EA019449B1 - Новые соли десвенлафаксина и способ их получения - Google Patents

Новые соли десвенлафаксина и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA019449B1
EA019449B1 EA201190137A EA201190137A EA019449B1 EA 019449 B1 EA019449 B1 EA 019449B1 EA 201190137 A EA201190137 A EA 201190137A EA 201190137 A EA201190137 A EA 201190137A EA 019449 B1 EA019449 B1 EA 019449B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
desvenlafaxine
hemioxalate
salt
oxalic acid
salts
Prior art date
Application number
EA201190137A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190137A1 (ru
Inventor
Лудек Ридван
Петр Груби
Станислав Радль
Гана Брусова
Лукас Крейцик
Томас Пекарек
Наталия Цсокова
Анна Зерзанова
Original Assignee
Зентива, К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива, К.С. filed Critical Зентива, К.С.
Publication of EA201190137A1 publication Critical patent/EA201190137A1/ru
Publication of EA019449B1 publication Critical patent/EA019449B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым солям десвенлафаксина в форме основания формулы (I) с щавелевой кислотой, причем новыми солями являются гидрооксалат формулы (II) с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 1:1 и гемиоксалат формулы (III) с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 2:1.

Description

Область техники
Изобретение относится к новым солям основания десвенлафаксина, имеющего формулу (I), с щавелевой кислотой, способу их получения и применению.
Этими новыми солями являются, во-первых, гидрооксалат, имеющий формулу (II), т.е. соль с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 1:1
а также гемиоксалат, имеющий формулу (III), т.е. соль с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 2:1
Предшествующий уровень техники
Десвенлафаксин в форме гидросукцината, имеющего формулу (IV), т.е. соль с молярным соотношением десвенлафаксин:янтарная кислота 1:1, был одобрен для лечения депрессии и вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой (Эгидк οί 11ге Ри1иге 2006, 31(4), 304-309)
Патент № И8 4535186 в примере 19 описывает получение десвенлафаксина дебензилированием исходного О-бензилдесвенлафаксина, схема 1.
Схема 1
Десвенлафаксин в Обензилдесвенлафаксин основной форме
Полученный таким образом десвенлафаксин в форме свободного основания превращается под действием фумаровой кислоты в смеси ацетона и этанола в соль, характеризующуюся точкой плавления 140142°С.
Другие запатентованные способы (например, И8 7026508, И8 6673838, νϋ 03/048104, νϋ 2007/071404, νϋ 2007/120923) описывают получение десвенлафаксина в форме основания деметилированием венлафаксина; схема 2. В качестве деметилирующих агентов используются, например, тиолаты или триалкилборгидриды.
- 1 019449
Схема 2
Патент № \¥О 00/76955 в примере 1 описывает превращение неочищенного основания десвенлафаксина в гидрат гидрофумарата формулы (V), т.е. соль с молярным соотношением основание десвенлафаксина:фумаровая кислота 1:1, из смеси метанол/ацетон с небольшой добавкой воды. Соль характеризуется точкой плавления 145-150°С.
Патенты №№. И8 7026508 и И8 6673838 упоминают, что гидрофумарат имеет неподходящие физические и химические свойства, например растворимость. По этой причине эти патенты заявляют гидросукцинат, включая различные его полиморфные модификации, и гемисукцинат. Патент № И8 7001920 описывает получение формиата десвенлафаксина, который, по словам авторов, также обладает более подходящими физическими и химическими свойствами, чем гидрофумарат.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к новым солям десвенлафаксина, которые проявляют физические и химические свойства, подходящие для использования в качестве активного фармацевтического вещества. Эти новые соли - гидрооксалат, имеющий формулу (II), т.е. соль с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 1:1
а также гемиоксалат, имеющий формулу (III), т.е. соль с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 2:1
Изобретение включает:
(a) получение гидрооксалата десвенлафаксина;
(b) получение гемиоксалата десвенлафаксина;
(c) перекристаллизацию гидрооксалата десвенлафаксина;
(б) перекристаллизацию гемиоксалата десвенлафаксина;
(е) применение гидрооксалата десвенлафаксина в качестве активного фармацевтического вещества;
(I) применение гемиоксалата десвенлафаксина в качестве активного фармацевтического вещества.
Получение соли биологически активного вещества дает возможность влиять на его физические и химические свойства, не вмешиваясь в химическую структуру. При выборе кристаллической соли должны быть приняты во внимание легкость и выход ее получения. Необходимо также оценить такие свойства, как растворимость, стабильность, гигроскопичность и т.д. Литература упоминает (см., например, И8 6673838), что если растворимость соли в воде ниже 10 мг/мл, растворение может являться лимитирующей стадией в поглощении ίη νίνο, что может привести к снижению биологической доступности активного вещества. Сравнение биологической доступности гидрофумарата и гидросукцината десвенлафаксина, упомянутое в И8 6673838, пример 13, может служить в качестве примера. Биологическая доступ
- 2 019449 ность, показываемая при поглощении десвенлафаксина в кишечнике подопытной крысы, примерно в три раза выше в случае гидросукцината, чем в случае гидрофумарата. Этот результат соответствует нашим результатам измерения равновесной растворимости, а также скорости растворения гидросукцината и гидрофумарата десвенлафаксина. Гидросукцинат десвенлафаксина растворяется в воде примерно в два раза быстрее, чем гидрофумарат; равновесная концентрация в воде примерно в 6 раз выше в случае гидросукцината, чем в случае гидрофумарата.
Мы неожиданно обнаружили, что десвенлафаксин образует стабильные кристаллические соли с щавелевой кислотой как в соотношении 1:1 (гидрооксалат), так и в соотношении 2:1 (гемиоксалат), физические и химические свойства которых значительно отличаются от гидрофумарата десвенлафаксина и гидросукцината десвенлафаксина. Гидрооксалат десвенлафаксина может в общем случае быть приготовлен смешением 1 экв. десвенлафаксина в форме основания и 1 экв. щавелевой кислоты и последующей кристаллизацией соли. Гемиоксалат десвенлафаксина может в общем случае быть приготовлен смешением 2 экв. десвенлафаксина в форме основания и 1 экв. щавелевой кислоты и последующей кристаллизацией соли. Другая возможность состоит в растворении 1 экв. гидрооксалата десвенлафаксина и 1 экв. десвенлафаксина в форме основания и последующей кристаллизации соли.
Известные соли десвенлафаксина обычно кристаллизуются в форме гидратов, например гидрофумарат и гидросукцинат описаны в виде моногидратов. Сходным образом, впервые полученный гидрооксалат десвенлафаксина кристаллизуется в форме гидрата или точнее моногидрата. Гемиоксалат десвенлафаксина неожиданно кристаллизуется не только как гидрат или дигидрат, но и как безводная соль.
Подходящие растворители для получения солей десвенлафаксина и щавелевой кислоты и последующей кристаллизации включают органические растворители с содержанием воды от 0 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 25 мас.%. Органические растворители, подходящие для кристаллизации, включают группу спиртов С1-С4, кетонов С3-С6, линейных или циклических простых эфиров С4-С6 или другие смешивающиеся с водой растворители, такие как диметилсульфоксид или диметилформамид. Из менее липофильных растворителей (например, метанол или этанол) эти соли могут кристаллизоваться без добавления воды. В случае других растворителей (например, 2-пропанол или тетрагидрофуран, диоксан) рекомендуется добавлять подходящее количество воды для достижения приемлемого объема растворителя и выхода кристаллизации.
Результаты измерения температуры дегидратации методом ТГ А (термогравиметрический анализ) и температуры плавления методом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) (табл. 1) солей десвенлафаксина показывают, что температуры дегидратации и плавления различны в случае оксалатов и других известных солей десвенлафаксина.
Таблица 1 Температуры дегидратации (ТГА) и плавления (ДСК) солей десвенлафаксина
Соль десвенлафаксина Температура дегидратации (пик) Температура плавления (пик)
Основание - 227°С
Гидрат гидрофумарата 140°С 159°С
Гидрат гидросукцината 120°С 125°С
Гидрат гидрооксалата 97°С 86°С
Безводный гемиоксалат - 217°С
Гидрат гемиоксалата 177°С 217°С
Растворимость конкретной формы в воде - очень важный параметр с точки зрения биологической доступности активного вещества. Она характеризуется, с одной стороны, равновесной растворимостью, которая определяется как количество вещества, растворенного в определенном объеме в состоянии равновесия (обычно используемая единица измерения - мг/мл), и с другой стороны, скоростью растворимости, которая определяется как количество вещества, растворяющегося с определенной площади поверхности за определенное время (т.е. истинное растворение, обычно используемая единица измерения мг/см2/мин). Для всех новых солей десвенлафаксина с щавелевой кислотой эти характеристики достигают относительно высоких значений, выше, чем для ранее описанных солей (табл. 2 и 3). Это означает, что очень хорошая растворимость в воде, характеризующаяся высокими константами скорости и равновесными растворимостями, является удобным свойством этих новых солей десвенлафаксина.
- 3 019449
Таблица 2
Константы скорости растворения солей десвенлафаксина
Соль десвенлафаксина Константы скорости растворения при рН 2 (мг/см2/мин) Константы скорости растворения при рН 6,8 (мг/см2/мин)
Основание 0,6 0,2
Г идрат гидрофумарата 0,8 0,.8
Гидрат гидросукцината 3,1 3,2
Гидрат гидрооксалата 7,1 6,0
Безводный гемиоксалат 6,6 5,9
Г идрат гемиоксалата >10 > 10
Таблица 3
Равновесные растворимости солей десвенлафаксина
Соль десвенлафаксина Равновесная растворимость при рН 2 (мг/мл) Равновесная растворимость при рН 6.8 (мг/мл)
Основание 2 4
Гидрат гидрофумарата 8 8
Гидрат гидросукцината 53 58
Гидрат гидрооксалата 89 63
Безводный гемиоксалат 92 80
Дигидрат гемиоксалата 86 71
Таким образом, очевидно, что новые соли десвенлафаксина со щавелевой кислотой проявляют такие физические и химические свойства, которые делают их подходящими для использования в качестве активных фармацевтических веществ. Удобные свойства этих солей десвенлафаксина с щавелевой кислотой главным образом включают высокую растворимость в воде, которая необходима для получения лекарственных форм с хорошей биологической доступностью. Другие удобные свойства включают высокую химическую и физическую стабильность этих солей.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1. Рентгеновская дифрактограмма десвенлафаксина в форме основания (характеристические пики: 12,11; 13,19; 15,86; 20,38 и 22,40° 2θ).
Фиг. 2. Рентгеновская дифрактограмма гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А (характеристические пики: 5,24; 9,54; 10,05; 10,50; 11,69; 15,14; 18,96; 26,48° 2θ).
Фиг. 3. Рентгеновская дифрактограмма безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В (характеристические пики: 7,34; 8,49; 9,19; 11,22; 12,94; 14,70; 17,06; 19,12; 22,48 °2θ).
Фиг. 4. Рентгеновская дифрактограмма тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С (характеристические пики: 7,09; 8,43; 9,10; 11,02; 12,61; 14,19; 16,95; 22,10° 2θ).
Фиг. 5. Рентгеновская дифрактограмма гидросукцината десвенлафаксина (характеристические пики: 5,16; 10,34; 15,0; 16,61; 20,73 и 25,98° 2θ).
Фиг. 6. ДСК десвенлафаксина в форме основания (характеристические температуры: Тначала процесса = 225°С и Тпика = 227°С).
Фиг. 7. ДСК гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А (характеристические температуры: Тначала процесса 77 С и Тпика 86 С).
Фиг 8. ДСК безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В (характеристические температурЫ: Тначала процесса1 174°С и Тпика1 = 181°С; Тначала процесса2 215°С и Тпика2 = 217°С).
Фиг. 9. ДСК тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С (характеристические температуры: Тначала процесса1 154 С и Тпика1 163 С; Тначала процесса2 215 С и Тпика2 = 217°С).
Фиг. 10. ДСК гидросукцината десвенлафаксина (характеристические температуры: Тначала процесса = 120°С и Тпика = 125°С).
Фиг. 11. Термограмма десвенлафаксина в форме основания.
Фиг. 12. Термограмма гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А.
Фиг. 13. Термограмма безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В.
Фиг. 14. Термограмма тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С.
Фиг. 15. Термограмма гидросукцината десвенлафаксина.
Фиг. 16. ИК-спектр десвенлафаксина в форме основания (характеристические полосы: у(СН) + у(ОН) 2936, у(С=С) 1618, 1594, 1515 см-1).
Фиг. 17. ИК-спектр гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А (характеристические полосы: у(СН) + у(ОН) 2935, у(С=О) 1709, 1615, у(С=С) 1516, у(СО) 1217 см-1).
Фиг. 18. ИК-спектр безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В (характеристические полосы: у(СН) + у(ОН) 2936, у(С=О) 1608, у(С=С) 1515, у(СО) 1278 см-1).
Фиг. 19. ИК-спектр тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С (характеристические
- 4 019449 полосы: у(СН) + у(ОН) 2935, у(С=О) 1620, у(С=С) 1515, у(СО) 1275 см-1).
Фиг. 20. ИК-спектр гидросукцината десвенлафаксина (характеристические полосы: у(СН) + ν(ΟΗ) 2931, у(С=О) 1651, у(С=С) 1603, 1516, у(СО) 1269 см-1).
Изобретение объясняется более детальным образом в примерах ниже. Эти примеры имеют исключительно иллюстративный характер и не ограничивают каким-либо образом область изобретения.
Примеры выполнения изобретения
Десвенлафаксин в форме основания был получен либо деметилированием венлафаксина в соответствии с И8 6673838, пример 5, или с помощью методики, описанной в примерах 1 и 2. Гидрофумарат десвенлафаксина был получен в соответствии с АО 00/76955, пример 1. Гидросукцинат десвенлафаксина был получен в соответствии с И8 6673838, пример 7.
Пример 1. Получение десвенлафаксина в форме основания.
О-Бензилдесвенлафаксин в форме основания (35 г) перемешивают в МеОН (300 мл). К раствору добавляют формиат аммония (25 г) и 3% Рб/С (3,5 г). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. рН реакционной смеси доводят до 5 добавлением муравьиной кислоты. Смесь фильтруют через кизельгур. рН фильтрата доводят до 9,5 добавлением по каплям 25% водного раствора аммиака. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой и сушат. Выход 25 г (95%); чистота по данным ВЭЖХ 99,4%.
Пример 2. Получение десвенлафаксина в форме основания.
О-Бензилдесвенлафаксин в форме основания (70 г) перемешивают в МеОН (400 мл) и добавляют по каплям муравьиную кислоту (12 мл). К раствору добавляют формиат аммония (25 г) и 10% Рб/С (2 г). Смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. рН раствора доводят до 5 добавлением муравьиной кислоты. Смесь фильтруют через кизельгур. рН фильтрата доводят до 9,5 добавлением по каплям 25% водного раствора аммиака. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой и сушат. Выход 49 г (93%); чистота по данным ВЭЖХ 99,5%.
Пример 3. Очистка десвенлафаксина в форме основания.
Десвенлафаксин в форме основания (52 г, чистота по данным ВЭЖХ 99,2%) взбалтывают в МеОН (200 мл) и добавляют по каплям 2М соляную кислоту до достижения рН раствора 4. Затем раствор перемешивают с активированным углем и фильтруют через кизельгур. рН фильтрата доводят до 9,6 добавлением по каплям 2М раствора гидроксида натрия. Затем суспензию перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой и охлажденным 2-пропанолом. Выход 49 г (94%); чистота по данным ВЭЖХ 99,9%.
Пример 4. Получение гидрата гидрооксалата десвенлафаксина.
Десвенлафаксин в форме основания (11,0 г; 42 ммоль) и дигидрат щавелевой кислоты (5,7 г; 45 ммоль) растворяют в смеси ацетона (100 мл) и воды (1 мл) при 50°С и почти прозрачный раствор фильтруют через кизельгур. Затем по каплям добавляют другую часть ацетона (100 мл) и смесь медленно охлаждают до 0°С. Кристаллы отсасывают и промывают ацетоном. Выход 12,9 г (83%).
1Н ЯМР (250 МГц. ДМСО-б6): 0,96-1,58 (т, 10Н, СН2), 2,61 (8, 6Н, СН3), 2,93 (бб, 1Н, СН), 3,42 (бб, 1Н, СН), 3,61 (бб, 1Н, СН), 6,73 (б, 2Н, Аг), 7,04 (б, 2Н, Аг).
Пример 5. Получение тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина.
Десвенлафаксин в форме основания (11,0 г; 42 ммоль) и дигидрат щавелевой кислоты (2,52 г; 20 ммоль) растворяют в смеси 2-пропанола (60 мл) и воды (10 мл) при 60°С и почти прозрачный раствор фильтруют через кизельгур. Смесь медленно охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы выделяют и промывают 2-пропанолом. Выход 7,4 г (56%).
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 0,95-1,53 (т, 10Н, СН2), 2,39 (8, 6Н, СН3), 2,80-2,96 (т, 2Н, СН2), 3,31 (бб, 1Н, СН), 6,69 (б, 2Н, Аг), 7,11 (б, 2Н, Аг).
Пример 6. Получение безводного гемиоксалата десвенлафаксина.
Десвенлафаксин в форме основания (11,0 г; 42 ммоль) и дигидрат щавелевой кислоты (2,52 г; 20 ммоль) растворяют в метаноле (60 мл) при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают и промывают метанолом. Выход 10,1 г (78%).
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6): 0,95-1,53 (т, 10Н, СН2), 2,39 (8, 6Н, СН3), 2,80-2,96 (т, 2Н, СН2), 3,31 (бб, 1Н, СН), 6,69 (б, 2Н, Аг), 7,11 (б, 2Н, Аг).
Пример 7. Получение тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина перекристаллизацией безводного гемиоксалата десвенлафаксина.
Безводный гемиоксалат десвенлафаксина (6,2 г; 10 ммоль) растворяют в смеси 2-пропанола (30 мл) и воды (3 мл) при 60°С. Смесь медленно охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают и промывают 2-пропанолом. Выход 5,8 г (86%).
Пример 8. Получение безводного гемиоксалата десвенлафаксина перекристаллизацией тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина.
Тригидрат гемиоксалата десвенлафаксина (6,7 г; 10 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают и промывают метанолом. Выход 5,6 г (90%).
Измерение скорости растворения.
- 5 019449
Скорость растворения солей десвенлафаксина (табл. 2) в воде при различных значениях рН была измерена на установке Уапаи-Уаике1 8уйет, И8Р \Уооб Аррата1и8 (метод вращающегося диска). Диск диаметром 5 мм был получен прессованием примерно 0,2 г вещества. В качестве водной среды был использован фосфатный буфер со значением рН 6,8 или 0,01М НС1 при 37°С. Концентрацию вещества в водном растворе измеряли спектрофотометрическим методом на приборе Уапаи-Сату 50 при 217 нм.
Измерение равновесной растворимости.
Равновесная растворимость солей десвенлафаксина (табл. 3) была измерена после 24-часового перемешивания избытка соли (приблизительно 1 г) в воде (10 мл) с различными значениями рН при 25°С и последующего фильтрования. В качестве водной среды был использован фосфатный буфер с рН 6,8 или 0,01М НС1. Концентрацию вещества в водном растворе измеряли спектрофотометрическим методом на приборе Уапаи-Сату 50 при 227 нм.
Порошковая рентгеновская дифракция.
Представленные дифрактограммы (фиг. 1, 2, 3, 4 и 5) были получены на дифрактометре Х'РЕРТ РРО ΜΡΌ РЛ№11уБса1 б|ГГгас1оте1ег с графитовым монохроматором, использовалось излучение СиКа (λ=1,542 А), напряжение возбуждения: 45 кВ, анодный ток: 40 мА, диапазон измерения: 4-40° 2θ, шаг: 0,008° 2θ, облучаемая область образца 10 мм.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия).
Представленные кривые (фиг. 6, 7, 8, 9 и 10) были измерены с помощью установки Реткт Е1тег Руп8 1 на образцах размером от 3 до 5 мм при нагревании в токе азота со скоростью 10°С/мин до температуры 250°С.
ТГА (термогравиметрический анализ).
Представленные кривые (фиг. 11, 12, 13, 14 и 15) были измерены с помощью установки Реткт Е1тег ТСА6 на образцах массой от 10 до 15 мг и нагревании в токе азота со скоростью 10°С/мин до температуры 350°С.
ИК (инфракрасная спектроскопия).
Представленные спектры (фиг. 16, 17, 18, 19 и 20) были получены накоплением 64 сканирований с разрешением 2 см-1 на установке ЕТ-ΙΚ 8рес1тоте1ет №со1е! Ыехиз (ТЕегто. США).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соли десвенлафаксина формулы (I) с щавелевой кислотой.
  2. 2. Гидрооксалат десвенлафаксина формулы (II)
  3. 4. Соли десвенлафаксина с щавелевой кислотой по пп. 1-3, где соль находится в форме гидрата.
  4. 5. Гидрооксалат десвенлафаксина по п.2, где соль находится в форме моногидрата.
  5. 6. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, где соль находится в форме тригидрата.
  6. 7. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, где соль является безводной.
  7. 8. Гидрооксалат десвенлафаксина по п.2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит следующие характеристические пики: 5,24; 10,50; 15,14; 26,48 ± 0,2° 2θ.
  8. 9. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, представляющий собой форму В, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит следующие характеристические пики: 9,19; 14,70; 19,12; 22,48 ± 0,2° 2θ.
  9. 10. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, представляющий собой форму С, где порошковая рентге
    - 6 019449 новская дифрактограмма содержит следующие характеристические пики: 9,10; 14,19; 16,95; 22,10 ± 0,2° 2θ.
  10. 11. Способ получения солей десвенлафаксина с щавелевой кислотой по пп.1-7, отличающийся тем, что от 0,9 до 2,1 экв. десвенлафаксина и 1 экв. щавелевой кислоты растворяют в органическом растворителе или смеси растворителей и выделяют твердое вещество после охлаждения или концентрирования.
  11. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из органического растворителя и смеси органических растворителей с содержанием воды 0-50 мас.%.
  12. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов С1-С4 и простых эфиров с содержанием воды 0-50 мас.%.
  13. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, метанола, этанола и 2-пропанола с содержанием воды 0-25 мас.%.
EA201190137A 2009-02-06 2010-02-03 Новые соли десвенлафаксина и способ их получения EA019449B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090069A CZ200969A3 (cs) 2009-02-06 2009-02-06 Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy
PCT/CZ2010/000010 WO2010088865A2 (en) 2009-02-06 2010-02-03 New salts of desvenlafaxine and a method of their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190137A1 EA201190137A1 (ru) 2012-02-28
EA019449B1 true EA019449B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=42244872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190137A EA019449B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-03 Новые соли десвенлафаксина и способ их получения

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8779005B2 (ru)
EP (1) EP2393770A2 (ru)
CZ (1) CZ200969A3 (ru)
EA (1) EA019449B1 (ru)
UA (1) UA103368C2 (ru)
WO (1) WO2010088865A2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150050337A1 (en) * 2013-08-13 2015-02-19 Generic Partners Pty. Ltd Extended Release Compositions

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673838B2 (en) * 2001-02-12 2004-01-06 Wyeth Succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
WO2009053840A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Actavis Group Ptc Ehf Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts
WO2009114685A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. O-desmethylvenlafaxine salts
EP2119695A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
WO2009155488A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Segrub, Llc Novel oxalate salt and crystal of o-desmethylvenlafaxine
WO2010008735A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of o-desmethylvenlaf axine salts

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
ES2174864T3 (es) * 1993-06-28 2002-11-16 Wyeth Corp Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilo.
AU5738700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
UA80543C2 (en) 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
BR0311693A (pt) 2002-06-10 2005-03-22 Wyeth Corp Sal de formato de o-desmetil-venlafaxina
GT200600396A (es) * 2005-09-07 2007-04-23 Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
WO2007071404A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
CA2646368A1 (en) 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Substantially pure o-desmethylvenlafaxine and processes for preparing it
AR064987A1 (es) * 2007-01-22 2009-05-06 Medichem Sa Proceso mejorado para sintetizar desvenlafaxina como base libre y sales o solvatos de la misma

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673838B2 (en) * 2001-02-12 2004-01-06 Wyeth Succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
WO2009053840A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Actavis Group Ptc Ehf Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts
WO2009114685A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. O-desmethylvenlafaxine salts
EP2119695A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
WO2010008735A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of o-desmethylvenlaf axine salts
WO2009155488A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Segrub, Llc Novel oxalate salt and crystal of o-desmethylvenlafaxine

Also Published As

Publication number Publication date
UA103368C2 (ru) 2013-10-10
CZ301820B6 (cs) 2010-06-30
US8779005B2 (en) 2014-07-15
WO2010088865A2 (en) 2010-08-12
WO2010088865A3 (en) 2010-12-02
EA201190137A1 (ru) 2012-02-28
US20120041227A1 (en) 2012-02-16
CZ200969A3 (cs) 2010-06-30
EP2393770A2 (en) 2011-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2262505T3 (en) Substituted heterocyclic-CONCENTRATED GAMMA -carboline-SOLID
WO2013052157A1 (en) Crystalline forms of afatinib di-maleate
EA031059B1 (ru) Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба
WO2013090490A1 (en) Tofacitinib salts
JP2021161114A (ja) Ｍｃｌ−１化合物のメチル化
KR20190035680A (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
KR20180113822A (ko) 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법
CA2784933A1 (en) Processes for the purification of lubiprostone
EA019449B1 (ru) Новые соли десвенлафаксина и способ их получения
JP5562337B2 (ja) ドネペジルの多形結晶及びその製造方法
EP3398946B1 (en) Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same
AU2016304852B2 (en) Processes for preparing an FGFR inhibitor
JP7450842B2 (ja) フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用
JP2017530107A (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
US20230133435A1 (en) Cocrystals derivatives of apixaban
CN112707829B (zh) 一种妥洛特罗晶型及制备方法
KR102372908B1 (ko) 새로운 펠루비프로펜/만델산 공결정
KR101525296B1 (ko) 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
WO2021046014A1 (en) Solid state forms of pamiparib and process for preparation thereof
CN116715660A (zh) 一种特格拉赞的无定型物及其制备方法
JP2020536100A (ja) シス−４−［２−｛［（３ｓ，４ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの製造プロセス
CZ200911A3 (cs) Nová forma desvenlafaxinu a zpusob její prípravy
AU2015204363A1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines solid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU