CS202600B2

CS202600B2 - Process for preparing new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one

Info

Publication number: CS202600B2
Application number: CS783472A
Authority: CS
Inventors: Guenther Schmidt; Matyas Leitold
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1981-01-30
Also published as: SE7806287L; FI63233B; ZA783086B; US4210648A; AT361929B; ES470269A1; DK239378A; NO781880L; NZ187428A; AU3662478A; NL7805848A; GB1581500A; AU516712B2; GR64535B; PL207192A1; FI63233C; YU129478A; NO149065B; BE867639A; MY8100362A

Description

Vynález se týká nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I

a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu jejich výroby a léčiv sestávajících z jedné nebo několika výše zmíněných sloučenin a obvyklých nosných a/nebo pomocných látek.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I

Ri znamená volnou aminoskupinu, terc.butylaminoskupinu, N-cyklohexyl-N-methylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, trimethoxybenzylaminoskupinu, l-ethyl-2-pyrrolidinylmethylaminoskupinu, l-ethyl-3-piperidinylaminoskupinu, 9-methyl-3,9-diazabicyklo[ 3,3,1 ]-nonan-3-ylůvůu skupinu, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridylovou skupinu, 4-benzylpiperidinoskupinu, l,2,3,6,7,8,9,9a-oktahydro-4H-pyrazino[l,2-a]-pyrimidin-l(nebo 8)-ylovou skupinu, 3nebo 4-hydroxypiperidino- nebo -methoxypiperidinoskupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolylovou skupinu, 3-azaspiro[5,5-]undekan-3-ylovou skupinu, 4-oxopiperidinoskupinu nebo její ethylenketal, hexahydro-3-methyl-1-pyrimldinylovou skupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxidothiomorfolinoskupinu, hexahydro-4-methyl-lH-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, 1,4-diázabicyklo[ 4,3,0]nonan-4-ylovou skupinu, 1,2,5,6-tetrahydropyrid-l-ylovou skupinu, (l-methylpyrrolidin-2-yl) ethylaminoskupinu, (l-methylpyrrolidin-2-yl)methylaminoskupinu, (l-n-propylpyrrolidin-2-yl) methylaminoskupinu, (1-allylpyrrolidin-2-y 1) -methylaminoskuplnu, (l-n-butylpyrrolidin-2-yl) methylaminoskupinu, (1-benzylpyrrolidin-2-y 1) methylaminoskupinu, (furan-2-yl) methylaminoskupinu, (tetrahydrofuran-2-у 1) methylaminoskupinu, N- [ (1-ethylpyrrolidin-2-y 1)methyl ]methylaminoskupinu, [ 1-ethy lpyrrolidin-3-yl) methylaminoskupinu nebo (l-allylpyrrolidin-3-yl) methylaminoskupinu,

A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku <a

R2 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, přičemž

Ri může znamenat rovněž dimethylaminoskupinu, dlethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, di-n-butylaminoskupinu, diisobutylaminoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo methylovou či ethylovou skupinu substituovanou piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, za předpokladu, že A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.

Nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se ll-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-pyr.ido[2,3-b] [l^jbenzodiazepin^-on obecného vzorce II

ve kterém

R2 a A mají shora uvedený význam a

Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

Rl-H [III], ve kterém

Ri- má shora uvedený význam.

Reakce se s výhodou provádí v indiferentním - rozpouštědle, popřípadě za přídavku činidla vázajícího· kyselinu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla. - Jako- rozpouštědla se s výhodou používají alkoholy, jako ethanol, p-propanol či isopropanol, ketony, jako aceton, nebo· ethery, - ·jako dioxan či tetrahydrofuran, je však možno použít i aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen. K vázání uvolňujícího se -halogenovodíku je účelné používat amin obecného vzorce III v dostatečném nadbytku, reakci je - však možno provádět i za přítomnosti jiných akceptorů halogenovodíku, jako například uhličitanů alkalických kovů, hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebo terciárních -organických aminů, jako triethylaminu, pyridinu nebo dímethylanllinu. Reakce- může probíhat za -odštěpení halogenovodíku přes sloučeninu -obecného vzorce II, v němž se namísto seskupení —A—Hal nachází odpovídající alkenylová -skupina. Na tuto alkenylovou -skupinu se pak aduje amin obecného vzorce III.

Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno o- sobě známým způsobem převádět reakcí -s anorganickými nebo organickými kyselinami na fyziologicky snášitelné soli. Jako vhodné kyseliny lze uvést například kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, - kyselinu vinnou, kyselinu citlónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou nebo kyselinu šťavelovou.

Výchozí látky -obecného vzorce II je možno připravit reakcí 5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4]lbenzodiazepin-6lonu -obecného vzorce IV

ve kterém R2 má shora uvedený význam, s halogenacylhalogenidem obecného vzorce V

O

II

Hal—C—A—Hal (V), ve kterém

A má -shora uvedený význam a

Hal a Hal‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu.

Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího halogenovodík, při zvýšené teplotě, výhodně za varu reakční směsi. Jako rozpouštědla je možno používat např. aromatické uhlovodíky, jako benzen či xylen, ethery, jako diethylether či dipropylether, nebo s výhodou cyklické ethery, jako dioxan. Jako činidla vázající halogenovodík se hodí terciární organické aminy, jako triethylamin, N,N-dimethylanilin nebo pyridin, nebo také anorganické báze, jako uhličitany alkalických kovů nebo hydrogenhličitany alkalických kovů. Reakční směs se zpracovává obvyklým způsobem. Výtěžky se pohybují do 90 % teorie. Vzniklé halogenacylderiváty obecného vzorce II jsou z převážné části dobře krystalova-telné látky, které je možno v surovém stavu bez dalšího čištění používat k další reakci. Tak například reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV s následujícími výchozími látkami se získají níže uvedené produkty:

a) reakcí s - v dioxanu jako rozpouštědle ll-('2-chlorpropionyl) -5,11-dihydr o-6H-pyrido' [2,3-b]|l,4]0enaodidzlpln-6-on tající po krystalizaci z ethanolu při 215 až 218 °C, a 11-(2-chlo-rpropionyl )-5-methyll5,ll-dihydro-6H-pyrido- [ 2,3-b ] [ 1,4] lbenzodiazepln-6-on tající po krystalizací z - acetonitrilu při 21Q až 212 °C, reakcí s 3-chlorpropionylchloridem v dioxanu jako rozpouštědle 11^-chlorpropionylJ^H-dihydro-eH-pyrido[2,3-b] - [1,4]benzodiazepin-6l0n tající za rozkladu při 216 až 218 °C;

202B00

b) reakcí s 4-chlorbutyrylchloridem ' v xylenu jako rozpouštědle ll-(4-chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on tající po krystalizaci z ethylacetátu při 205 až 207 °C;

c) reakcí s 5-chlo-rvalerylchloridem v xylenu 11- (5-cIilor va le ry I) -5,ll-dihydro-6H-pyridof 2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on tající po krystalizaci z n-propanolu při 170 až 172 °C, a

d) reakcí s 6-chlorkaproylchloridem v xylenu ll-('6-chlorkaproyl)-5,ll-dihydro- -6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin tající za rozkladu při 128 až 130 °C.

Z takto · získaných 11-(halogenacyl )-5,11-dihydr o-6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-onů se '.snadno připraví, jak je již uvedeno výše, meziprodukty pro další reakci s' · aminem obecného vzorce III, . obsahující v ' poloze 11 alkenylacylovou skupinu. Tak 'například z 11-(3-chlorpropionyl )-5,11-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-onu v dioxanu jako rozpouštědle se po jednohodinovém · varu ' pod zpětným chladičem v přítomnosti nadbytku triethylaminu v dobrém· výtěžku získá l:t-O^^^i^yl^oyl) -5,ll-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on · 'tající · po krystalizaci · z acetonitrilu za rozkladu při teplotě nad 235 °C. ' [Viz DE patent, č. 1 936 670).

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce · 'IV · jsou známé ·. z · literatury [viz DE patenty ' č. '1·. 179 943 a ' 1 204 680), ·- ..·;.·

Nové sloučeniny podle . vynálezu a · jejich soli mají cenné terapeutické' vlastnosti a působí zejména · jako činidla k inhibici· tvorby · vředů a k potlačování 'sekrece.

Níže uvedené sloučeniny byly · testovány · s ohledem na svoji účinnost co · do inhibice tvorby vředů vyvolaných u krys· stresem a na · svůj· spasmolytický , účinek, vztažený na atropin, s přihlédnutím · k akutní · toxicitě:

11-|[ (l-ethyl-2-pyrrolidinyl)methylamino ] acetyl₎ ⁱ-5,ll-dihydro-5-meti.ly--6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on.-A),

5.11- dihydro--l-[ (4-methoxypiperidino ]ace- tyl]-6H-pyrido[2,3-b] )1,4.] benžodiazepin- -6-on(B),

5.11- dihy dro-И- [ 3- (2-methylpiperidino) -

B pr opionyl ] -6H-pirido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (c),

5.11- dihydro-11- (3-piperidinopropio-nyl )-

-6H-pyridO'[ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on ·(D),

5.11- dihydro-ll-( 4-pyrroiídinobutyryl ]-6H-

-pyrído· [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on(E).

Inhibiční účinek na tvorbu stresem vyvolaných vředů u krys se zjišťuje postupem, který · popsali K. Takagi a S. Okabe v Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9 až 18 [1968). ' Nakrmené · - · krysí · samice o tělesné hmotnosti mezi 220 a 260 g se^ jednotlivě rozmístí do malých drátěných klecí, které se pak na 16 hodin svisle ponoří do vodní lázně o konstantní teplotě 23 · °C tak, že krysám · vyčnívá nad povrch vody pouze hlava a hruď. Zhruba 5 až 10 minut před začátkem, pokusu se zvířatům orálně podá testovaná sloučenina. Každá látka se zkouší na ·5· zvířatech. Kontrolní zvířata dostávají stejným způsobem pouze 1 ml 0,9 % fyziologického solného roztoku nebo 1 ml 1% roztoku tylózy. Po 18 hodinách se · krysy usmrtí vysokou dávkou chlorethylu, jejích žaludek se vyjme, rozřízne se podél velké kurvatury a napne se na · korkový kotouč. · Vyhodnocení pokusu se provádí postupem, který popsali Marazzi-Uberti a Turba v Med. Exp,, 4, str. 284 až 292 (1961), a Takagi a · Okabe ve shora citované práci.

Spasmolytický účinek se stanovuje in vitro· na · · tlustém střevu morčete za · použití· testu, který popsal ·«. · Magnus · v Pflůgers Archiv, 102, str. 123 · (1904). · K vyvolání křečí ' slouží acetylcholin, jako srovnávací látka atropínsulfát. Spastický účinná látka se přidává 1 · minutu před · přídavkem ·spasmolytlka,· doba působení spasmolytika činí . 1 minutu. Na pokusných krysách· · je · rovněž· možno· pozorovat, · že · vedlejší účinky atropinového · typu, · jako inhibice sekrece. · slin, při · .aplikaci testovaných látek A až . · E. . . zcela · · chybějí nebo jsou· značně · nižší. .

Akutní· toxicita se “ zjišťuje ’ na ložných bílých·.. myších · · o · tělesné hmotnosti 18 až 20 · g po orálním · podání účinných látek. · Doba · pozorování činí 14 dnů.

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do· následující tabulky:

DLso v mg/kg·po - orálnímpodání myším

202800

Testovaná Inhibice tvorby vředů ' (v %) po -orálním : Spasmolytický látka podání dávky (mg/kg) . účinek

25 12,5 (acetylcholin) vztažený na atropin = 1

A	95	90	93	1/250	~ 1500^a)
B	89	79	53	1/125	> 1000b>
C	95	84	79	1/50	> 1000°)
D	84	69	58	1/125	~ 2000-)
E	79	58	18	1/190	> 150®*
Legenda:			Příklad 3

a) při dávce 1500 mg/kg ze 4 zvířat uhynula 2

b) při dávce 1000 mg/kg z 5 zvířat uhynula 2

c) při dávce 1000 mg/kg z 5 zvířat uhynulo - 1

d) při dávce 2000 mg/kg z 5 zvířat uhynula 3 ^e* při dávce 1500 mg/kg ze 6 zvířat uhynulo- 1

Spasmolytický účinek látek A až E je v porovnání s atroplnsulfátem značně slabší, stejně jako vedlejší účinky atropinového typu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

11-[ ( - (l-Ethyl-2-pylrolld-nyl)methylamino )acetyl}-5,ll-dihydro-5-methy--6H-pyrido( 2,3-b )-( 1,4 ) benzodiazepin-6-on

9,0' g- - ll-cilloгacetyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido'[ 2,3-b )( 1,4 ) benzodiazepin-6-onu,- -3,5 - g uhličitanu sodného a „ 4 ' g- 1-etJi^l-l^-^i^i^i^i^t^^i^^i^thylpýrrolidinu se 've - ' 100 mililitrech - - ethanolu - '1,5 - -' hodiny vaří pod zpětným - - chladičem. Reakční směs ' se za horka odsaje, ' filtrát se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje nejprve z - acétonitrilu a pak z 'ethylacetátu. - Žádaný - produkt, rezultující ve výtěžku 48 ' '% - teorie, taje při 169 až 171 °C. Dihydrochlorid taje po- krystalizaci z ethanolu při 196 až 198 °C.

Příklad 2

5,ll-Dihydro-U-( (4-methoxyplperidino)acetyl) 6-H-pyrido[ 2,3-b) ( 1,4] benzodiazepln-6-on

5,8 g ll-ch-oгac(t-y--5ll1-dihdrrl-6H-pyri-0(2,3-5)(1,4] benzodiazepin-6-onu a 15 ml

4-methoxypiperidinu se ve 200 ml benzenu 15 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční -směs se za horka -odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z isopropanolu.

Produkt -rezultující ve výtěžku 55 % teorie taje při 219 až 220 °C.

ll-Dibenzylaininoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido( '2,3-b ] [ 1,4) -benzodiazépin-6-on g ll-chlorccetyl-5,ll-dihyclro-6H-pyr-do[ 2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-onu, 4,2 g . - dibenzylam-inu a 2,1 g triethylaminu se . ve 100 ml absolutního dioxanu 15 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklý triethylamin-hydrochlorid oddělí a filtrát se -odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se dvakrát překrystaluje z ethanolu.

Produkt rezultující - ve výtěžku 60 % - teorie taje při - 187 až 189 °C.

P ř í k 1 a d 4

5,11-Dihydro-í Ь ( 3- (2-metfrylpiperidlno·) propionyl ) -6H-pyrido ( 2,3-b ) ( 1,4) benzodiazepin-6-on

- g ll-(3-ch-orpropioeyl]-5,ll-dihydro-

6-H-pyrido ( 2,3-b ) ( 1,4 ) benzodiazepin-Gonu se ve 200 mlliltrech isopropanolu popřídavku 20 ml 2-methylpiperidinu 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se' reakční směs odaří ve vakuu -k suchu. K zbytku se přidá voda, směs se zalkalizuje ' amoniakem a -vytřepe se -chloroformem. Chloroform se odpaří a odparek se vyčistí - chrofflatografií na sloupci - - - silikagelu. Eluát se odpaří -ve vakuu - a zbytek se překrystaluje -z isopropanolu.

Produkt rezultující vé výtažku 65 ' % teorie taje za' rozkladu při 197 až 199 °C.

Příklad 5

11- ( 3- ( Benzy lamino ) propionyl) ro-6H-pyrido- (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-on

6,0 g ll-(3-ch-orpropioeyl)-5,ll-di1ydro-6H-pyrido ( 2,3-b )( 1,4) benzodiazepln-6-onu, 2,3 g uhličitanu sodného a 4,4 g benzylaminu se v 80 ml ethanolu 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje, alkohol se oddestiluje a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluát se odpaří a -odparek se dvakrát překrystaluje z n-propanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 41 % teorie taje při 155 až 158 °C.

а

Příklad 6

11- [ 4- (Diethylamino) butyry- ] -5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on-hydrochlorid

4,3 g ll-(4-chlorbutyryl]-5,ll-dihyrro-5-methyl-6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazeyin-6-onu a 1,9 g diethylaminu se v 70 ml dimethylformamidu nechá 3 týdny stát při teplotě - místnosti. Reakční směs se odpaří ve ' vakuu k suchu a zbytek se překrystaluje z isopropanolu.

Ve výtěžku 54 % teorie se získá žádaný hydrochlorid o teplotě tání 233 až 235 °C.

Příklad 7

5.11- Dihydro-H- (4-yyrrolidmobutyryl)-

-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on

5.5 g ll-(0-chlOl’butyry])-5,ll-dihydro-6Hl lpyrido.[ 2,3-b] [ l,4]benzodiazepin-6-onu,

1,4 g pyrrolidinu a 2,1 g uhličitanu sodného se, 10 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve směsi 80 ml absolutního ethanolu a 20 ml absolutního dioxanu. Reakční směs se za horka odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluát se odpaří k suchu a zbytek se překrýstaluje z acetonitrilu.

Produkt rezultující ve výtěžku 55 % teorie taje při 163 až 165 °C.

Příklad 8 ll[-(l-Eethyl-l-piperidyliaminra-:ety 1]-

15.11- dihydro-6Hlpyridr [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepinl6lon

7,2 g ll-clOoгccetyl-5,ld-dillddro-6H-pyl'ido[2,3-b][l,4]ennzodiazep-n-6-onu, 2,8 g uhličitanu sodného a 3,8 g í.-et^t^yd^^-aminopiperidinu se ve 100 ml ethanolu 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluát se odpaří a odparek se překrýstaluje z ethylacetátu.

Produkt rezultující ve výtěžku 58 % teorie taje při 147 až 148 °C.

Příklad 9

5.11- Dihydro-H-[ -hexahydro-4-methyl-lH-1,4-diazepin-l-y 1) acetyl ] -6H-pyrido [ 2,3-b ΙΕ 1,4] benzo diazepin-6-orn-dhydrochlorid

8.6 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyri do[2,3-bj [l,4]bnnzodiazepin-6-onu, 3,5 g uhličitanu sodného a 4,5 g hexahydro.-l^-^methy--lH-l,4-diaztpinu se ve 100 - ml ethanolu 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje, alkohol se oddessiluje a zbytek se rozetře s dioxanem. Vyloučené krystaly se rozpustí v ethanolu a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se produkt převede na dihydrochlorid. Po překrystalování z 94 % ethanolu taje produkt za rozkladu při 241 až 243 °C. Výtěžek činí 47 % teorie.

Příklad 10

БДЬ-Ш-Ьго-И- (5-pyrrolidinovaleryl ]-6H-pyrido'] 2,3-b ] [l,4]benzodiazepin-6-on

4,5 g ll--l-c]l0orvatelyl--5,ll-dihydro-6H-pyrido{2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onu a 10 mililitrů pyrrolidinu se ve 100 ml ethanolu 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným¹ chladičem. Alkohol se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a vody, organická fáze se odpaří k suchu a zbytek se překrýstaluje z ethylacetátu.

Produkt rezultující ve výtěžku 45 % teorie taje při 157 až 159 °C.

Chromatografické čištění surových produktů v příslušných příkladech se provádí na sloupci si-ikage-u za použití směsi chloroformu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru 68 : 15 : 15 : 2 jako ropouštědla i elučního činidla.

P říkl ad 11

-([ - 1-Benzy М-цугго-ту- ] methylamino ] acetyll-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[ 2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on

14,3 g ll-ch-oracety-5,l-ddihddro-5-mltthy--6H-pyrido{ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazeyin-6-onu, 5,3 g uhličitanu sodného a 11,4 g 2-aminommthylll-benzylpyrrolidmu se ve 300 mililitrech absolutního dioxanu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje, dioxan se oddestiluje a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluát se odpaří a odparek se překrýstaluje z ethylacetátu.

Produkt rezultující ve výtěžku 47 % teorie taje yři 123 až 124 °C.

Analogickým postupem jako v předchozích příkladech se připraví rovněž produkty v dalších příkladech shrnutých do následující tabulky:

co

CM

Příklad Ri R2 A Teplota tání Výtěžek Pripračíslo (krystalizační (%) véno rozpouštědlo) podlé příkladu číslo

OO

CD

CO

O CO cn

		a 0
ř-t __. —< O r-l f-i	tj s	0
<-4 τΗ	CD	0
tí	TH Д	CM
	>N O	>N
Я ctí +-> Ф	’S
cd ω	Ю >>	00
>O cú	’Φ o	σ)
Д N	t—1 »—<	rH

(ethy lacetátchlorof orm)

( ьо	á? ω	1 ьо	1
	I			I
oj	1	OJ	OJ	1
Я	Oj	E	Д	OJ
o	к	O	o	Д
1	О 1	T	I	o 1
	to		bo
я	X		к	I
	Q		o

•	V 0 1	Y o
					L4
to Д		Ю s	•Й-.	□: 0	δ
OJ o	04 O	OJ 0	04 O		./

0 2 600

Příklad Ri R2 A Teplota tání Výtěžek Pripračíslo (krystalizační (%) véno rozpouštědlo) podle příkladu číslo

CM	Ю	Ю	.(· Ю	Ю	’ф	•
00		CO		O)		00	00	00
co	CO	00		IS		’ф	00	00

ω	O.
⁰ Γ⁴	0
l>* £	• O·
хф 4-·	O
^w Й	CM
>N 0	>ř<
	cd
o 0	. 00
co	σί
t—1 ’—'	г—1

^M«ΰ· >N77 o >N Й’Ф о О Ю >\ ^?o ř-< cd ю x . ·' CM '—'т-i

202100

Příklad Ri R2 A Teplota tání Výtěžek Připračíslo (krystalizační (°/p) véno rozpouštědlo] podle příkladu číslo

CO		CO	co		co
r4	co	co	co	o	CD	00	00
CM	ID	00	CM		CM		ΙΓ)

						X3	Q ~ °	o°~
CD о	4-* чд 4-*	о о	р-з	р т» тз о 5 'С °	4—· Ф
со	CM	СО *С	ш Е	со Е Q см о Я г-í со гЧ g<£í см О о >N ui q >N		in		CD S
СМ	ω	со	ID 4-»	СМ Я	2		00 4-1	Д s X3 >N O
гЧ >Ν	о ca	гЧ >N tí	^м Й >Ν О	’Ч §* >N	ca j*	•^w s >N O	^M 8 >N Ó
СО СМ	>» 3	cd ω О >ч	b* ω	Й Л	«а а £ ca o .2 >>co	4-* CD ез	cd +» 0) CD	ID CD	«2 ID >ч
см	rQ	СО X	in ca	см .2	Ξ	cd	co ca	tH q
гН		гЧ ’	гЧ	гЧ	гЧ ^хз CM		гЧ '	r4 *	г—1 *—rf

1 tň СЧ o T	СЧ X o o 1	! Ю СЧ o T	1 tO СЧ X и T	CM X cd 1 СЧ X Q 1	1 to £ CD 1	СЧ X o 1 £ cd 1	СЧ X CD 1 ¢4 X CD 1
Ю			to				tn
X	X	X	X	X	X	X	X
cd	o		o	o			CD

Příklad Rl R2 A Teplota tání Výtěžek Pripračíslo [krystalizační -%) véno rozpouštědlo·) podle příkladu číslo

CM

CM LO

CM ID

ID LO ID

CO	Xfl	C	05	co	05	Ml	CM
CO	LO	CO	Ю	Ml	CO	CM

Tj В

O ř-<

Tj ctí Ξ

N O

Jd

0 0

Φ Λ

o 0

Φ r-3

O 0

u _ 0 '___t

O 0

ω 0

O 0

0

05

4-> D

00

4—» Φ

O

co ’й

ID

00 B

CM

1—!

^β

r--

~^j-

xr

m Z?

rd +-*

CM

bs n

rH

1-4

CM

^ctí

CM >N

O β

CM >řM

O a

CM o >N ^β

^CM Й >N O

CM >N

O β

O . 5-i

CM >N

O β

CM >CM

Qt 0 5-<

cd

cd cd

<C3

<d

cd

β Λ

cd

ctí

cd

Ph

00

Λ +-<

l>4

-+-»

00 ^Λ

Φ co o

co

£3 4-J

S

O

Λ +-»

C5

O C/3

v1

Φ

Mi

φ

CM Φ

t-h . cd

CM

Φ

tH

Φ

rd

·>—1

CM

CM '—-

CM

'-------'

r— '—'

CM

•——

CM

¹—¹

LO

CO

-ethanol)

1 oj Д O 1	1 Oj X o 1	1 OJ X 0 1	OJ 0
1 OJ Д o 1	1 OJ К O 1	1 OJ 5 1	1 OJ Д ω 1	1 OJ Д и 1	1 OJ ж о 1
					tn			to
к	X	к	ж	к	к	д	ж
					o			0

Příklad Ri R2 A Teplota tání Výtěžek Připračíslo (krystalizační (%) véno rozp ouště dlo) podle příkladu číslo

CM	LO	LO	M<	Ml	Ml	IO	LO	CM
OO	tx	00	Ю	LO	tH	CM	CD	CM
r-i	CM	LO	00	LO	Ю	co	in	tx

0

ω

•—‘

ω

_4

ω

_{__}

O

ω

_(

o

,—>

0

0 0

o 0

4ti 4-1

о CD

0 Й

o 0

• r4 ř-4

O CM

o M¹

0 Д

0 00

r-H 0 q

0 CD

co

77

M<

Φ

rH

ctí

rH

4->

0

CO

ctí

M<

ctí

M¹

CM

ó

г—1

CJ Ctí

CM

di ó

CM

’S

CM

,—,

CM

Рч O

CM

cu

CM

>N

Д

>N

J-H

0

>N

Д

>N

ř-i

>N

0

>N

Ctí 00

cd

ctí 00

Λ 4-»

ca tx

Ph O C/3

Ctí 00

Ф 0

ctí 0

Ф

Ctí CM

Ph O ΓΛ

cti CD

ř-H cu 1

cd LO

CM

Φ

CO

Φ

rd

O

ctí

0

X

co

• r-4

•Ф

a.

M<

CM

'—'

r-l

’—'

CM

*—'

CM

---

CM

’—'

CM

r-l CM

Μ⁴ χφ

M⁴

CH2— 210 až 211 °C (isopropanol ]

tx OO

Μ⁴ τφ

číslo Ri PBIXJJd A Teplota tání Výtěžek PripraRž (krystalizační (°/o) véno rozpouštědlo·) podle příkladu čísOo·

ID in

ID

CO σ>

O

ID

T3 r2

N O

CJ o

CO r~l CM >N cd rH CM

^2?	СЭ Tí	O		Td	O		U		Q
O a	o O O ^ň	o CD		O	0 r-l	’ρπ	o O	íd 4—·	0 CO
cd Λ o Гн	O S, <N O >N t-4	CO cq >N	o c	2 o íO	oq CM >N	4—· д o	Os rH >>N	Φ O cd	oo rH >N	O tí
& o	cd & ^O	cd b-	cd Λ 4-J	řx тз	cd o	4—» Φ Φ	ad oo	З' Λ 4-»	cd rH	cd Λ 4->
CO •řH	co .CD	CO	Φ		oq	od	co	Φ	oo	Φ
	CM ‘	eq		Λ	oq	’—'	rH	s-H	rH

C9 Я o 1	o· XI o 1	oq E o 1
E	E	E

rH rH rH

Příklad Ri R2 A Teplota tání Výtěžek PřipraČíslo (krystalizační (%) véno rozpouštědlo) podle příkladu číslo

O CO rH >N Cl

CD

O a Cl l

Φ

CO

CO rH

O0 in

4-» Φ ω φ >>

4-» ^Ф B cti χ φ 31 о

Λ

CO > 'Φ o rH ' o

o

Ю rH >N

Cl o

CO LD rH >N

Cl

CD Cx in n

LD rH +'Gtl

Φ

U

Φ >4 +-» o

co >N Cl

Kfí vtí

Φ

CJ d >A β

Φ ~5 cti

X Φ Λ o ^S>S O

CJ o

rH CM CM >N Cl

Q) rH CM o Й ď & t-4 cu o СЛ

CO rH >N as

CM

C0 rH

I

Oj § o

I

CH2—CH2— 207 až 209 (ethanol)

oo m

m

d

CM co

CM ’Ф CD

ID ’Ф

0	o —	a _
0 Φ	'Ctí	0 0 rH £	O 0
Φ	Φ	co 2	CM	4—’
rH	Φ	rH cu	rH
	Gj	0		Д
>N		>N Рч	>N	0
Ctí		ctí Cu	Ctí	4—·
rH	Λ 4-»	C5 8	CD	Φ CD
’Ф	Φ	tx ™	rH	Ctí
rH	'----------	tH '—'	rH

CM Ю и z?

⁰ PÍ 'Ctí

Ю ’Ф

Ml 00

to
OJ Д	1 04	1 OJ	1 OJ	i . Ol	1 OJ
o	£	X	X	к	tc
T	O 1	ω 1	0 1	o 1	CJ 1
	bO	m		tO	bO
ж	£	к Ol ω		X
O	0	ω	o	0

Φ in

CD CD CD

	«О X
	--U		п/		0 X*⁴
	(J		0 u		0
	-Lf-M		X		to
	f ·.		и 4N		Vel
	-= to’	i	-L • to ‘	ž-	*r -O
1 -In		L.-.J 1
JZ		to		X
0 1				O
I				1 X
X		T		X

CD	tx	00
CD	CD	CD

ID

LD

ID τ—I LD τ—I tJI


CD	CD	cd X o Д 0 3 íx CD
⁰ ^-1	0	4—1 'cd
CM	00	4-J
ID tť	CM	CD
⁷⁴ Й	тН	CJ cd
>N O	>IM
co	cd	x
CD	д
0 ω	CD	-M
ю cd	CM	CD

1—1	b-	OM
00	CM	00

CD o

>N cd

OJ

X CD

to

OJ X	C\) X	OJ X
CD	CD	CD

CD

CM	00
b^	b^	b*·

0 2'600

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno o sobě známým způsobem zpracovávat na obvyklé lékové formy, například na roztoky, čípky, tablety nebo prostředky k přípravě léčivých čajů. Jednotková dávka pro dospělé - činí při orální ' aplikaci 5 až 20' miligramů, s . výhodou 10 až 30 mg, denní dávka 20 až 100 mg, s výhodou 30 až 100 . miligramů.

PREDMÉT VYNALEZU

Claims

PREDMÉT VYNALEZU

1. Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4J benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I ve kterém

Ri znamená volnou aminoskupinu, terc.butylaminoskupinu, N-cyklohexyl-N-methylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, trimethoxybenzylaminoskupinu, l-ethyl-2-pyrrolidmylrnethylaminoskupinu, l-ethyl-3-piperidinylaminoskupinu, 9-melhyl-3,9-diazabicyklo [3,3,1] -nonan-3-ylovou skupinu, 1,2,5,6-t-etrahydro-l-pyridylovou skupinu, 4-benzyl'piperidinoskupinu, l,2,3,6,7,8,9,99-oOtahydro-4H-pydahino[l,2nebo 8)-ylovou skupinu, 3nebo 4-^:^'diroxypiperidi^r^c^-r^ebo -methoxypiperidinoskupinu, l,2,3,4-tetrahy-drO-2-isochinolylovou skupinu, 3-azaapiro[5,5]undekan-3-ylovou skupinu, 4-oxopiperidinoskupinu nebo její ethylenketal, hexhУydro-3-metУyl-1-pyrimidinylovou skupinu, tУiomorfolizoskupinu, 1-oxidothiomorfolinoskupinu, hexaУddao-4чnnthylllH-l,4-diazepin-l-dlovou skupinu, 2,6-dimethylmoгfolizoskupizu, 1,4-diazabicyklo [ 4,3,0 ] nonan-4-ylovou skupinu, 1,2,h,У-trrt^,ada'drodyгiO-l-ylovou skupinu, ( l-metydlpyrr olidin-2-yl) ethylammoskupinu, (l-metУylpdaaolrdm-2-dl)metУdlhminoskupinu, (1-n-propylpyraolidin-2-dl ] methylaminoskupinu, (1-allylpyraolidm-2-yl)-metydlaminoskupinu, (l-z-butdlpdrτolidiz-2-yl) methylaminoskupinu, (1-be nz у lp yrrolidin-2-yl) · methylaminoskupinu, (^^-2^1)metryylaminoskupinu, (tetahУddгofцaan-2-yl) methdlhminoskupizu, N-[ (1-ethylpyrro1ГГгг-2-у1 ] methyl ] methylhminoskupizu, (1-etУdlpdaaolidin-3-dl)methylaminoskupiIш nebo (1-allylpyrгolidiz-3-y l) methylaminoskupinu,

A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

Rž znamená -atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, přičemž

Ri může znamenat rovněž dimethylhmizoskupinu, dietydlaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, di-n-butylaminoskupinu, diisobutylaminoskupi nu, pdarolidizoskupizu, pipeaidinoskupizu nebo methylovou či ethylovou skupinou substituovanou pipeaidizoskupizu nebo morfolizoskupizu, za předpokladu, že A představuje přímou ' nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 .až 5 atomy uhlíku, a jejich ' fyziologicky snášitelných adičnícy solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 11-halogen acydi5 /Ll-di‘hydro-6H-pyr ido[2,3-b][l,Z]benhуeiaze6io-6-on Obecného vzorce II