DE3523002A1 - Novel 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents

Novel 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds

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DE3523002A1 DE19853523002 DE3523002A DE3523002A1 DE 3523002 A1 DE3523002 A1 DE 3523002A1 DE 19853523002 DE19853523002 DE 19853523002 DE 3523002 A DE3523002 A DE 3523002A DE 3523002 A1 DE3523002 A1 DE 3523002A1
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Guenterr Trummlitz
Wolfhard Engel
Gerhard Mihm
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

Compounds of the general formula I <IMAGE> are described in which X denotes the groups =CHR, =NR or an oxygen atom and A denotes the group -NR<1>R<2>, where R<1> and R<2> represent alkyl, cycloalkyl or phenylalkyl groups, n represents the numbers 0, 1 or 2, R<3> represents a hydrogen atom, a hydroxyl or alkyl group or a group -(CH2)n-N-R<5>R<6> (R<5> and R<6> are lower alkyl radicals) and R<4> has the meaning of a hydrogen atom or an alkyl or phenylalkyl group; two processes for the preparation of these compounds and their salts are also described. The compounds have favourable effects on the heart rate and can be employed as vagal pacemakers for the treatment of bradycardias and bradyarrhythmias in human and veterinary medicine.

Description

Die Erfindung betrifft neue in 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The invention relates to new substituted in 11-position 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one, their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids, process for their preparation and these Drugs containing compounds.

Aus EP-A-0 039 519 und 0 057 428 sowie aus US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.22 und 4.424.226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulkushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.From EP-A-0 039 519 and 0 057 428 and from US-A 3,660,380; 3,691,159; 4,213,984; 4,213,985; 4,210,648; 4,410,527; 4,424,225; 4.424.22 and 4.424.226 are already condensed Diazepinones with ulcer-inhibiting and gastric secretion-inhibiting Properties known.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diazepinone mit neuartigen Substituenten in 11-Stellung gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.It has now been found that the diazepinones according to the invention with novel substituents in the 11-position compared to Compounds of the above publications surprisingly completely different, valuable pharmacological properties exhibit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I in der
X die Gruppen und A die Gruppen bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5-bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hxdroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel worin n wie oben definiert ist, und R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen. The compounds according to the invention have the general formula I. in the
X the groups and A the groups mean what
R is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms,
R 1 and R 2 , which may be identical or different, are a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, a phenylalkyl radical with a total of 7 to 9 carbon atoms, a 5 to 7-membered cycloalkyl radical which is optionally substituted by a hydroxyl group,
n the numbers 0, 1 or 2,
R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a group of
formula wherein n is as defined above, and R 5 and R 6 are an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and
R 4 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenylalkyl group having a total of 7 to 9 carbon atoms.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.The compounds of general formula I can after reaction with inorganic or organic acids also in form their physiologically acceptable salts are present. As acids hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, methylsulfuric acid, phosphoric acid, Tartaric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, Malic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or amidosulfonic acid have been found to be suitable.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:According to the invention, the compounds of the general Formula I according to the following methods:

a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der X wie oben angegeben definiert ist, mit Aminen der Formeln worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind,
oder mit deren Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, wie Kupfer(I)chlorid, Eisen(II)chlorid. Als Salze der Amine der Formeln IIIa, IIIb und IIIc werden vorzugsweise deren Halogenide, z.B. deren Hydrochloride, oder deren Acetate eingesetzt.a) by reacting a compound of general formula II in which X is defined as indicated above, with amines of the formulas wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above,
or with their salts in the presence of formaldehyde or paraformaldehyde and, if appropriate, in the presence of catalytic amounts of salts such as copper (I) chloride, iron (II) chloride. The salts of the amines of the formulas IIIa, IIIb and IIIc are preferably their halides, for example their hydrochlorides, or their acetates.

Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Ether, wie Dioxan und Alkohole, wie Ethylalkohol. Bei Verwendung von Dioxan empfiehlt sich der Zusatz von Essigsäure. Die Reaktion kann durch Zusatz von Salzen, wie Kupfer(I)chlorid oder Eisen(II)chlorid, beschleunigt werden. Im allgemeinen wird zuerst der Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit einem Amin der Formeln IIIa, IIIb oder IIIc bzw. deren Salzen, z.B. deren Hydrochloriden oder Acetaten, im Lösungsmittel vereinigt und dann erst die Verbindung der allgemeinen Formel II zugegeben. Nach dem Erhitzen auf Temperaturen bis zum Rückfluß wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Endprodukt in üblicher Weise isoliert. Im übrigen gelten die für Mannich-Reaktionen üblichen Verfahrensweisen (vgl. Weygand und Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, S. 990 u.f.).The reaction takes place in an organic solvent Temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. As Cyclic ethers such as dioxane and solvents are suitable Alcohols such as ethyl alcohol. Recommended when using dioxane the addition of acetic acid. The reaction can by adding salts such as copper (I) chloride or iron (II) chloride, be accelerated. Generally, first formaldehyde or paraformaldehyde with an amine of the formula IIIa, IIIb or IIIc or their salts, e.g. their hydrochlorides or acetates, combined in the solvent and then added the compound of general formula II. After heating to reflux is filtered off from the insoluble and the end product in the usual Way isolated. Otherwise, the same applies to Mannich reactions usual procedures (see Weygand and Hilgetag, Organic chemical experimentation, p. 990 and below).

b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe mit den für R oben angegebenen Bedeutungen ist, lassen sich auch durch Umsetzung des Dilithiumsalzes der Verbindung der Formel IV mit einem Ester der allgemeinen Formel Vb) Compounds of the general formula I in which X is the group with the meanings given for R above can also be obtained by reacting the dilithium salt of the compound of formula IV with an ester of the general formula V

in der A und R wie oben definiert sind und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, herstellen.in which A and R are as defined above and R 7 is an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, a phenylalkyl radical having a total of 7 to 10 carbon atoms or the phenyl group.

Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo- diazepin-6-ons der Formel IV in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und 0°C, vorzugsweise aber bei -10°C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumalkylen oder Lithiumarylen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexymethylphosphoramid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Lithiumalkyls oder -aryls gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Esters der allgemeinen Formel V hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Die gebildete Verbindung der Formel I wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und man erhält die freie Verbindung, die anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden kann. The conversion of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzo- diazepin-6-ones of formula IV succeed in the dilithium salt with lithium alkyls, but especially with n-butyllithium, n-butyllithium in the presence of tetramethylethylenediamine, tertiary butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide or with lithium arylene, e.g. B. with lithium phenyl. The conversion into the lithium salt and the others Conversion to the end product takes place in an organic solvent at temperatures between -60 ° C and 0 ° C, preferably but at -10 ° C. As an organic solvent are used for reactions with lithium alkyls or Lithium aryls are common; is particularly advantageous the use of tetrahydrofuran or ethers, such as diethyl ether, of aliphatic hydrocarbons, such as hexane or of mixtures thereof, if appropriate also in the presence of Hexymethylphosphoramide as a cosolvent. A short time after Completion of the addition of the lithium alkyl or aryl is given the stoichiometric amount or a slight excess of Add ester of the general formula V and leaves the reaction mixture slowly to complete the reaction, e.g. B. come to room temperature within 2 hours. The Compound of formula I formed is made by conventional methods isolated from the reaction mixture and the free connection, which, if desired, into your Salts can be transferred.  

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschließend in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden.The compounds of the formula obtained by this process I can then get into their acid addition salts or Acid addition salts in the free bases or others pharmacologically acceptable acid addition salts according to known methods are transferred.

Erhält man nach den oben angeführten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe mit den für R oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms, oder in der A eine Gruppe mit dem Rest R3 darstellt, wobei R3 die eingangs erwähnten Definitionen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, so können diese Verbindungen in diastereomeren Formen oder jeweils als enantiomere (+)- und (-)-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.Compounds of the general formula I in which X represents the group are obtained by the above-mentioned processes with the meanings given for R with the exception of that of a hydrogen atom, or in which A represents a group with the radical R 3 , where R 3 has the definitions mentioned above with the exception of that of a hydrogen atom, these compounds can be in diastereomeric forms or in each case as enantiomeric (+) and (-) forms occur. The invention includes the individual isomers as well as their mixtures. The respective diastereomers can be separated due to the different physico-chemical properties, e.g. B. by fractional recrystallization from suitable solvents, by high pressure liquid chromatography, column chromatography or gas chromatography methods.

Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.The cleavage possibly racemates of the compounds of the general Formula I can be carried out by known processes, for example using an optically active acid, such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - camphorsulfonic acid.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.According to a customary method for isomer separation Racemate of a compound of general formula I with a of the optically active acids given above in equimolar Amount reacted in a solvent and the obtained crystalline optically active salts are under Exploiting their different solubility separately. These Implementation can be done in any kind of solvent as long as this makes a sufficient difference in  the solubility of the salts. Preferably methanol, Ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, used. Then each one of them optically active salts dissolved in water, with a base such as Sodium carbonate or potassium carbonate, neutralized and thereby the corresponding free connection in the (+) - or (-) - Get shape.

Jeweils nur ein Enantiomeres bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit konstitutionell definierten Ausgangsverbindungen durchführt.Only one enantiomer at a time or a mixture of two optically active diastereomeric compounds falling under general formula I. Connections are also obtained by making the Syntheses described above with constitutionally defined ones Performs output connections.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die GruppeThe preparation of the starting compounds of the general Formula II, wherein X is the group

mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung des Dilithiumsalzes des 5,11- Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons mit einem Pentinsäurehalogenid der allgemeinen Formel VI in der R die oben genannten Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und 0°C, vorzugsweise bei -10°C. Als organische Lösungsmittel kommen bevorzugt Tetrahydrofuran, Ether, wie Diethylether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage. Als Cosolvens kann Hexamenthylphosphoramid von Vorteil sein. Die Reaktion ist nach ungefähr 2 Stunden beendet, die Aufarbeitung erfolgt in an sich üblicher Weise. Die dabei verwendeten Dilithiumsalze erhält man durch Einwirkung von stöchiometrischen Mengen von Lithiumalkylen, wie n-Butyllithium, auf die freie Base in demselben Lösungsmittel bei denselben Reaktionstemperaturen. with the meanings given above for R, is carried out by reacting the dilithium salt of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one with a pentynyl halide of the general formula VI in which R has the meanings given above and Hal represents a halogen atom, preferably a chlorine atom. The reaction takes place in an organic solvent at temperatures between -60 ° C and 0 ° C, preferably at -10 ° C. Preferred organic solvents are tetrahydrofuran, ethers, such as diethyl ether, aliphatic hydrocarbons, such as hexane, or mixtures of these solvents. Hexamenthyl phosphoramide can be advantageous as a cosolvent. The reaction is complete after about 2 hours, the work-up is carried out in a conventional manner. The dilithium salts used are obtained by the action of stoichiometric amounts of lithium alkyls, such as n-butyllithium, on the free base in the same solvent at the same reaction temperatures.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die GruppeThe preparation of the starting compounds of the general Formula II, wherein X is the group

mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung von Pyridobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel VII with the meanings given above for R is carried out by reacting pyridobenzodiazepinones of the general formula VII

in der Y ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, ist, mit dem Amin der allgemeinen Formel VIII in which Y is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, with the amine of the general formula VIII

worin R wie eingangs erwähnt definiert ist. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser, Toluol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, ganz bevorzugt aber in Gegenwart aprotischer polarer Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder von Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt zwischen 40 und 100°C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin oder eines Überschusses der Base der allgemeinen Formel VIII.where R is defined as mentioned at the beginning. The implementation is preferred in the presence of solvents, e.g. B. water, Toluene, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, whole but preferably in the presence of aprotic polar solvents, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide or mixtures thereof and at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture, preferred performed between 40 and 100 ° C. That is advantageous  Addition of an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, Triethylamine or pyridine or an excess the base of the general formula VIII.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X ein Sauerstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Forme VII mit der Verbindung der Formel IXThe preparation of the starting compounds of the general Formula II, wherein X is an oxygen atom, is carried out by reaction a general form pyridobenzodiazepinone VII with the compound of formula IX

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder Ethanol, Propanol, n-Hexan oder in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Verbindung der Formel IX wird vorteilhafterweise in situ durch Umsetzung von Propinol mit der stöchiometrischen Menge n-Butyllithium oder Phenyllithium erzeugt, wobei sich gleich die Umsetzung mit dem Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel VII anschließen läßt.The reaction is preferably carried out in water or ethanol, propanol, n-hexane or in aprotic polar solvents, like tetrahydrofuran, at temperatures up to the boiling point of the Reaction mixture carried out. The compound of the formula IX is advantageously in situ by reacting propinol with the stoichiometric amount of n-butyllithium or Phenyllithium produced, the same with the implementation connect the pyridobenzodiazepinone of the general formula VII leaves.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb, IIIc, V, VI und VIII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen.The compounds of the general formulas IIIa, IIIb, IIIc, V, VI and VIII are known from the literature or can be in Establish analogy to methods known from the literature.

Die als Zwischenprodukte erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man durch Umsetzung des 5,11- Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV mit einem Halogenkohlensäurederivat der allgemeinen Formel X in der Hal und Y, die nicht miteinander identisch sein müssen, ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln, z. B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Chlorbenzol, Xylol, offenkettigen oder cyclischen Ethern, wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen, wie 3-Pentanon, oder in anderen Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bevorzugt in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzug aber zwischen 30 und 80°C.The compounds of the general formula VII which are required as intermediates are obtained by reacting the 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one of the formula IV with a halogenated carbonic acid derivative of the general formula X. in which Hal and Y, which do not have to be identical to one another, means a chlorine or bromine atom. The reaction takes place in inert solvents, e.g. B. in aromatic hydrocarbons, such as toluene, chlorobenzene, xylene, open-chain or cyclic ethers, such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, in ketones, such as 3-pentanone, or in other solvents, such as acetonitrile or dimethylformamide, preferably in the presence of tertiary organic bases, like pyridine, at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture, but preferably between 30 and 80 ° C.

Das 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on der Formel IV wird in dem US-Patent Nr. 3.406.168 beschrieben.The 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Formula IV is described in U.S. Patent No. 3,406,168.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.Another object of the invention are drugs that one or more compounds of the general formula I or contain the physiologically acceptable salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Drag´es, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.The compounds of the general formula I can be used for this purpose in a conventional manner in the usual pharmaceutical Forms of preparation, e.g. B. in solutions, suppositories, tablets, Work in drag'es, capsules or tea preparations. The Daily dose is generally between 0.02 and 5 mg, preferably 0.02 and 2.5 mg, especially 0.05 and 1.0 mg / kg Body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3 single doses to achieve the desired results is administered.

Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase.The basic substituted condensed diazepinones of general formula I and their acid addition salts valuable properties; in particular, they are cheap Effects on heart rate and are absent given anti-salivation and mydriatic influences as vagal Pacemaker for the treatment of bradycardias and bradyarrhythmias in human and also veterinary medicine  suitable; some of the compounds also show spasmolytic Properties on peripheral organs, especially colon and bubble.

Darüber hinaus zeigt ein Teil der Verbindungen an der Maus in der Versuchsanordnung nach W.W. Duke, J. Amer. Med. Ass. 15, 1185 (1910) im Dosisbereich zwischen 0,1 und 10 mg/kg p. o. Blutungszeit-verlängernde Eigenschaften.In addition, some of the compounds on the mouse in the experimental setup according to WW Duke, J. Amer. Med. Ass. 15 , 1185 (1910) in the dose range between 0.1 and 10 mg / kg po bleeding time-prolonging properties.

Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.A favorable relation between tachycardic effects on the one hand and that for therapeutic agents with an anticholinergic active component undesirable effects occurring on the pupil size and tear, saliva and gastric acid secretion on the other hand is for the therapeutic use of the substances of particular importance. The following attempts show that the compounds of the invention in this regard Have surprisingly favorable relations.

A. Untersuchung auf funktionelle Selektivität der antimuscarinischen WirkungA. Examination for functional selectivity of the antimuscarinic effect

Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.Inhibit substances with antimuscarinic properties the effects of exogenously supplied agonists or of Acetylcholine released from cholinergic nerve endings becomes. The following is a description of methods reproduced for the detection of cardioselective Antimuscarinica are suitable.

Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen.The methods used were aimed at selectivity to confirm the antimuscarinic effect.

Die Substanzen
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = A
und
5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = B
wurden auf Ihre
1. Tachycarde Wirkung am wachen Hund,
2. Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und
3. Mydriatische Wirkung an der Ratte
untersucht.The substances
5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one = A
and
5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 -on = B
were on your
1. Tachycarde effect on the alert dog,
2. Inhibition of the salivation in the rat and stimulated by oxotremorine
3. Mydriatic effect on the rat
examined.

1. Herzfrequenz steigernde Wirkung am wachen Hund1. Heart rate increasing effect on the alert dog

Die Substanzen wurden intravenös injiziert und die Herzfrequenz mit Hilfe eines Tachygraphen gemessen. Nach einem Kontrollzeitraum wurden steigende Dosen der Verbindung appliziert, um die Herzfrequenz zu erhöhen. Es wurde jeweils dann die nächste Dose injiziert, wenn der Effekt der vorangegangenen nicht mehr sichtbar war. Die Dosis einer Substanz, die eine Erhöhung um 50 Schläge/Minute (ED50) bewirkte, wurde graphisch ermittelt. Jede Substanz wurde an 3 bis 5 Hunden untersucht.The substances were injected intravenously and the heart rate was measured using a tachygraph. After a control period, increasing doses of the compound were applied to increase the heart rate. The next dose was injected when the effect of the previous one was no longer visible. The dose of a substance that caused an increase of 50 beats / minute (ED 50 ) was determined graphically. Each substance was examined in 3 to 5 dogs.

2. Salivationshemmung an der Ratte2. Inhibition of salivation in the rat

Verwendet wurden 10 weibliche Albino-Ratten (Stamm Crl:COBS- CD (SD) BR) pro Behandlungsgruppe mit einem Körpergewicht von 120 bis 150 g, die bei freiem Zugang zu Trinkwasser 24 Stunden vor Versuchsbeginn ohne Nahrung waren. 10 female albino rats (strain Crl: COBS- CD (SD) BR) per treatment group with a body weight from 120 to 150 g, with free access to drinking water 24 Hours before the start of the experiment without food.  

Um in Vorversuchen die muscarinische Wirkung von Oxotremorin auf jedes der untersuchten Symptome zu ermitteln, wurde mit jeweils mindestens drei Dosen für jedes Symptom eines Dosis- Wirkungskurve erstellt.To test the muscarinic effects of oxotremorine was used to determine each of the symptoms examined at least three doses for each symptom of a dose Impact curve created.

Bei der Prüfung antimuscarinischer Substanzen wurde die Oxotremorin- Dosis gewählt, die in den Vorversuchen das zu beeinflussende Symptom bei 90 bis 100 % der Tiere ausgelöst hatte.When testing antimuscarinic substances, the oxotremorine Dose chosen that is to be influenced in the preliminary tests Symptom triggered in 90 to 100% of the animals would have.

Speichelsekretion: 0,083 mg/kg iv.Saliva secretion: 0.083 mg / kg iv.

Jede antimuscarinische Substanz wurde in gleichmäßig abgestuften Dosierungen 15 Minuten vor der Oxotremorin-Gabe intravenös verabreicht. Kontrollgruppen erhielten an Stelle der Prüfsubstanz das Lösungs- und Suspensionsmittel in entsprechender Menge.Each antimuscarinic substance was graded in evenly Doses intravenously 15 minutes prior to oxotremorine administration administered. Control groups were given in place the test substance, the solvent and suspending agent in a corresponding manner Amount.

Unmittelbar nach Oxotremorin-Gabe wurden die Tiere in einem Glaskäfig für 15 Minuten beobachtet.Immediately after oxotremorine administration, the animals were in one Glass cage observed for 15 minutes.

Die Prüfung auf Beeinflussung der Oxotremorin-induzierten Speichelsekretion wurde blind durchgeführt, d. h. der Untersucher wußte nicht, wie die Tiere vorbehandelt waren.Testing for influencing the oxotremorine-induced Saliva secretion was performed blindly; H. the examiner didn't know how the animals were pretreated.

Die Ergebnisse wurden als prozentuale Hemmung des Oxotremorin- Effektes (Prozentsatz der Tiere ohne das entsprechende Symptom) ausgedrückt. ED50-Werte wurden nach der Methode von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) ermittelt.The results were expressed as a percentage inhibition of the oxotremorine effect (percentage of animals without the corresponding symptom). ED 50 values were determined using the method of LITCHFIELD and WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 , 99, 1949).

3. Mydriatische Wirkung an der Ratte3. Mydriatic effect on the rat

Die Mydriasis wurde durch Messung der Zunahme der Pupillenweite nach intravenöser Injektion der zu untersuchenden Substanz bestimmt. Die Messung der Pupillenweite erfolgte mit einem Mikroskop. Die Messungen wurden vor und zu verschiedenen Zeiten (15, 45 und 75 Minuten) nach der Injektion unterschiedlicher Dosen der Substanz vorgenommen. Die Resultate wurden als ED200 ausgedrückt. Das ist jene Dosis, die eine Verdoppelung des Pupillendurchmessers, bezogen auf den Basalwert, bewirkte. Der maximale Effekt war gewöhnlich zwischen 15 und 45 Minuten nach intravenöser Gabe zu beobachten.Mydriasis was determined by measuring the increase in pupil size after intravenous injection of the substance to be examined. The pupil size was measured with a microscope. The measurements were taken before and at different times (15, 45 and 75 minutes) after the injection of different doses of the substance. The results were expressed as ED 200 . This is the dose that caused the pupil diameter to double in relation to the basal value. The maximum effect was usually seen between 15 and 45 minutes after intravenous administration.

B. Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren: Bestimmung des IC50-WertesB. Binding studies on muscarinic receptors: determination of the IC 50 value

Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz, Magen und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HCl-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl2) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.Male Sprague-Dawley rats with a body weight of 180-220 g served as organ donors. After the heart, stomach and cerebral cortex were removed, all further steps were carried out in ice-cold Hepes-HCl buffer (pH 7.4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl 2 ). The entire heart was crushed with scissors. Finally, all organs were homogenized in a Potter.

Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:For the binding test, the organ homogenates were as follows Diluted way:

  • Gesamtherz 1: 250
    Großhirnrinde 1: 3000    Total heart 1: 250
    Cerebral cortex 1: 3000

Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf- Zentrifugenröhrchen bei 30°C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3 n molar 3H-N- Methylscopolamin (3H-NMS) verwendet. Nach Beendigung der Inkubation durch Zentrifugation bei 14 000 g wurde die Radioaktivität im Pellet bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von 3H-NMS. The organ homogenates were incubated at a specific concentration of the radioligand and a series of concentrations of the non-radioactive test substances in the Eppendorf centrifuge tube at 30 ° C. The incubation period was 45 minutes. 0.3 N molar 3 HN-methylscopolamine ( 3 H-NMS) was used as the radioligand. After the incubation was terminated by centrifugation at 14,000 g, the radioactivity in the pellet was determined. It represents the sum of the specific and non-specific binding of 3 H-NMS.

Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 µ molar Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC50-Werte der nichtmarkierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von 3H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50 % gehemmt wurde.The proportion of non-specific binding was defined as the radioactivity that was bound in the presence of 1 μ molar quinuclidinyl benzilate. Quadruple determinations were always made. The IC 50 values of the unlabelled test substances were determined graphically. They represent the concentration of the test substance at which the specific binding of 3 H-NMS to the muscarinic receptors in the various organs was inhibited by 50%.

Ergebnisse:Results: Tabelle ITable I

Tachycarde Wirkung am wachen Hund, Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und mydriatische Wirkung an der Ratte: Tachycarde effect on the awake dog, inhibition of the salivation stimulated by oxotremorine in the rat and mydriatic effect on the rat:

Tabelle IITable II

Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren, Bestimmung des IC50-Wertes: Binding studies on muscarinic receptors, determination of the IC 50 value:

Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle I ergibt sich, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Salivation und keine Mydriasis beobachtet werden.From the pharmacological data in Table I above it follows that the heart rate through the connections mentioned is already increased at doses at which no limitation of salivation and no mydriasis to be watched.

Die Angaben in der vorstehenden Tabelle II beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich höheren IC50-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus der Großhirnrinde gegenüber solchen aus dem Herzen.The information in Table II above proves that the new compounds of general formula I differentiate between muscarinic receptors of different tissues. This follows from the considerably higher IC 50 values when examined on preparations from the cerebral cortex compared to those from the heart.

Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Furthermore, the compounds produced according to the invention well tolerated, so even the highest applied No doses in the pharmacological examinations toxic side effects are observed.  

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Herstellung der AusgangsmaterialienProduction of raw materials Beispiel AExample A

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]- benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-one

Zu einer Suspension von 3,7 g (0,017 Mol) 5,11-Dihydro-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Rühren 22,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Lösung von 2,04 g (0,0175 Mol) 4-Pentinsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erwärmt den Ansatz auf 30°C und rührt eine Stunde weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Kochsalz- Lösung eingetragen. Die organische Phase wird mit Essigester verdünnt und nach Abtrennung zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kohle filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2.2 g (43 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-180°C.To a suspension of 3.7 g (0.017 mol) of 5,11-dihydro-6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one in 150 ml absolute tetrahydrofuran 22.4 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium dropped in n-hexane. To when the addition is complete, the mixture is stirred for a further 30 minutes and then with a solution of 2.04 g (0.0175 mol) 4-pentynyl chloride in 20 ml of tetrahydrofuran. Man warms the batch to 30 ° C and continues stirring for an hour. The reaction mixture is then poured into a saturated sodium chloride Solution entered. The organic phase is with ethyl acetate diluted and after separation twice with saline washed, filtered over coal and in vacuo to Dry evaporated. The crude product is column chromatographed on silica gel using chloroform as Eluent cleaned. 2.2 g (43% of theory) are obtained. colorless crystals with a melting point of 179-180 ° C.

Beispiel BExample B

5,11-Dihydro-11-[2-methyl-1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [2-methyl-1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido- [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Analog Beispiel A werden unter Verwendung von 63 g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 46,8 g (0,36 Mol) 4-(2-Methyl)-pentinsäurechlorid 88 g (96 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 202-204°C erhalten.Analogously to Example A, 63 g (0.3 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and  46.8 g (0.36 mol) of 4- (2-methyl) pentynoyl chloride 88 g (96% the theory) of the desired compound from the melting point Get 202-204 ° C.

Beispiel CExample C

5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11 - [[2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido- [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Zu einer Suspension von 27,3 g (0,1 Mol) 11-Chlorcarbonyl- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 10,0 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 500 ml Chloroform werden unter Rühren bei Raumtemperatur 5,5 g (0,1 Mol) Propargylamin getropft, wobei die Temperatur auf 35°C ansteigt. Man rührt bei 40°C 30 Minuten weiter, filtriert anschließend über Aktivkohle und engt die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Aufkochen des öligen Rückstandes mit Essigester erhält man das gewünschte Produkt als farblose Kristallmasse in einer Ausbeute von 20,7 g (71 % der Theorie).To a suspension of 27.3 g (0.1 mol) of 11-chlorocarbonyl 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 10.0 g (0.1 mol) of triethylamine in 500 ml of chloroform 5.5 g (0.1 mol) of propargylamine with stirring at room temperature dropped, the temperature rising to 35 ° C. The mixture is stirred at 40 ° C for 30 minutes, then filtered over activated carbon and the reaction solution is concentrated in vacuo Dry it up. After boiling the oily residue with The desired product is obtained in the form of colorless ethyl acetate Crystal mass in a yield of 20.7 g (71% of theory).

Beispiel DExample D

5,11-Dihydro-11-[[N-methyl(2-propinyl)amino]carbonyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11 - [[N-methyl (2-propynyl) amino] carbonyl] -6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Analog Beispiel C werden unter Verwendung von 27,3 g (0,1 Mol) 11-Chlorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]- benzodiazepin-6-on und 7,0 g (0,1 Mol) N-Methyl-propargylamin 27 g (88 % der Theorie) der gewünschten Verbindung erhalten. Analogously to Example C, using 27.3 g (0.1 mol) 11-chlorocarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-one and 7.0 g (0.1 mol) of N-methyl-propargylamine Obtained 27 g (88% of theory) of the desired compound.  

Beispiel EExample E

5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)oxy]carbonyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11 - [[2-propynyl) oxy] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Zu einer Lösung von 2,24 g (0,04 Mol Propargylalkohol in 120 ml Tetrahydrofuran werden bei 15-20°C 3,08 g (0,048 Mol) n-Butyllithium in 30 ml n-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Suspension von 10,9 g (0,04 Mol) 11-Chlorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird der Ansatz eine Stunde weiter gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und bringt den Rückstand durch Einrühren in Wasser zur Kristallisation. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 7,5 g (64 % der Theorie) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 213°C. To a solution of 2.24 g (0.04 mol of propargyl alcohol in 120 ml Tetrahydrofuran are 3.08 g (0.048 mol) at 15-20 ° C Drop n-butyllithium in 30 ml n-hexane. After finished Addition is continued at room temperature for 30 minutes stirred and then with a suspension of 10.9 g (0.04 mol) 11-chlorocarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one in 250 ml tetrahydrofuran transferred. The approach is used to complete the reaction stirred an hour further. It is evaporated to dryness in a vacuum and brings the residue by stirring in water Crystallization. After recrystallization from ethyl acetate 7.5 g (64% of theory) of the desired product are obtained melting point 213 ° C.  

Herstellung der EndprodukteManufacture of end products Beispiel 1example 1

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1-4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexinyl] -6H- pyrido [2,3-b] [1-4] benzodiazepin-6-one

Eine Mischung bestehend aus 9,6 g (0,03 Mol) 5,11-Dihydro- 11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6- on, 1,08 g (0,036 Mol) Paraformaldehyd, 3,06 g (0,036 Mol) Piperidin, 0,2 g Kupfer(I)chlorid und 150 ml Dioxan wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Mobile Phase: Essigester, Essigester +10 % Methanol) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2,7 g (21 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 197°C.A mixture consisting of 9.6 g (0.03 mol) of 5,11-dihydro 11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6- on, 1.08 g (0.036 mol) paraformaldehyde, 3.06 g (0.036 mol) Piperidine, 0.2 g of copper (I) chloride and 150 ml of dioxane heated under reflux for one hour. After the reaction has ended one filters off insoluble constituents and constricts that Filtrate to dryness in a vacuum. The crude product is column chromatographed on silica gel (mobile phase: ethyl acetate, Ethyl acetate + 10% methanol). After recrystallization 2.7 g (21% of theory) of desired compound of melting point 197 ° C.

Beispiel 2Example 2

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-pyrrolidinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-pyrrolidinyl) -4-hexinyl] -6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 41 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 185-186°C (Essigester). Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and pyrrolidine in a yield of 41 % of theory;
Melting point: 185-186 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 3Example 3

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -4- hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4- pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 24 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 169-170°C (Essigester).Prepared analogously to example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and hexamethyleneimine in a yield of 24 % of theory;
Melting point: 169-170 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 4Example 4

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4- pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Methyl-piperazin in einer Ausbeute von 25 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 182-183°C.Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 4-methyl-piperazine in a yield of 25% of theory;
Melting point: 182-183 ° C.

Beispiel 5Example 5

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(cyclohexyl)amino]-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6 - [(methyl) (cyclohexyl) amino] -4- hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 20 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 162-163°C (Essigester). Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and N-cyclohexyl-methylamine in a yield of 20% of theory;
Melting point: 162-163 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 6Example 6

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(diethylamino)-4-hexinyl]-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (diethylamino) -4-hexynyl] -6H-pyrido- [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4- pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Diethylamin in einer Ausbeute von 16 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 173-174°C (Essigester).Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and diethylamine in a yield of 16 % of theory;
Melting point: 173-174 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 7Example 7

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-trans-hydroxy-1-piperidinyl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (4-trans-hydroxy-1-piperidinyl) -4- hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxy-piperidin in einer Ausbeute von 30 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 175-176°C.Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 4-hydroxy-piperidine in a yield of 30% of theory;
Melting point: 175-176 ° C.

Beispiel 8Example 8

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[[2-(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl] -4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6 - [[2- (diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 14 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 157-158°C (Essigester). Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 2 - [(diethylamino) methyl] piperidine in a yield of 14% of theory;
Melting point: 157-158 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 9Example 9

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(4-trans-hydroxy-cyclo- hexyl)amino]-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6 - [(methyl) (4-trans-hydroxy-cyclo- hexyl) amino] -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-(4-trans-hydroxy)-cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 176-178°C (Essigester).Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and N- (4-trans -hydroxy) -cyclohexyl-methylamine in a yield of 27% of theory;
Melting point: 176-178 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 10Example 10

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-trans-hydroxy-hexahydro-1H- azepin-1-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (4-trans-hydroxy-hexahydro-1H- azepin-1-yl) -4-hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxy-hexamethylenimin in einer Ausbeute von 16 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 140-141°C.Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 4-hydroxy-hexamethyleneimine in a yield of 16% of theory;
Melting point: 140-141 ° C.

Beispiel 11Example 11

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(benzyl)amino]-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6 - [(methyl) (benzyl) amino] -4-hexynyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Benzyl-methylamin in einer Ausbeute von 11 % der Theorie; Schmelzpunkt 204-206°C (Essigester). Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo- 4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and N-benzyl-methylamine in a yield of 11% of theory; Melting point 204-206 ° C (ethyl acetate).  

Beispiel 12Example 12

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (4-isopropyl-1-piperazinyl) -4- hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Isopropyl-piperazin in einer Ausbeute von 10 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 124-126°C (Diisopropylether/Essigester).Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 4-isopropyl-piperazine in a yield of 10% of theory;
Melting point: 124-126 ° C (diisopropyl ether / ethyl acetate).

Beispiel 13Example 13

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1-4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (4-benzyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1-4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo- 4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Benzyl-piperazin in einer Ausbeute von 21 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 157-158°C (Essigester).Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 4-benzyl-piperazine in a yield of 21% of theory;
Melting point: 157-158 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 14Example 14

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (1-pyrrolidinyl) -4- hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[2-methyl- 1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 52 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 158°C (Essigester). Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [2-methyl-1-oxo-4-pentinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and pyrrolidine in a yield of 52% of theory;
Melting point: 158 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 15Example 15

5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]amino]carbonyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11 - [[[4- (1-piperidinyl) -2-butynyl] amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[(2-propinyl)amino] carbonyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 44 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 199-200°C (Essigester/Ethanol).Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11 - [[(2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and piperidine in one yield of 44% of theory;
Melting point: 199-200 ° C (ethyl acetate / ethanol).

Beispiel 16Example 16

5,11-Dihydro-11-[[[4-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2-butinyl]- (methyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11 - [[[4- (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -2-butynyl] - (methyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[N-methyl- (2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 26 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 145-146°C (Ether).Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11 - [[N-methyl- (2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and Hexamethyleneimine in a yield of 26% of theory;
Melting point: 145-146 ° C (ether).

Beispiel 17Example 17

5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]oxy]carbonyl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11 - [[[4- (1-piperidinyl) -2-butynyl] oxy] carbonyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)oxy] carbonyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 22 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 207-208°C (Zersetzung). Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11 - [[2-propynyl) oxy] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and piperidine in a yield of 22% of theory;
Melting point: 207-208 ° C (decomposition).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:The following is the manufacture of pharmaceutical forms of use described using a few examples:

Beispiel IExample I

Tabletten mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl) -4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Tablets with 5 mg 5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Herstellungsverfahren:Production method:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10 %iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel:  9 mmA 10% slime is made from potato starch by heating. The active substance, milk sugar and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve with a mesh size of 1.5 mm. The granules are dried at 45 ° C., rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Stamp: 9 mm

Beispiel IIExample II

Drag´es mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onDrag´es with 5 mg 5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) - 4-hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mgThe tablets produced according to Example I are coated by a known method with a casing which consists essentially of sugar and talc. The finished drages are polished with the help of beeswax.
Drag weight: 300 mg

Beispiel IIIExample III

Ampullen mit 1 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Ampoules containing 1 mg 5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Herstellungsverfahren:Production method:

Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.The active substance and sodium chloride are in dist. Dissolved water and then made up to the given volume. The solution is sterile filtered and filled into 1 ml ampoules.
Sterilization: 20 minutes at 120 ° C.

Beispiel IVExample IV

Suppositorien mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Suppositories with 5 mg 5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Herstellungsverfahren:Production method:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 gThe finely powdered active substance is suspended in the molten suppository mass, which has been cooled to 40 ° C. The mass is poured into slightly pre-cooled suppository molds at 37 ° C.
Suppository weight 1.7 g

Beispiel VExample V

Tropfen mit 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)- 4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Drop with 5,11-dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

Herstellungsverfahren:Production method:

Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.The active substance and sodium cyclamate are in about 70 ml Dissolved water and added glycerin. P-Hydroxybenzoic acid ester is dissolved, Anise oil as well as menthol in ethanol and adds this solution while stirring the aqueous solution. Finally is made up to 100 ml with water and Filtered free of suspended particles.

Claims (9)

1.) In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one der allgemeinen Formel I in der
X die Gruppen und
A die Gruppen bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel worin n wie oben definiert ist, und R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, ihre Isomere und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.1.) 5,11-Dihydro-6H-pyrido- [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ones of the general formula I substituted in the 11-position in the
X the groups and
A the groups mean what
R is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms,
R 1 and R 2 , which may be the same or different, are a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, a phenylalkyl radical with a total of 7 to 9 carbon atoms, a 5- to 7-membered cycloalkyl radical which is optionally substituted by a hydroxyl group,
n the numbers 0, 1 or 2,
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a group of
formula wherein n is as defined above, and R 5 and R 6 are an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and
R 4 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or a phenylalkyl group with a total of 7 to 9 carbon atoms, their isomers and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 2.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und seine pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.2.) 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexinyl] -6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and its pharmacological compatible salts with inorganic or organic acids. 3.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4- hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und seine pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.3.) 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -4- hexinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and its pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 4.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen. 4.) Medicaments containing a compound of the general Formula I according to claim 1 in addition to conventional carriers and / or Auxiliary materials.   5.) Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-onen der allgemeinen Formel I in der
X die Gruppen und
A die Gruppen bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel worin n wie oben definiert ist, und R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihrer pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a.) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der X wie oben angegeben definiert ist, mit einem Amin der Formeln worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder mit einem Salz dieses Amins in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd in organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt oder
  • b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe mit den für R oben angegebenen Bedeutung darstellt, das Dilithiumsalz der Verbindung der Formel IV mit einem Ester der allgemeinen Formel V in der A und R wie oben definiert sind und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und 0°C umgesetzt, und, gewünschtenfalls, anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt und/oder in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
5.) Process for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ones of the general formula I substituted in the 11-position in the
X the groups and
A the groups mean what
R is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms,
R 1 and R 2 , which may be the same or different, are a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, a phenylalkyl radical with a total of 7 to 9 carbon atoms, a 5- to 7-membered cycloalkyl radical which is optionally substituted by a hydroxyl group,
n the numbers 0, 1 or 2,
R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a group of the formula wherein n is as defined above, and R 5 and R 6 are an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and
R 4 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or a phenylalkyl group with a total of 7 to 9 carbon atoms, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids, characterized in that
  • a.) a compound of general formula II in which X is defined as indicated above, with an amine of the formulas wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, or with a salt of this amine in the presence of formaldehyde or paraformaldehyde in organic solvents at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture or
  • b.) for the preparation of compounds of general formula I, in which X is the group with the meaning given for R above, the dilithium salt of the compound of formula IV with an ester of the general formula V in which A and R are as defined above and R 7 is an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, a phenylalkyl radical with a total of 7 to 10 carbon atoms or the phenyl group, reacted in an organic solvent at temperatures between -60 ° C and 0 ° C, and, if desired, then a compound of the general formula I thus obtained is separated into its isomers and / or converted into its salts with inorganic or organic acids.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Aminen der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb oder IIIc oder mit deren Salzen in cyclischen Ethern oder in Alkoholen in Gegenwart von Kupfer(I)chlorid oder Eisen(II)chlorid erfolgt.6.) Method according to claim 5a, characterized in that the implementation of compounds of general formula III  with amines of the general formulas IIIa, IIIb or IIIc or with their salts in cyclic ethers or in alcohols in Copper (I) chloride or iron (II) chloride is present. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze der Amine der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb und IIIc ihre Hydrochloride oder Acetate verwendet werden.7.) Method according to claim 5a, characterized in that as salts of the amines of the general formulas IIIa, IIIb and IIIc their hydrochloride or acetate can be used. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Ether oder Hexan eingesetzt werden und das Dilithiumsalz kurz vor der Umsetzung in denselben Lösungsmitteln durch die Einwirkung von n-Butyllythium, gegebenenfalls in Gegenwart von Tetramethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithium- dicyclohexylamid oder Lithiumphenyl auf die Verbindung der Formel IV bei Temperaturen zwischen -60 und 0°C erzeugt wird.8.) Method according to claim 5b, characterized in that tetrahydrofuran, ether or hexane are used as solvents and the dilithium salt shortly before the implementation in the same solvents due to the action of n-butyllythium, optionally in the presence of tetramethylenediamine, tertiary butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide or lithium phenyl on the compound of Formula IV is generated at temperatures between -60 and 0 ° C. 9.) Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien.9.) Use of compounds of claims 1 to 3 for Manufacture of a medicine to treat bradycardia and bradyarrhythmias.
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