Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-bj- [1,4]benzodwuazepinonów-6 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R2 oznacza wolna grupe aminowa, grupe lll-rzed.butyloaminowa, N-cykloheksylo-N-metyloaminowa, dwubenzyloaminowa, benzyloaminowa, trójmeto- ksybenzyloaminowa, 1-etylo-2-pirolidynylometyloaminowa, 1-etylo-3-piperydyloaminowa, 9-metylo-3,9-dwuaza- bicyklo(3.3.1)nonanylowa-3, 1, 2, 5, 6-tetrahydropirydylowa-l, 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 9a-oktahydro-4H-piperazyno- (1,2-a)pirymidynylowa-1(lub 8), 3- lub 4-hydroksypiperydynowa lub metoksypiperydynowa, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-izochinolilowa, 3-azaspiro(5.5)undekanylowa-3, 4-ketopiperydynowa lub jej ketal etylenowy, grupe heksahydro-3-metylo-1-pirymidynylowa, tiomorfolinowa lub 1-oksydo-tiomorfolinowa, heksahydro-4-me- tylo-1H-1,4-dwuazepinylowa-1 lub 2,6-dwumetylomorfolinowa, 1,4-dwuazabicyklo(4/3,0)nonanylowa-4, 1, 2,5, 6-tetrahydropirydylowa-1, (1-metylo-pirolidynylo-2)-etyloaminowa, (1-metylo-pirolidynylo-2)-metyloaminowa, (1-n-propylo-pirolidynylo-2)-metyloaminowa, (1-allilo-pirolidynylo-2)-metyloaminowa, (1-n-butylo-pirolidynylo- 2)-metyloaminowa, (1-benzylo-pirolidynylo-2)-metyloaminowa, (furanylo-2)-metyloaminowa, (tetrahydro-fura- nylo-2)-metyloaminowa lub grupe N-[1-etylo-pirolidynylo-2)-metylo]-metyloaminowa, (1-etylo-pirolidynylo-3)- metyloaminowa lub (1-allilo-pirolidynylo-3)-metyloaminowa, A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkileno- wa o 1—5 atomach wegla i R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo etylowa, Ri moze jednak równiez oznaczac grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwupropyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n-butyloaminowa, dwu-izobutyloaminowa, pirolidynowa, piperydynowa, podstawiona przez grupe metylo¬ wa lub etylowa grupe piperydynowa, grupe morfolinowa lub 4-benzylopiperydynowa, o ile A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2-5 atomach wegla. * Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje 11-chlorowcoacylo- 5,11-dwuhydro- 6H-pirydo [2,3-b][1,4]ben- zodwuazepinonu-6 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie.2 113 999 Reakcja zachodzi korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwas, w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jako roz¬ puszczalniki stosuje sie korzystnie alkohole, takie jak etanol, n-propanol, izopropanol, ketony, takie jak aceton lub etery, takie jak dioksan lub tetrahydrofuran, mozna jednak stosowac równiez aromatyczne weglowodory, takie jak benzen lub toluen. Celowym jest równiez stosowanie aminy o wzorze ogólnym 3 w dostatecznym nadmiarze, dla wiazania uwalniajacego sie chlorowcowodoru, mozna jednak równiez stosowac inne srodki wiaza¬ ce chlorowcowodór, np. weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych lub trzeciorzedowe aminy, takie jak trójetyloamina, pirydyna lub dwumetyloanilina.Reakcja moze przebiegac z odszczepieniem chlorowcowodoru przez zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym znajduje sie zamiast grupy -A-Hal odpowiednia grupa alkenyIowa. Wówczas amina o wzorze ogólnym 3 przylacza sie do grupy alkenylowej.Wytwarzanie zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe aminowa jest wprawdzie zasadniczo^rrjbzliwe wyzej opisanym sposobem przez reakcje z amoniakiem pod cisnieniem w zamknietym naczy¬ niu, lecz jednakze ze wzgledu na obróbke mieszaniny reakcyjnej i dla osiagniecia zadawalajacych wydajnosci korzystnie jest najpierw poddac reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2 z benzyloamina lub dowolna podstawiona w pierscieniu pochodna benzyloaminy i nastepnie utworzony zwiazek benzyloaminowy przeprowadzic w znany sposób, np. przez katalityczne uwodornienie, w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe aminowa.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami przeprowadzic znanymi metodami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi do tego kwasami sa np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy lub kwas szczawiowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: 5,11-dwuhydro- 6H-piry- do [2,3-b][1,4]benzodwuazepinon-6 o wzorze ogólnym 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem chlorowcoacylowym o wzorze ogólnym 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a Hal i Hal' sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy chlorowca, takie jak chlor, brom, lub jod. Reakcja zachodzi korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, w podwyzszonych temperaturach, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, ksylen, lub etery takie jak eter dwuetylowy, eter dwupropylowy lub zwlaszcza etery cykliczne, takie jak dioksan. Odpowiednimi srodkami wiazacymi chlorowcowodór sa trzecio¬ rzedowe organiczne aminy, takie jak trójetyloamina, N,N-dwumetyloanilina, pirydyna lub równiez zasady nieor¬ ganiczne, takie jak weglany metali alkalicznych lub wodoroweglany metali alkalicznych. Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie w znany sposób, wydajnosci wynosza do 90% wydajnosci teoretycznej. Utworzone zwiaz¬ ki eh lorcwcoacylowe o wzorze ogólnym 2 sa w wiekszosci substancjami dobrze krystalizujacymi, które mozna stosowac jako surowe produkty bez dalszego oczyszczania do dalszej reakcji. Przez reakcje odpowiednich zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2 mozna, np. otrzymywac nastepujace substancje: a) z chlorkiem 2-chloropropionylu w dioksanie jako rozpuszczalniku 11-(2-chloropropionylo)- 5,11-dwuhy¬ dro- 6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 215—218°C (z etanolu) i 11-(2-chlo- ropropionylo)- 5-metylo-5,11-dwuhydro- 6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 210—212°C (z acetonitrylu), z chlorkiem 3-chloropropionylu w dioksanie jako rozpuszczalniku 11-(3-chloropro- pionylo)- 5,11-dwuhydro- 6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 216—218°C (rozklad); b) z chlorkiem 4-chlorobutyrylu w ksylenie jako rozpuszczalniku 11-(4-chlorobutyrylo)- 5,11-dwuhydro- 6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 205—207°C (z octanem etylu); C) z chlorkiem 5-chlorowalerylu w ksylenie 11-(5-chlorowalerylo)- 5,11-dwuhydro- 6H-pirydo[2,3-b][1,4]- benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 170—172°C (z n-propanolu); d) z chlorkiem 6-chlorokaproiIowym w ksylenie 11-(6-chlorokaproilo)- 5,11-dwuhydro- 6H-pirydo[2,3-b] [1,4]-benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 128— 130°C (rozklad).Zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa znane z opisów patentowych RFN nr 1179943 i nr 1204680.Nowe zwiazki i ich sole wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie hamu¬ jace wrzody i hamujace wydzielanie.Poddano badaniom pod wzgledem dzialania hamujacego na tworzenie sie wrzodów stresowych u szczurów i na dzialanie spasmolityczne w odniesieniu do atropiny, z uwzglednieniem ostrej toksycznosci, nastepujace sub¬ stancje: A — 11-f[(1-etylo- 2-pirolidynylo)- metyloam inoj-acetylo}-5,11-dwuhydro- 5-metylo- 6H-pirydo[2,3-b] [ 1,4]-benzodwuazepinon-6,113 999 3 B- 5,11-dwuhydro-11-[(4-metoksypiperydyno)-acetylo]-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]-benzodwuazepinon-6, C - 5,11-dwuhydro- 11-[3- (2-metylopiperydyno)- propionylo]- 6H-pirydo[2,3-b] [1,4]-benzodwuazepi- non-6, D - 5,11-dwuhydro-11-(3-piperydynopropknylo)-6H-pirydo [2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6, E — 5,11-dwuhydro-11-(4-pirolidynobutyrylo)-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6.Hamujace dzialanie na tworzenie sie wrzodów stresowych (Stressulcera) u szczurów badano metoda K. Takagi i S. Oka be, Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9-18 (1968). Nakarmione zenskie szczury o wadze 220—260 g, umieszczono pojedynczo w malych drucianych klatkach i nastepnie wstawiono pionowo do lazni wodnej, w której utrzymywano temperature stale na poziomie 23°C, w taki sposób, ze im tylko glowa i mostek wystawaly ponad powierzchnie wody. Substancje czynne podano zwierzetom doustnie na 5—10 minut przed tym* Kazda substancje podano pieciu zwierzetom. Zwierzeta kontrolne otrzymaly w podobny sposób 1 ml 0,9% roztworu fizjologicznego soli kuchennej lub 1 ml 1% roztworu tylozy. Po 18 godzinach zabito szczury za pomoca nadmiernej dawki chlorku etylu, wyjeto im zoladki, przecieto je wzdluz duzej krzywizny i naciagnieto na krazku z korka. Oszacowanie prowadzono opisanym w Med. Exp., 4, str. 284-292 (1961) sposobem Marazzi- Uberti'ego i Turby i sposobem Takagi'ego i Okabe, opisanym w wyzej cytowanym zródle literaturowym.Spazmolityczne dzialanie oznaczano in vitro na okreznicy swinek morskich sposobem R. Magnus'a, Pflugers Areniv, 102, str. 123 (1904). Do osiagniecia skurczu sluzyla acetylocholina, jako substancja porównawcza siarczan atropiny, srodek spastyczny podawano na 1 minute przed podaniem srodka rozkurczowego, czas dzialania srodka rozkurczowego wynosil 1 minute. Mozna bylo równiez zauwazyc na szczurach, ze uboczne dzialania w rodzaju atropiny, takie jak zahamowanie wydzielania skóry przy substancjach A—E zupelnie nie wystepowaly lub byly znacznie mniejsze.Ostra toksycznosc oznaczano po podaniu doustnym substancji czynnych czczym bialym myszom o wadze 18—20 g. Okres obserwacji wynosil 14 dni. Tabela 1 zawiera znalezione wartosci.Tabela 1 Substancja r a B C D E Zahamowanie wrzodów w % po podaniu doustnym 50 95 89 95 84 79 ' 25 mg/kg 90 79 84 69 58 12,5 I 90 53 79 58 18 Spazmolina (acetylocholina) w odniesieniu do atropiny = 1 1/250 1/125 1/50 1/125 1/190 DLcq doustnie mg/kg myszy -1500* 1000** 1000*** -2000**** 1500***** * przy 1500 mg/kg dwa z 4 zwierzat padly ** przy 1000 mg/kg dwa z 5 zwierzat padly *** przy 1000 mg/kg jedno z 5 zwierzat padlo * *** przy 2000 mg/kg trzy z 5 zwierzat padly ***** przy 1500 mg/kg jedno z 6 zwierzat padlo.Dzialanie spazmolityczne substancji A-E jest znacznie slabsze w porównaniu do siarczanu atropiny i bez ubocznych dzialan typu atropiny0 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole mozna przerabiac w znany sposób na zwykle stosowane preparaty farmaceutyczne, takie jak roztwory, czopki, tabletki lub napary. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych przy stosowaniu doustnym 5—50 mg, korzystnie 10—30 mg, dawka dzienna wynosi 20—100 mg, korzystnie 30-100 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek: Przyklad I. 1<1-J[(1-etylo-2-pirolidynylo)-metyloamino]- acetylo}-5,11-dwuhydro-5-metylo6H-piry- do[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6.4 113 999 9,0 g 11 - chloroacetylo - 5,11 - dwuhydro - 5-metylo - 6H-pirydo [1,4] - benzodwuazepinonu - 6 3,5 g weglanu sodowego i 4 g 1-etylo-2-aminometyk-pirolidyny ogrzewa sie do wrzenia w 100 ml etanolu, pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Na goraco odciaga sie, przesacz odparowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu i nastepnie z octanu etylowego. Temperatura topnienia: 169-171°C, wydaj¬ nosc: 48% wydajnosci teoretycznej^ Dwuchlorowodorek: temperatura topnienia = 196—198°C (z etanolu).Przyklad II. 5,11-dwuhydro-11-[(4-metoksypiperydyno)- acetylo]-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwu- azepinon-6. 5,8 g 11-chloroacetylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo-[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu i 15 ml 4-metoksypipe- rydyny ogrzewa sie do wrzenia w 200 ml benzenu, pod chlodnica zwrotna przez 15 godzin. Na goraco odciaga sie, rozpuszczalnik oddestylowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu. Temperatura topnienia: 219—220°C, wydajnosc: $5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 11-dwubenzyloaminoacetylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,4-b] [1,4] - benzodwuazepi- non-6. 6 g 11-chloroacetylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4j-benzodwuazepinonu-6, 4,2 g dwubenzyloami- ny i 2,1 g trójetyloaminy ogrzewa sie w 100 ml absolutnego dioksanu przez 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu oddziela sie utworzony chlorowodorek trójetyloaminy i przesacz odparowuje w prózni do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie 2 razy z etanolu. Temperatura topnienia: 187—189°C. Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 5,11-dwuhydro-11-[3-(2-metylopiperydyno)-propiony!o]-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] -benzo- dwuazepinon-6. 16 g 11-(3-chloropropionylo)-5,11-dwuhydro-6H"pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu-6 w 200 ml izo¬ propanolu po dodaniu 20 ml 2-metylopiperydyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje w prózni do sucha. Pozostalosc zadaje sie woda, alkalizuje amoniakiem i wytrzasa z chloroformem. Pozostalosc ekstraktu chloroformowego oczyszcza sie w kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluat odparowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu. Temperatura topnienia: 197—199°C (z rozkladem). Wydajnosc: 65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V, 11-[3-(benzyloamina)-propionylo]-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepi- non-6t 6,0 g 11-(3-chloropropionylo)-5,11-dwuhydro-SH-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu-6, 2,3 g weglanu sodowego i 4,4 g benzyloaminy ogrzewa sie do wrzenia w 80 ml etanolu przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna.Odciaga sie na goraco, oddestylowuje alkohol i pozostalosc oczyszcza w kolumnie z zelu krzemionkowego.Odparowany eluat przykrystalizowuje sie 2 razy z n-propanolu. Temperatura topnienia: 155—158°C. Wydajnosc: 41% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VL 1 1-(3-aminopropionylo)-5,1 1-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6. 16,4 g 11-[3 - (benzyloamino) - propionylo] -5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu-6 (wytworzonego jak w przykladzie VI) uwodornia sie w obecnosci 3g palladu na weglu w 300 ml absolutnego etanolu przez 7 godzin, w temperaturze 70°C pod cisnieniem 5atm. Odciaga sie katalizator, oddestylowuje alkohol i pozostalosc oczyszcza w kolumnie. Po odparowaniu eluatu pozostalosc przekrystalizowuje sie z etano¬ lu. Temperatura topnienia: 198-200°C. Wydajnosc: 37% wydajnosci teoretycznej.Przy klad VII. Chlorowodorek 11-[4-(dwuetyloamino)-butyrylo]-5,11-dwuhydro-5-metylo-6H-pirydo (2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu-6. 4,3g 11-(4-chlorobutyrylo)-5,11-dwuhydro-5-metylo-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu i 1,9g dwuetyloaminy pozostawia sie w 70 ml dwumetyloformamidu przez 3 tygodnie w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie w prózni do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia: 233—235°C. Wydajnosc: 54% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. 5,11-dwuhydro-11-/4-pirolidynobutyrylo[2,3-b][1^4]-benzodwuazepinon-6c 5,5 g 11-(4-chlorobutyrylo(-5,11-6H-pirydo-[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu^6/ 1,4 g pirolidyny i 2,1 g weglanu sodowego ogrzewa sie przez 10 godzin w mieszaninie 80 ml absolutnego etanolu i 20 ml absolutnego dioksanu, pod chlodnica zwrotna. Odciaga sie na goraco, przesacz odparowuje sie w prózni do sucha i pozosta¬ losc oczyszcza w kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluat odparowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z acetonitrylu. Temperatura topnienia: 163-165°C. Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej.P r z y klad IX. 11-[(1-etylo- 3-piperydylo)-aminopacetylo]- 5,11-dwuhydro- 6H-pirydo[2,3-b][1,4]-ben- zodwuazepinon-6. 7,2 g 11-chloroacetylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu-6, 2,8 g weglanu sodo¬ wego i 3,8 g l-etylo-3-aminopiperydyny w 100 ml etanolu ogrzewa sie przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna.113 999 5 Odciaga sie na goraco, przesacz odparowuje sie do sucha i pozostalosc oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego. Odparowany eluat przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Temperatura topnienia: 147—148°C.Wydajnosc: 58% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Dwuchlorowodorek 5,11-dwuhydro- 11-[(heksahydro- 4-metylo- 1H-1,4-dwuazepin- 1-ylo)-acetylo]-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]-benzodwuazepinon-6. 8,6 g 11-chloroacetylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4] - benzodwuazepinonu, 3,5 g weglanu sodowego i 4,5 g heksahydro-1-metylo-1H-1,4-dwuazepiny w 100 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Odciaga sie na goraco, alkohol oddestylowuje i pozostalosc rozciera z dioksanem. Wydzielone krysztaly rozpuszcza sie w etanolu i przez dodanie stezonego kwasu solnego przepro¬ wadza w dwuchlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z 94% etanolu temperatura topnienia: 241—243°C (z rozkladem). Wydajnosc: 47% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. 5,11-dwuhydro-11-(5-pirolidynowalerylo)- 6H-pirydo[2,3-b][1,4] -benzodwuazepinon-6. 4,5 g 11-(5-chlorowalerylo)-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu i 10 ml pirolidyny w 100 ml etanolu ogrzewa sie przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Alkohol oddestylowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w ukladzie chloroform/woda, faze organiczna odparowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu. Temperatura topnienia: 157—159°Cf wydajnosc: 45% wydajnosci teoretycznej. Oczyszczanie surowego produktu za pomoca chromatografii kolumnowej prowadzono w odpowiednich przykladach za pomoca kolumn z zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine chloroformu, metanolu, cykloheksanu i stezonego amoniaku w stosunku 68:15:15:2.Przyklad XII. 11-{[(1-benzylo-2-pirolidynylo)-metyloamino]-acetylo] -5,11-dwuhydro-5-metylo-6H- pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinon-6. 14,3 g 11 - chloroacetylo - 5,11-dwuhydro-5-metylo-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonu-6, 5,3 g weglanu sodowego i 11,4 g 2-aminometylo-1-benzylo-pirolidyny w 300 ml absolutnego dioksanu ogrzewa sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Odciaga sie na goraco, dioksan oddestylowuje i pozostalosc oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego. Odparowany eluat przekrystalizowuje sie 2 razy z octanu etylowe¬ go. Temperatura topnienia: 123— 124°C. Wydajnosc: 47% wydajnosci teoretycznej.Tabela 2 Przyklad I 1 I XIII XIV XV XVI XVII XVIII *1 2 wzór 6 wzór 7 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 R2 3 I H CH3 H CH3 H H A 4 ¦(CH2)3- CH2-CH2- -(CH2)3- -(CH2)3- -CH2- -CH2- Temperatura topnienia prze krystalizowanie z 5 chlorowodorek 207-209°C (rozklad) (acetonitryl) chlorowodorek 230-232°C (etanol) (izopropanol) chlorowodorek 209-211°C (acetonitryl) 145-147°C (cykloheksan) 198-200°C (octan etylu) (chloroform) 213-215°C (izopropanol) Wydaj¬ nosc 6 48 39 44 30 37 63 Wytworzony wedlug przykladu 7 VIII II VIII III VI II6 113 999 1 1 XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII lxxxviii I 2 ~ wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 16 wzór 17 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 22 I 3 H H H H H CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 H H CH3 H H H H H CH3 I 4 -CH2- -CH2- -CH2- "0H 0"v-»H ry ¦CHo-CHo- "y^Wiy^/Wry- -(CH2)3- "UH^-Urlo" -(CH2)3- -(ch2)3- "GHo-CHo- -(CH2)3- •CHn"CHo" -L/Ho-Urlo- ¦CH2- -CH2- -CH2- -CH2- ¦CH2- -CH2- CJI 170-174°C (acetonitryl) 198-200°C (rozklad) (n-propanol) 173-174°C (izopropanol) 140-143°C (octan etylu) 204-207°C (rozklad) (acetonitryl) 155-156°C (ksylen) 122-123°C (octan butylu) 160-162° C (ksylen) 157-158°C (acetonitryl) 124-125°C I (izopropanol) 104-106°C (izopropanol) chlorowodorek: 260-262°C (metanol) (etanol) 174»175°C (acetonitryl) 185-187°C (rozklad) (acetonitryl) 115-116°C (cykloheksan) 218-219°C (etanol/eter) 247-248°C (etanol/eter) 228-230° C (etanol) 216-218°C (acetonitryl) 223-225°C (rozklad) (etanol) 177-178°C (izopropanol) I 6 35 36 79 48 83 88 21 53 33 26 90 29 78 53 63 54 60 59 43 39 I 7 VI VI VI VI IV IV III IV j III III IV VIII IV IV II II VI II VI VI113 999 7 I 1 XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI | LVII LVIII I 2 wzór 22 wzór 23 wzór 23 wzór 23 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 lub wzór 33 wzór 6 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 I 3 :: H H CH3 H H H H CH3 H H H H H H H CH3 H H H H I 4 "UH<2"UriQ" -CH2- -CH2- -UHo-Orl^- -(CH2)3- -CH2- -Urlo-Urlio- -CHo-CHo" -CH2- ¦CH2- -CH2- -CH2- I -CH2- -CH2- -CH2- -Orlo-L/H^- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- 5 210~212°C (rozklad) (etanol) 219-221°C (izopropanol) 191-192°C (etanol) 228-230°C (etanol) 138-140°C (octan) 217-219°C (izopropanol) 208-210°C (rozklad) (acetonitryl) 200-202°C (ksylen) 262-264°C (izopropanol) 246-248°C (n-propanol) 245-246°C (n-propanol) 210-211°C (izopropanol) 214-216°C (izopropanol) 237-240°C (rozklad) (izopropanol) 237-239° C (etaYiol) chlorowodorek 220-221 °C (acetonitryl) 168-170°C (octan etylu) 181-183°C (etanol) 179-180°C (etanol) 169-171°C (acetonitryl) I 6 24 72 83 18 27 58 85 55 51 62 59 72 45 57 46 47 49 ¦ 50 30 51 7 VI VI VI II VI VI IV IV IV VI VI II VI VI VI III VI I XIII V8 113999 I 1 |ux LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII I 2 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 24 wzór 24 wzór 39 wzór 42 wzór 13 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 13 wzór 14 wzór 42 wzór 43 wzór 45 wzór 44 wzór 46 wzór 45 i I 3 H H CH3 H CH3 H CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H CH3 H CH3 H I 4 ¦CH2- -CH2- •CHo-CHo- -CH2- -CH2- -CH^CHo- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)B- -(CH2)5- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- I I 5 143-145°C (cykloheksan) (octan etylu) 154-156°C (octan butylu) 84-86°C (cykloheksan) (octan etylu) 219-221°C (izopropanol) 162-163°C (izopropanol) 207-209°C (etanol) 141-144°C (octan etylu) 179-181°C (izopropanol) 119-120°C (acetonitryl) 147-148°C (octan etylu) 123-125°C (octan etylu) (cykloheksan) 64-67°C (octan etylu) (cykloheksan) bromowodorek 186-188°C (izopropanol) (etanol) 140-142°C (octan etylu) 150-152°C (acetonitryl) 126-128°C (octan etylu) (cykloheksan) 97-100°C (eter dwuetylowy) 114-116°C (octan butylu) 78-81 °C (eter dwuetylowy) 86-88°C (eter dwuetylowy) I 6 ^ 31 49 63 81 65 32 54 46 52 45 34 50 58 41 35 41 31 27 32 I 7 HciN XIII XIII VI VI V V VI VI VI VI VI VI113999 9 Zastrzezenia patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,11 dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]-benzodwuazepinonów- 6 o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza wolna grupe aminowa, lll-rzed. butyloaminowa, N-cykloheksylo- N-metyloaminowa, dwubenzyloaminowa, benzyloaminowa, trójmetoksybenzyloaminowa, 1-etylo-2-pirolidynylo- metyloaminowa, 1-etylo-3-piperydynyloaminowa, 9-metylo-3,9-dwuazabicyklo[ 3.3.1 ]nonanylowa-3; 1, 2, 5, 6-tetrahydro-1-pirydylowa, 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 9a-oktahydro-4H-pirazyno[1,2-a]pirymidynylowa-1 (lub-8), 3-lub 4-hydroksypiperydynowa lub metoksypiperydynowa, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-izochinolilowa-2; 3-azaspiro[5.5]unde- kanylowa-3; 4-ketopiperydynowa lub jej ketal etylenowy, heksahydro-3-metylo-1 -pirymidynyIowa, tiomorfolino- wa lub 1-oksydo-tiomorfolinowa, heksahydro-4-metylo-1H-1,4-dwuazepinylowa-1, lub 2,6-dwumetylomorfolino- wa, 1,4-dwuazabicyklo(4.3.0)nonanylowa-4, 1, 2, 5, 6-tetrahydro-pirydylowa-1, (1-metylopirolidynylo-2)-etylo- aminowa, (1-metylopirolidynylo-2)-metyloaminowa, (1-n-propylopirolidynylo-2)-metyloaminowa, (1-allilo-piroli- dynylo-2)-metyloaminowa, (1-n-butylo-pirolidynylo-2)-metyloaminowa, (1-benzylo-pirolidynylo-2)-metyloami- nowa, (furanylo-2)-metyloaminowa, (tetrahydrofuranylo-2)-metyloaminowa lub N-[(11-etylo-pirolidynylo-2)-me- tylo]-metyloaminowa, (1-etylo-pirolidynylo-3)-metyloaminowa lub (1-allilo-pirolidynylo-3)-metyloaminowa, A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla i R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa, przy czym R-j moze jednak oznaczac równiez grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloami¬ nowa, dwupropyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n-butyloaminowa, dwu-izobutyloaminowa, pirolidy- nowa, piperydynowa, podstawiona przez grupe metylowa lub etylowa grupe piperydynowa, morfolinowa lub 4-benzylopiperydynowa o ile A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze 11-chlorowcoacylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][1,4]benzodwuazepinon-6 o wzorze ogólnym 2r w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie nastepnie przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, w temperaturach do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, przy czym jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie równiez nadmiar aminy o wzorze ogólnym 3L * 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohole, ketony, etery lub aromatyczne weglowodory. < 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,11-dwuhydrc-6H-pirydo[2,3-b][1,4]benzodwuazepinonów-6 o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza wolna grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru albo grupe metyle- wa lub etylowa, A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji najpierw z benzyloamina lub pochodna benzyloaminy, a nastepnie powstajacy zwiazek benzyloamino- wy przeprowadza przez katalityczne uwodornienie w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R<| oznacza wolna grupe aminowa.113 999 R 2 N—CO N N i CO-A-R. ?2 N — CO i H -N /2H5 \ C2H5 WZOR 7 WZOR 1 N—CO SN ^N I 0=C-A-Hal WZOR 2 R, — H WZOR I* O Hal' - C - A - Hal WZOR 5 -N Ot TH- -N /CHj-Ct ^CH, Ch^-CH ó \ CH3 WZOR 8 CH, / 3 ¦NH- C. -ChL V CH- WZOR 3 O-L -N WZOR 10 -NH WZOR 6 ¦"2-C" C2H5 WZOR 13 WZOR 9 -9 C2H5 WZOR 17 -N OH WZOR 18 NH - CH2 hQ) -N a -o ¦o- OH WZOR 11 WZOR W WZOR 5 WZOR 19 0-CH3 MH"CH2 HhO-CH3 O-CH3 -N.CH, \^2~Q WZOR 12 WZOR 16 WZOR 20113 999 ¦oo o WZÓR 21 WZÓR 22 CH_ -N 0 u-U -N S WZÓR 25 WZÓR 27 ¦N S =0 WZÓR 23 WZÓR 28 O -N, O -O o WZÓR 24 WZÓR 25 WZÓR 29 -N NH-CH2ANJ I WZÓR 30 -Ni' XN — CH, ) WZÓR 31 H ¦N N-\ ( ^N- N i H WZÓR 32 WZÓR 33 -NH -NH WZÓR 34 -o^-C) WZÓR 35 -CH2-^ wo WZÓR 36113 999 -NH - CH2 -L7J WZÓR 37 - NH - CH,-O ^ N I CH2- CH3 wzór 40 -N -CH -C~J I 2 N CH 3 CA -NTKiJ N_jJJ WZÓR 38 WZÓR 41 ¦NH-CH2-CH2-C I CH, ¦NH-CH.-0 2 N CH2-CH2-CH3 WZÓR 39 WZÓR 42 -NH-OL-L,J 2 N CH2-CH=.CH2 WZÓR 43 ¦NH-CR,-CJ <£ N CH2- CH2- CH2~ CH3 WZÓR 44 NH-CH 2TJ N I NH-CH ^7 C2H5 CH2-CH=CH2 WZÓR 45 WZÓR 46 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL