 용매 또는 용매들의 선택 및 작업온도 범위는, 다음을 동시에 얻을 수 있도록 하는 방식으로 규정된다:

- 응집체를 형성하는 거울상체로서, 그것의 임의의 라세메이트는 작업온도 범위 내에서 준안정적인 거울상체들,

- 충분히 농축되었으나, 점도가 낮고 증기압이 낮은 액체들,

- 가용매분해(solvolysis) 및 라세미화의 부존재,

- 만약 용매화물들이 평형상태에서 존재하고, 이들이 분리가능한 거울상체들이라면, 그러한 용매화물들의 안정성.

본 발명에 따른 방법의 (a) 및 (e)단계에서, 초기 현탁액 중에 존재하는 양의 라세미 혼합물의 균질화를 위하여, 거울상 이성질체의 과량 대비 T_HOMO의 변화에 대한 곡선으로부터 보아, 온도 T_B는 온도 T_L보다 높고, 라세미 혼합물 X_L의 일정한 농도를 위하여, 상기 온도 T_B는, 포화 용액과 평형상태에 있는 (a) 및 (i)단계에서 얻어진 제1 거울상 이성질체 및 (e)단계에서 얻어진 제2 거울상 이성질체의 미세 결정들의 질량이 기대 수확량의 최대 50%, 바람직하게는 25%와 40% 사이를 나타내도록 규정된다.

본 발명에 따른 방법의 (b) 및 (f)단계에서, 온도 T_B로부터 실험 어셈블리에 적합한 T_F로 냉각시키는 프로그래밍 함수는, 다음과 같이 되도록 규정된다:

- 각 사이클의 출발시에 결정의 형태로 존재하는 거울상 이성질체의 결정화 기간에 걸쳐 약간의 과포화를 달성하며, 이 약간의 과포화는 온건한 성장 및 2차 핵생성을 일으킨다.

- T_F에서 다른 거울상 이성질체의 최대 과포화를 1차 핵생성 없이 달성한다.

- (d) 및 (h)단계에서 결정을 수확하여 얻고, 그 이후 (e) 및 (i)단계에서 라세미 혼합물을 첨가하고 메이크-업(make-up)을 제공하므로써, 조작을 주기반복적으로 수행할 수 있게 한다.

사실, 모든 실험 어셈블리는, 사용된 혼합물의 과포화 용량 및 교반의 효율에 영향을 주며, 그 결과, 냉각 프로그래밍 함수는 공정이 수행되는 환경에 맞도록 조절되어야만 한다. 그러나, 온도 T_B, 온도에 대한 라세미 혼합물의 용해도, 및 라세미 혼합물 X_L의 일정한 농도를 위한 거울상 이성질체의 과량 대비 T_HOMO 곡선 자체는 실험 어셈블리에 대해 전적으로 독립적이다.

온도와 시간을 연결하는 함수인 냉각 프로그래밍 함수는, T_L 내지 T_F의 부분에서는, 1차 핵생성은 없되, 과량의 초기 거울상 이성질체의 이중 수확은 가능하게 하는 안정적인 포화 용액을 얻기 위하여, X_L 농도의 용액을 T_L+1℃에서 T_F로 냉각시키는 것에 의해 결정되며, 여기에서 T_F는 T_L-(T_HOMO-T_L)보다 낮고, 상기 냉각 프로그래밍 함수는, T_B 내지 T_L의 부분에서는 T_L+1℃ 내지 T_F로 확립된 것과 동일한 함수의 외삽에 의해 결정된다.

(±)모다피닐산 또는 그 염들의 선택적 결정화 방법은, 다음과 같은 다른 유리한 특징들을 단독으로 또는 조합하여 갖는다:

- (a) 및 (i)단계에서, 포화 용액과 평형에 있는 제1 거울상 이성질체의 미세 결정들의 질량이 기대 수확량의 약 25%와 40% 사이를 나타내고, 최대한계로 50%를 나타낸다.

- (e)단계에서, 포화 용액과 평형에 있는 제2 거울상 이성질체의 미세 결정들의 질량이 기대 수확량의 약 25%와 40% 사이를 나타내고, 최대한계로 50%를 나타낸다.

- (b) 및 (f)단계에서, 제1 거울상 이성질체 및 제2 거울상 이성질체의 침적에 수반하는, 방출된 열이 온도 프로그래밍 함수에 도입된다.

- (e) 및 (i)단계에서, 용매의 보충투입이 이루어진다.

- (a), (e) 및 (i)단계에서, 첨가되는 응집체 형태의 라세미 혼합물의 미세 결정들은, 용해 단계를 가속화하기 위해, 투입되기 전에 분쇄 및 체질, 초음파 처리 또는 부분 동결건조 처리와 같은 사전 처리에 처해지며, 이들 처리들은 또한 결정 성장을 위한 넓은 표면적을 생성할 수 있는 미세 결정들을 제공하기 위한 것이다.

- 용해를 포함하는 (a), (e) 및 (i)단계에서, 교반속도는 (c) 및 (g)단계에 비하여 높다.

AS3PC 방법을 실시하기 위해 필요한 비균질성 평형 데이터 이외에, 조작은 또한 조절가능한 동역학적 제한인자, 특히 냉각 함수에 좌우되며, 이들은 각각의 용매/거울상 이성질체 조합물에 대해 특이적이다.

일 구체예에 따르면, SIPC, S3PC 또는 AS3PC 방법의 a)단계에서 사용되는 용매는, 가능하게는 유기 또는 미네랄 염기와의, 또는 에탄올 중의 라세미 혼합물의 용해도를 개선할 수 있는 하나 이상의 용매와의 혼합물 중의, 절대 또는 변성 에탄올이다.

변형예로서, SIPC, S3PC 또는 AS3PC 방법의 a)단계에서 사용되는 용매는, 가능하게는 유기 또는 미네랄 염기와, 또는 에탄올 중의 라세미 혼합물의 용해도를 개선할 수 있는 하나 이상의 용매와 혼합된, 2-메톡시에탄올 또는 메탄올이다.

특히 유리한 구체예에 따르면, SIPC 또는 AS3PC 방법의 a)단계에서 사용되는 용매는 에탄올, 2-메톡시에탄올 또는 메탄올이다. (±)-모다피닐산에 대하여, 여과 온도 T_F는 바람직하게는 0℃와 40℃ 사이에 놓인다.

에탄올의 경우, 온도 T_F는 바람직하게는 0℃와 25℃ 사이에 놓이고, 보다 바람직하게는 18℃ 또는 17℃에 가깝다.

2-메톡시에탄올 또는 메탄올의 경우, 온도 T_F는 바람직하게는 20℃와 35℃ 사이에 놓이고, 특히 30℃에 가깝다.

바람직하게는, a)단계에서 라세미 혼합물의 농도는 2 내지 50질량% 사이에 놓이고, 보다 바람직하게는 2 내지 30질량% 사이에 놓이며, 보다 더 바람직하게는, 에탄올의 경우 5.96질량%에 가깝고, 2-메톡시에탄올의 경우 15.99질량%에 가깝고, 그리고 메탄올의 경우 25.70질량%에 가깝다.

여기에서, 가장 특정적으로 바람직하게는, a)단계에서 거울상 이성질체 과량은 1 내지 50질량% 사이, 보다 바람직하게는 1 내지 20질량% 사이이어야 하고, 보다 더 바람직하게는, 에탄올의 경우 11질량%에 가깝고, 2-메톡시에탄올의 경우 8질량%에 가깝고, 그리고 메탄올의 경우 10질량%에 가까워야 한다.

SIPC 또는 S3PC 방법에 있어서, 출발 혼합물이 균질 용액이 되는 온도인 온도 T_D는 농도에 의존하며, 따라서 용매가 환류 하에 있을 때 일반적으로 35℃와 50℃ 사이에 놓인다. 온도 T_D로부터 T_F로의 냉각은, 단일상 영역 내에 남아있게 될 정도로 매우 빠르며, 바람직하게는, 예컨대 퀀칭에 의해, 20분 미만에 수행된다.

AS3PC 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 온도 T_B는 온도 T_L과 온도 T_HOMO 사이에 놓인다. 온도 T_B는 특히 25℃와 50℃ 사이에 놓일 수 있다.

예로서, 에탄올의 경우, 거울상 이성질체 과량이 11질량%에 가까우면, 온도 T_B는 바람직하게는 25℃와 40℃ 사이, 특히 30.1℃와 36.2℃ 사이에 놓이며, 보다 바람직하게는 33.5℃ 또는 31.5℃에 가깝다.

2-메톡시에탄올의 경우, 거울상 이성질체 과량이 8질량%에 가까우면, 온도 T_B는 바람직하게는 35℃와 50℃ 사이, 특히 39.1℃와 47.9℃ 사이에 놓이며, 보다 바람직하게는 41℃에 가깝다.

메탄올의 경우, 거울상 이성질체 과량이 10질량%에 가까우면, 온도 T_B는 바람직하게는 40℃와 55℃ 사이에, 특히 45.1℃와 53.9℃ 사이에 놓이며, 보다 바람직하게는 46.5℃에 가깝다.

가장 특정적으로 바람직하게는, b)단계에서 온도 T_B로부터 T_F로의 냉각은, 수확될, 원하는 거울상 이성질체 결정들의 평균 질량이 크도록 충분히 길지만, 다른 거울상 이성질체가 결정화되는 것은 막아서, 그 결과, 특히 85% 이상의 높은 광학 순도를 얻을 정도의 충분히 짧은 시간 내에 수행되어야 한다. 정확한 여과 시점을 결정하기 위하여, 냉각은 일반적으로 극성계측(polarimetry)에 의해 모니터된다. 바람직하게는, 냉각은 50 내지 70분 동안 일어나며, 보다 바람직하게는, 사용된 용매가 에탄올일 때, 60분이 걸린다.

마찬가지로, SIPC, AS3PC 또는 S3PC 방법에 있어서, 온도 T_F에서의 플래토(plateau)의 길이는, 수확될, 원하는 거울상 이성질체 결정들이 큰 질량을 얻게 하도록 충분히 길지만, 원하는 거울상 이성질체와 같은 시간에 다른 거울상 이성질체가 결정화되는 것은 막아서, 그 결과, 높은 광학 순도를 얻을 수 있을 정도로, 너무 길지 않은 것이 바람직하다.

바람직한 구체예에 따르면, 온도 플래토 T_F의 길이는 15 내지 60분 사이에 놓이고, 바람직하게는 약 60분이다.

당업자라면 SIPC, S3PC 또는 AS3PC 방법에서 사용되는 반응기의 종류에 따라 교반 속도를 조절할 수 있을 것이다. 예시로서, 2 또는 10리터 반응기에 대해서, 매질이 교반되는 속도는 150 내지 250rpm 사이로 유지될 수 있다.

특히 유용한 방식에 있어서, 이들 선택적 결정화 방법은 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들, 특히 좌회전성 거울상 이성질체를, 키랄 시약을 사용하는 분리에 의해 얻어지는 것들보다 훨씬 더 높은 수율로 분리할 수 있다. 얻어지는 수율은 일반적으로, (+) 또는 (-) 광학 거울상 이성질체에 대하여 90% 수준 또는 그보다 높으며, 라세미 혼합물에 대하여 45% 수준 또는 그 이상이다.

ㆍAS3PC, SIPC 및 S3PC 방법들

상기 언급한 AS3PC 및 SIPC 방법들은 하기에 기술되어 있다.

3성분 비균질성 평형 : R 및 S 거울상체, 및 용매 A

예컨대, J. E. Ricci에 의한 연구(Ed. Dover 출판사, 뉴욕, 1966, 상 규칙 및 비균질성 평형)는 3성분 시스템내에서 비균질성 평형의 일반적인 경우를 다루고 있다. 하기 설명은 3성분 시스템, A(비키랄성 용매), R 및 S(사용된 온도 영역에서 라세미화될 수 없는 거울상 이성질체들)의 특정 측면들에 제한될 것이고, 이것은 선택적인 결정화의 여러가지 방법들을 이해하는데 필요하다.

용매의 특별한 역할을 나타내기 위해서, 이러한 3성분 시스템은, 농도면의 수직축상에 온도가 플롯화되는 직각 이등변 삼각형인 횡단면을 갖는 직각프리즘에 의해서 나타내어질 것이다.

2개의 거울상 이성질체들에 대한 열역학적 변수들인, Tf, ΔHf, 비키랄성 용매내에서의 용해도 등이 동일하다는 사실은, 영역의 표시가, 도 1에 있어서, 광학적으로 비활성인 혼합물들을 포함하는, 수직면 A-ST-T에 대해서 대칭적인 결과를 나타낸다. 다음의 간략화는 이 시스템의 초기의 설명을 돕기 위해서 만들어졌다.

- 결정화된 상들만이 주어진 배열에서 순수한 성분이다(거울상체의 경우에 있어서 라세미체, 용매화물 및 다형체의 부재시),

- 고체상태에서 독립적인 성분들 사이에서 혼화성은 제로이다,

- 용매는 거울상체의 용융점보다 상당히 낮은 용융점을 갖는다.

- 사용된 온도범위에 있어서, 하나의 거울상체의 용해도는 용액내에 있어서의 다른 거울상체의 존재에 의하여 영향을 받지 않는다(메이어호프의 법칙(Meyerhoffer's law)에 따르고, 이는 α=2인 값을 갖는 비율을 반영한다).

온도의 함수로서 3성분 평형의 표시

도 1은 다음 상들에 대한 영역을 나타낸다 :

- 희석 용액에 대한 단일상 영역(Φ=1),

- 2상 영역들을 경계짓는 성분들에 대한 두개의 결정화 표면들(Φ=2).

- 용매가 침전되는 표면은 A의 근처로 제한되는데, 그 이유는 상기 언급한 조건들에 따라서, 이 성분의 용융점이 다른 성분들의 용융점보다도 상당히 낮기 때문이다.

- 2성분의 공융점으로부터 기원하는 3개의 단일변형 커브들(Φ=3) 또는 공융 골.

- Tε에서 3성분의 공융 불변(Φ=4), 상기에서 3가지 성분들은 결정화된다.

도 2는 T_D 및 T_F에 있어서의 도 1에 나타낸 3성분의 두개의 등온선 횡단면을 겹친 방식으로 나타낸다. 각각의 온도에 있어서, 횡단면은 하기 표에 자세히 나타낸 바와 같이 4개의 영역으로 이루어진다.

등치선 횡단면 RYT

도 3은 열역학적 준-평형상태에 있어서의 3성분 용액들의 냉각에 의한 결정화의 이해에 기본이 되는 등치선 횡단면 R-Y-T를 나타낸다. 이러한 횡단면은 또한 다음의 비-평형상태 공정들, SIPC, 변형된 방법들 및 AS3PC를 위해서 필요하다. 이러한 평면은 다음의 관계식을 완성시키는 포인트들의 기하학적인 궤적이다:

X_A/X_S=(1-Y)/Y=일정, 여기에서 X_A및 X_S는 용매의 질량과 거울상체 S에 의한 분율을 제공한다.

도 3에서, 다음의 것들을 알 수 있다 :

- 3성분 용액의 단일상 영역.

- 거울상체 R에 대한 액상선, 이 커브는 상기 성분을 위한 결정화 표면과 함께 도 2에서의 평면 R-Y의 교차점을 나타낸다. 이 안정한 평형 커브는 거울상체 R의 용융점에서 시작되고(도시하지 않음), 라세미 혼합물들을 위한 3성분 공융골의 일부를 형성하는 포인트 L에 의해 저온 사이드상에서 경계를 나타낸다. 이 후자의 커브와 T_L에서의 원뿔 곡선체의 라인(T_L에서의 수평 세그먼트)은 2상 영역-포화용액+R의 결정들의 경계이다. 이는 준안정상태 성질을 갖는 동일한 거울상체 R에 대한 용해도 커브를 통해서 기본적인 3상 영역으로 연장된다(대시 라인들).

- 3상 영역; T와 S의 결정들 + 포화용액. 이 영역은 R에 대한 원추형의 수평라인에 의해 최상부에서 경계를 이루고, 불변의 3성분 공융 평면의 라인에 의해 바닥에서 경계를 이루고, 그리고 거울상체 S에 대하여 원추형들중 하나의 Lm 라인에 의해 왼쪽에서 경계를 이룬다.

- 최상부에서 2상 영역-포화용액 + S의 결정들의 경계를 이루는 거울상체 S에 대한 결정화 표면의 라인 KL. 이 영역은 S:gm 및 Lm에 대한 2개의 원추형의 라인에 의해 하부에서 경계를 이룬다. EL의 연장인, R에 대한 준안정상태 용해도 커브에 관한 S에 대한 원추형의 두번째 라인 Lm의 위치는, 용해도 α의 비율에 관한 F1과 F의 상대적 위치와 관련하여 하기에서 논의될 것이다.

- 3개의 결정화 성분들 A, R 및 S가 놓여있는 Tε 이상의 온도에서 3성분 불변.

약간 과량의 거울상 이성질체를 갖는 3성분 용액의 열역학적 준-평형 상태의 냉각시의 변화

시스템을 위한 전반적인 포인트(즉, 혼합물의 전반적인 조성을 나타내는 포인트)는, 도 2와 3에서 포인트 E를 통해 통과하여 수직상에 놓여 있고, 이것의 정확한 위치는 이것의 온도(또는 레벨)에 의해 정의된다. 다만, 다음의 온도범위가 고려된다:

- T_D : 출발 혼합물이 균질용액일 때의 온도, 및

- T_F : 3상 영역내에 놓여진, 결정화와 여과의 종료시의 온도.

이 전반적 조성 E는, 전체 질량 Mt를 형성하는 거울상체 R의 질량 M에 의해 약간 강화된 라세미체 용액에 상응한다(거울상 이성질체 과량 R-S/R+S는 일반적으로 4%와 9% 사이에 놓여 있다). 평형조건들은, 혼합물을 정의하는 전반적 포인트 E가 이(들) 상(들)이 평형상태에 있는 영역에 도달할 때에, 고체상(들)내에서 아주 느린 냉각 및 시딩에 의해 얻어진다.

출발온도 T_D에서, 용액은 균질하다. 다음의 것들이 냉각시에 연속적으로 관찰된다:

- 거울상체 R에 대한 용해도 커브상에서 용액 포인트가, 등치선 횡단면 R-Y내에서 레벨 T_HOMO에서의 포인트 E로부터 포인트 L까지 이동함과 동시에, T_HOMO로부터 T_L에 이르는, 거울상체 R 단독의 결정화. 포인트 L에서, 포화용액과 평형을 이루는 결정체 R의 질량 M은 M_t(X_E-X_L/1-X_L)=M으로 주어지고, 이는 초기용액(도 3)내에 존재하는 과량의 거울상 이성질체에 상응하고, 포인트 L, E 및 R의 가로 좌표는 조성물들과 1에 상응한다(도 3).

- T_L로부터의 용액 포인트는, L로부터 I_F까지 도 2에 나타난 라세미 조성물의 용액을 포함하는 고정된 기울기 라인을 따라서 이동하고, 따라서 도 3에 있어서 등치선 횡단면 R-Y를 남기게 되고, 그 후에 R과 S의 결정들은 동시에 그리고 동일한 양으로 석출된다.

T_L 이하의 온도에서는 평형조건하에서 라세미체의 분리를 할 수 없다.

SIPC 공정들에 따른 종래의 조절에 의한 라세미체 분리시 용액내의 변화

과량의 제 1 거울상체의 결정화

이전의 용액 E를 온도 T_D에서 균질화시켰다(도 4 및 5). 과포화 용액으로 만들기 위하여, 어떤 결정화도 없이 온도 T_F까지 급냉되었다. 열역학적으로 평형에 이르지 못한 이 용액을, 거울상체와 동일한 키랄성을 갖는 거울상체 R의 매우 순수한 과량의 시드(seed)들로 시딩하였다. 거울상체 R의 등온 결정화를 실시하고, 용액을 나타내는 포인트는, E로부터 여과가 신속히 실행되는 F에 대하여 처음으로 서로 접촉하는 레벨 T_F까지, 횡단면 R-Y-T내에서 이동한다. 회수된 거울상체 R의 질량은 2M 또는 M_t(X_E-X_F/1-X_F)와 동일하다.

제 2 거울상체의 결정화, 조작의 주기적 순환

따라서, 상기 기본적인 조작은 거울상체 S로 강화된 용액 F를 얻는다. 2M 질량의 라세미 혼합물을 첨가하고(회수된 거울상체의 질량과 동일), 온도 T_D까지 이 혼합물을 가열하므로써, 수직면 A-(RS)-T에 관해서 E에 대칭인 균질 용액 E'가 얻어진다. 2M 질량의 거울상체 S를 얻을 수 있는 이 공정은, 그 자체가 이와 같은 중간면에 대하여 위쪽의 대칭이동에 의해 또한 표시될 수 있다. 그 후에 다음의 조작들이 순서대로 실행된다:

- 온도 T_D에서 균질인 용액 E'는 처음에는 T_F까지 냉각되고, 그 후에,

- 거울상체 S의 매우 순수한 시드들로 시딩되고, 이 거울상체의 성장은 수평 세그먼트 E'F'(T_F 레벨에서)상에서 용액을 나타내는 포인트를 이동시킨다.

- 용액 포인트가 F'와 동일할 때에, 용액을 여과하면, 질량 2M의 거울상체 S가 얻어지고,

- 질량 2M의 라세미 혼합물을 추가로 더 첨가하고, 온도 T_D까지 더 가열한 후에, 균질 용액이 다시 얻어지고, 이의 대표적인 포인트는 레벨 T_D에서 초기 포인트 E와 동일하다.

- 나머지 공정들은 단지 조작 사이클의 반복이다.

SIPC 공정상에서의 변형

문헌(Amiard, G., 1956, Bull. Soc. Chim. Fr. 447, Collet, A., Brienne, M. J., Jacques, J., 1980, Chemical reviews 80, 3, 215~30, Noguchi Institute, 1968, patent GB 1 197 809)은 상기 일반적 설계에 기초하고 있다; 문헌상에 나타난 중요한 변경내용은 다음과 같이 분류된다:

a) 과량의 거울상체의 자발적인 1차 결정핵 생성

(±)-트레오닌의 분리시(Amiard, G., 1956, Bull. Soc. Chim. Fr. 447), 과량의 거울상체의 1차 결정핵 생성은 과포화된 균질 용액내에서 자발적으로 일어난다. 이러한 1차 결정핵 생성은, 전체 조성물을 나타내는 포인트 E가 3상 영역내에 놓여 있고, 용액이 교반되지 않았을때 일어난다(Collet, A. Brienne, M. J., Jaques, J., 1980, Chemical Reviews 80, 3, 215~30).

b) 냉각하는 동안 시딩(seeding)(S3PC)

이 프로토콜은 공정이 SIPC와 다를 경우, 문헌상에서 가장 흔하게 발견되는 것이다(Noguchi Institute, 1968, patent GB 1 197 809). 인용된 공정들 사이에 차이점들은 있지만, 그럼에도 불구하고, 다음의 통상적인 주요한 방침들이 확인될 수 있다:

- T_D로부터 T_L 이하, T_F이상의 온도까지 균질 용액의 냉각,

- 과량의 거울상체와 동일한 키랄성을 지닌 시드들로 3상 영역내에 위치한 과포화 균질 용액의 시딩,

- T_F까지 냉각. 몇가지 경우에 있어서, 후자의 단계는 정밀한 온도 프로그램화에 의해 조절된다(Noguchi Institute, 1968, patent GB 1 197 809).

이들 프로토콜들은, 온도 프로그램이 존재하지 않거나 또는 냉각의 두번째 단계에 한정되더라도, "Seeded polythermic programmed preferential crystallization"에 대한 동일한 용어인 "S3PC"로 함께 분류될 것이다.

본 발명에 따른 AS3PC 공정에 따라서 프로그램화된 조절과 셀프-시딩에 의한 라세미체 분리의 경우에 있어서 용액 포인트의 변화

종래의 공정들과 AS3PC 공정들 사이에서 더 양호한 비교를 하기 위하여, 초기 포인트 E는 이전의 경우에서와 동일하게 되도록 도 6과 7에서 임의로 선택된다: 그러나, 다음에서 설명될 실시예들에서 분명히 알 수 있는 바와 같이, AS3PC 공정은 평면 A-(RS)-T로부터 더욱 멀리 떨어진 포인트 E를 취할 수 있도록 하므로, 더 과량의 거울상 이성질체를 사용하여 조작에서 결정들의 수확을 향상시킨다.

과량의 제 1 거울상체의 결정화

공정의 출발시에, 그리고 종래의 프로토콜들에 반하여, 결정들 + 용액의 전체는, 더 이상 균질하지 않지만, T_B 온도까지 상승한다. 그 후에 초기 용액은 과량의 거울상 이성질체들의 결정들과 평형을 이룬다(예를 들면, 도 7에서 R). 따라서 용액(SE)과 전체(E)를 나타내는 포인트들은 공정의 출발에서부터 동일하지 않다. 2상의 혼합물을 시드 결정들의 첨가 없이 프로그램된 온도 감소 함수로 처리했다. 용액을 나타내는 포인트는 평면 R-Y-T내에 포함된 커브 S_EF를 설명하고, 이는 냉각의 동역학에 따라서 달라진다(도 7). 동역학을 정확하게 조절하므로써, 과량의 거울상 이성질체 결정들의 성장은 출발 시점에서 일어나고, 그 후에 동시 성장 양생법 + 2차 결정핵 생성을 향해 결정화가 진행된다. 용액을 나타내는 포인트가 포인트 F에 이를때, 질량 2M의 거울상체 R의 결정들을 회수하기 위해 여과를 수행한다.

제 2의 거울상체의 결정화, 조작의 주기적 성질

질량 2M의 라세미체 혼합물을 첨가하고, 온도 T_B까지 가열하므로써, 상기의 부모 용액에 상응하는, 포인트 F로부터, 수직면 A-(RS)-T에 관하여 E에 대해서 대칭적인 포인트 E로 이동이 있다. 그 다음에, 과량의 거울상 이성질체는 포화용액과 과량의 거울상체의 결정들을 포함하는 2상 영역내에서 위치를 취하므로써 유리하게 된다. F로부터 E를 통과하는 동안에(F'로부터 E로) 첨가된 라세미 혼합물을, 2개의 거울상체들, 더욱 특별하게는 보다 적게 존재하는 거울상체의 용해 단계를 가속화하기 위하여 연마하고, 체로 거르고, 이렇게 처리하므로써, 종래의 공정들에서 첨가되는 시드들의 역할을 하는 과량의 거울상체의 다수 결정들을 형성시킨다.

평면 A-(RS)-T에 관해서 S_E에 대칭인 포화용액 S'_E는 동일한 냉각 함수로 처리된다. 냉각의 출발에서부터 존재하는 결정들은 성장하고, 그 후에는 성장 + 2차 결정핵 생성의 2중 메커니즘에 참여한다. 따라서, 제 1의 결정화의 경우에서와 같이, 시딩은 필요하지 않다.

이 과정 동안에, 용액을 나타내는 포인트는, 양분된 평면 A-(RS)-T에 관해서 대칭인 등치선 횡단면 S-Y'-T의 면 내에 포함된 커브 SE'F'를 따라서 이동한다.

용액이 F'에 위치한 대표적인 포인트에 도달할 때에, 연마되고 체로 걸러진 라세미 혼합물 2M 질량을 수확하기 위해서 여과를 수행한 다음에, 온도를 T_B까지 올리므로써 출발평형에서 2상 혼합물을 얻었다.

계속되는 공정은 거울상체 R과 S의 결정들을 선택적으로 얻는 조작의 싸이클을 반복하는 것으로 구성된다.

AS3PC 공정을 수행하기 위한 필요 조건들

a) 광학 거울상체들의 동일 몰량의 혼합물은 온도범위 T_B~T_F내에서 사용된 용매중에서 고체 라세미 혼합물(순수 거울상체 또는 용매화물)을 생성한다; 그러나, 준안정상태의 라세미체의 존재는 핸디캡이 아니다.

b) 분리될 수 있는 분자들은 이 용매내에서 안정하고, T_B와 T_F 사이에서 사용된 온도범위내에서도 안정하다.

c) 3성분 평형온도 T_L과 T_HOMO를 결정할 필요가 있다. 온도 T_L은, 용액내에 과량의 어떤 거울상 이성질체가 존재하지 않는 상태에서 라세미 혼합물이 분리되는 온도이다. 일단 T_L이 결정되면, 온도 T_HOMO는 용액의 균질화 온도에 상응한다. 이는 출발 거울상 이성질체의 과량의 정도와, T_L에서의 라세미 혼합물과 거울상체의 용해도의 비율 α에 따라서 달라진다. T_L과 T_F 사이에서 용액의 과포화 용량의 지식 또한 필요하고, 이는 냉각동역학, 교반의 형태, 용기의 성질 및 과량의 거울상체의 결정들의 입자크기에 따라 달라진다. 첫번째 접근방법으로, 동일한 동역학을 사용하여, T_L보다 약간 높은 온도로부터 냉각된 균질 라세미 용액 L내에서의 1차 결정핵 생성에 의해 결정들이 생긴 시간은, 이들 실험 조건하에서 고체 라세미 혼합물에 의해 허용된 과포화 용량의 표시를 나타낸다. 이와 같은 조작방법은 실시예들에서 설명되어 있다.

d) 온도 T_B에서 용액내에 분산된 (주어진 입자크기의) 라세미 혼합물의 공지된 질량의 용해에 대한 동역학적 지식. 몇가지 테스트들이 이 시간을 발견하는데 충분할 것이다.

다음의 실시예들과 도면들이 본 발명의 비제한적 예시로서 제공된다.

도 1은 각각의 성분들과 2배로 포화된 용액 조성물들에 대한 온도와 결정화 표면에 관한, 3성분 시스템 용매 A-거울상체 R-거울상체 S의 투시도이고(단일변형 커브); 이 도면은 온도 T_D와 T_F에서의 등온선을 나타내고, 4개 상들을 포함하는 온도 Tε에서의 3성분 공융면을 또한 나타낸다.

도 2는 T_D와 T_F에서의 평형 농도면상 투영도이고, 또한 등치선 횡단면 RY의 라인을 나타내고, 여기서 포인트 E는, 거울상체 R을 침전시킬 수 있는, 거울상체 R이 약간 더 많은 초기 혼합물의 조성물을 나타낸다.

도 3은, 평형상태에서 그리고 냉각시에 조성물 X_E의 혼합물에 대한 용액 포 인트의 경로가 표시되고(볼드라인으로 표시), 초기 용액 E의 조성물 포인트와 과량의 거울상체의 조성물 포인트를 포함하는 도 2에서의 RY의 등치선 수직 횡단면이다. T<T_L에 대하여, 용액 포인트는 이 횡단면내에 더 이상 속하지 않는다.

도 4는, 온도 T_F에서 등온조절에 의해서 교대 분리를 하는 동안에, 그리고 SIPC 방법에 따라서 시드하는 동안에, 용액 포인트의 경로(볼드라인으로 표시)의 농도면상 투영도이다.

도 5는, 도 4에서의 직선 RY를 포함하는 수직 등치선 횡단면이고, (T_F까지) 등온 조절을 하는 동안, 그리고 SIPC 방법에 따라서 시드하는 동안, E로부터 F에 이르는 용액 포인트의 경로(볼드라인으로 표시)를 예시한다.

도 6은, 셀프-시딩(self-seeding)으로 프로그램화된 폴리써멀(polythermal) 공정(AS3PC)에 의해 라세미체 분리시, 용액 포인트의 경로(볼드라인으로 표시)의 농도면상 투영도이다

도 7은, 도 6에서 직선 RY를 포함하는 수직 등치선 횡단면이고, 본 발명에 따라 셀프-시딩으로 프로그램화된 폴리써멀 공정(AS3PC)에 의해 라세미체 분리를 하는 동안에 S_E로부터 F에 이르는 용액 포인트의 경로(볼드라인으로 표시)를 예시한다.

도 8은, 셀프-시드딩으로 프로그램화된 폴리써멀 공정(AS3PC)에 의해 라세미체 분리를 하는 동안에 용액 포인트의 경로(볼드라인으로 표시)의 농도면상 투영도이고, 이는 s(±)<2-α 관계를 확인해준다.

이들 도면들에서 예시된 등온 횡단면과 등치선 모두는 질량에 의한 분율로서 표시된 조성물 변수들을 가지고 있다.

도 9는 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성질체의 형태 II에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Miniflex Rigaku(Elexience)).

도 10은 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성질체의 형태 III에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Miniflex Rigaku(Elexience)).

도 11은 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성질체의 형태 IV에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Siemens AG).

도 12는 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성질체의 디메틸카보네이트 용매화물에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Siemens AG).

도 13은 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성질체의 아세토니트릴 용매화물에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Siemens AG).

도 14는 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체의 형태 V에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Bruker GADDS).

도 15는 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성 질체의 아세트산 용매화물에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Bruker GADDS).

도 16은 각각 모다피닐의 좌회전성 거울상 이성질체와 우회전성 거울상 이성질체의 무정형 형태에 상응하게 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다(회절분석기 : Bruker GADDS).

(-)-모다피닐 거울상 이성질체 및 (+)-모다피닐 거울상 이성질체 각각의 결정체 형태의 제조

일반

조사된 결정체 형태의 특징적인 독특한 디지탈 기호를 제공하고, 모다피닐의 무정형 거울상 이성질체와 모다피닐 거울상 이성질체의 다른 결정체 형태를 구분하기 위해서 사용될 수 있는, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 모다피닐의 거울상 이성질체의 새로운 결정체 형태들이 각각 특징지워진다.

X-선 회절 데이터는 다음과 같이 측정되었다:

- λ=1,540Å에서 니켈-여과된 구리 방사선(40KV의 가속기 속도, 튜브 전류 40mA)를 사용하고, 측정하는 동안 샘플이 회전(각도 : 0.04°[2θ]ㆍs^-1의 속도에서 3~40°[2θ], 스텝 사이즈는 0.04°, 선택적 배향을 갖는 샘플을 제조)하는 X-선 분말 회절분석기로서 D5005 시스템(Siemens AG, Karlsruhe, 독일, Eva 5.0 데이터 분석 방법).

- 크롬 방사선, 30KV의 가속기 속도, 15mA의 튜브 전류 및 측정하는 동안 샘플이 회전(각도 : 0.05°[2θ]ㆍs^-1의 속도에서 3~80°[2θ], 스텝 사이즈는 0.1°, 선택적 배향을 갖는 샘플을 제조)하는 X-선 분말 회절분석기로서 Miniflex Rigaku(Elexience) 시스템.

- 96 웰을 갖는 플레이트의 분석을 위해서 장착되고, <<Hi-Star area>> 검출기가 장착된 X-선 분말 회절분석기(Bruker, 네덜란드)로서 GADDS를 사용. 3~42° 사이의 2θ 각의 범위내에서 CuK_alpha 구리 방사선을 사용하여 주위 온도에서 분석이 수행되었다. 각각의 웰에 대한 회절 스펙트럼은 50~250초의 노출 시간으로 2θ 각도에 대한 값의 두개의 영역들(3°≤2θ≤21°및 19°≤2θ≤42°) 사이에서 수집되었다.

물론, 강도 값들은 샘플 제조, 어셈블리 및 측정 도구들에 따라서 다양할 수 있다. 2θ 측정은 또한 측정 도구들에 관련된 변수들에 따라 영향을 받을 수 있어서, 상응하는 피크들은 장치들에 따라서 ±0.04°~±0.2°로 다양할 수 있다. 또한, 당업자들은 회절 스펙트럼을 위한 필수적인 데이터를 구성하는 평면사이 간격들을 구할 수 있을 것이다. 평면사이 간격들은, Bragg의 관계식이 만족될 경우, Bragg의 관계식[(2d sinθ=nλ, 여기에서 d=평면사이 간격(Å), λ=구리 방사선의 파장, θ=결정의 회전각도(degree:도(°))]을 사용하여 계산된다.

실시예 1~10 : (-)-모다피닐 및 (+)-모다피닐 각각의 형태 I의 제조

ㆍ실시예 1 :

a) 모다피닐의 l-거울상 이성질체를, 표 1에 나타낸 실험 조건들하에서, 환류하에, 극성 용매인 메탄올, 무수 에탄올, 3%의 물을 포함하는 무수 에탄올, 톨루엔(2.5%)으로 변성되고, 3%의 물을 포함하는 에탄올 및 물에 용해시켰다.

30분 동안 물과 아이스 배스(ice bath)에서 퀀칭에 의한 급속 냉각 후에, 매질을 여과시키고 나서, 35℃의 스토브에서 건조시켰다. 결정화된 산물은, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서, 모다피닐의 l-거울상 이성질체의 형태 I의 다형체로서 확인되었다.

b) 모다피닐의 d-거울상 이성질체(555g)는, 톨루엔으로 변성된 에탄올(2L)과 물(0.1L)의 혼합물중에서 실시예 1a와 동일한 실험조건하에서 처리되었고, 91%의 수율로, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 확인된 바와 같은 다형성 형태 I로 결정화되었다.

ㆍ실시예 2 : 아세톤으로부터의 재결정화

a) 2g의 (-)-모다피닐을 콘덴서, 온도계 및 교반기가 설치된 3구 플라스크에서 아세톤(20ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 (-)-모다피닐이 완전히 용해될때까지 약 56℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에 용액을 교반하면서 -0.5℃/분의 속도로 10℃까지 서서히 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 확인된 (-)-모다피닐의 I 형태를 얻었다. 수율 62%.

b) 동일한 실험 조건들을 (+)-모다피닐에 적용하여, 동일한 X-선 회절 스펙트럼을 얻게 되었다.

ㆍ실시예 3 : 메탄올로부터의 재결정화

a) 1g의 (-)-모다피닐을 7ml의 메탄올에 첨가하고 환류하에 가열하여, (-)-모다피닐을 완전히 용해시켰다. 반응 혼합물을 1℃에서 6ml의 물을 첨가하므로써 침전시켰다. 현탁액을 1분 동안 계속 교반한 후, 소결된 유리(No.3)상에서 여과하였다. 분리된 고체를 건조시켜 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 확인된 (-)-모다피닐의 형태 I을 얻었다. 수율 55%.

ㆍ실시예 4 : 메탄올로부터의 재결정화(두번째 예)

a) 2.5g의 (-)-모다피닐을 90ml의 메탄올에 첨가하고 환류하에 가열하여, (-)-모다피닐을 완전히 용해시켰다. 투명 용액을 1℃에서 200ml의 물에 첨가하고, 10분 동안 교반을 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 회수된 고체를 건조시켜 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 확인된 (-)-모다피닐의 형태 I을 얻었다. 수율 78%.

ㆍ실시예 5 : 1,4-디옥산으로부터의 재결정화

a) 20mL의 1,4-디옥산을 50mL 플라스크에 넣고, 환류시켰다. 포화를 이루기 위해서 2g의 (-)-모다피닐을 첨가하였다; 마그네틱 바로 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 20℃까지 -0.5℃/분의 냉각 구배를 사용하여 전체를 냉각시켰다. 얻어진 결정들을 소결된 유리상에서 여과하여, X-선 회절 스펙트럼에 의해 형태 I을 확인하였다. 수율 51%.

ㆍ실시예 6 : 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌 혼합물로부터의 재결정화

a) 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌의 혼합물 180mL를 250mL 플라스크에 넣고, 환류시켰다. 0.5g의 (-)-모다피닐을 첨가하여 포화시키고; 마그네틱 바로 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 15℃까지 -0.5℃/분의 냉각 구배를 사용하여 전체를 냉각시켰다. 얻어진 결정들을 소결된 유리상에서 여과하여, X-선 회절 스펙트럼에 의해 형태 I을 확인하였다. 수율 26%.

ㆍ실시예 7 : 에틸아세테이트로부터의 재결정화

a) 100mL의 에틸아세테이트를 250mL 플라스크에 넣고, 환류시켰다. 2g의 (-)-모다피닐을 첨가하여 포화시키고; 마그네틱 바로 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 20℃까지 -0.5℃/분의 냉각 구배를 사용하여 전체를 냉각시켰다. 얻어진 결정들을 소결된 유리상에서 여과하여, X-선 회절 스펙트럼에 의해 형태 I을 확인하였다. 수율 66%.

b) (+)-모다피닐(3g)을 환류하에 에틸아세테이트(100ml)에 용해시켰다. 물과 아이스 배스에서 30분 동안 퀀칭에 의해 냉각한 후에, 매질을 여과시키고 나서, 진공하 50℃에서 스토브에서 건조시켰다. 결정화된 산물을 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 (+)-모다피닐의 형태 I의 다형체로서 확인하였다.

ㆍ실시예 8 : 다른 다형성 형태들로부터의 제조

a) CRL 40982 형태 IV(0.5g)과 CRL 40982 형태 II(0.5g)를 100℃까지 가열하므로써 형태 I을 얻었다.

또한, (-)-모다피닐의 순수한 형태 I은, 완전한 전환을 위해 충분한 시간(3일) 동안 아세톤(20ml)중에 (-)-모다피닐 형태 I(0.5g)과 형태 II(0.5g) 및 형태 III(0.5g)의 혼합물을 투입하므로써 제조될 수 있다.

상기 두 공정들에 있어서, 형태 I은 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 확인되었다.

b) 동일한 조건하에서, (+)-모다피닐(CRL 40983)의 사용으로 동일한 결과들을 얻었다.

ㆍ실시예 9 : 아세토니트릴 용매화물로부터의 제조

a) (-)-모다피닐의 아세토니트릴 용매화물 1g을 8시간 동안 100℃로 가열하여, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 (-)-모다피닐 형태 I로서 확인된 흰색 고체로 전환시켰다.

ㆍ실시예 10 : 모노디메틸카보네이트 용매화물로부터의 제조

a) (-)-모다피닐의 모노디메틸카보네이트 용매화물 1g을 16시간 동안 110℃로 가열하여, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 (-)-모다피닐 형태 I로서 확인된 흰색 고체로 전환시켰다.

실시예 11~12 : (-)-모다피닐의 형태 II(CRL 40982 형태 II) 및 (+)-모다피닐의 형태 II(CRL 40983 형태 II) 각각의 제조

ㆍ실시예 11 : 급냉에 의한 제조

a) 모다피닐의 l-거울상 이성질체를, 표 2에 나타낸 실험 조건들에 따라서, 용매인 에틸아세테이트, 이소프로판올, n-프로판올 및 톨루엔(2.5%)으로 변성된 에탄올에 환류하에서 용해시켰다.

30분 동안 물과 아이스 배스에서 퀀칭에 의한 냉각 후에, 매질을 여과시키고 나서, 35℃의 스토브에서 건조시켰다. 각각의 실험 공정에서, 결정화된 산물은 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 모다피닐의 l-거울상 이성질체의 형태 II 다형체(CRL 40982 형태 II)로서 확인되었다.

b) 모다피닐의 d-거울상 이성질체(3.02g)를, 환류하에 100ml의 이소프로판올에 용해시키고 나서, 30분 동안 물과 아이스 배스에서 퀀칭에 의해 냉각시키고, 여과시키고, 50℃의 스토브에서 진공하에 건조시켰다. 이들 실험 조건들에서, (+)-모다피닐은 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 확인된 다형성 형태 II(CRL 40983 형태 II)로 결정화되었다.

ㆍ실시예 12 : 이소프로판올로부터 냉각에 의한 재결정화

a) 이소프로판올 100mL를 환류하에 250mL 플라스크에 넣고, 3g의 (-)-모다피닐을 첨가하여 포화시키고, 혼합물을 마그네틱 바를 사용하여 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 전체를 -0.5℃/분의 냉각구배로 20℃까지 서서히 냉각시켰다. 얻어진 결정체를 소결된 유리상에서 여과하였다. 결정화된 산물은, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 모다피닐의 l-거울상 이성질체의 형태 II 다형체(CRL 40982 형태 II)로서 확인되었다.

b) 동일한 실험 조건들을 (+)-모다피닐에 적용하여 동일한 X-선 회절 스펙트럼을 얻었다.

실시예 13 : (-)-모다피닐의 형태 III(CRL 40982 형태 III) 및 (+)-모다피닐의 형태 III(CRL 40983 형태 III) 각각의 제조

ㆍ실시예 13 : 아세톤으로부터 서냉에 의한 제조

a) 모다피닐의 l-거울상 이성질체(5g)를 90ml의 아세톤에 환류하에 용해시켰다. 30분 동안 물과 아이스 배스에서 퀀칭에 의한 급속 냉각후에, 매질을 여과하고 나서, 35℃ 스토브에서 건조시켰다. 결정화된 산물은, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 모다피닐의 l-거울상 이성질체의 형태 III 다형체로서 확인되었다.

실시예 14~16 : (-)-모다피닐의 형태 Ⅳ(CRL 40982 형태 Ⅳ) 및 (+)-모다피닐의 형태 Ⅳ(CRL 40983 형태 IV) 각각의 제조

ㆍ실시예 14 : 클로로포름으로부터의 재결정화

a) 20mL의 클로로포름을 50mL 플라스크에 넣고 환류하에 가열하였다. 1.5g의 (-)-모다피닐을 첨가하여 포화시키고, 마그네틱 바로 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 전체를 -0.5℃/분의 냉각구배로 20℃까지 서서히 냉각시켰다. 얻어진 결정들을 소결된 유리상에서 여과하고, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 (-)-모다피닐 형태 Ⅳ로서 확인하였다.

ㆍ실시예 15 : 메틸에틸케톤으로부터의 재결정화

a) 100mL의 메틸에틸케톤을 250mL 플라스크에 넣고 환류하에 가열하였다. 2g의 (-)-모다피닐을 첨가하여 포화시키고, 마그네틱 바로 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 전체를 -0.5℃/분의 냉각구배로 20℃까지 서서히 냉각시켰다. 얻어진 결정체를 소결된 유리상에서 여과하고, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 (-)-모다피닐 형태 Ⅳ로서 확인하였다.

ㆍ실시예 16 : 테트라히드로푸란으로부터의 재결정화

20mL의 테트라히드로푸란을 50mL 플라스크에 넣고 환류하에 가열하였다. 1g의 (-)-모다피닐을 첨가하여 포화시키고, 마그네틱 바로 교반하였다(300rpm). (-)-모다피닐을 완전히 용해시킨 후에, 전체를 -0.5℃/분의 냉각구배로 20℃까지 서서히 냉각시켰다. 얻어진 결정들을 소결된 유리상에서 여과하고, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 (-)-모다피닐 형태 Ⅳ로서 확인하였다.

실시예 17 및 17b : (-)-모다피닐의 형태 V(CRL 40982 형태 V) 및 (+)-모다피닐의 형태 V(CRL 40983 형태 V) 각각의 제조

ㆍ실시예 17 및 17b의 조작 공정

모다피닐의 d-거울상 이성질체의 메탄올 용액(150mg/ml)을 96-웰 플레이트상에 분배하고 나서, 주위 온도에서 다양한 용매들 25μL(농도 = 3.75mg/용매 25μL)를 첨가하기 전에 약한 진공상태에서 메탄올을 증발시켰다. 멀티-웰 플레이트는 스테인레스 스틸(316L)로 만들어졌고, 밀봉된 각각의 웰은 전체 부피가 50μL이었다. 플레이트를 4.8℃/분의 온도구배로 초기온도 60℃까지 가열하였다. 30분 후에, 플레이트를 서서히 냉각(-0.6℃/분)하거나, 또는 급속 냉각(-300℃/분)하여, 최종 온도가 3℃에 이르렀고, 그 후에 최종 온도에서 최소 1시간 또는 최대 48시간 동안 방치하였다. 용매를 진공하(질소 분위기)에서 증발시키고, 결정화된 산물을 분석하였다.

ㆍ실시예 17 : 2-프로파논으로부터의 재결정화

상기 조작 조건에 따라서, 서서히 냉각(-0.6℃/분)하고, 1시간 동안 3℃ 온도에서 방치하므로써 2-프로파논으로부터 d-모다피닐을 결정화시켰다. 결정들은 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 (+)-모다피닐 형태 V(CRL 40983 형태 V)로서 확인되었다.

ㆍ실시예 17b : 테트라히드로푸란(THF)으로부터의 재결정화

상기 조작 조건에 따라서, 급속 냉각(-300℃/분)하고, 1시간 동안 3℃ 온도에서 방치하므로써 THF로부터 d-모다피닐을 결정화시켰다. 결정들은 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 (+)-모다피닐 형태 V(CRL 40983 형태 V)로서 확인되었다.

실시예 18~19 : (-)-모다피닐 용매화물 및 (+)-모다피닐 용매화물의 제조

ㆍ실시예 18 : (-)-모다피닐의 디메틸카보네이트 용매화물의 제조

a) 20ml의 디메틸카보네이트를 2g의 (-)-모다피닐에 첨가하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여, (-)-모다피닐을 완전히 용해시켰다. 용액을 교반하면서 10℃까지 서서히 냉각(-0.5℃/분)하였다. 그 후에 반응 혼합물을 소결된 유리(No.3)를 통해서 여과시켰다. 모다피닐의 디메틸카보네이트 용매화물을 분석하여, 약 50℃로부터 출발하여 110℃까지 대략 24%의 질량을 얻었다. 따라서 디메틸카보네이트 용매화물의 화학량론은 1-1이다. 그러므로 이것은 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 (-)-모다피닐의 디메틸카보네이트 용매화물로서 확인된, 진정 용매화물이다.

ㆍ실시예 19 : (-)-모다피닐의 아세토니트릴 용매화물의 제조

a) (-)-모다피닐의 다형성 형태 I의 결정들을 20℃에서 3일 동안 아세토니트릴중에 현탁시켰다. 회수된 고체는 X-선 회절에 의해 아세토니트릴 용매화물로서 확인되었다. 1-1의 화학양론을 갖는 진정한 용매화물에 상응하는 용매화물은, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해서 (-)-모다피닐의 아세토니트릴 용매화물로서 확인되었다.

ㆍ실시예 20 : 아세트산 용매화물의 제조

a) d-모다피닐 또는 l-모다피닐 75mg을 Minimax 반응기에서 아세트산중에 현탁시켜 15%(중량/부피)의 농도를 얻었다. 일정하게 교반된, 결정화 매질을 3℃/분의 온도구배를 사용하여 60℃ 또는 80℃의 초기온도까지 상승시켰다. 30분 후에, 매질을 서서히 냉각(-0.6℃/분)시키거나, 또는 급속 냉각(-300℃/분)시켜, 3℃의 최종 온도를 얻고 나서, 최소 1시간 동안 또는 최대 48시간 동안 최종 온도를 유지하였다. 이들 실험 조건들하에서, 아세트산 용매화물을 얻고, 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 확인하였다.

ㆍ실시예 21 : (-)-모다피닐 및 (+)-모다피닐의 무정형 형태의 제조

실시예 20에서 얻어진 (-)-모다피닐 또는 (+)-모다피닐의 용매화물을 3시간 동안 120℃에서 가열하므로써 무정형 형태로 전환시켰다. 얻어진 분말 X-선 회절 스펙트럼을 도 16에 나타낸다.

실시예 22~29 : 선택적인 결정화에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

에탄올 중에서 AS3PC 방법을 사용

ㆍ평형상태와 관련된 조건들

- 에탄올 중의 라세미 혼합물의 용해도:

온도(℃)	10.0	20.0	30.0
질량 용해도(%)	3.0	4.1	5.96

- 순수 (+)-거울상체의 용해도 = 20℃에서 1.99%; 비율 α = 2.06

- 포인트 L의 좌표 = 농도 : 5.96%. 온도 : 30℃

ㆍ과량의 거울상 이성질체에 의한 T_HOMO의 변화 = (라세미 혼합물/(용매 + 라세미 혼합물)) = 5.96% = 일정

과량의 거울상 이성질체	0	3.94	7.66	11.1
T_HOMO(℃)	T_L=30	32.4	34.5	36.3

ㆍ동역학에 관련된 조건들

T_B를 T_L에 가깝게 조절하므로써, 순수 결정들의 형태에 있어서, 최종 수확물의 대략 40%가 실험의 초기에 얻어질 수 있었고, 그 후에는 기대된 최종 질량의 60%만이 생성되었다. 이러한 조작은 Z 비율이 충분히 높을때(과량의 거울상 이성질체 %당 0.8과 같거나 그 이상) 쉽게 실행된다.

모다피닐산의 경우에 있어서, 결정화는 정확하게 실행된다.

온도 T_B1= 33.5℃이고, T_B2= 31.5℃.

온도 T_F= 17℃.

냉각 함수 = T = f(t)

온도(℃)	33.5	17	17
t(분)	0	60	T_여과

타입 I 냉각 함수

온도(℃)	31.5	17	17
t(분)	0	60	T_여과

타입 II 냉각 함수

두가지 적절한 경우에 있어서, T_B1 또는 T_B2로부터, 냉각 함수는 선형 세그먼트이고:

T₁ = 33.5-0.275t(타입 I)

T₂= 31.5-0.24167t(타입 II)

이어서 17℃에서 플래토(plateau)에 이른다.

ㆍ실시예 22 : 에탄올 중의 35cc 스케일에서 AS3PC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

ㆍ초기 조건들

거울상 이성질체 과량 = 11%

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)	냉각 함수
38.38	2.43	0.3	타입 I

T_B1 또는 T_B2에서의 플래토의 지속시간 = 30분

교반 속도 = 200rpm

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 0.66g

- 평균 광학순도 = 90.6%

ㆍ실시예 23 : 에탄올 중의 400cc의 스케일에서 AS3PC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

ㆍ초기 조건들

초기 거울상 이성질체 과량 = 11%

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)	냉각 함수
511	32.42	3.99	타입 I

교반 속도 = 200rpm

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 8.55g

- 평균 광학순도 = 89.63%

ㆍ실시예 24 : 에탄올 중의 2리터의 스케일에서 AS3PC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

ㆍ초기 조건들

초기 거울상 이성질체 과량 = 11.1%

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)	냉각 함수
1874	118.4	14.84	타입 I

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 32.6g

- 평균 광학순도 = 90.3%

ㆍ실시예 25 : 에탄올 중의 10리터의 스케일에서 AS3PC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

ㆍ초기 조건들

초기 거울상 이성질체 과량 = 11.7%

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)	냉각 함수
6481	408	51.32	타입 I 또는 II

교반 속도 = Impeller(등록상표) 무빙 교반기를 사용하여, 전체 공정동안 200rpm

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 130.8g

- 평균 광학순도 = 89.9%

2-메톡시에탄올 중에서 AS3PC 방법을 사용

ㆍ평형과 관련된 조건들

- 2-메톡시에탄올 중의 라세미 혼합물의 용해도:

온도(℃)	10.0	20.0	30.0	40.0
질량 용해도(%)	7.4	8	13.5	16

- 순수한 (+)-거울상체의 용해도 = 20℃에서 4%; 비율 α=2.53

- 포인트 L의 좌표 = 농도 : 16%. 온도 : 39.4℃

ㆍ과량의 거울상 이성질체에 따른 T_HOMO의 변화 = (라세미 혼합물/(용매+라세미 혼합물)) = 16% = 일정

과량의 거울상 이성질체	0	4%	6%	8%
T_HOMO(℃)	T_L=39	44	46	48

ㆍ실시예 26 : 10리터 스케일에서 AS3PC 방법에 의한 2-메톡시에탄올중에서 (±)-모디피닐산의 분리

ㆍ초기 조건들

거울상 이성질체 과량 = 10%

초기 온도 T_B : 41℃

여과 온도 T_F : 30℃

1시간 동안 41℃로부터 30℃까지의 선형 온도 구배

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)
8000g	1523	132

교반 속도 = 200rpm

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 422.4g

- 평균 광학순도 = 98.2%

메탄올 중에서 AS3PC 방법을 사용

ㆍ평형과 관련된 조건들

- 메탄올 중의 라세미 혼합물의 용해도:

온도(℃)	10.0	20.0	30.0	40.0
질량 용해도(%)	7.4	9.7	13.9	25.7

- 순수 (+)-거울상체의 용해도 = 20℃에서 4.9%; 비율 α=2.53

- 포인트 L의 좌표 = 농도 : 25.6%. 온도 : 46.5℃

ㆍ과량의 거울상 이성질체로 T_HOMO의 변화 = (라세미 혼합물/(용매+라세미 혼합물)) = 25.7% = 일정

과량의 거울상 이성질체	0	4%	6%	8%	10%
T_HOMO(℃)	T_L=45	50	52	53	54

ㆍ실시예 27 : 메탄올 중의 1리터 스케일에서 AS3PC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

ㆍ실험 조건들

거울상 이성질체 과량 = 10%

초기 온도 T_B : 46.5℃

여과 온도 T_F : 30℃

온도구배 : 1시간 동안의 39.4℃로부터 18℃까지의 선형

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)
1450g	501.5	55.7

교반속도 = 230rpm

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 108g

- 평균 광학순도 = 87.5%

에탄올 중에서 SIPC 방법을 사용

평형상태와 관련된 조건들(AS3PC 방법 참고)

ㆍ실시예 28 : 에탄올중에서의 냉각의 종료시에 시딩(seeding)하여, 2리터 스케일에서 SIPC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

ㆍ초기 조건들

초기 거울상 이성질체 과량 = 11.8%

출발 혼합물이 균질 용액일때의 온도

T_D = 40℃

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)	냉각 함수
1874	118.4	14.84	40℃로부터 17℃(=시딩 온도)까지 20분

- 시드(seed)를 첨가하기 전에 T_F에서의 시간(플래토) = 0분

- 시드의 질량 = 1%

- 결정화 시간 = 퀀칭에 의해 가능한 가장 빠른 냉각

교반 속도 = Impeller(등록상표) 모바일 교반기를 사용하여, 전체 공정동안 200rpm

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 31.28g

- 평균 광학순도 = 91%

ㆍ실시예 29 : 에탄올 중에서 냉각하는 동안에 시딩하여, 2리터 스케일에서 S3PC 방법에 의한 (±)-모다피닐산의 분리

- 초기 거울상 이성질체 과량 : 11.14%

용매의 질량	질량(±)(g)	질량(+)(g)	냉각 함수
1874	118.4	14.84	40℃로부터 17℃까지 20분

- 시딩 온도 = 29℃

- 시드 질량 = 1%

- 결정화 시간 = 퀀칭에 의해 가능한 가장 빠른 냉각

ㆍ결과들

- 순수 거울상체의 결정들의 평균 질량 = 25.2g

- 평균 광학순도 = 85.2%

실시예 30~32 : 모다피닐산의 광학 거울상 이성질체의 알킬 에스테르로의 전환

이 단계는 (-)-모다피닐산의 사용을 통해서 예시된다.

실시예 30~31 : (-)-모다피닐산의 에스테르화

ㆍ실시예 30 : 디메틸설페이트의 존재하에서

3.3리터의 아세톤, 0.6리터의 물, 349g의 Na₂CO₃(3.29몰), 451g의 (-)-모다피닐산(1.64몰)을 10리터의 플라스크에 넣고, 가열하여 환류시켰다. 그 후에 330ml의 디메틸설페이트(3.29몰)를 반시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 환류를 계속하고 나서, 20시간 이내에 주위 온도로 냉각시켰다.

매질을 6.6kg의 얼음에 부었다. 즉시 결정화 되었고, 3시간의 추가 교반 후에, 여과하여 흰색의 침전물을 얻어, 6리터의 물로 세척하였다.

이 생성물을 다시 6리터의 물에 투입하고, 다시 여과하였다. 침전물을 35℃에서 진공하에 건조시키고, 이 방법으로 436.3g의 메틸에스테르를 얻었다(수율 = 92.3%).

ㆍ실시예 31 : 메틸클로로포르메이트의 존재하에서

100g의 (-)-모다피닐산(0.36몰)과 21.6ml의 트리에틸아민(0.36몰)을 450ml의 메탄올에 첨가하였다. 30ml의 메틸클로로포르메이트(0.36몰)를, 염을 용해시킨 후에 얻어진 용액에 조금씩 부었다.

28℃로부터 35℃까지 증가시키면서 15분에 걸쳐 부었다(CO₂의 방출). 이것을 2시간 동안 교반하고, 얼음+물의 혼합물(500g/500ml)에 부었다.

94.5g의 에스테르를 여과하고 건조한 후에 에스테르가 결정화되었다.

(수율 = 90.1%).

ㆍ실시예 32 : 광학적으로 활성인 모다피닐산의 알킬에스테르의 가암모니아 분해

톨루엔으로 변성된 1.63리터의 메탄올, 0.1리터의 물 및 425.1g의 메틸 에스테르(1.474몰)를 4리터의 더블 자켓 반응기(double jacket reactor)에 넣었다.

온도를 30℃까지 올리고, 이 온도를 유지하면서 암모니아의 버블링을 시작하였다. 조작은 1시간 45분 동안 지속되었고, 도입된 암모니아의 질량은 200g이었다. 21시간 30분 동안 교반을 유지하고 나서, 온도를 0℃로 세트하고 냉각하였다.

그 후에 매질을 No.3 소결 유리상에서 여과시켜, 57.2g을 얻고, 여과물은 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 톨루엔으로 변성된 에탄올 1.2리터에 넣고, 여과후에 두번째 분량인 308.6g을 얻었다.

제 1의 결정화 :

상기 2회의 수집량을 모으고, 톨루엔으로 변성된 1.83리터의 에탄올로 재결정화시켰다. 뜨거운 상태에서 여과하여 여과물을 얻고, 이를 냉각하여 얻은 생성물을 여과하고 30℃에서 진공상태에서 건조시켰다. 162.2g의 흰색 생성물을 얻었다.

제 2의 결정화 :

이들 162.2g을 톨루엔으로 변성된 810ml의 에탄올과 혼합하였고, 환류하에 가열하여 완전히 용해시켰다. 이것을 얼음으로 냉각하므로써 결정화하고 나서, No.4 소결 유리를 통해서 여과하고, 30℃에서 진공상태에서 건조시켰다. 147.3g의 (-)-모다피닐(CRL 40982)을 얻었다.

수율 = 36.6%

특징 :

회전력 = -18.6(메탄올 중의 4.9% 용액)

녹는점 = 163℃

실시예 33~34 : 결정화 구조

ㆍ실시예 33 : 모다피닐산의 구조

모다피닐 결정들을 아세톤으로부터 얻었다. 이 상(phase)은 다음의 특징들을 갖는다:

- 거울상 이성질체에 따른 육각형 P3₁ 또는 P3₂, 따라서 모다피닐은 덩어리이다.

- a = 9.55, b = 9.55, c = 13.14Å

- α = 90,000, β = 90,000, γ = 120,000°

회절 강도는 20℃에서 자동 SMART APEX(Brucker) 회절분석기를 사용하여 측정하였다.

구조는 Saintplus, Sadabs, Shelxs 소프트웨어 패키지 세트를 사용하여 분석하였다.

키랄성 유기 분자들의 경우에 있어서, 이러한 공간적 그룹의 특성은 강조되어야만 한다.

패턴은 결정 격자가 세번 반복되고, Z=1이다. 분자들은 산과 설폭사이드기를 통해서 수소결합으로 서로 결합된다. 가장 강한 상호작용(수소 결합들)은 결정학적인 방향 z를 따라서 3성분의 나선축 둘레를 둘러싸고 있다고 설명될 수 있다.

ㆍ실시예 34 : (-)-모다피닐 및 (+)-모다피닐 형태 I의 구조

(-)-모다피닐 형태 I의 구조와 동일하다고 확인된 (+)-모다피닐 형태 I의 결정 구조가 결정되었다. 이것은 다음의 특징들을 갖는다:

- 결정 시스템 = 단사정계

- 공간적인 그룹 = P2₁

- a = 5.6938, b = 26.5024, c = 9.3346Å

- β = 105.970°

Claims

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평면사이 간격: 8.54, 7.57, 7.44, 4.56, 3.78, 3.71(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 형태 II로서 기재된 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
제18항에 있어서, 평면사이 간격: 11.33, 8.54, 7.57, 7.44, 5.67, 5.33, 4.83, 4.59, 4.56, 4.45, 4.05; 3.88, 3.78, 3.71, 3.34, 2.83, 2.53(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
평면사이 간격: 12.28, 8.54, 5.01, 4.10, 3.97, 3.20(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 형태 III으로서 기재된 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
제20항에 있어서, 평면사이 간격: 13.40, 12.28, 8.54, 7.32, 6.17, 5.11, 5.01, 4.65, 4.60, 4.48, 4.44, 4.27, 4.19, 4.10, 4.02, 3.97, 3.83, 3.66, 3.54, 3.42, 3.20, 2.91, 2.58(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
평면사이 간격: 12.38, 8.58, 7.34, 5.00, 4.09(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 형태 IV로서 기재된 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
제22항에 있어서, 평면사이 간격: 13.38, 12.38, 10.27; 8.58, 7.34, 6.16, 5.660, 5.120, 5.00, 4.64, 4.48, 4.26, 4.18, 4.09, 3.82, 3.66, 3.53, 3.42, 3.28, 3.20(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
평면사이 간격: 9.63, 5.23, 5.03, 4.74, 4.66, 4.22, 4.10, 3.77(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 형태 V로서 기재된 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
제 24항에 있어서, 평면사이 간격: 13.27, 12.21, 9.63, 8.51, 7.20, 6.17, 5.60, 5.23, 5.03, 4.74, 4.66, 4.42, 4.22, 4.10, 3.97, 3.77, 3.61, 3.50, 3.40, 3.31(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
평면사이 간격: 12.31, 9.69, 9.09, 8.54, 7.27, 6.21, 5.45, 5.10, 5.00, 4.83, 4.63, 4.46, 4.22, 4.13, 4.09, 3.78, 3.62, 3.53, 3.42, 3.32, 3.24, 3.21, 3.10(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체의 디메틸카보네이트 용매화물.
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삭제
평면사이 간격: 16.17, 14.14, 12.32, 10.66, 9.79, 9.29, 8.54, 8.15, 7.80, 7.09, 6.31, 5.83, 5.62, 5.41, 5.10, 4.90, 4.66, 4.58, 4.46, 4.33, 4.20, 4.02, 3.92, 3.835, 3.72, 3.60, 3.57; 3.45, 3.33, 3.24, 3.19, 3.09, 3.03(Å)에 서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, (-)-모다피닐 또는 (+)-모다피닐의 거울상 이성질체의 아세토니트릴 용매화물.
다음의 단계들을 포함하는, 모다피닐산으로부터 광학적으로 활성인 모다피닐을 제조하는 방법:

i) (±)모다피닐산의 두 광학 거울상 이성질체들을 분리하고, 상기 거울상 이성질체들 중 적어도 하나를 회수하는 단계,

ii) 얻어진 상기 두 거울상 이성질체들 중 하나를, 알코올 또는 유기 염기 존재 하에 메틸 클로로포르메이트와 접촉시켜 두는 단계,

iii) 얻어진 생성물인 에스테르를 회수하는 단계,

iv) 회수된 에스테르를 아미드로 전환시키는 단계,

v) iv)단계에서 얻어진 생성물을 회수하는 단계.
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제32항에 있어서, ii)단계에서 사용되는 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디에틸메틸아민, DBU로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, ii)단계에서 사용되는 상기 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, iv)단계는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, i)단계에서 (±)모다피닐산의 광학 거울상 이성질체들의 분리는 선택적 결정화 공정을 통해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제38항에 있어서, (±)모다피닐산 또는 그 염들의 두 광학 거울상 이성질체들을 분리하는 공정은, 다음의 단계들을 포함하는 시딩 공정인 것을 특징으로 하는 방법:

a) 온도 T_D에서 모다피닐산의 제1 거울상 이성질체의 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물 및 용매를 포함하는 조합물을 균질화하는 단계, 이를 위하여 농도 및 온도 변수 T_D에 의해 정의되는 규정점 E는 희석 용액의 단일상 영역 내에 놓인다;

b) a)단계에서 제조된 용액을, 초기 온도 T_D에서 온도 T_F로 빠르게 냉각하는 단계;

c) b)단계에서 얻어진 용액을, 냉각하는 동안에 또는 냉각이 완료된 때에, 제1 거울상 이성질체의 적어도 85% 순도의 시드로 시딩하는 단계;

d) 상기 제1 거울상 이성질체의 결정들을 수확하는 단계;

e) d)단계에서 수행된 수확의 결과 모액에 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 첨가하고, 희석 용액의 단일상 영역 내에 놓이는 규정점 E'가, 용매, (-)-거울상체, (+)-거울상체 시스템의 라세미 혼합물의 평면에 대하여 E에 대칭되도록, 온도 T_D로 가열하므로써 새로운 조합물을 균질화하는 단계;

f) e)단계에서 얻어진 용액을, 초기 온도 T_D에서 온도 T_F로 빠르게 냉각하는 단계;

g) f)단계에서 얻어진 용액을, 제2 거울상 이성질체의 적어도 85% 광학 순도의 시드로 시딩하는 단계;

h) 상기 제2 거울상 이성질체의 결정들을 수확하는 단계;

i) h)단계에서 수행된 결정 수확의 결과 모액에 결정들의 응집체 형태인 라세미 혼합물을 첨가하고, 초기 규정점 E를 갖는 조합물과 동일한 조성을 얻기 위하여, 온도 T_D로 가열하므로써 새로운 조합물을 균질화하는 단계;

j) 두 거울상 이성질체 중 제1 이성질체를 얻고, 다음에 제2 이성질체를 연속적으로 얻기 위하여, a), b), c), d), e), f), h) 및 j)단계를 반복하는 단계.
제38항에 있어서, 선택적 결정화에 의한 (±)모다피닐산 또는 그 염들의 두 광학 거울상 이성질체들의 분리 공정은, 다음의 단계들을 포함하는 자체-시딩 AS3PC 공정인 것을 특징으로 하는 방법:

a) 모다피닐산의 제1 거울상 이성질체의 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물과 용매를 포함하는 조합물을 생성하는 단계, 이를 위하여 농도 및 온도 변수 T_B에 의해 정의되는 규정점 E는 과량의 거울상 이성질체의 2상 영역 내에 놓이고, 포화 용액과 평형을 이룬다;

b) a)단계에서 제조된 2상 혼합물에 온도 냉각 프로그래밍 함수를 적용하는 단계, 상기 프로그래밍 함수는 모액이 약간의 과포화로 유지되도록 하여, 결정의 형태로 존재하는 거울상 이성질체의 성장은 촉진시키되, 용액 중에 존재하는 제2 거울상 이성질체의 자발적 핵생성은 방지하는 것이다;

c) b)단계에서의 전체 결정 성장 시간에 걸쳐서, 모든 시간에서 제1 거울상 이성질체의 성장은 촉진하되, 통제되지 않는 핵생성을 야기하는 과도하게 큰 전단력의 발생은 방지할 정도로 충분히 느리고, 균질 현탁액 및 제1 거울상 이성질체의 각각의 결정자 주위의 모액의 신속한 갱신을 얻기에는 충분히 빠르도록, 시간의 경과에 따라 약간씩 증가하는 교반속도를 채택하는 단계;

d) 상기 제1 거울상 이성질체의 결정들을 수확하는 단계;

e) d)단계에서 수행된 수확의 결과 모액에 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 첨가하고, 과량의 제2 거울상 이성질체의 2상 영역 내에 놓이고, 포화 용액과 평형을 이루는 규정점 E'가, 용매, (-)-거울상체, (+)-거울상체 시스템의 라세미 혼합물의 평면에 대하여 E에 대칭되도록, 열역학적 평형을 이루기 위해 필요한 시간 동안 새로운 조합물을 온도 플래토 T_B로 되게 하는 단계;

f) 제2 거울상 이성질체를 포함하는, e)단계에서 제조된 2상 혼합물에, b)단계에서와 같은 냉각 프로그래밍 함수를 적용하여, 결정의 형태로 존재하는 거울상 이성질체의 성장은 촉진시키되, 용액 중에 존재하는 제1 거울상 이성질체의 자발적 핵생성은 방지하기 위하여, 결정화 동안 모액이 약간의 과포화로 유지되도록 하는 단계;

g) f)단계에서의 결정 성장의 전체 시간에 걸쳐서, 모든 시간에서 제2 거울상 이성질체의 성장은 촉진하되, 통제되지 않는 핵생성을 야기하는 과도하게 큰 전단력의 발생은 방지할 정도로 충분히 느리고, 균질 현탁액 및 제2 거울상 이성질체의 각각의 결정자 주위의 모액의 신속한 갱신을 얻기에는 충분히 빠르도록, 시간의 경과에 따라 약간씩 증가하는 교반속도를 채택하는 단계;

h) 상기 제2 거울상 이성질체의 결정들을 수확하는 단계;

i) 초기 조합물 E와 동일한 조성의 조합물을 얻기 위하여, g)단계에서 수행된 결정 수확의 결과 모액에 응집체 형태인 결정들의 라세미 혼합물을 첨가하는 단계;

j) a), b), c), d), e), f), g), h) 및 i)단계를 반복하여, 두 거울상 이성질체 중 제1 이성질체를 얻고, 다음에 제2 이성질체를 연속적으로 얻는 단계.
제40항에 있어서, a)단계에서 용매 또는 용매들의 선택 및 작업온도 범위는, 다음을 동시에 얻을 수 있도록 하는 방식으로 규정되는 것을 특징으로 하는 방법:

- 응집체를 형성하는 거울상체로서, 그것의 임의의 라세메이트는 작업온도 범위 내에서 준안정적인 거울상체들,

- 충분히 농축되었으나, 점도가 낮고 증기압이 낮은 액체들,

- 가용매분해 및 라세미화의 부존재,

- 만약 용매화물들이 평형상태로 존재하고, 분리가능한 거울상체들의 형태인 경우, 그 용매화물들의 안정성.
제40항에 있어서, (a) 및 (e)단계에서, 초기 현탁액 중에 존재하는 양의 라세미 혼합물의 균질화를 위하여, 거울상 이성질체의 과량 대비 T_HOMO의 변화에 대한 곡선으로부터 보아, 온도 T_B는 온도 T_L보다 높고, 라세미 혼합물 X_L의 일정한 농도를 위하여, 상기 온도 T_B는, 포화 용액과 평형상태에 있는 (a) 및 (i)단계에서 얻어진 제1 거울상 이성질체 및 (e)단계에서 얻어진 제2 거울상 이성질체의 미세 결정들의 질량이 기대 수확량의 최대 50%를 나타내도록 규정되는 것을 특징으로 하는 방법.
제40항에 있어서, (b) 및 (f)단계에서, 온도 T_B로부터 T_F로 냉각시키는 프로그래밍 함수는, 다음과 같이 되도록 규정되는 것을 특징으로 하는 방법:

- 각 사이클의 출발시에 결정의 형태로 존재하는 거울상 이성질체의 결정화 기간에 걸쳐 약간의 과포화를 달성하며, 이 약간의 과포화는 온건한 성장 및 2차 핵생성을 일으킨다;

- T_F에서 다른 거울상 이성질체의 최대 과포화를 1차 핵생성 없이 달성한다;

- (d) 및 (h)단계에서 결정들을 수확하여 얻고, 그 이후 (e) 및 (i)단계에서 라세미 혼합물을 첨가하고 메이크-업을 하므로써, 조작을 주기반복적으로 수행할 수 있게 한다.
제43항에 있어서, 냉각 프로그래밍 함수는, T_L 내지 T_F의 부분에서는, 1차 핵생성은 없되, 과량의 초기 거울상 이성질체의 이중 수확은 가능하게 하는 안정적인 포화 용액을 얻기 위하여, X_L 농도의 용액을 T_L+1℃에서 T_F로 냉각시키는 것에 의해 결정되며, 여기에서 T_F는 T_L-(T_HOMO-T_L)보다 낮고, 상기 냉각 프로그래밍 함수는, T_B 내지 T_L의 부분에서는, T_L+1℃ 내지 T_F로 결정된 것과 동일한 함수의 외삽에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
제40항에 있어서, (b) 및 (f)단계에서, 제1 거울상 이성질체 및 제2 거울상 이성질체의 침적에 수반하는 열 방출이 냉각 프로그래밍 함수에 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
제40항에 있어서, (e) 및 (i)단계에서, 부족한 용매가 보충되는 것을 특징으로 하는 방법.
제40항에 있어서, (a), (e) 및 (i)단계에서, 첨가되는 응집체 형태의 라세미 혼합물의 미세 결정들은, 투입되기 전에 분쇄 및 체질, 초음파 처리 또는 부분 동결건조 처리와 같은 용해 단계를 가속화하는 사전 처리에 처해지는 것을 특징으로 하는 방법.
제40항에 있어서, (a), (e) 및 (i)단계에서, 교반속도가 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제39항에 있어서, a)단계에서 사용되는 용매는 에탄올, 2-메톡시에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
제49항에 있어서, 온도 T_F는 0℃와 40℃ 사이에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법.
제49항에 있어서, a)단계에서 라세미 혼합물의 농도는 2 내지 50질량% 사이에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법.
제49항에 있어서, a)단계에서 거울상 이성질체 과량은 1 내지 50질량% 사이에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법.
제52항에 있어서, 온도 T_B는 25℃와 50℃ 사이에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법.
제49항에 있어서, 온도 플래토 T_B의 지속시간은 15분 내지 60분 사이에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법.
다음의 단계들을 포함하는, 모다피닐의 광학 거울상 이성질체들 중 하나의 제조 방법:

a) 제36항 내지 제54항 중 어느 한 항에 규정된 선택적 결정화 공정을 통해 (±)모다피닐산 또는 그 염들의 두 광학 거울상 이성질체들을 분리하는 단계,

b) 상기 분리된 거울상 이성질체를 아미드로 전환시키는 단계,

c) 얻어진 상기 모다피닐 거울상 이성질체를 회수하는 단계.
제55항에 있어서, b)단계는 다음의 두 단계로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법:

b1) 상기 거울상 이성질체를 C1~C3의 알킬 에스테르로 전환시키는 단계,

b2) b1)단계에서 얻어진 상기 생성물을 아미드로 전환시키는 단계.
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평면사이 간격: 9.45, 7.15, 5.13, 4.15, 3.67(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, (-)-모다피닐 또는 (+)-모다피닐의 거울상 이성질체의 아세트산 용매화물.
평면사이 간격: 13.30, 12.35, 9.45, 8.48, 7.15, 6.16, 5.41, 5.13, 4.97, 4.86, 4.68, 4.61, 4.42, 4.15, 3.94, 3.80, 3.67, 3.57, 3.53, 3.40, 3.33, 3.30, 3.14, 3.10(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, (-)-모다피닐 또는 (+)-모다피닐의 거울상 이성질체의 아세트산 용매화물.
제65항에 따른 아세트산 용매화물을 120℃에서 3시간 동안 가열하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는, 무정형으로 기재된 (-)-모다피닐 또는 (+)-모다피닐의 거울상 이성질체.
모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체의 무정형 다형체.
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평면사이 간격: 8.54, 4.27, 4.02, 3.98(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 파우더 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 형태 I로서 기재된 다형성 형태의 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
제70항에 있어서, 상기 다형성 형태는, 평면사이 간격: 13.40, 6.34, 5.01, 4.68, 4.62, 4.44, 4.20, 4.15, 3.90, 3.80, 3.43(Å)에서의 강도 피크들을 더 포함하는 파우더 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것임을 특징으로 하는 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
반사각 15.4, 31.1, 33.1 및 33.4 2θdegrees를 포함하고, 평면사이 간격: 13.40, 8.54, 6.34, 5.01, 4.68, 4.62, 4.44, 4.27, 4.20, 4.15, 4.02, 3.98, 3.90, 3.80, 3.43(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 형태 I로서 기재된 다형성 형태의 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
제72항에 있어서, 상기 다형성 형태는 반사각 9.8, 20.8, 26.4, 28.3, 28.7, 29.9, 31.6, 32, 34.1, 35.1 및 39 2θdegrees를 더 포함하는 파우더 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, 모다피닐의 좌회전성 또는 우회전성 거울상 이성질체.
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평면사이 간격: 13.40, 8.54, 6.34, 5.01, 4.68, 4.62, 4.44, 4.27, 4.20, 4.15, 4.02, 3.98, 3.90, 3.80, 3.43(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, (-)-모다피닐의 다형성 형태 I.
평면사이 간격: 13.40, 8.54, 6.34, 5.01, 4.68, 4.62, 4.44, 4.27, 4.20, 4.15, 4.02, 3.98, 3.90, 3.80, 3.43(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, (+)-모다피닐의 다형성 형태 I.
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다음의 단계들을 포함하는, 평면사이 간격: 13.40, 8.54, 6.34, 5.01, 4.68, 4.62, 4.44, 4.27, 4.20, 4.15, 4.02, 3.98, 3.90, 3.80, 3.43(Å)에서의 강도 피크들을 포함하는 X-선 회절 스펙트럼을 형성시키는 것을 특징으로 하는, (-)-모다피닐의 다형성 형태 I 또는 (+)-모다피닐의 다형성 형태 I을 제조하는 방법:

a) 뜨거운 용매에 용해된 (-)-모다피닐 또는 (+)-모다피닐의 용액을 제공하는 단계;

b) 결정체를 형성시키기 위하여, 단계 (a)로부터의 용액을 급속 냉각시키는 단계;

c) 상기 결정체를 여과하는 단계;

d) 상기 결정체를 건조시키는 단계; 및

e) 상기 (-)-모다피닐의 다형성 형태 I 또는 상기 (+)-모다피닐의 다형성 형태 I의 결정체들을 얻는 단계,

여기에서, 단계(a)의 용매는 물, 무수 에탄올, 무수 에탄올+3% 물(v/v), 및 톨루엔으로 변성된 에탄올+3% 물(v/v, 에탄올 및 톨루엔의 전체 부피를 기초로 함)로부터 선택된다.
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