CN115996913A - 用于生产噁唑类化合物的方法 - Google Patents
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- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
本发明提供了一种用于通过在酸酐存在下酰氧基烯胺的直接环化脱水来制备噁唑类化合物的方法。根据本发明，可以以与现有技术相比更高的产率生产噁唑类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于生产噁唑类化合物的新方法。
背景技术
噁唑类化合物代表一大类杂环芳族有机化合物。噁唑类化合物已经由于生物活性及其作为用于制备新生物材料的中间体的用途而变得越来越重要。噁唑类化合物的广泛生物活性包括抗炎、镇痛、抗细菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核、肌肉松弛和HIV抑制剂活性。此外，噁唑衍生物还是用于制备生物化合物(例如维生素B6)的重要中间体。
已经开发了各种用于制备噁唑类化合物的方法。一种有吸引力的方法是酰氧基烯胺的直接环化脱水，因为酰氧基烯胺已在早期引入N原子并安装有羧酸。(参见Xin Liu等人，Org.Lett.，第14卷，第21期，2012)
本发明人惊奇地发现，当在酸酐存在下进行酰氧基烯胺的直接环化脱水时，噁唑类化合物可以显著提高的产率生产。
发明内容
因此，本发明提供了一种用于通过在酸酐存在下酰氧基烯胺的直接环化脱水来制备噁唑类化合物的方法。根据本发明，可以以与现有技术相比更高的产率生产噁唑类化合物。
具体实施方式
具体地，本发明提供了一种用于生产式(I)化合物的方法，所述方法包括在酸酐存在下用酸处理式(II)化合物以获得所述式(I)化合物，
其中：
R1是H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或芳基；
R2是H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或芳基，或C(＝O)R'；并且
E是C≡N或C(＝O)R'，并且
R'是H、低级烷基、芳基或低级烷氧基。
在本发明中，如所使用的术语“低级烷基”是指C1-C10烷基，即含有1至10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状饱和烃。优选地，“低级烷基”是C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，“低级烷基”是甲基或乙基。
在本发明中，如所使用的术语“芳基”是指芳族烃，例如苯基、苄基、二甲苯基和萘基。
在本发明中，如所使用的术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)-O-表示的结构，其中“低级烷基”如上所定义。
在本发明中，如所使用的术语“取代基”是指低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤基、-NH2、-NO2、氰基和/或异氰基。
在本发明中，如所使用的术语“卤基”或“卤素”是指一组元素，包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选是指Cl或Br。
在本发明中，R1优选地为H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或苯基。更优选地，R1是H或任选地被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基或苯基。进一步优选地，R1是H，或任选地被一个或多个取代基取代的甲基、乙基或苯基。最优选地，R1是H或CH3。
在本发明中，R2优选地为H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或苯基，或C(＝O)R'，其中R'是H或低级烷氧基。更优选地，R2是H，或任选地被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基或苯基，或C(＝O)R'，其中R'是H或低级烷氧基。进一步优选地，R2是H，或任选地被一个或多个取代基取代的甲基或乙基或苯基，或C(＝O)R'，其中R'是H或甲氧基或乙氧基。最优选地，R2是H、甲基、乙基、苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。
在本发明中，E优选地为C≡N或C(＝O)R'，其中R'是低级烷氧基，例如甲氧基和乙氧基。
在本发明的一个实施方式中，R1是甲基并且R2是H或甲基或苯基或COOH。
在本发明的一个实施方式中，R1是甲基；R2是H或甲基或苯基或COOH；并且E是C≡N。在另一实施方式中，R1是甲基；R2是H或甲基或苯基或COOH；并且E是C(＝O)R'，其中R'是低级烷氧基，例如甲氧基和乙氧基。
在本发明中，酸可以是任何质子酸，包括能够供质子(氢离子H+)的有机酸和无机酸，或任何路易斯酸，或它们的混合物。有机酸的示例包括但不限于甲酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁酸、琥珀酸、戊酸、三甲基乙酸、甲磺酸(MSA)、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸(p-TSA)、抗坏血酸和柠檬酸。无机酸的示例包括但不限于盐酸、硫酸和硝酸。路易斯酸的示例包括但不限于Cu(OTf)2、In(OTf)3、Bi(OTf)3、AgOTf、Zn(OTf)2、BF3 .Et2O、InCl3，以及它们的混合物。优选地，所述酸是甲酸。
在本发明中，所述酸可以催化量添加到反应中。优选地，所述酸以每1摩尔式(II)化合物0.01摩尔至30摩尔，更优选地0.05摩尔至25摩尔，进一步优选地0.08摩尔至20摩尔，最优选地0.1摩尔至18摩尔，例如0.1摩尔、0.2摩尔、0.3摩尔、0.4摩尔、0.5摩尔、0.6摩尔、0.7摩尔、0.8摩尔、0.9摩尔、1.0摩尔、2.0摩尔、3.0摩尔、4.0摩尔、5.0摩尔、6.0摩尔、7.0摩尔、8.0摩尔、9.0摩尔、10.0摩尔、11.0摩尔、12.0摩尔、13.0摩尔、14.0摩尔、15.0摩尔、16.0摩尔、17.0摩尔和18.0摩尔的量添加。
在本发明中，酸酐可以是乙酸酐、丙酸酐或邻苯二甲酸酐。所述酸酐可以以每1摩尔的式(II)化合物0.01摩尔至10摩尔，优选地0.05摩尔至5摩尔，更优选地0.1摩尔至1摩尔，例如0.1摩尔、0.2摩尔、0.3摩尔、0.4摩尔、0.5摩尔、0.6摩尔、0.7摩尔、0.8摩尔、0.9摩尔或1摩尔的量添加到反应中。
优选地，本发明的反应在溶剂中进行。合适的溶剂可以是适合于该反应的任何非质子溶剂。非质子溶剂的示例包括但不限于四氢呋喃(tetrahydrofuran,THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(dimethylformamide,DMF)、乙腈、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)、二氯甲烷(dichloromethane,DCM)、碳酸二甲酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(methyltert-butyl ether,MTBE)、硝基甲烷和硝基乙烷；以及环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(ethylene carbonate,EC)、碳酸亚丙酯(propylene carbonate,PC)、和碳酸亚丁酯(butylene carbonate,BC)，以及它们的混合物。优选地，溶剂是DCM或PC。所述溶剂可以以每1摩尔式(II)化合物0.1L至20L、优选地0.5L至15L、更优选地1.0L至10L，例如1.0L、1.5L、2.0L、2.5L、3.0L、3.5L、4.0L、4.5L、5.0L、5.5L、6.0L、6.5L、7.0L、7.5L、8.0L、8.5L、9L、9.0L、9.5L和10L的量添加。
式(II)化合物可以通过本领域已知的方法合成，例如，如Org.Lett.2018,20,1256-1260；Org.Lett.2012,14,5480-5483中所公开的。
本发明的反应可在20℃至120℃，优选地50℃至100℃，更优选地80℃至90℃的温度下进行。所获得的式(I)化合物可以通过任何已知的方法(例如蒸馏、精馏和柱色谱法)容易地分离和纯化。
根据本发明，式(I)的噁唑类化合物可以以高产率的有效方式生产。此外，本发明可以显著减少反应中酸的用量，并由此减少难以分离并影响最终产物的品质的盐副产物。
本发明和优点将通过以下实施例进一步说明。
实施例
实施例1
在20mL圆底烧瓶中，在90℃将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(416mg，纯度90％)一次性添加到甲酸(2mL)和乙酸酐(1mL)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，然后冷却至室温。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为91％。
实施例2
在20mL圆底烧瓶中，在室温下将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(416mg，纯度90％)在二氯甲烷(5ml)中的溶液添加到甲酸(2mL)和乙酸酐(1mL)的混合物中。将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为57％。
实施例3
在20mL圆底烧瓶中，在90℃将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(416mg，纯度90％)一次性添加到甲磺酸(MSA)(100ul)和乙酸酐(200ul)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，然后冷却至室温。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为69％。
实施例4
在20mL圆底烧瓶中，在90℃将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(416mg，纯度90％)一次性添加到三氟乙酸(TFA)(2ml)和乙酸酐(200ul)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，然后冷却至室温。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为35％。
实施例5
在20mL圆底烧瓶中，在90℃将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(416mg，纯度90％)一次性添加到对甲苯磺酸一水合物(p-TSA)(50mg)和乙酸酐(400ul)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，然后冷却至室温。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为56％。
实施例6
在20mL圆底烧瓶中，在90℃将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(416mg，纯度90％)一次性添加到硫酸(50ul)和乙酸酐(100ul)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，然后冷却至室温。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为46％。
比较例1
在20mL圆底烧瓶中，在室温下将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(138mg，纯度90％)和甲酸(2ml)溶解在二氯甲烷(5ml)中。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时以获得化合物2。定量NMR指示产率为15％。
比较例2
在20mL圆底烧瓶中，在110℃将2-氨基-1-氰基丙烯基甲酸酯1(138mg，纯度90％)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液滴加到乙酸(2ml)的混合物中。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时，然后冷却至室温。获得化合物2，并且定量NMR指示产率为39％。
Claims (15)
1.一种用于生产式(I)化合物的方法，所述方法包括在酸酐存在下用酸处理式(II)化合物以获得所述式(I)化合物，
其中：
R1是H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或芳基；
R2是H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或芳基，或C(＝O)R'；并且
E是C≡N或C(＝O)R'，并且
R'是H、低级烷基、芳基或低级烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或苯基；优选地，R1是H或任选地被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基或苯基；更优选地，R1是H，或任选地被一个或多个取代基取代的甲基、乙基或苯基；并且最优选地，R1是H或CH3。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R2是H，或任选地被一个或多个取代基取代的低级烷基或苯基，或C(＝O)R'，其中R'是H或低级烷氧基；优选地，R2是H或任选地被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基或苯基，或C(＝O)R'，其中R'是H或低级烷氧基；更优选地，R2是H，或任选地被一个或多个取代基取代的甲基或乙基或苯基，或C(＝O)R'，其中R'是H或甲氧基或乙氧基；最优选地，R2是H、甲基、乙基、苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。
4.根据权利要求1所述的方法，其中E是C≡N、或C(＝O)R'，其中R'是低级烷氧基，例如甲氧基和乙氧基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基，并且R2是H或甲基或苯基或COOH。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基，R2是H或甲基或苯基或COOH，并且E是C≡N；或者R1是甲基，R2是H或甲基或苯基或COOH，并且E是C(＝O)R'，其中R'是低级烷氧基，例如甲氧基和乙氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述酸是包括有机酸和无机酸在内的质子酸，或任何路易斯酸，或它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机酸选自由以下组成的组：甲酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁酸、琥珀酸、戊酸、三甲基乙酸、甲磺酸(MSA)、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸(p-TSA)、抗坏血酸、柠檬酸，以及它们的混合物。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述无机酸选自由以下组成的组：盐酸、硫酸、硝酸，以及它们的混合物。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述路易斯酸选自由以下组成的组：Cu(OTf)2、In(OTf)3、Bi(OTf)3、AgOTf、Zn(OTf)2、BF3.Et2O、InCl3，以及它们的混合物。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述酸以每1摩尔式(II)化合物0.01摩尔至30摩尔，更优选地0.05摩尔至25摩尔，进一步优选地0.08摩尔至20摩尔，最优选地0.1摩尔至18摩尔，例如0.1摩尔、0.2摩尔、0.3摩尔、0.4摩尔、0.5摩尔、0.6摩尔、0.7摩尔、0.8摩尔、0.9摩尔、1.0摩尔、2.0摩尔、3.0摩尔、4.0摩尔、5.0摩尔、6.0摩尔、7.0摩尔、8.0摩尔、9.0摩尔、10.0摩尔、11.0摩尔、12.0摩尔、13.0摩尔、14.0摩尔、15.0摩尔、16.0摩尔、17.0摩尔和18.0摩尔的量添加。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述酸酐是乙酸酐、丙酸酐或邻苯二甲酸酐。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中本发明的所述反应在溶剂中进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、碳酸二甲酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、硝基甲烷和硝基乙烷；以及环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)、和碳酸亚丁酯(BC)，以及它们的混合物。
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