DK148233B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-oner, der er substitueret i 11-stillingen, eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-oner, der er substitueret i 11-stillingen, eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148233B DK148233B DK239378AA DK239378A DK148233B DK 148233 B DK148233 B DK 148233B DK 239378A A DK239378A A DK 239378AA DK 239378 A DK239378 A DK 239378A DK 148233 B DK148233 B DK 148233B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- pyrido
- dihydro
- methyl
- methylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
148233
Den foreliggende opfindelse arigår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on-derivater med den i kravet angivne almene formel I, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer.
I formel I betegner R·*· en fri amino-, tert.-butylamino-, N-cyclohexyl-N-methylamino-, dibenzylamino-, benzylamino-, tfimethoxybenzylamino-, l-ethyl-2-pyrrolidinyImethylamino-, l-ethyl-3-piperidinylamino-, 9-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-y1-, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridy1-, 4-benzylpiperidino-, 1,2,3,6,7,8,9,9a-octahydro-4H-pyrazino[1,2-a] -pyrimidin-1 (eller -8)yl-, en 3- eller 4-hydroxypiperidino- eller methoxypiperidino-, en l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl- eller 2 148233 3-azaspiro[5.5]undecan-3-yl-gruppe, en 4-oxopiperidinogruppe eller dens ethylenketal, en hexahydro-3-methyl-l-pyrimidinyl-, thiomor-pholino- eller 1-oxido-thiomorpholinogruppe, en hexahydro-4-me-thyl-lH-1,4-diazepin-l-yl- eller 2,6-dimethylmorpholinogruppe, en 1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl-, 1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-1-yl-, (l-methyl-pyrrolidin-2-yl)ethylamino-, (l-methyl-pyrrolidin- 2-yl)methylamino-, (l-n-propyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (1-allyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (l-n-butyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino- , (l-benzyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (furan-2-yl)-methylamino-, (tetrahydrofuran-2-yl)methylamino- eller N-[(l-ethyl-pyrroiidin-2-yl)methyl]methylaminogruppe, en (1-ethyl-pyrro-lidin-3-yl)-methylamino- eller (1-allyl-pyrrolidin-3-yl)-methylaminogruppe, A en ligekadet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer og R et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, idet R·*" også kan betegne en dimethylamino-, diethylamino-/ di- propylamino-, di-isopropylamino-, di-n-butylamino-, di-isobutyl-amino-, pyrrolidino-, piperidino-, en med methyl eller ethyl substitueret piperidinogruppe eller en morpholinogruppe, såfremt A betegner en ligekadet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 car-bonatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde a) omsættes en ll-halogenacyl-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on med den i 2 kravet angivne almene formel II, hvori R og A har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner ét halogenatom, med en amin med den i kravet angivne almene formel III, hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå den opnåede forbindelse med den almene formel I om ønsket overføres i et syreadditionssalt med uorganiske eller organiske syrer.
Omsætningen sker fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt under tilsætning af et syrebindende middel, ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis alkoholer, såsom ethanol, n-propanol eller isopropanol, ketoner, såsom acetone, 3 148233 eller ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran. Der kan imidlertid også benyttes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen. Det er hensigtsmæssigt, at aminen med den almene formel III anvendes i et ti1strækkeligt overskud til at binde det frigjorte hydrogenhalo-genid. Man kan imidlertid også anvende andre hydrogenhalogenidbinden-de midler, f.eks. alkalicarbonater, alkalihydrogencarbonater eller tertiære organiske aminer, såsom triethylamin, pyridin eller dimethyl anil in.
Ved fremgangsmåde b), der kan benyttes til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori A betegner en alkylengruppe med 2-5 carbonatcmer,omsættes en ll-alkenoyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on med den i kravet under b) angivne 2 almene formel II', hvori R har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 5 carbonatomer, med en amin med den i kravet under b) angivne formel III, hvori R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen sker i et opløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol såsom ethanol, n-propanol eller isopropanol, eller i en keton såsom acetone, eller i en ether såsom dioxan eller i tetrahydrofuran eller i et aromatisk carbonhydrid såsom benzen eller toluen ved temperaturer indtil reaktionsblandingens kogepunkt.
Man kan ved denne omsætning såvel gå ud fra en isoleret forbindelse med den almene formel II' som fra en reaktionsblanding, hvori forbindelsen med den almene formel II' kort forinden er blevet fremstillet ud fra en forbindelse med den almene formel II ved fraspaltning af hydrogenhalogenid. I sidstnævnte tilfælde går man frem på den måde, at man først fjerner hydrogenhalogenid fra en forbindelse med den almene formel II, der er opløst i et indifferent opløsningsmiddel, ved opvarmning, fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, ved hjælp af et hydrogenhalogenidbindende middel og umiddelbart efter omsætter den derved dannede forbindelse med den almene formel II' med en amin med den almene formel III ved opvarmning til reaktionsblandingens kogepunkt. Til fraspaltningen af hydrogenhalogenid egner sig de hertil sædvanligt anvendte midler, såsom alkalicarbonater, alkalihydrogencarbonater eller tertiære aminer, f.eks. triethylamin, pyridin eller dimethylanilin. Fraspaltningsreaktionen kan udføres i de samme opløsningsmidler, som ovenfor er nævnt i forbindelse med omsætningen af forbindelserne med den almene formel II' med 4 148233 forbindelserne med den almene formel III.
Ved fremgangsmåde c), der kan benyttes til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R1 betegner en fri aminogruppe, overføres en forbindelse med den i kravet under c) 2 angivne almene formel XV, hvori R og A har den ovenfor angivne 3 betydning, og R betegner en benzylaminogruppe eller kernesubstitueret benzylaminogruppe, i en forbindelse med den almene formel I, hvori betegner en fri aminogruppe, ved kendte metoder. Fraspalt-ningen af benzylgruppen kan f.eks. ske ved katalytisk hydrogenering.
Fremstillingen af en forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner den fri aminogruppe, er ganske vist i princippet mulig efter de ovenfor beskrevne fremgangsmåder a) og b) ved omsætning med ammoniak under tryk i en lukket beholder. Det er imidlertid med henblik på oparbejdningen af reaktionsblandingen og for opnåelse af tilfredsstillende udbytter fordelagtigt i stedet at benytte fremgangsmåde c). 4-Benzylaminoforbindelsen med den almene formel IV kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåde a) eller fremgangsmåde b) .
De opnåede forbindelser med den almene formel I kan overføres i deres fysiologisk acceptable salte ved omsætning med uorganiske eller organiske syrer på i og for sig kendt måde. Som syrer har f. eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre eller oxalsyre vist sig egnede.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan fremstilles på følgende måde:
Ved omsætning af en 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on med den almene formel IV
R1
H
hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et halogenacylhaloge-
nid med den almene formel V
0
II
Hal’ - C - A - Hal V
5 148233 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Hal og Hal'·, der kan vere ens eller forskellige, betegner halogenatomer, såsom chlor, brom eller iod. Omsætningen sker fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af et hydrogenhalogenidbindende middel ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Som opløsningsmiddel kan f.eks. anvendes aromatiske carbonhydrider, som benzen eller xylen,eller ethere, såsom diethylether, dipropyl-ether eller fortrinsvis cycliske ethere, såsom dioxan. Som hydrogenha-logenidbindende midler egner sig tertiære organiske aminer, såsom tri-ethylamin , Ν,Ν-dimethylanilin eller pyridir^ eller også uorganiske baser, såsom alkalicarbonater eller alkalihydrogencarbonater. Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker på sædvanlig måde. Udbytterne andrager indtil 90% af det teoretiske. De dannede halogenacylforbin-delser med den almene formel II er som oftest godt krystalliserende stoffer, der også kan benyttes til den videre omsætning som råprodukter uden yderligere rensning. Ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med den almene formel II opnås f.eks. følgende forbindelser: a) med 2-chlorpropionylchlorid i dioxan som opløsningsmiddel: 11-(2-chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 215-12S°C (af ethanol) og 11-(2-chlorpropionyl)-5-methyl-5,ll-dihydro-6h-pyridoI2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, smp. 210-212°C (af acetonitril), med 3-chlorpropionylchlorid i dioxan som opløsningsmiddel: 11-(3-chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 216-218°C (sønderdeling)·, b) med 4-chlorbutyrylchlorid i xylen som opløsningsmiddel: 11-(4-chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 205-207°C (af eddikeester), c) med 5-chlorvalerylchlorid i xylen: 11-(5-chlorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 170-172°C (af n-propanol) og d) med 6-chlorcaproylchlorid i xylen: 11-(6-chlorcaproyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 128-130°C (sønderdeling).
Af de således opnåede 11-(halogenacyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oner opnår man let, som allerede beskrevet ovenfor, de i 11-stilling med en alkenylacylgruppe substituere- 6 148233 de mellemprodukter til den videre omsætning med en amin med den almene formel III. Således opnår man f.eks. ud fra 11-(3-chlorpropionyl)-5 ,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i dioxan som opløsningsmiddel efter 1 times kogning ved tilbagesvalingstemperatur i nærværelse af et overskud af triethylamin ll-(acryloyl)-5,ll-di-hydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i godt udbytte, smp. >235°C (sønderdeling) (af acetonitril) (jvf. DE-patentskrift nr. 1.936.
670).
Forbindelserne med den almene formel IV er kendt fra litteraturen (jvf. DE-patentskrift nr. 1.179.943 og 1.204.680).
De hidtil-ukendte forbindelser og deres salte viser værdifulde terapeutiske egenskaber og virker især ulcushæmmende og sekretionshæmmende.
Nedenstående forbindelser A til E blev undersøgt for deres hæmmende virkning på dannelsen af stress-ulcera hos rotter og for spas-molytisk virkning, henført til atropin, under hensyntagen til den a-kutte toxicitet.
ll-{ ((l-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methylamino] acetyl}·-5, ll-dihydro-5-me-thyl-6H-pyrido[2,3-bJ[l,4]benzodiazepin-6-on = A
5.11- Dihydro-ll-[(4-methoxypiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-
benzodiazepin-6-on = B
5.11- Dihydro-ll-[3-(2-methylpiperidino)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-on = c 5.11- Dihydro-ll-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-
diazepin-6-on = D
5.11- Dihydro-ll-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-on = E.
Den hæmmende virkning på dannelsen af stress-ulcera hos rotter blev undersøgt efter K. Takagi og S. Okabe's metode, Jap. Journ. Pharmac. 18, side 9 til 18 (1968). Fodrede hunrotter med en legemsvægt mellem 220 og 260 g blev enkeltvis indsat i små trådbure og derpå lodret sænket ned i et vandbad, der blev holdt konstant ved en temperatur på 23°C, i 16 timer, således at kun hoved og brystbenet ragede op over vandoverfladen. Dyrene fik ca. 5 til 10 minutter forinden de virksomme stoffer indgivet peroralt. Der anvendtes 5 dyr pr. stof. Kontroldyrene modtog på lignende måde 1 ml af en 0,9%'s fysiologisk kogsaltopløsning eller 1 ml af en 1%'s tyloseopløsning. Efter 18 timers forløb dræbtes rotterne ved hjælp af en overdosis af chlorethyl, maverne blev udtaget, opskåret langs curvatura major og udspændt på en korkskive. Vurderingen skete ifølge den i Med.
7 148233
Exp., 4, side 284 til 292 (1961) beskrevne fremgangsmåde ifølge Ma-razzi-Uberti og Turba og ved den af Takagi og Okabe i det ovenfor citerede litteratursted angivne fremgangsmåde.
Den spasmolytiske virkning blev bestemt in vitro ved hjælp af marsvine-kolon i den af R. Magnus angivne forsøgsanordning, Pfliigers Archiv, 102, side 123 (1904). Til fremkaldelse af krampe anvendtes acetylcholin, som sammenligningsstof atropinsulfat. Det spasmefremkaldende stof blev indgivet et minut før indgiften af spasmolytiket; spasmolytikets indvirkningstid var et minut. Det kunne også hos rotter iagttages, at de atropinagtige bivirkninger, såsom hæmning af spytsekretionen, slet ikke var til stede hos stofferne A til E eller var tydeligt nedsat.
Den akutte toxicitet blev bestemt hos fastende hvide mus med en legemsvægt på 18-20 g efter peroral indgift af de virksomme stoffer. Iagttagelsestiden androg 14 dage.
De fundne værdier er anført i nedenstående tabel.
' TABEL
Stof Ulcushsmning i % (rotte) Spasmolyse DL50 efter peroral indgift af (acetylcholin) , 50 25 12,5 fcil atro- £g/kg „ p mus _mg/kg_ A 95 90 90 1/250 <vl5001 B 89 79 53 1/125 >10002 C 95 84 79 1/50 >10003 D 84 69 58 1/125 ^20004 .
E 79 58 18 1/190 >15005 ved 1500 mg/kg døde to af 4 dyr 2 ved 1000 mg/kg døde to af 5 dyr 3 wv ved 1000 mg/kg døde et af 5 dyr 4 ved 2000 mg/kg døde tre af 5 dyr ved 1500 mg/kg døde et af 6 dyr
Den spasmolytiske virkning af stofferne A til E er betydelig svagere end atropinsulfatets, og det samme galder således de atropinagtige bivirkninger.
5
En række typiske repræsentanter for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen - forbindelserne A'-I1nedenfor - blev endvidere med hensyn til ulcushæmmende virkninger ved små doseringer sammenlignet med to kendte forbindelser - K og L nedenfor. Samtidig 8 148233 bestemtes den akutte toxicitet.
Undersøgelsen for ulcushæmmende virkning skete på den ovenfor angivne måde.
Den akutte toxicitet blev bestemt ved peroral indgift af prøveforbindelserne i en xylosesuspension eller i en vandig opløsning til grupper hver på 5 NMRI-hanmus og 5 NMRI-hunmus med en gennemsnitsvægt på 18 til 20 g. Ud fra de værdier, der blev fundet ved forskellige doseringer, bestemtes efter Litchfield og Wilcoxon's metode den dosis som LD^q, der medførte, at 50% af dyrene døde i løbet af 14 dage.
5.11- Dihydro-5-methyl-ll-[(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)acetyl]-6H- pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (jvf. eksempel 64) = A1 5.11- Dihydro-ll-[(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)acetyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (jvf.eksempel 45) — B* 5.11- Dihydro-ll-[3-(l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)pro-pionyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (jvf. eksempel 65) = C* ll-{[2-(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethylamino]acetyl}- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (jvf. eksempel 61) = d' 5.11- Dihydro-5-methyl-ll-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-ethylamino]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin- 6-on (jvf. eksempel 66) = E' 5r11-Dihydro-ll-{[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]-acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (jvf. eksempel 56) = F' H“{[(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,11- dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (jvf. eksempel 1) = G' 5.11- Dihydro-5-methyl-ll-{[(l-n-propyl-2-pyrrolidinyl)-methylamino]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaz epin- 6-on (jvf. eksempel 69) = H' 11~{[(l-Allyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,ll- dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (jvf. eksempel 70) - i' 9 148233
Sammenligningsforbindelser; 5,11-Dihydro-ll-[(4'-methyl-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid (jvf. dansk fremlæggelsesskrift nr. 123.600, eksempel 8) = κ
11-(3’-Diallylamino-propionyl)-5,ll-dihydro-6-H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (jvf. dansk fremlæggelsesskrift nr. 135.285, eksempel 5) = L
Nedenstående tabel indeholder de fundne værdier:
Forbin- Ulcushæmning i % efter peroralind- LD^q, peroral delse 12,5 6,25 3,12 1,56 8^ mg/kg mus,i parentes __sgpissssy* A' 78 56 56 28 0 1540 (1103-2148) B’ 84 74 47 16 0 2325 (1722-3139) C 72 11 10 0 0 1500+ D' 63 42 32 i.b. i.b. ~2500++ E' 84 75 75 53 53 955 (872-1046) F' 79 40 35 10 0 >3000+++ G' 90 84 79 53 21 >2500++++ H' 84 74 63 45 25 935 (780-1120) 1' 84 51 26 10 0 >1500+++++
Saminenl igning s f o rb inde 1 s er K 23 0 0 0 0 3100 (2804-4243) L 10 0 0 0 0 3200 (2424-4224)
Betydninger: i.b. = ikke bestemt + = ved 1500 mg/kg døde 3 af 6 dyr ++ = ved 3000 mg/kg døde 4 af 6 dyr +++ s ved 3000 mg/kg døde 0 af 6 dyr ++++ = ved 2500 mg/kg døde 1 af 10 dyr +++++ = ved 1500 mg/kg døde 2 af 6 dyr
Som det fremgår er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser de kendte forbindelser klart overlegne med hensyn til ulcushastimende virkning samtidig med, at de har en meget lav akut toxicitet.
10 148233
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses narmere gennem nedenstående eksempler.
Eksempel 1 ll-{[(Ethyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on.
9,0 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 g natriumcarbonat og 4 g l-ethyl-2-ami-nomethyl-pyrrolidin blev kogt i 1 1/2 time under tilbagesvaling i 100 ml ethanol. Der blev frasuget varmt, filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev omkrystalliseret af acetonitril og derpå af eddikeester.
Smp.: = 169-171°C
Udbytte: 48% af det teoretiske
Dihydrochlorid: smp.: = 196-198°C (af ethanol).
Eksempel 2 5,11-Dihydro-ll-[(4-methoxypiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.
5,8 g ll-chloracetyl-5,ll-dihyd'ro-6H-pyrido[ 2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on og 15 ml 4-methoxypiperidin blev kogt i 15 timer under tilbagesvaling i 200 ml benzen. Der blev frasuget varmt, opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen blev omkrystalliseret af isopropanol.
Smp.: = 219-220°C.
Udbytte: 55% af det teoretiske.
Eksempel 3 ll-Dibenzylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-pin-6-on.
6 g 11-chloracety1-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on, 4,2 g dibenzylamin og 2,1 g triethylamin blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 timer i 100 ml absolut dioxan. Efter afkøling blev det dannede triethylamin-hydrochlorid fraskilt, og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret 2 gange af ethanol.
Smp.: = 187-189°C.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
11 148233
Eksempel 4 5.11- Dihydro-11-[3-(2-methylpiperidino)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on.
16 g ll-(3-chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on blev efter tilsætning af 20 ml 2-methylpiperidin kogt 1 time under tilbagesvaling i 200 ml isopropanol og inddampet til tørhed i vakuum. Der blev sat vand til remanensen, gjort ammoni-akalsk og udrystet med chloroform. Remanensen fra chloroformekstrak-ten blev renset over en kiselgelsøjle. Eluatet blev inddampet i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret af isopropanol.
Smp.: = 197-199°C (under sønderdeling).
Udbytte: 65% af det teoretiske.
Eksempel 5 5.11- dihydro-ll-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on.
4,9 g ll-acryloyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zepin-6-on blev efter tilsætning af 15 ml piperidin opvarmet 2 timer under tilbagesvaling i 150 ml dioxan. Opløsningsmidlet og overskud af amin blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret af n-propanol.
Smp.: 230°C (under sønderdeling).
Udbyttes 72% af det teoretiske.
ll-Acryloyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen blev fremstillet på følgende måde: 5,0 g 11-(3-chlorpropio-nyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on blev opløst i 25 ml dioxan og der blev tilsat 5 g triethylamin. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet til tilbagesvalingsteraperatur under omrøring og holdt ved denne temperatur i 1 time. Efter afkøling blev der frafiltreret, filtratet blev befriet for opløsningsmidlet, og remanensen blev omkrystalliseret af acétonitril. Udbytte: 76% af det teoretiske, smp. 235°C (sønd.).
Eksempel 6 11-[3-(Benzylamino)propionyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin- 6-on.
6,0 g ll-(3-chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on, 2,3 g natriumcarbonat og 4,4 g benzylamin 12 148233 blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer i 80 ml ethanol. Der blev frasuget varmt, alkoholen blev afdestilleret, og remanensen blev renset over en kiselgelsøjle. Det inddampede ej.uat blev omkrystalliseret 2 gange af n-propanol.
Smp.: = 155-158°C.
Udbytte: 41% af det teoretiske.
Eksempel 7 11-(3-Miinopropiony1)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-pin-6-on.
16,4 g 11-[3-(benzylamino)propionyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (fremstillet ifølge eksempel 6) blev hydrogeneret med 3 g palladium-carbon i 300 ml absolut ethanol i 7 timer ved 70°C og 5 atm.. Der blev suget fra katalysatoren, alkoholen blev afdestilleret, og remanensen blev renset over en søjle. Efter inddampning af eluatet blev remanensen omkrystalliseret af ethanol.
Smp.: 198-200°C.
Udbytte: 37% af det teoretiske.
Eksempel 8 11-[4-(Diethylamino)butyryl]-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid.
Man lod 4,3 g ll-(4-chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-py-rido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 1,9 g diethylamin henstå ved stuetemperatur i 3 uger i 70 ml dimethylformamid. Derpå blev der inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret af isopropanol. Man opnåede hydrochloridet med smp. = 233-235°C. Udbytte: 54% af det teoretiske.
13 148233
Eksempel 9 5.11- Dihydro-11-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on.
5.5 g 11-(4-chlorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 1,4 g pyrrolidin og 2,1 g natriumcarbonat blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer i en blanding af 80 ml absolut ethanol og 20 ml absolut dioxan. Der blev frasuget varmt, filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev renset over en kiselgelsøjle. Eluatet blev inddampet til tørhed, og remanensen omkrystalliseret af acetonitril.
Smp.: 163-165°C.
Udbytte: 55% af det teoretiske.
Eksempel 10 11-[(l-Ethyl-3-piperidyl)aminoacetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]benzodiazepin-6-on.
7,2 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 2,8 g natirumcarbonat og 3,8 g l-ethyl-3-aminopiperi-din blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer i 100 ml ethanol.
Der blev frasuget varmt, filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev renset over en kiselgelsøjle. Det inddampede eluat blev omkrystalliseret af eddikeester.
Smp.: 147-148°C.
Udbytte: 58% af det teoretiske.
Eksempel 11 5.11- Dihydro-ll-[(hexahydro-4-methyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid.
8.6 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 3,5 g natriumcarbonat og 4,5 g hexahydro-l-methyl-lH- 1,4-diazepin blev kogt under tilbagesvaling i 2 1/2 time i 100 ml ethanol. Der blev frasuget varmt, alkoholen blev afdestilleret, og remanensen blev udrevet med dioxan. De udskilte krystaller blev opløst i ethanol og overført i dihydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Efter omkrystallisation af 94%'s ethanol var smp.: = 241-243°C (under sønderdeling).
Udbytte: 47% af det teoretiske.
148233 14
Eksempel 12 5,11-Dihydro-11- (5-pyrrolidino-valeryl) -6H-pyrido [2,3-b] [l,.4]benzo-diazepin-6-on.
4,5 g li-(5-chlorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og 10 ml pyrrolidin blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer i 100 ml ethanol. Alkoholen blev afdestilleret, remanensen blev opløst i chloroform/vand, den organiske fase blev inddampet til tørhed, og remanensen blev omkrystalliseret af eddikeester.
Smp.: = 157-159°C.
Udbytte: 45% af det teoretiske.
Den søjlechromatografiske rensning af råprodukterne skete ved de pågældende eksempler på kiselgelsøjler under anvendelse af en blanding af chloroform, methanol, cyclohexan og koncentreret ammoniak i forholdet 68:15:15:2 som opløsningsmiddel og elueringsmiddel.
Eksempel 13 ll-{[(l-benzyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrfdo[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on.
14,3 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-on, 5,3 g natriumcarbonat og 11,4 g 2-amino-methyl-l-benzyl-pyrrolidin blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer i 300 ml absolut dioxan. Der blev frasuget varmt, dioxanen blev afdestilleret, og remanensen blev renset over en kiselgelsøjle. Det ind-dampede eluat blev omkrystalliseret 2 gange af eddikesyreethylester. Smp.: 123-124°C.
Udbytte: 47% af det teoretiske.
148233 Η 15 Ο) a +) §
Q) Μ Η X
Η (U co a οο a νο cm νο •Η -Ρ (1) W Di ε η α> «l 5η Ή a ή <υ μ 4-1 >ι cfp co σι ο Γ'· η a Χ5 a a a a οο
Ό D
11 1 ----------- • ·— Τ3 - <4Η β Η (0¾. Ο w β
4-> '— fO
α> a ρ υ υ ο υ ο υ α α <ΰ Ο Ο 5η Ο 0 Ο Ο 0· 05 ·· σΐ ·· CM a ·· f-H -—- Γ-~ ο \ ιπ -—- ^ Η TjOHfdCOO Η Η Μ1 Ο 5Η ΗΗ Γ- Η 4J Η ·Η CM ·Η ·ιΗ CM tfl ·Η CM ·Η ι-Η β CM Ο) ^ CM Ο Η -Η
Λί Η Ρ I Ρ Ρ I -Η 5η I 5η I Id I -Μ 8 I ti IH
β(ΰ Or-H-i ο ο \ ο σι -Ρ ι-οχ co m μ οι H ο -Ρ 0 -Ρ γΗΟ·Η HcOr-H Η © Η ^ Φ σι<1)0 Ha Γ" ·Η aw ί«β ΧΙΝΟ βΟΜ β Η,β Η φΙΗ CM Ο Ηβ Q) > Ο II Ο Ο II β Ο II Ο II Ο II Λ! Ο II 5Η II Ο +J μ1 ο ·· -Ρ ο ·· β ο ·· -μ ·· η ·· ·η μ ·· a ·> -Ρ ^ΗΛί μ · ω μ · a ρ·α) · υ ·όο ·ο · φ α) ε ό au ό a+> uao atp a-on aw ay go >igc>igw >ig<j ευ ε a a gH g<3 m — a w — aw'- a w - a -- W—-0 a'- a — i
I CM I I
co a a co rtl »—» U Λ
CM I CM CM I I I
SB CM a a CM CM CM
υ a υ υ a a a --- u — υ u υ
I I I I III
™Ρί a υ a υ aaa a a a a a a a a
Vv λ 0 a υ o aaa II ^
a a a a ι i aaa a I
aa aa aa a a ou.ual-j a aa aa aaa a \ ι / a \s a uo uua^Juu x/ υ. Y u V V V V g V s
I I I I__I__I__I
1 -I
a) i* dl m* a vo r- a σι o WHHHH Η H a
X W
16 148233
rH
0 .μ α> m to Η Λ! ri g| vo vo vo ^ co Ί* •r) μ 0)
to tJI
S rH
55 -a μ ή ,-. Ja.Η ------------------ 0) μ μ s, ορ νο σι οο η οο Η <ο
g (Ό ρ» «Φ οο οο CM LO
τ3 Ο *—·% μ 13 λ μ . —· Η Ο) Η τ'
U Ο G
m α § ο υ ο η ο υ υ Η Ο Οι Ο Ο Ο G Ο ο ο μ Η ΟΟ ό· —* to — f~0 νο co —cm ,ϋΗ ο Μ ρ- Η ό· G ο μ tr> cm μ νο S« HO HO CM 0) Η Η (3 Η μμ I I IC I μ I Q I *+} ' ο. to co G ro (8 ο to "C ril m cm<u o O >, σ ^ a T'tU o—' tci cm O o 'μΓ? H '-s HO HQ) CM« H Ht3 H —- η μ il · il c il II · Il II h ii c
So *G *0 -1½ · G · Η ·μ · H
tn a·©. a to arø as a >i ac a>i gm sh sh βω ex e« sx to —' tn—» tnw cn — en — cn cn j .
CM CM CM I CM
a a te co a α υ u -- u
I I I I I CM I
ft, CM CM CM CM <M H CM
w a a a a o a o u o u o ^ υ ii i i i__i i co co co
CM ® X X
a a x a a u υ υ
CO
co a a u co υ i a i o u o i i —\ to —\ tn U\ *, \ »» 3-0 3-0 u u i i" ί Ό Ό Ό0
ll I II I__I
rH
0) S*
S
Q) H CM CO O1 LO VO P-
tn CM CM CM CM CM CM CM
μ
H
17 148233
iH
α> a g
+> S
<D w Η X Η 0) +) φ CO ΡΟ "tf CO ^ >=r w tn 6 η (D ® M m fø Ή Φ ——— •μ >hjp η vd ο σι co ro XI ro cm σι cm r~ m
*d D
y<—S, m q to 'j y-v *rl +) H S-l qj o +>
MU U UUfiU U-H U
0)0 O OOtOO O d 0 ta co^-» m^-s co "Ni m ^ Γ"· Q vo •Μ 1ΠΗ CM H ΟγΙΟΌ+I r- h co+> H y~* •pH Η H HO HO-HCMO) HH Hd) H Cl Μ H IM Ifi I d Μ 1 \ IM IQ ltd βπ3ι r^+> -=s* ed u d OOrl ^+1 iOf5 m 3 +)1 in -Η n ft o an vo o r> ·Η co-' ho aw Hd HO HOXjCMg Hd H^. dn 0) >J II ο II Μ II Μ O II d II ο II · II 0 +) m ·· +> ·· a .. a ο ·· æ ·· +> ·· ν ·· h hx; ·ο) ·ο · ο m · +> · φ · c *o o) g au aw a w ό a ω a o a·®. a >, gS gC £H gHiHgg S< |to eu co -»- tow to —* co'-'Wco'-' co to ^ to ·«-
I I *CM I CM
co co S co K
« «" «" t «" ‘m >
H 2 g H g S
__i__i__i__i__i__i_ CO CO Γ0 CM « K „ „ to (¾ Hi U U W W u " 0 0 O O O5 0f
ill I l I
rH
Q) g1 oo σ ο H cm co Φ cm cm co co co co w ΛΙ
CO
18 148233 Η Φ ft ε -μ Φ Φ to ,_[ u ,—I QJ CN Ol V£> OI VO ^ «5 Ή μ Φ ω θ' ε η Φ «ι Μ Ή ft ·Η Φ
JJ
4J m μ1 ο σι η σ> >,<» νο in to in μ* η Λ Ό σ m π) φ ο ο-- υ ο υ η υ υ η μ ο μ ο μ ο ο ο ο ο ο ο Φ σι Φ οοφ ο οο -—· ιη β co οι β 0) Η ,β ,β Μ ΗγΙ μ m Ρ- Η Η Φ _μ Η OI +J Ο) 4-1 CM ΟΙ Ή οι ,β ΗΟ 01^3
Η I φ ΙΦ I ι μ I +> I β I4J
β Η 00\ Ρ* \ οο--' Ό 4-1 Η W θ' Φ ΟΗ β φ HH Μ*Η CM η Η -Η ΟΙ'-' r-ft Η ·— Q.+1 ΟΙ ο ΟΙ ο ΟΙ ο Old ΟΙ ΗΟ ΟΙ—.
φ « ιι β ιι c ιι β π ο ιι · ιι μ ιι · +> >i ·· Φ ·· Φ ·· Φ ·· +> ·· Ό ·· ft ·· Ό πμ· · ,β · ,β · ,β ·Φ ·β · Ο ·β φ5 ft+> ft+> ft-μ fto ft^ ft to ft«· eg gw εκ εκ ε < ε w eh gtn ω o tn ^ vi-' vi"' co^ vi'-' vi-' to — --““ “ f
Ol
M
u
I I I I I I I
rfjoi Ol OJ OI Ol Ol Ol te a a a a « « u u u u u u u
I II I I I I
n
04 W
ft a a a a a υ a O' a οι a o a o ο o - O' 0 6 8 ό ό ό
1 I I I I
- W · """ ” 0 ft
Sm< m ό p- οο σ» o turn nmforofOM' to ft 19 148233 Η Φ i4
•Ρ Φ Η) W Η X Η (D
>Γ| 10 V0 03 CO CO
4J φ ω tn S Η Ο) & Μ in &ι Η Φ Ρ
+J
> οι η oo ο· co mm Χ| ο\° Ο- CO Η 03 LO coin Ό ο ' 5“ 5 " m. Η •Η JJ ρ φ -ρ no ο ο ο υ o-rio φ 0 ο ο ο ο ο c ο ω η 03 ο ο σ> λ ο ο οι Η CM Η σι Η 'tf Ρ ΗΗ Η -Ρ ο j_) Η 03 Ο Η 03 Η φ ΟΙ 0 03 φ 03 ,¾ η ι « 1 1 |4J 1 s · y Λ pjni σι to Co--' cow o> Φ co<; o 3+J Ha σ Η 03 Η Ηφ Ha ο — Ο am 030 HO 03 0 Ηφ 030 03 ^ 03
Φ >1 II Ρ II C II 5 II 1¾ II Ρ II II S
ΗΛί! ·0 · å ·Λ · Ό · Ο · G · Η φ g' aw a-p a-p ftt) &ω &>< go gH £H EH EH ÉH ε ω ε χ ϋ} -— (Λ'-' CO —' CO — CO·—· CO"-' CO w CO w
I I I
03 I 03 03 an a a u — u 0
Cl I I 03 I I I
03 03 03 a 03 03 03 a a a υ a a a u U O 0 u u
I I I I I I I
00 03 a a aauaaaau I I I I I I I I ^ c3--, r°^, __f__f__!__i____;-
H
Φ a gH 03 CO *3* H VO O'
CO
X
w 20 148233 »-Μ O) +) O) α) ω rH å!
ri dj ^ ιο CO CM co CO CO
•Η +» α) ω οι 6 η <ϋ ·& Μ Ή &4 ·Η φ Ρ
+J
η cm σι <μ uo r~vo A w m νο uo i- ^ uo Ό Ο
«Η CT
« Ο Φ « sLO CJ υ - υ υ υ ft υ φ ο ο ο ο ο ο ρ ο ιο^λ co νο Ηλ co ^ ο μ σι τ\\ V0H ^ ^ Hf-! HH ^ Qa ΓΟ
+> ,-Ι CM o CM H CM iH CM O CM 0 CMO CM
AirH I« 10 10 IS IS IW i
Cnj cm nj cos uo S o S ^ <ΰ t" H t— ^ a+5 co ft "»nJ «a· cd i-1 ft Hf« ro·— oor-i
0,03 CMO CM a CM 0) CMO CMO CM~ CM O
φ >, || s II O II O II M II P H · Il S
ti ••Οι ·· Ρ ·· M ·· Ot ·· & é* ό ·· nj Η Μ ·0 »ft · ft · O · O · S »s* Φ g aw fill fill g) to ara g·1» ft-u eb gH es es sh |h e w g h cn — W ^ OT OT *-* OT'-' OT OT w OT — I I i
I I I I CM CM CM
CM CM CM CM S S S
ud® ® K ® O O o u U O U 111 i i i i tX3 M® ffi M S!__«__«__w__1 η ή n" b” iT^l a" m o o 11 H 1 S u u -bOO ΌΟ - -(V-
1 11 1 1 L J
'“h-- i Φ ft g en σι o H cm ro ^ Φ «3< ^ m uo uo uo uo m M w 21 148233
CD Gi >—I
s Ή Η -μ α) Η Η 12 •μ φ ro m ro «j +jpjro νο ΗΗ ·~Ι 1-1 tn g g Φ Φ ω u Μ fe Φ φ _μ μ ο- σι ο ο ηγο tj >Ί ίΛΡ *3· Ί1 LDM m Λ ti & ___ Μ — Φ 4-1 +> > Φ ω Φ ω Λί
+> Η -J
Φ U >1 3? U Ο X 3 ^ Q) .. Η *-* +> ^- φφ ---
03 Τ3 03 r-H φ Η \ -μ +J
Η -Η ΟΙ -Η Φ Ή ΰ ω "I
jj*—ILiISjSj ί-ΐ ίοΟ +* £ η ο ο μ υ & υ ~ υ ~ υ μ ο χ η ο® ΰ(ΰ Η 03 ·Η Ο 03 ΟΗ ΟΗ Ο ·Η Ο Φ >ι ο υ d μ a <Ν £ οΦ ro 0 ο Ο Η £ in xi Xi
Qjio ΟΙΙΟ Γ^,Μ co £ co £ r- Ο <ί ΟΉ r1 0) ο·· μ r-Ι -Η Η (β Η (0 πμ Η ι—I Φ Η>(
μμ μ·Φ ιό ι ί ι Λ ιφ ιοφ · +J
Η24 tifeU ooti πμ c\ μ σιΟ ro >< Μ φ g >lg<C VO Η 00 fe r~W ^ U >i 5« go ta CO'-' M'-' i—i — Η ^ H ·>- H—'03 H"—
Cfl — --1---------- 03
B
U , • 1 1 1 1 i * 03 03 03 03 03 03 c a a a a as w u u au au u il II l.l ι ^ ...... II·· »mil» " ' "" « » ——-.- ' .— — ii i i ij ibi i> him· ih ro , °ρί u w a a as a _ ηύ 33-8 Λ »r ^ i \ x ( s o o su o \ ™ h L./ =s _/ Ly / 9
Ρΰ ro ro I I I I _/ I
B S 03 0303 Oli 03 uua a a s j* a
Wu u u u a u
I I I I U oo I
a a a - a ι a a 3 3 3 3 3 3·—o 3
__I__I_ II II I
rH - Φ &
gin«) r~~ oo σιθ H
ø in in lo lo lo vo vo m
M
m 22 148233 i-! α> i +) φ (1) te Η 'φ CO Η Η Η Η Η Η •ri Η +> Φ 01 Ο1 ε* Φ «ι Μ ή Η ·Η ~"φ +5σ\ μηιλ ΓΊ'ί'νο >,dP CO 00 CD to ΙΛ Λ ΤΙ Ρ______________________________ φ Τ' — Μ ft IW >1 ® Φ ω -ft φ οι 4J Μ ® Q) ·Γ| η Μ Ό >1 Φ ΤΙ Λ m Φ /-s /·ν +* ^ ^ -Η \ ι-( ι-Ι Φ Η Η Ρ f—I C- Ο Ο Φ Ο Ή ,ν _ι nj u β C Μ c Vi
s d ΧΦ U Φ U Π5 U U >i U Φ U -P
3+) S+> 0 Ck OD) OH O 01 OD) OH
Dj 01 UXiOl HO (O O ΟΊ O ^ Φ Η O O β
φ > O O Φ MM co Μ O C 'O’ ^ coy MO
4J U CD Η H CN D) HD) M(d HH H D) H-P
ha: OOU>1 ΙΟ ΙΟ I Λ I Ό 10 I Φ Φ s i >ιΛ σι ω μ di t^-P η ό cn oi <nq g o ^ϋ-p HH CO H OH ·<3· Η r^H H < 0] v 00·~"Φ CN H CN w H'-' Hw H ' . 5 ‘
CN CN
« I 1 « I I I
n CN CN U M CN CN
i æ a i a m ® <.cn au cn u a o
OS II« I I I
u υ ___I------1------ U1 to co co co «
CN S « « M CN
CSU « U W u O a s" ΓΛ * ΓΥθ I /"u r\ B" ΓΛ < J _ ) LT L/'° i" uOO i’ i" i
g «—S—· 2 « 2 S
i i i i i i i Η 0) g cn co -sr w cø r- 00 gjvo co co co co cd co 01 Λ3 H - 23 148233 i—I 0) ft e 4-) 01 a) m Η X H 0) •Η h vo vo m m vo +1 0) m tr>
£3 H
a) -a
Η Ή ft -H
<D
•P
jj cm m 0 00 η >, 0\o m -¾1 co m m •o'
ja <ϋ D
-. — )4
Iw HO)
Rj 0 4-) a w
+J 1 Λ I Λ cd CD
Q) Η β Η β ,β H
S-l >1 id >1 Cd -P >1 0) X X Λ * 0) Λ
W 4-1 Q) 4-10) \ -P
HI <D ,β 0) ,β H 01
4-) H 01^- 0)0 0)0 Ό Ο 0) H
Α!Η Η Η )4 Η )4 H Ή β Η -H
β cd O >i0) U>iO >1 U S O Id O lx O )4 β-μ o w 4-) οω>ι ω>ι 00 ft O ® 04-) ftin CO 0) to moo 00)0 )4 CO O CM 0) 04 ·Η Q)>1 0 04>i\ Ο Λ! X Λ» )ι ^ Ai “") fi 4-> )4 Η ·Η Η Η -Η S-) Ο- Ή Η Ο Η ft Η -Η Η Ο Ηϋ ΙΌΝ I Ό 0) ιο Ό 0) Η I Ο ΙΌ Ι4-) 01 g r^OÆ η Ό 4-) ΙΌ4-) Όνοιη οΌ οα) go ft 4-) CM Η to ΊΉ ill >iC0 Η ^ Η m Ο W ^ r—I 0) Η '— 0) VO — α) Β Η ^ Η Η <!
I I
m m 1 I I I ^ ·— ™
CM CM CM CM CM . B
< a a a ® w V
0 0 0 0 u 1 1 11^—
I I
cn co cn cn cm a æM a
BO U o CO U KM
a 0 ---— [-------- m cm a cm a cn u a ο a 1 0 1 0
CM II CM I
a a a cm o o o a
I——V 1 < I \ I -V in U
\ CM \ CM \ oj \ a -V I
\ b \ a 'a \ cm \ cm h 2-0 2-0 2—0 a-u \ a “ V L/ W W 1—1 L>
CM CM CM CM II I
a a a a k ✓» cm 0000 '2 a
1 II I I O
a a a a 1 2222 a __I__I__I_ I 2
I—I
0) ft g σι ο H cm cn 0) vo r·» o- O' o- (0
Ai
H
24 148233 Η
<D
ft ε •P Φ tu ta
r-l ,¾ VO VO VO VO VO
H Q)
H
+> φ to ^ ε ή (D s. μ ή h η 0) +ι 4J Lf) i—1 H t" Vs)
^ <JP CO Ί* CO CM CO
Λ Ό
D
m (0 +» (Dirt P H <0 Φ >ι X <-* m Λ Φ , μ h +j λ μ , μ φ +) Η Φ Ο Φ -Ρ Φ Λ Α! Η Φ Η Λ Φ Λ +1 se as υ ρ υ +» u +> -μ φ s-μ Ο >ι >ι u φ ΟΦ Φ η ft«) ΟΟ 01 Ο Ο Η VO ο UH U >ι O) >, CM O) \ 0>i Hid O >i O Λ -P in HASP o λ HH HjC 00 -μ HAS I H CD H +> I>1 00+) CO 0)
a)S vo rø +> |Φ «3· +> I Φ IH
SO CM >6 01 Γ- H H 3 CO H VO o 01 —- HHd) O' Q HCQ t^Q CO — r----------p
I I I I I
CM CM CM CM CM
ft κ κ a a a u u u o o
I I I I I
ro ro CM S ro il! os rn u κ κ u κ ----I---
CM CM
K B CM
U UK
II I U
K cm II
U K K
Γ\ I tj u \ CM —\ IT) I -"J I f——\ ΙΛ \ K \ K -\ CM \ J'1 \ *
3 - U ' CM \K ' K V CM
/ 3-U X U 3-U 3-U
/ / 3- / / * Π _/ -j —/
CM CM CM CM CM
K K KW K
u u u u u ii ii i te k te k k 3 3__3__3_.__3_
i—I
Φ ft g in vo i" co cn <D p~ p- p* r* r» 01 a:
W
25 148233
Forbindelserne med den almene formel I og deres salte kan på i og for sig kendt måde indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske tilberedningsformer, f.eks. i opløsninger, suppositorier, tabletter eller tetilberedninger. Enkeltdosis andrager for voksne ved peroral indgift 5 til 50 mg, idet den foretrukne enkeltdosis er 10 til 30 mg, dagsdosis andrager 20 til 100 mg, idet den foretrukne dagsdosis er 30 til 100 mg.
Claims (2)
148233 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onderivater med den almene formel I R2 CO - A - R1 hvori R1 betegner en fri amino-, tert.-butylamino-, N-cyclohexyl-N-methyl-amino-, dibenzylamino-, benzylamino-, trimethoxybenzylamino-, 1-ethyl-2-pyrrolidinylmethylamino-, l-ethyl-3-piperidinylamino-, 9-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl-, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl-, 4-benzylpiperidino-, 1,2,3,6,7,8,9,9a-octahydro-4H-py-razino[l,2-a]pyrimidin-l(eller 8)yl-, en 3- eller 4-hydroxypiperi-dino- eller methoxypiperidino-, en l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquino-lyl- eller 3-azaspiro[5.5]undecan-3-yl-gruppe, en 4-oxopiperidino-gruppe eller dens ethylenketal, en hexahydro-3-methyl-l-pyrimidi-nyl-, thiomorpholino- eller 1-oxido-thiomorpholinogruppe, en hexa-hydro-4-methyl-lH-l,4-diazepin-l-yl- eller 2,6-dimethylmorpholino-gruppe, en 1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl-, 1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-l-yl-, (l-methyl-pyrrolidin-2-yl)ethylamino-, (1-methyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (l-n-propyl-pyrrolidin-2-yl)methyl-amino-, (1-allyl-pyrrolidin-2-yl) methylamino-, (l-n-butylpyrrolidin-2-yl)methylamino-, (1-benzyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (furan-2-yl)methylamino-, (tetrahydrofuran-2-yl)methylamino- eller N-[(l-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]methylaminogruppe, en (1-ethyl-pyr-rolidin-3-yl)-methylamino- eller (l-allyl-pyrrolidin-3-yl)-methy1-aminogruppe, A betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 car-bonatomer og
2 R betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, idet R^· også kan betegne en dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, di-isopropylamino-, di-n-butylamino-, di-isobutylamino-, pyrroli-dino-, piperidino-, en med methyl eller ethyl substitueret piperi-dinogruppe eller en morpholinogruppe, såfremt A betegner en lige- 148233 kædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved,.at a) en ll-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H~pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zepiii-6-on med den almene formel II E1 0=i - A - Hal 2 hvori R og A har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner et halogenatom, omsættes med en amin med den almene formel III R1 - Η III hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori A betegner en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, en ll-alkenoyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den almene formel II' R1 oC.> -
0. C - Z hvori R har den ovenfor angivne betydning og Z betegner en lige-kædet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-5 carbonatomer, omsættes med en amin med den almene formel III R1 - Η III hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, eller c) til fremstilling af forbindelser med formel I, hvori R betegner en fri aminogruppe, en 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zepin-6-on med den almene formel IV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2724478A DE2724478C2 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2724478 | 1977-05-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK239378A DK239378A (da) | 1978-12-01 |
| DK148233B true DK148233B (da) | 1985-05-13 |
| DK148233C DK148233C (da) | 1985-10-21 |
Family
ID=6010286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK239378A DK148233C (da) | 1977-05-31 | 1978-05-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-oner, der er substitueret i 11-stillingen, eller salte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210648A (da) |
| JP (1) | JPS543092A (da) |
| AT (1) | AT361929B (da) |
| AU (1) | AU516712B2 (da) |
| BE (1) | BE867639A (da) |
| BG (1) | BG28712A3 (da) |
| CA (1) | CA1081220A (da) |
| CH (1) | CH637956A5 (da) |
| CS (1) | CS202600B2 (da) |
| DD (1) | DD135490A5 (da) |
| DK (1) | DK148233C (da) |
| ES (1) | ES470269A1 (da) |
| FI (1) | FI63233C (da) |
| FR (1) | FR2392991A1 (da) |
| GB (1) | GB1581500A (da) |
| GR (1) | GR64535B (da) |
| HK (1) | HK19381A (da) |
| HU (1) | HU180540B (da) |
| IE (1) | IE46909B1 (da) |
| IL (1) | IL54815A (da) |
| MY (1) | MY8100362A (da) |
| NL (1) | NL7805848A (da) |
| NO (1) | NO149065C (da) |
| NZ (1) | NZ187428A (da) |
| PL (1) | PL113999B1 (da) |
| PT (1) | PT68114A (da) |
| SE (1) | SE437831B (da) |
| SU (1) | SU797578A3 (da) |
| YU (1) | YU129478A (da) |
| ZA (1) | ZA783086B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| GR72993B (da) * | 1980-01-24 | 1984-01-25 | Crc Ricerca Chim | |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| IT1212743B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820347A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin |
| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5264432A (en) * | 1989-07-31 | 1993-11-23 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones |
| DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3930266A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9000302D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5418229A (en) * | 1990-01-06 | 1995-05-23 | Alker; David | Muscarinic receptor antagonists |
| US8039464B2 (en) | 2004-07-16 | 2011-10-18 | Proteosys Ag | Muscarinic antagonists with PARP and SIR modulating activity as agents for inflammatory diseases |
| US20110294791A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-12-01 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| US3691152A (en) * | 1971-03-10 | 1972-09-12 | Texaco Inc | Hydrodesulfurization and blending of residue-containing petroleum oil |
-
1978
- 1978-05-19 US US05/907,823 patent/US4210648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367778A patent/AT361929B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 GR GR56316A patent/GR64535B/el unknown
- 1978-05-26 GB GB23186/78A patent/GB1581500A/en not_active Expired
- 1978-05-26 FI FI781690A patent/FI63233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 CS CS783472A patent/CS202600B2/cs unknown
- 1978-05-29 ES ES470269A patent/ES470269A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 IE IE1073/78A patent/IE46909B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 SU SU782621051A patent/SU797578A3/ru active
- 1978-05-29 CH CH586378A patent/CH637956A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 NZ NZ187428A patent/NZ187428A/xx unknown
- 1978-05-30 JP JP6484378A patent/JPS543092A/ja active Granted
- 1978-05-30 HU HU78TO1079A patent/HU180540B/hu unknown
- 1978-05-30 CA CA304,423A patent/CA1081220A/en not_active Expired
- 1978-05-30 YU YU01294/78A patent/YU129478A/xx unknown
- 1978-05-30 PT PT68114A patent/PT68114A/pt unknown
- 1978-05-30 SE SE7806287A patent/SE437831B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 NL NL7805848A patent/NL7805848A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 AU AU36624/78A patent/AU516712B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 IL IL54815A patent/IL54815A/xx unknown
- 1978-05-30 BG BG039909A patent/BG28712A3/xx unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783086A patent/ZA783086B/xx unknown
- 1978-05-30 NO NO781880A patent/NO149065C/no unknown
- 1978-05-30 DK DK239378A patent/DK148233C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 BE BE188180A patent/BE867639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 DD DD78205666A patent/DD135490A5/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207192A patent/PL113999B1/pl unknown
- 1978-05-31 FR FR7816248A patent/FR2392991A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-05-07 HK HK193/81A patent/HK19381A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY362/81A patent/MY8100362A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148233B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-oner, der er substitueret i 11-stillingen, eller salte deraf | |
| EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US4971966A (en) | Substituted pyrido(2,3-B) (1,4) benzodiazepin-6-ones, and medicaments containing these compounds | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4362739A (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, compositions and use | |
| FI83317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| DE3726908A1 (de) | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| KR100196969B1 (ko) | 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DD275243A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kondensierten diazepinonen | |
| JPH0228163A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| DE3820346A1 (de) | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NZ229409A (en) | Substituted diazepinones and pharmaceutical compositions | |
| KR810000809B1 (ko) | 11-위치 치환 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조공정 | |
| DE1228272B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyldibenzo[b, f]thiepinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |