CN113651689A - S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法 - Google Patents

S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了S‑氟比洛芬钠新晶型及其制备方法；包括S‑氟比洛芬钠二水合物晶型A和无水S‑氟比洛芬钠晶型D；其中晶型A，使用Cu‑Ka辐射，得到的X‑射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、32.600、36.17度的2θ处显示特征峰。本发明无需在制备过程中加入抗氧剂即可得到高纯度S‑氟比洛芬钠的稳定晶型；通过改变了反应温度和调节反应体系溶剂乙醇和水的比例以及用量，克服了R‑氟比洛芬钠产生并获得了新晶型，最终产品化学纯度99.8％以上，手性纯度都在99.9％以上。

Description

S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，涉及S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法；尤其涉及高纯度S-氟比洛芬钠的稳定晶型及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬是临床上常用的非甾体抗炎药，自1997年投放市场以来，广泛应用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。氟比洛芬钠用于抑制内眼手术时的瞳孔缩小及其术后抗炎，治疗镭射小梁成形术后的炎症反应和其他眼前段的炎症反应，预防及治疗黄斑囊样水肿。
氟比洛芬是手性药物，分子中存在手性中心，具有S型和R型一对对映体。期刊文献Specificity of flurbiprofen and enantiomers for inhibition of prostaglandinsynthesis in bovine iris/ciliary body.Prostaglandins 55:169–177(1998).指出了已发现氟比洛芬的S-(+)-异构体抑制前列腺素合成的效果是R-(-)异构体的100倍。期刊文献Rac-Flurbiprofen is more ulcerogenic than its(S)-enantiomer[J].Chirality,1993,5(7):492-494和Efficacy of S-flurbiprofen plaster in knee osteoarthritistreatment:Results from a phase III,randomized,active-controlled,adequate,andwellcontrolled trial[J].Mod Rheumatol,2017,27(1):130-136等多篇文献已经对氟比洛芬的这两个对映体进行了相关研究，研究表明，氟比洛芬对映体中S型能更有效抑制环氧化酶，具有消炎镇痛效果，R型在此方面几乎没有治疗作用，而且表现出一些毒副反应和生理抵抗作用，尤其是S-氟比洛芬大大降低了氟比洛芬的消化道方面的副作用，S-氟比洛芬解决了氟比洛芬片剂活动性消化性溃疡的患者禁用的缺点，在临床治疗中显示了优越的性能。另有US4996209A报道S-氟比洛芬钠用于治疗眼科疾病时，相比较消旋氟比洛芬钠能降低其刺痛感。可见，S型的氟比洛芬及其钠盐相比较消旋的氟比洛芬及其钠盐在临床应用上具有更好的优势。
目前，尚未有文献报道S-氟比洛芬钠的晶型及其制备方法，鉴于S-氟比洛芬钠在临床应用方面的优势，所以制备一种高纯度的S-氟比洛芬钠以及稳定的晶型具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法。本发明提供的S-氟比洛芬钠为无水S-氟比洛芬钠和S-氟比洛芬钠二水合物，光学纯度99.9％以上，化学纯度99.8％以上。稳定性研究数据表明该晶型稳定，且不会产生R-氟比洛芬钠。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一种S-氟比洛芬钠新晶型，所述S-氟比洛芬钠为S-氟比洛芬钠二水合物，所述晶型为A型，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、32.600、36.171度的2θ处显示特征峰；所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
作为本发明的一个实施方案，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、30.911、32.600、36.171、38.022、41.877、44.973度的2θ处显示特征峰，所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
作为本发明的一个实施方案，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
第二方面，本发明还涉及一种S-氟比洛芬钠新晶型，所述S-氟比洛芬钠为无水S-氟比洛芬钠，所述晶型为D型，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.853、12.920、16.658、17.041、17.977、18.652、19.814、21.230、22.511、27.383度的2θ处显示主峰；所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
第三方面，本发明还涉及一种S-氟比洛芬钠新晶型的制备方法，所述方法包括如下步骤：将S-氟比洛芬，加入S-氟比洛芬重量2-3倍的乙醇和水混合溶剂，在25-45℃(优选40-45℃)下搅拌溶解，得到第一体系；然后慢慢滴加NaOH水溶液到第一体系，降温，析晶，过滤，真空烘干得到S-氟比洛芬钠。
作为本发明的一个实施方案，过滤所得固体在真空度≤-0.09MPa下于35-40℃条件下干燥4-8小时，得到S-氟比洛芬钠晶型A。
作为本发明的一个实施方案，过滤所得固体在真空度≤-0.09MPa下于60-65℃条件下干燥18-22小时，得到S-氟比洛芬钠晶型D。
作为本发明的一个实施方案，所述第一体系的反应溶剂中乙醇和水的质量比为9:1-7:3。
作为本发明的一个实施方案，体系的反应温度为25-45℃；优选40-45℃。
第四方面，本发明还涉及一种S-氟比洛芬钠晶型在制备滴眼液、片剂、胶囊或外用制剂中的应用。
第五方面，本发明还涉及一种药物组合物，由所述的S-氟比洛芬钠晶型和药用辅料制备获得。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)获得S-氟比洛芬钠二水合物晶型A和无水S-氟比洛芬钠晶型D；稳定性加速试验表明S-氟比洛芬钠二水合物晶型A很稳定，而且无引湿性。
2)提供了一种高纯度的S-氟比洛芬钠二水合物和无水S-氟比洛芬钠的制备方法，通过改变了反应体系中的乙醇和水的比例和用量，改变了反应温度，使得最终产品S-氟比洛芬钠化学纯度99.8％以上，手性纯度都在99.9％以上；
3)无需在制备过程中加入抗氧剂(如抗坏血酸)即可得到高纯度S-氟比洛芬钠的稳定晶型；且改变了反应温度和调节反应体系溶剂乙醇和水的比例以及用量，克服了R-氟比洛芬钠产生，S-氟比洛芬钠二水合物晶型A和无水S-氟比洛芬钠晶型D。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A粉末X-射线衍射谱图(XRPD)；
图2为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A差热扫描谱图(DSC)；
图3为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A热重分析谱图(TGA)；
图4为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A化学纯度的高效液相谱图；
图5为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A手性纯度的高效液相谱图；
图6为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A核磁共振氢谱图；
图7为实施例1制得的S-氟比洛芬钠晶型A红外光谱图；
图8为对比例1制得的S-氟比洛芬钠晶型B粉末X-射线衍射谱图；
图9为实施例4制得的无水S-氟比洛芬钠晶型D粉末X-射线衍射谱图(XRPD)；
图10为实施例1制得的S-氟比洛芬钠二水合物晶型A在加速试验6个月后粉末X-射线衍射谱图(XRPD)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明提供了S-氟比洛芬钠的不同晶型，下面通过具体实施例和对比例分别说明S-氟比洛芬钠二水合物晶型A、S-氟比洛芬钠二水合物晶型B和无水S-氟比洛芬钠晶型D的制备及其结构特征检测。
实施例1、S-氟比洛芬钠二水合物晶型A的制备
在反应瓶中加入12.2g的S-氟比洛芬，加入36.6mL乙醇-水(体积比9:1)，在45℃下搅拌溶解，得到第一体系；然后慢慢滴加浓度为30％的NaOH水溶液(含氢氧化钠2.0g)到第一体系，边加边搅拌；滴加完毕后，逐渐有固体析出，在该温度下继续搅拌0.5小时，降温到0℃(可以为0-5℃，本实施例中选用0℃)，保温搅拌0.5小时，过滤，所得固体在真空度≤-0.09MPa下于35-40℃条件下干燥6小时。得到14.51g白色粉末，即为S-氟比洛芬钠二水合物晶型A，收率96.1％。检测本实施例S-氟比洛芬钠二水合物高效液相化学纯度为99.87％(图4)，手性纯度为99.96％(图5)，KF水分测定含量为11.96％，TGA测定为11.90％。
化学纯度高效液相方法为：Waters Nova-packC18(3.9mm*150mm,4μm),乙腈-水-冰醋酸(35:60:5)为流动相，柱温25℃，流速1.0ml/min,柱温30℃，检测波长254nm,采集30min。S-氟比洛芬钠二水合物的RT 13.001min；
手性纯度高效液相方法为：CHIRAL PAK AD-H(4.6mm*250mm，5μm)，流动相正己烷：乙醇：三氟乙酸(90:10:0.1)，流速0.6ml/min,柱温30℃，检测波长254nm。
S-氟比洛芬钠二水合物的RT为12.846min，R-氟比洛芬钠二水合物的RT为9.877min。
本实施例1制得的S-氟比洛芬钠二水合物晶型A粉末X-射线衍射谱图如图1所示：S-氟比洛芬钠二水合物晶型A粉末X-射线衍射图12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、32.600、36.171度的2θ处显示主峰。
S-氟比洛芬钠二水合物晶型A粉末X-射线衍射图的全部2θ值为：
Figure BDA0003233821080000051
本发明所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
本实施例1制得的S-氟比洛芬钠二水合物晶型A的差热扫描谱图和热重分析谱图分别如图2和3所示；由图2可知，所得样品有两个相变过程，结合图3(TGA)检测结果，第一个相变过程为产品失水转化为无水物，第二个相变过程为无水物样品熔化过程；
核磁共振氢谱结果如图6所示，1HNMR(DMSO，400MHz)：7.41-7.50(m，4H)，7.30-7.36(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，3.23-3.38(m，1H)，1.28(d，J＝8.0Hz，3H)，核磁检测结果显示样品中含有甲基、苯基等结构，与S-氟比洛芬钠二水合物结构特征相符。
红外光谱结果如图7所示，由图7可知，所测样品中含有水(3365.8cm-1)、羧基(1408.9cm-1、1362.3cm-1)、芳香基(1558.0cm-1、1485.3cm-1)、甲基(2976.3cm-1)等结构，与S-氟比洛芬钠二水合物结构特征相符。
实施例2
本实施例按照实施例1，改变第一体系中反应溶剂的组成36.6mL乙醇-水(体积比7:3)，其余同实施例1，得到S-氟比洛芬钠二水合物晶型A 13.82g，收率为91.5％，高效液相化学纯度为99.88％，手性纯度为99.94％，KF水分含量为11.85％。
实施例3
本实施例按照实施例1，改变反应温度为30℃(可以为25-30℃，本实施例中选用30℃)，其余同实施例1，得到S-氟比洛芬钠二水合物晶型A 14.48g，收率为95.8％，高效液相化学纯度为99.84％，手性纯度为99.95％，KF水分含量为11.96％。
实施例4、无水S-氟比洛芬钠晶型D的制备
由实施例1制备所得固体在真空度≤-0.09MPa下于60℃条件下烘20小时，得到白色粉末，水分含量为0.4％，即为无水S-氟比洛芬钠。检测本实施例无水S-氟比洛芬钠晶型D化学纯度为99.85％，手性纯度为99.92％，
本实施例4制得的S-氟比洛芬钠晶型D粉末X-射线衍射谱图如图9所示：
S-氟比洛芬钠晶型D粉末X-射线衍射图在11.853、12.920、16.658、17.041、17.977、18.652、19.814、21.230、22.511、27.383度的2θ处显示主峰，在23.820、25.266、25.657、28.882、30.981、32.323、34.877、35.872度的2θ处显示次峰。
实施例5、S-氟比洛芬钠二水合物晶型A稳定性能验证
本实施例对S-氟比洛芬钠二水合物晶型A的稳定性能进行了研究。
1、影响因素试验
将上述实施例1制备所得S-氟比洛芬钠晶型A分别进行了光照(5000Lux/天)、高温(60±2℃，40±2℃)、高湿(75％±1％RH)等影响因素试验，并对其外观、有关物质(总杂质)、水分、S-氟比洛芬钠含量和对映异构体(R-氟比洛芬钠)含量等项目进行了检测，结果如下表所示。
表2
Figure BDA0003233821080000071
结果表明，高湿和光照条件下30天，其考察项目均无明显变化，表明S-氟比洛芬钠晶型A在高湿条件和光照条件下比较稳定。60℃高温条件下30天，因为高温的原因，水分丢失，导致S-氟比洛芬钠晶型A水含量减少，其他考察项目无明显变化。40℃高温条件下30天，其考察项目均无明显变化，表明S-氟比洛芬钠晶型A在40℃温度条件下很稳定。
2、加速试验
将实施例1制备所得S-氟比洛芬钠二水合物晶型A放置于温度40℃±2℃，湿度75％±5％RH的恒温恒湿箱中放置6个月，于0、1、2、3、6个月各取样分析，对其外观、有关物质(总杂质)、对映异构体、水分、含量和XRPD等进行了检测，结果如下表所示。
表3
Figure BDA0003233821080000072
Figure BDA0003233821080000081
结果表明，S-氟比洛芬钠二水合物晶型A在温度40℃±2℃，湿度75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，其考察项目均无明显变化。
上述研究表明，S-氟比洛芬钠二水合物晶型A的稳定性较好。
实施例1制得的S-氟比洛芬钠二水合物晶型A在加速试验6个月后粉末X-射线衍射谱图(XRPD)见图10；图10XRPD特征峰与图1一致，说明S-氟比洛芬钠二水合物晶型A的晶型很稳定。
实施例6、引湿性测试
按照中国药典9103药物引湿性试验指导原则，对实施例1所获得的S-氟比洛芬钠二水合物晶型A进行引湿性测试。称取1.0028g样品置于干燥器中，干燥器下部放置饱和氯化钠溶液，25-35℃下放置24小时，经检测，样品增重0.15％，表明S-氟比洛芬钠二水合物晶型A无引湿性。
实施例7、无水S-氟比洛芬钠晶型D稳定性能验证
本实施例对无水S-氟比洛芬钠晶型D的稳定性能进行了研究。
将上述实施例4制备所得对无水S-氟比洛芬钠晶型D分别进行了光照(5000Lux/天)、高温(60±2℃,40±2℃)、高湿(75％±1％RH)下等影响因素试验，并对其外观、有关物质、水分、S-氟比洛芬钠含量和对映异构体R-氟比洛芬钠含量等项目进行了检测，结果表明，光照条件下30天和40℃、60℃高温条件下30天，其考察项目均无明显变化，但是高湿(75％±1％RH)下会吸水变成S-氟比洛芬钠二水合物A晶型。
对比例1、S-氟比洛芬钠二水合物晶型B的制备
于反应瓶中加入12.21g S-氟比洛芬，0.037g抗坏血酸，18.32g水，14.47g乙醇，搅拌下加热升温至75℃溶清；然后开始滴加30％NaOH水溶液(含NaOH 2.0g)；滴加完毕后，保持该温度搅拌反应1.5h；停止反应，缓慢冷却至室温，再降温至0℃下搅拌析晶2h；过滤，所得固体保持真空度≤-0.09Mpa，温度35℃干燥5h，得到白色粉末状固体13.43g，即为S-氟比洛芬钠二水合物晶型B。经检测，本对比例的S-氟比洛芬钠二水合物高效液相化学纯度为99.3％，手性纯度为95.2％，水分含量为11.68％。
本对比例1制得的S-氟比洛芬钠二水合物晶型B粉末X-射线衍射谱图如图8所示：
S-氟比洛芬钠二水合物晶型B粉末X-射线衍射谱图11.743、17.402、17.975、18.259、18.967、19.642、20.006、21.340、22.710、23.455、23.965、27.359、31.431、34.395度的2θ处显示主峰。从图1和图8可以看出，S-氟比洛芬钠二水合物晶型A的结晶度明显优于晶型B。
对比例2、S-氟比洛芬钠二水合物晶型B的制备
本对比例是将对比例1改变反应温度，反应温度调整为25-30℃，其余同对比例1。
于反应瓶中加入12.21g S-氟比洛芬，0.037g抗坏血酸，18.32g水，14.47g乙醇，搅拌下25-30℃反应，反应体系未溶清；然后开始滴加30％NaOH水溶液(含NaOH 2.0g)；加完毕后，反应体系粘稠呈稀泥状，保持该温度搅拌反应1.5h；缓慢冷却至室温，再降温至0℃下搅拌析晶2h；过滤，所得固体保持真空度≤-0.09Mpa，温度35℃干燥5h，得到白色块状固体13.53g，即为S-氟比洛芬钠二水合物，经XRPD检测，同晶型B。本对比例的S-氟比洛芬钠高效液相化学纯度为99.61％，手性纯度为99.68％，水分含量为11.92％。
对对比例2中制备得到的S-氟比洛芬钠二水合物的稳定性能进行了研究。
将对比例2中制备所得S-氟比洛芬钠二水合物放置于温度40℃±2℃，湿度75％±5％RH的恒温恒湿箱中放置6个月进行加速试验考察稳定性，于0、1、2、3、6个月各取样分析，对其外观、化学纯度相关的总杂质、手性纯度相关的对映异构体等进行了检测，结果如下表所示。
表4
Figure BDA0003233821080000091
由表4结果表明，对比例2制备得到的S-氟比洛芬钠晶型在温度40℃±2℃，湿度75％±5％的恒温恒湿箱中放置3个月，对映异构体R-氟比洛芬钠含量就已经超过0.5％。
综合可见，对比例1中，温度70-75℃反应时，产品容易消旋，制备得到的S-氟比洛芬钠的光学纯度不高。
对比例2中，温度25-30℃反应时得到产品不稳定，对映异构体R-氟比洛芬钠含量会增加，在3个月就已经超过0.5％。此外，25-30℃反应下反应体系粘稠呈稀泥状，不易转移到过滤设备上，不利于工业化生产，而且产品烘干后有块状，存在产品质量不均一的风险。
发明人意外发现，将反应温度控制在25-45℃之间，通过改变乙醇和水的比例，在收率和纯度上取得了优异的效果，并且该工艺获得的晶型A和晶型D稳定、不易发生构型变化、不易产生对映异构体R-氟比洛芬钠。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种S-氟比洛芬钠晶型，其特征在于，所述S-氟比洛芬钠为S-氟比洛芬钠二水合物，所述晶型为A型，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、32.600、36.171度的2θ处显示特征峰；所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
2.根据权利要求1所述的S-氟比洛芬钠晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、30.911、32.600、36.171、38.022、41.877、44.973度的2θ处显示特征峰；所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
3.根据权利要求1所述的S-氟比洛芬钠晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.一种S-氟比洛芬钠晶型，其特征在于所述S-氟比洛芬钠为无水S-氟比洛芬钠，所述晶型为D型，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.853、12.920、16.658、17.041、17.977、18.652、19.814、21.230、22.511、27.383度的2θ处显示主峰；所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。
5.一种如权利要求1-4中任意一项所述的S-氟比洛芬钠晶型的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将S-氟比洛芬，加入S-氟比洛芬重量2-3倍的乙醇和水混合溶剂，在25-45℃下搅拌溶解，得到第一体系；然后慢慢滴加NaOH水溶液到第一体系，降温，析晶，过滤，真空烘干得到S-氟比洛芬钠。
6.根据权利要求5所述的所述的S-氟比洛芬钠晶型的制备方法，其特征在于，过滤所得固体在真空度≤-0.09MPa下于35-40℃条件下干燥4-8小时，得到S-氟比洛芬钠晶型A。
7.根据权利要求5所述的所述的S-氟比洛芬钠晶型的制备方法，其特征在于，过滤所得固体在真空度≤-0.09MPa下于60-65℃条件下干燥18-22小时，得到S-氟比洛芬钠晶型D。
8.根据权利要求5所述的所述的S-氟比洛芬钠晶型的制备方法，其特征在于，所述第一体系的反应溶剂中乙醇和水的质量比为9:1-7:3。
9.一种如权利要求1-4中任意一项所述的S-氟比洛芬钠晶型在制备滴眼液、片剂、胶囊或外用制剂中的应用。
10.一种药物组合物，由权利要求1-4中任意一项所述的S-氟比洛芬钠晶型和药用辅料制备获得。
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Denomination of invention: New crystal form and preparation method of S-flurbiprofen sodium

Effective date of registration: 20230519

Granted publication date: 20220610

Pledgee: Bank of Nanjing Limited by Share Ltd. Shanghai branch

Pledgor: SHANGHAI SCIENPHARM BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023310000199