FI112868B - Terapiassa käyttökelpoiset spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai -[2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini-2'-oniyhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä välituotteet - Google Patents

Terapiassa käyttökelpoiset spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai -[2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini-2'-oniyhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI112868B
FI112868B FI970762A FI970762A FI112868B FI 112868 B FI112868 B FI 112868B FI 970762 A FI970762 A FI 970762A FI 970762 A FI970762 A FI 970762A FI 112868 B FI112868 B FI 112868B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
enantiomer
compound
formula
pharmaceutically acceptable
azabicyclo
Prior art date
Application number
FI970762A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI970762A0 (fi
FI970762A (fi
Inventor
Ronald Conrad Griffith
Robert John Murray
Michael Balestra
John Charles Gordon
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9417084A external-priority patent/GB9417084D0/en
Priority claimed from GBGB9504627.2A external-priority patent/GB9504627D0/en
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of FI970762A0 publication Critical patent/FI970762A0/fi
Publication of FI970762A publication Critical patent/FI970762A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112868B publication Critical patent/FI112868B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

112868
Terapiassa käyttökelpoiset spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-ja -[2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini]-2·-oniyhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä välituotteet - Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]oktan- eller -[2.2.1]heptan-3,5'-oxazoli-5 din]-2'-onföreningar användbara i terapi och förfarande för framställning av desamma samt mellanprodukter
Keksintö koskee uusia yhdisteitä, menetelmiä niiden valmistalo miseksi, niitä sisältäviä koostumuksia, ja niiden käyttöä terapiassa .
Spiro-atsabisyklisillä yhdisteillä tiedetään olevan terapeuttista aktiivisuutta joukossa keskushermoston häiriöitä. Tai-15 wanilaisessa patenttihakemuksessa 201312, EP-patenttihakemuk-sessa 452101 (molemmat laitoksen Israel Institute of Biological Research), Kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa WO 95/03303 (Israel Institute of Biological Research; julkaistu tämän patenttihakemuksen varhaisimman etuoikeuspäivämäärän 20 jälkeen) ja EP-patenttihakemuksessa 350118 (Merck Sharpe and Dohme) kuvataan atsabisykliset yhdisteet, mukaan lukien atsa-’ * bisyklo(2.2.2)oktaani- ja/tai atsabisyklo(2.2.1)heptaanijoh dannaiset, jotka ovat spiro-liittyneet 5-jäsenisiin renkaisiin, ja joilla on muskariiniagonistiaktiivisuutta, ja joita ·, 25 indikoidaan sentraalisen kolinergisen funktion puutteen ai heuttamien sairauksien hoitoon. EP-patenttihakemuksessa 337547 (Merck, Sharpe ja Dohme) kuvataan atsabisykliset yh- ’ disteet, jotka ovat spiro-liittyneet 5-jäsenisiin renkaisiin, ja jotka ovat 5-HT3-reseptorien antagonisteja, ja joita indi-30 koidaan mm. skitsofrenian, pahoinvoinnin, migreenin ja : Alzheimerin taudin hoitoon.
; Olemme nyt tunnistaneet uuden ryhmän spiro-atsabisyklisiä yh disteitä, joilla on käyttökelpoiset farmakologiset ominaisuu-35 det.
2 112868 Täten, keksinnön mukaisesti, aikaansaamme kaavan I mukaisen spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai -[2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini]-2'-oniyhdisteen: ^ · 5 jossa R on vety tai metyyli; ja n on 1 tai 2; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
10 Edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety. Edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 2 .
Keksinnön eräänä toisena näkökantana aikaansaamme menetelmän 15 kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä: - it: (a) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, syklisoimalla vastaava kaavan II mukainen yhdiste 20 (CM.
i1 HOl N C · 0 30 jossa n on edellä määritelty; 112868 3 (b) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste siten, että vastaava, kaavan III mukainen yhdiste (CH,).
/2¾ H 01
NHR
jossa n ja R ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan 5 karbonyylin luovuttavan yhdisteen kanssa; tai (c) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyli, alkyloimalla vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety; (d) valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen yksi enantiomee-10 ri erottamalla yhden enantiomeerin enantiomeerien seoksesta; ja haluttaessa tai mikäli välttämätöntä, muutetaan tulokseksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, tai sen happoadditiosuola, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen, tai toisin päin.
; 15
: Menetelmässä (a) reaktio tapahtuu lämmitettäessä kaavan II
mukaista yhdistettä polaarisessa proottisessa liuottimessa, : esimerkiksi vedessä.
2 0 Menetelmässä (b) , esimerkkejä karbonyylin luovuttavista yh disteistä ovat mm. karbonyylidi-imidatsoli, karbonyylidiklo-ridi (fosgeeni) ja trifosgeeni. Renkaansulkureaktio tapahtuu kuumennettaessa tai refluksoitaessa kaavan III mukaista yhdistettä karbonyylidi-imidatsolin kanssa polaarisessa orgaa-* 25 nisessa liuottimessa kuten THF 1-4 tunnin ajan tai kunnes : reaktio on edennyt loppuun. Vaihtoehtoisesti voidaan kuplit- taa fosgeenia kaavan III mukaisen yhdisteen liuoksen läpi orgaanisessa liuottimessa kuten THF tai tolueeni, korotetussa lämpötilassa 1-4 tunnin ajan, tai kunnes reaktio on edennyt 30 loppuun.
112868 4
Menetelmässä (c), alkylointireaktio tapahtuu alalla hyvin tunnetuissa oloissa, esimerkiksi siten, että kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on vety, käsitellään vahvalla emäksellä, sen jälkeen metyylihalogenidilla, esimerkiksi me-5 tyylijodidilla.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan IV mukaisen yhdisteen Curtius-toisiintumisella:
Js HOjl 10 jossa n on edellä määritelty.
Curtius-toisiintumisen tyypillisiä reaktio-olosuhteita kuva-; taan teoksessa J March "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3.
• : 15 painos, s. 984-5, suosimme kuitenkin reaktion suorittamista käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä vedessä natrium-: nitriitillä, ja lämmittämistä noin 85 °C: seen noin 1 tunnik- • ( si. Kaavan IV mukaista yhdistettä ei eristetä, ja prosessissa (a) kuvattu syklisointireaktio etenee suoraan in situ.
20 , , Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittele- mällä vedettömällä hydratsiinilla kaavan V mukaista yhdistettä ; " ; 2 5 5 112868
Jk .
HO^I
Λ··· jossa n on edellä määritelty, ja R' on alkyyli- tai aryyli-10 ryhmä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa polaarisessa proottisessa liuottimessa ympäristön lämpötilassa 4-12 tunnin aikana. Suosimme sitä, että R' on alkyyli, tyypillisesti metyyli, etyyli 15 tai t-butyyli.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan VI mukainen yhdiste 20 (CH,).
o ; V jossa n on edellä määritelty, : : saatetaan reagoimaan etikkahappoesterin kanssa n-butyylili- _ _ tiumin läsnä ollessa. Etikkahappoesteri (esimerkiksi t-bu- tyyli- tai etyyliesteri) käsitellään ensin n-butyylilitiu-25 millä -78 °C:ssa, ja reaktio etenee lisättäessä kaavan VI , mukaista yhdistettä ja lämmitettäessä huoneenlämpötilaan.
: : Tuote saadaan vedellä sammuttamalla.
112868 6
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 5 kaavan VII mukainen yhdiste («»,).
jossa n on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai metyyliamiinin kanssa.
10 Tämä reaktio voidaan suorittaa standardiolosuhteissa esimerkiksi yhdistämällä reagenssit polaarisessa proottisessa liuottimessa ympäristön- tai korotetussa lämpötilassa.
< .: Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös saat- 1 15 tamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoimaan trimetyyli- silyosyanidin (Me3SiCN) kanssa, ja pelkistämällä sen jälkeen ·. esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä tai Raney-nikkelillä.
Reaktio-olosuhteet ovat ammttimiehelle tutut.
20 Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista kaavan VI mukaisista yhdisteistä käyttämällä yhtä oksiraanien ·’ ketoneista valmistukseen alalla hyvin tunnetuista reagens- seista (ks. esimerkiksi reaktioita, joihin viitataan teokses-, ; sa J March "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3. painos, s.
25 1161). Olemme keksineet, että trimetyylisulfoksoniumjodidi on eräs sopiva reagenssi, ja reaktio voidaan suorittaa DMSO:ssa lämpötilassa välillä huoneenlämpötila ja 80 °C ajanjaksona ' ‘ jopa 2 tuntia, tai kunnes reaktio on edennyt loppuun.
112868 7
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja, jotka voidaan mainita, ovat mm. mineraalihappojen suolat, esimerkiksi hydrokloridi- ja hydrobromidisuolat; ja suolat, jotka on muodostettu orgaanisten happojen kanssa, kuten formiaat-5 ti-, asetaatti-, malaatti-, bentsoaatti- ja fumaraattisuolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan muodostaa saattamalla vapaan emäksen tai suolan, sen enantio-meerin tai suojatun johdannaisen reagoimaan sopivan hapon 10 yhden tai usean ekvivalentin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematonta, tai liuottimessa, johon suola on liukoista, esimerkiksi vedessä, dioksaanissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, tai liuottimien seoksessa, joka voi-15 daan poistaa tyhjössä tai pakastekuivaamalla. Reaktio voi olla metateettinen prosessi, tai se voidaan suorittaa ionin-vaihtohartsilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja välituotteet voidaan eristää 20 reaktioseoksistaan standarditekniikoilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät tautomeerisissä tai enantiomeerisissä muodoissa, jotka kaikki kuuluvat keksinnön suoja-alaan. Eri optiset isomeerit voidaan eristää erottamal-*·* 25 la yhdisteiden raseemista seosta käyttämällä tavanomaisia ‘ " tekniikkoja, esimerkiksi jaekiteytystä, tai kiraalista ,· HPLC:tä. Vaihtoehtoisesti voidaan yksittäisiä enantiomeeriä valmistaa sopivien optisesti aktiivisten lähtöaieniden reak-: ; tiolla reaktio-olosuhteissa, jotka eivät aiheuta rasemisoi- 3 0 tumista.
Myös välituoteyhdisteet esiintyvät enantiomeerisissä muodos-' sa, ja niitä voidaan käyttää puhdistettuina enantiomeereinä, ;· rasemaatteina tai seoksina.
35
Keksinnön mukaiset yhdisteet indikoidaan lääkkeiksi, erityisesti psykoottisten häiriöiden ja älyllisen heikkenemisen häiriöiden hoitoon tai ennaltaestoon. Esimerkkejä psykootti 112868 8 sista häiriöistä ovat mm. skitsofrenia, mania ja maaninen depressio. Esimerkkejä älyllisen heikkenemisen häiriöistä ovat mm. Alzheimerin tauti, oppimishäiriö, tietoisuuden heikkeneminen ja tarkkaavaisuudenpuuteyliaktiivisuushäiriö.
5
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia kipulääkkeinä ja hoidettaessa tai estettäessä ennalta: Par kinsonin tautia ja Huntingtonin tautia; hermostonrappeumahäi-riöitä, joissa on kolinergisten synapsien menetystä; Touret-10 ten oireyhtymää; depressiota; ja ahdistuneisuutta. Edelleen voidaan yhdisteitä indikoida aikaerorasituksen hoitoon tai ennaltaestoon, ja käyttöön tupakoinnin lopetuksen indusoimi-seksi.
15 Keksinnön edelleen erään näkökannan mukaan aikaansaamme keksinnön mukaisen yhdisteen käytettäväksi lääkkeenä, erityisesti edellä mainittujen sairauksien tai tilojen hoidossa tai ennaltaestossa.
20 Annettu annostelu vaihtelee edellä mainittuihin käyttöihin, : tietysti, käytetyn yhdisteen, antotavan ja halutun hoidon mukaan. Yleensä saadaan kuitenkin tyydyttävät tulokset, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan päivittäisannostelu noin 0,1-20 mg/kg eläimen kehonpainoa, edullisesti annettuna 25 jaettuina annoksina 1-4 kertaa päivässä, tai jatkuvasti va-" pauttavassa muodossa. Ihmisellä kokonaispäiväannos on alueel la 5-1 400 mg, edullisemmin 10-100 mg, ja oraaliseen antoon sopivat yksikköannostelumuodot sisältävät 2-1 400 mg yhdistettä sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen : : 30 väliaineen tai laimennusaineen kanssa.
; Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hy- ··' väksyttäviä suoloja voidaan käyttää sinällään tai sopivien ;* lääkevalmisteiden muodossa enteraaliseen tai parenteraaliseen 35 antoon. Keksinnön edelleen erään näkökannan mukaan aikaansaadaan farmaseuttinen formulaatio, joka sisältää edullisesti alle 80 % ja edullisemmin alle 50 paino-% keksinnön mukaista 112868 9 yhdistettä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus-aineen tai väliaineen kanssa.
Esimerkkejä laimennusaineista ja väliaineista ovat: 5 tabletteja ja rakeita varten: laktoosi, tärkkelys, talkki, steariinihappo; kapseleita varten: viinihappo tai laktoosi; injisoitavia liuoksia varten: vesi, alkoholit, glyseriini, kasvisöljyt; 10 peräpuikkoja varten: luonnon- tai kovetetut öljyt tai vahat.
Aikaansaadaan myös menetelmä sellaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää valmistusaineiden sekoittamisen.
15
Keksinnön edelleen erään näkökannan mukaan aikaansaadaan kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö valmistettaessa lääkettä yhden edellä mainituista sairauksista tai tiloista hoitoon tai ennaltaestoon.
20 ; Kaavan IV mukaiset yhdisteet ja kaavan III mukaiset yhdis teet, joissa R on metyyli, ovat uusia ja käyttökelpoisia välituotteita. Täten aikaansaamme keksinnön edelleen eräässä näkökannassa kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan. Ai-25 kaansaamme myös kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R on : · metyyli, tai niiden suolan.
« '· i
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kolinergisten nikotiinire-j ' : septorien agonisteja. Vaikka ei rajoitutakaan teorian suh- : 30 teen, uskotaan, että a7-nAChR(kolinergisen nikotiiniresepto- ri)-alatyypin agonistit olisivat käyttökelpoisia psykoottisten häiriöiden ja älyllisen heikkenemisen häiriöiden hoidossa ' · tai ennaltaestossa, ja niillä on etuja verrattuna yhdistei- :· siin, jotka ovat tai ovat myös a4-nAChR-alatyypin agonisteja.
; ; 35 Sen vuoksi yhdisteet, jotka ovat selektiivisiä a7-nAChR-ala- tyypin suhteen, ovat edullisia.
112868 10
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus voidaan mitata alla esitetyillä testeillä.
Testi A
5 a7-nAChR-alatyyppiaffiniteetin määritys 125 I-a-bungarotoksiinin (BTX) sitoutuminen rotan aivoturso-membraaneihin
Rotan aivotursoja homogenisoitiin 20 tilavuuteen kylmää homo-genisointipuskuria (HB: ainesosien konsentraatiot (mM): tris-10 (hydroksimetyyli) aminometaani 50; MgCl2 1; NaCl 120: KCl 5: pH 7,4). Homogenaattia sentrifugoitiin 5 min ajan nopeudella 1 000 g, supernatantti säästettiin, ja pelletti uutettiin uudelleen. Yhdistettyjä supernatantteja sentrifugoitiin
20 min ajan nopeudella 12 000 g, pestiin, ja suspendoitiin 15 uudelleen HB:hen. Membraaneja (30-80 μg) inkuboitiin 5 nM
[125I] a-BTX:n, 1 mg/ml BSA:n (naudan seerumialbumiini) , testi-lääkkeen ja joko 2 mM CaCl2:n tai 0,5 mM EGTA:n [etyleenigly-koli-bis(β-aminoetyylieetteri] kanssa 2 tunnin ajan 21 °C:ssa, ja sitten suodatettiin, ja pestiin neljästi What-20 man-lasikuitusuodattimilla (paksuus C) Brandel-solukerääjää ; käyttämällä. Suodattimien esikäsittely 3 tunnin ajan 1 %:isessa BSA/0,01 % PEI:ssä (polyetyleeni-imiini) vedessä oli kriittistä alhaisille suodatinnollakokeille (0,07 % kokonaislukumääristä/min) . Epäspesifinen sitoutuminen kuvat-25 tiin 100 μΜ (-)-nikotiinilla, ja spesifinen sitoutuminen oli tyypillisesti 75 %.
Testi B
a4-nAChR-alatyyppiaffiniteetin määritys 30 [3H]-(-)-nikotiinin sitoutuminen Käyttämällä menettelytapaa, joka on modifioitu menetelmästä, lonka ovat kuvanneet Maruno-Barrows ja Kellar (Mol Pharm 31:169-174; 1987), rotan aivoja (aivokuori ja aivoturso) homogenisoitiin kuten [125I]a-BTX-sitoutumismäärityksessä, . 35 sentrifugoitiin 20 min ajan 12 000 g:llä, pestiin kahdesti, ja suspendoitiin sitten uudelleen HB:hen, joka sisälsi 100 μΜ di-isopropyylifluorifosfaattia. 20 min kuluttua 4 °C:ssa membraaneja («0,5 mg) inkuboitiin 3 nM [3H]-(-)-nikotiinin, 11 112868 testilääkkeen, 1 μΜ atropiinin ja joko 2 mM CaCl2:n tai 0,5 mM EGTA:n kanssa 1 tunti 4 °C:ssa, ja suodatettiin sitten Whatman-lasikuitusuodattimilla (paksuus C) (esikäsitelty 1 tunnin ajan 0,5-%:isella PEI:llä) käyttäen Brandel-solukerää-5 jää. Epä-spesifinen sitoutuminen kuvattiin 100 μΜ karbakolil-la, ja spesifinen sitoutuminen oli tyypillisesti 84 %.
Testien A ja B sitoutumistietojen analyysi IC5o-arvot ja pseudo-Hill-kertoimet (nH) laskettiin käyttä-10 mällä epälineaarista käyränsovitusohjelmaa ALLFIT (DeLean A, Munson P J ja Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Kyllästyskäyrät sovitettiin yksikohtamalliin, käyttämällä epälineaarista regressio-ohjelmaa ENZFITTER (Leather-barrow, R.J. (1987)), jolloin saatiin KD-arvot 1,67 ja 15 1,70 nM 125I-a-BTX- ja [3H] - (-)-nikotiiniligandeille, vastaa vasti. Ki-arvot arvioitiin käyttämällä yleistä Cheng-Prusoff -yhtälöä:
Ki = [IC50] / ((2+( [ligandi] / [KD] ) n) ln-l) 20 ; jossa arvoa n = 1 käytettiin aina kun nH <1,5, ja arvoa n = 2 käytettiin kun nH >1,5. Näytteet määritettiin kolminkertai-sin rinnakkaismäärityksin, ja ne olivat tyypillisesti ±5 %.
• ' ‘ Ki-arvot määritettiin käyttämällä 6 tai useampaa lääkekon- * 25 sentraatiota.
v Tekniikan tason yhdisteisiin verrattaessa keksinnön mukaisil la yhdisteillä on etu, että ne voivat olla vähemmän toksisia, ne voivat olla tehokkaampia, pitempivaikutteisia, niillä voi 30 olla laajempi aktiivisuusalue, ne voivat olla tehokkaampia, tuottaa vähemmän sivuvaikutuksia, ne imeytyvät helpommin, tai niillä on muita käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä: : 35 11" 68
Esimerkki 1
Spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5'-oksatsolidiini]-21 -onimonohydrokloridi (a) 2-(3-hydroksi-1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli)etikkahappo-5 tbutyyliesteri
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (6,7 ml) tetra-hydrofuraanissa (THF) (20 ml) 0 °C:ssa, lisättiin 2,3 M nBuLi:a (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 40 min ajan, ja jäähdytettiin sitten -78 °C:seen. Tähän seokseen lisättiin 10 tipoittain liuos, jossa oli fcbutyyliasetaattia (6,4 ml) 10 ml:ssa THF:ää, ja jatkettiin sekoitusta vielä 15 min ajan. Seokseen lisättiin tipoittain kinuklidin-3-onia (vapaata emästä) (5,0 g) THF:ssä (15 ml), ja seoksen annettiin lämmetä 0 °C: seen 1 tunnin aikana. Tähän liuokseen lisättiin vettä 15 (100 ml), liuos uutettiin kahdesti kloroformilla, ja yhdiste tyt uutteet pestiin kerran suolaliuoksella. Tulokseksi saatu liuos kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 9,53 g alaotsikon yhdistettä likaisen-valkoisena kiinteänä aineena.
20 . (b) 2 -(3-hydroksi-1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli)etikkahappo- hydratsidi
Liuokseen, jossa oli 3,5 g vaiheen (a) yhdistettä 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin trifluorietikkahappoa (39 ml) , 25 ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tunnin ajan.
; - Sitten seos konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin : : metanoliin (30 ml), ja lisättiin 18 M H2S04:ää (3 ml), ja seosta sekoitettiin yön yli. Sitten seos kaadettiin natrium-: : karbonaatin vesiliuokseen, uutettiin kolmesti kloroformilla, 30 kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine ' ' liuotettiin metanoliin (10 ml), ja tähän liuokseen lisättiin hydratsiinia (2 ml), ja seosta kuumennettiin 1 tunnin ajan . palautusjäähdyttimellä. Sitten seos konsentroitiin tyhjössä.
. ·, 35 Tulokseksi saatu kiinteä aine suspendoitiin tolueeniin (50 ml) , ja kuumennettiin 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen laitteella, joka oli varustettu Dean-Stark-loukulla. Sitten reaktioseoksen annettiin jäähtyä, ja tuote suodatettiin pois, 112868 13 jolloin saatiin 1,82 g alaotsikon yhdistettä kullanruskeana kiinteänä aineena.
(c) Spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,51-oksatsolidiini]-5 21-onimonohydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 0,91 g vaiheen (b) yhdistettä vedessä (7 ml), lisättiin 12 M HCl, jolloin saatiin liuos, jonka pH-arvo oli 1. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja lisättiin liuos, jossa oli natriumnitriittiä (0,33 g) 5 ml:ssa vettä 0 °C:ssa. 10 Liuosta sekoitettiin 20 min ajan 0 °C:ssa, ja kuumennettiin sitten 70 °C:seen vielä 20 minuutiksi. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja säädettiin emäksiseen pH-ar-voon 50-%:isella Na0H/H20:11a. Liuos kyllästettiin NaClillä, ja uutettiin kloroformilla 4 x 20 ml, kuivattiin MgS04:llä, 15 suodatettiin, ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin, ja seoksen läpi kuplitettiin HCl-kaasua, kunnes pH-arvo oli alle 2. Liuokseen lisättiin dietyylieetteriä, ja tulokseksi saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 0,73 g otsikkoyhdistettä likaisenvalkoisena kiinteänä 20 aineena, sp. 289-291 °C. 1H-NMR (500 MHz, DMSO) : 1,7-1,9 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,2-3,35 (m, : 1H) , 3,4-3,6 (m, 3H) , 3,6 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 10,95 (bs, : 1H) .
‘ 2 5 Esimerkki 2 (+)- ja (-)-spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3#51-oksatsolidiini] -21-onimonohydrokloridi
Liuokseen, jossa oli esimerkin 1 yhdistettä (3,8 g) absoluut-!' tisessa etanolissa, lisättiin liuos, jossa oli dibentsoyyli- 30 L-viinihappoa (7,474 g) absoluuttisessa etanolissa, ja tähän seokseen lisättiin pieni osuus etyyliasetaattia. Tunnin sei-' 1 somisen aikana muodostui kiinteää ainetta, joka suodatettiin i pois, ja suodos säästettiin. Kiinteä aine liuotettiin nat- riumhydroksidin vesiliuokseen, uutettiin 3 x 50 ml :11a kloro-, 35 formia, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin, ja seoksen läpi kuplitettiin HCl-kaasua, kunnes pH-arvo oli alle 2. Liuokseen lisättiin dietyylieetteriä, ja tulokseksi saatu valkoinen 112868 14 kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 0,63 g ( + )-enan-tiomeeriä, sp. >250 °C. [a] D = +57,978 (c = 0,6570, CH30H) .
Edellä säästetty suodos muutettiin vapaaksi emäkseksi kon-5 sentroimalla liuoksen, ja liuottamalla sitten jäännöksen 2 0 %:iseen Na0H/H20:hon, joka uutettiin kloroformilla, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,21 g jäännöstä. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, ja yhdistettiin liuoksen kanssa, jossa 10 oli 2,38 g dibentsoyyli-D-viinihappoa absoluuttisessa etanolissa. Seosta sekoitettiin, ja lisättiin pieni osuus etyyliasetaattia, jolloin tuloksena muodostui valkoista kiinteää ainetta, kun oli sekoitettu tunnin ajan. Sakka suodatettiin, ja liuotettiin 20-%:iseen Na0H/H20: hon, uutettiin klorofor-15 millä, kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin, ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin, ja seoksen läpi kuplitettiin HCl-kaasua, kunnes pH-arvo oli alle 2. Liuokseen lisättiin dietyylieetteriä, ja tulokseksi saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 0,21 g 20 (-)-enantiomeeriä, sp. >250 °C. [oOd = -61,473 (c = 0,7727, CH3OH) .
Esimerkki 3
Spiro[1-atsabisyklo[2.2.1)heptaani-3,51-oksatsolidin-2'-oni]-• 25 monohydrokloridi (a) 3-hydroksi-1-atsabisyklo[2.2.1]hept-3-yylietikkahappo- . : etyyliesteri Jäähdytettyyn (-78 °C) liuokseen, jossa oli di-isopropyyli-:v. amiinia (2,65 ml, 0,0203 mol) tetrahydrofuraanissa (150 ml), 30 lisättiin tipoittain 1 min aikana 2,5 M n-BuLi:a heksaanien seoksessa (8,1 ml, 0,0703 mol). 10 min kuluttua lisättiin tipoittain etyyliasetaattia (1,97 ml, 0,0203 mol) 1 min ai-kana. Edelleen 10 min aikana lisättiin tipoittain 5 min aikana 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-onia (15 g, 0,0135 mol, 35 valmistettu menetelmällä, jonka on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. Chem Commun, 1618, 1988) tetrahydrofuraanissa (25 ml) . 25 min kuluttua kylmähaude poistettiin, ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Tähän seokseen li- 112868 15 sättiin vettä (100 ml), sen jälkeen kloroformia (250 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerros uutettiin kloroformilla (100 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin 5 saatiin alaotsikon yhdiste (1,12 g).
(b) 3-hydroksi-l-atsabisyklo[2.2.1] hept-3-yylietikkahappohyd-ratsidi
Liuokseen, jossa oli vaiheen (a) tuote (1,12 g, 0,0056 mol) 10 metanolissa (20 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin vedetöntä hydratsiinia (1,76 ml, 0,056 mol), ja seosta sekoitettiin yön yli. Seos konsentroitiin tyhjössä, ja tislattiin kahdesti atseotrooppisesti tolueenin (100 ml) kanssa kuumentaen palautus jäähdyttimellä kiehumaan laitteessa, joka oli varustettu 15 Dean-Stark-loukulla, jolloin saatiin alaotsikon yhdiste (1,11 g)· (c) Spiro[1-atsabisyklo[2.2.1] heptan-3,5-oksatsolidin-2-oni]monohydrokloridi 20 Jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli vaiheen (b) tuote (1,11 g, 0,006 mol) vedessä (50 ml) säädettynä konsentroi-' dulla HCl:llä happamaan pH-arvoon 1, lisättiin tipoittain 2 min aikana NaN02:n vesiliuosta (0,455 g, 0,0066 mol). Kun • ’* lisäys oli suoritettu loppuun, kylmähaude poistettiin, ja : ! 25 seos kuumennettiin 85 °C:seen 1 tunniksi. Seoksen annettiin ; ·,. jäähtyä ympäristön lämpötilaan, ja pH säädettiin 50-%:isella
Na0H/H20:lla emäksiseen pH-arvoon 10. Tämä seos uutettiin kolmesti kloroformilla (150 ml), kuivattiin MgS04:llä, suo-;v. datettiin, ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös flash-kroma- \.( 30 tografoitiin silikageelillä metanoli/etyyliasetaatilla [1:1].
Sopivat fraktiot kerättiin ja konsentroitiin. Sitten jäännös : ’ liuotettiin kloroformiin, suodatettiin, ja konsentroitiin : ; tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattii/metanoliin, ja käsiteltiin kylläisellä HCl/etyyliasetaatti-liuoksella, kun-35 nes liuoksen pH-arvo oli <6. Liuos konsentroitiin, jolloin saatiin 120 mg jäännöstä. Tämä jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin, ja saostettiin eetterillä, jolloin saatiin otsik-koyhdistettä (28 mg), sp. >250 °C. 1H-NMR (500 MHz, DMSO) : 112868 16 1,95 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 3,0 (s, 1H) , 3,2-3,4 (m, 5H) , 3,5-3,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H).
Esimerkki 4 5 3-metyyli-spiro-[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,51-oksatsoli din- 2 '-oni]monohydrokloridi (a) Spiro-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-oksiraani
Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (11,6 g 60-%:ista öljydispersiota, joka oli pesty 3x heksaanilla: 0,35 mol) 10 600 ml:ssa DMSO:ta, lisättiin erissä 101,4 g (0,35 mol) tri- metyylisulfoksoniumjodidia. Kun kaasun kehitys oli päättynyt, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min ajan. Lisättiin tipoittain 30 min aikana liuos, jossa oli kinuklidin-3-onia (44 g, 0,35 mol) 200 ml:ssa THF:ää, ja liuos lämmitet-15 tiin 1 tunniksi 70-80 °C:seen. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kaadettiin 1 1:aan jäävettä, ja vesiliuos uutettiin CHCl3:lla (4 x 300 ml). Orgaaniset uutteet pestiin H20:lla (3 x 500 ml), kylläisellä suolaliuoksella (1 x 300 ml), kuivattiin MgS04:llä, ja liuos haihdutettiin, jol-20 loin saatiin alaotsikon yhdistettä keltaisena öljynä (37,6 g, 77 %) .
* (b) 3-hydroksi-1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yylimetyyliaminome-taani : 25 Liuokseen, jossa oli 25 ml (0,72 mol) kondensoitua metyyli- amiinia 75 ml:ssa metanolia, lisättiin 10,2 g (0,073 mol) ; vaiheen (a) tuotetta, ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpö- tilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin alenne-- , tussa paineessa, ja tulokseksi saatu öljy liuotettiin 30 75 ml:aan CHCl3:a, ja konsentroitiin, jolloin saatiin 12,4 g (100 %) alaotsikon yhdistettä öljynä.
: : (c) 3-metyyli-spiro-[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5'-oksat- solidin-2-oni]monohydrokloridi 35 Liuokseen, jossa oli vaiheen (b) tuotetta (8,0 g, 0,047 mol) 100 ml:ssa kuivaa THFrää, lisättiin 9,15 g (0,056 mol) kar-bonyylidi-imidatsolia, ja seosta kuumennettiin palautusjääh-dyttimellä 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 112868 17 huoneenlämpötilaan, ja konsentroitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 200 ml:aan CH2Cl2:ta, liuos pestiin H20:11a (1 x 100 ml), suolaliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin MgSC>4:llä, ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiin-5 teää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 50 ml:aan 1:1 metano-li/isopropanoli-seosta, säädettiin happamaan pH-arvoon HCl:llä metanolissa, ja sakka kerättiin, pestiin kylmällä metanolilla, ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,6 g (51 %) otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 10 305-307 °C. ^-NMR (500 MHz, DMSO) : 1,8 (m, 3H) , 2,05 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7 (d, 1H), 10,9 (bs, 1H).
15 Esimerkki 5
Yhdisteet spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,51-oksatsolidiini] -2'-onimonohydrokloridi, (+)-spiro[ 1-atsabisyklo- [2.2.2]oktaani-3,5'-oksatsolidiini]-2'-onimonohydrokloridi, ( -)-spiro [1-atsabisyklo-[2.2.2]oktaani-3,5'-oksatsolidiini]-20 2-onimonohydrokloridi, spiro[1-atsabisyklo [2.2.1]heptan-3,5'- oksatsolidin-2-oni]monohydrokloridi ja 3'-metyyli-spiro-l-at-: sabisyklo[2.2.2] oktaani-3,5'-oksatsolidin-2'-onimonohydroklo ridi testattiin testissä A edellä, ja ne antoivat sitoutumis-affiniteetit (Ki) alle 10 μΜ, mikä osoittaa, että niillä odo-: 25 tetaan olevan käyttökelpoinen terapeuttinen aktiivisuus.
Yhdisteet spiro [1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5'-oksatsolidiini] -21-onimonohydrokloridi, ( + )-spiro [1-atsabisyklo- : [2.2.2]oktaani-3,51-oksatsolidiini]-21-onimonohydrokloridi, 30 (-)-spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5'-oksatsolidiini]-2- onimonohydrokloridi, spiro[1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3,51 - ' oksatsolidin-2'-oni]monohydrokloridi ja 3'-metyyli-spiro-1- ; atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5'-oksatsolidin-2-onimonohydro kloridi testattiin testissä B edellä, ja ne antoisat Ki-ar-' 35 vot, jotka olivat ainakin 1,6 kertaa suuremmat kuin testissä A esitetyt, mikä osoittaa, että niillä on haluttava selektii-visuus.

Claims (11)

18 112868 Patent t i vaat innikset
1. Spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai - [2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini]-2'-oniyhdiste, jolla on kaava I (CM,). 5 jossa R on vety tai metyyli; ja n on 1 tai 2; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai enantiomeeri. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo- . : additiosuola tai enantiomeeri.
3. Spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5’-oksatsolidiini]- 2'-oni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai enantiomeeri. 4. (+)-spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,51-oksatsolidii- 20 ni]-2’-oni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi tiosuola. 5. (-)-spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,5’-oksatsolidiini] -2' -oni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi- 25 tiosuola. 112868
6. Spiro [1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3,5'-oksatsolidin-21 -oni], tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai enantiomeeri. 5 7. 3'-metyyli-spiro-[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3,51-oksat solidin-2 ' -oni] , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai enantiomeeri.
8. Farmaseuttinen formulaatio, tunnettu siitä, että se si- 10 sältää jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaista yhdistettä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai enantiomeeriä, seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän lai- mennusaineen tai väliaineen kanssa.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen yhdiste, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai enantiomeeri käytettäväksi lääkkeenä.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen yhdisteen tai 20 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai enantiomeerin käyttö valmistettaessa lääkettä psykoottisten | häiriöiden tai älyllisen heikkenemisen häiriöiden hoitoon tai : ennaltaestoon.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että häiriö on skitsofrenia, Alzheimerin tauti, oppimishäiriö, tietoisuuden heikkeneminen tai tarkkaavaisuudenpuuteyli-aktiivisuushäiriö.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai enantiomeerin käyttö valmistettaessa lääkettä ahdistuneisuuden hoitoon tai ennaltaestoon.
13. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaisen yhdis teen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan tai enantiomeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: 112868 (a) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, syklisoimalla vastaava kaavan II mukainen yhdiste (CM,). db N · C · 0 jossa n on patenttivaatimuksessa 1 määritelty; 5 (b) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste siten, että vas taava kaavan III mukainen yhdiste H&l NHR * » " jossa n ja R ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, saa- : · tetaan reagoimaan karbonyylin luovuttavan yhdisteen kanssa; : ίο : , (c) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ; ; metyyli, alkyloimalla vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on vety; tai 15 (d) valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen yksi enantiomee- '1 ri erottamalla yhden enantiomeerin enantiomeerien seoksesta; ! : ja haluttaessa tai mikäli välttämätöntä, muutetaan tulokseksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, tai sen happoadditiosuola 20 tai enantiomeeri, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-*" tiosuolakseen tai enantiomeerikseen, tai toisin päin. 112868 14. 3-hydroksi-1-atsabisyklo [2.2.2]okt- tai - [2.2.1]hept-3-yylietikkahappo-hydratsidi, jolla on kaava IV Λ HOjl o'^n-nh2 jossa n on patenttivaatimuksessa 1 määritelty, tai sen suola 5 tai enantiomeeri. 15. 3-hydroksi-1-atsabisyklo[2.2.2]okt- tai - [2.2.1] hept-3 -yylimetyyliaminometyyli, jolla on kaava III (en,). db : HO^l NHR ; 10 jossa n on patenttivaatimuksessa 1 määritelty, ja R on metyy- li, tai sen suola tai enantiomeeri. 112868
FI970762A 1994-08-24 1997-02-24 Terapiassa käyttökelpoiset spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai -[2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini-2'-oniyhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä välituotteet FI112868B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417084 1994-08-24
GB9417084A GB9417084D0 (en) 1994-08-24 1994-08-24 Compounds useful in therapy
GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) 1995-03-08 1995-03-08 Compounds for use in therapy
GB9504627 1995-03-08
SE9500937 1995-08-22
PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI970762A0 FI970762A0 (fi) 1997-02-24
FI970762A FI970762A (fi) 1997-02-24
FI112868B true FI112868B (fi) 2004-01-30

Family

ID=26305509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI970762A FI112868B (fi) 1994-08-24 1997-02-24 Terapiassa käyttökelpoiset spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai -[2.2.1]heptaani-3,5'-oksatsolidiini-2'-oniyhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä välituotteet

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5902814A (fi)
EP (1) EP0777671B1 (fi)
JP (1) JP3708962B2 (fi)
KR (1) KR100366331B1 (fi)
CN (2) CN1056846C (fi)
AR (1) AR031828A2 (fi)
AT (1) ATE192157T1 (fi)
AU (1) AU690735B2 (fi)
BR (1) BR9508751A (fi)
CA (1) CA2196995C (fi)
CZ (1) CZ289512B6 (fi)
DE (1) DE69516524T2 (fi)
DK (1) DK0777671T3 (fi)
EE (1) EE03399B1 (fi)
EG (1) EG24222A (fi)
ES (1) ES2145922T3 (fi)
FI (1) FI112868B (fi)
GR (1) GR3033878T3 (fi)
HK (1) HK1010370A1 (fi)
HU (1) HUT77352A (fi)
IL (1) IL115039A (fi)
IS (1) IS1852B (fi)
MX (1) MX9701292A (fi)
NO (1) NO307707B1 (fi)
NZ (1) NZ292289A (fi)
PL (1) PL183933B1 (fi)
PT (1) PT777671E (fi)
RU (1) RU2148058C1 (fi)
SA (1) SA95160370B1 (fi)
SK (1) SK282366B6 (fi)
TR (1) TR199501053A2 (fi)
TW (1) TW397837B (fi)
UA (1) UA54375C2 (fi)
WO (1) WO1996006098A1 (fi)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP4564135B2 (ja) * 1999-07-26 2010-10-20 住友化学株式会社 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
WO2001066546A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
EP1317460A4 (en) * 2000-08-28 2005-04-20 Univ Colorado State Res Found COMPOUNDS CONTAINING OXAZOLIDINONE FRAGMENT AND USES
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005522457A (ja) * 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
ES2293086T3 (es) * 2002-12-06 2008-03-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibicion de la inflamacion usando agonistas colinergicos de union al receptor alfa 7.
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
BRPI0412382A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
JP2007530586A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ 神経性止血法
JP2008524208A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
ATE489132T1 (de) 2004-12-27 2010-12-15 The Feinstein Inst Medical Res Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch elektrische stimulation des vagus-nervs
EP1833804A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 AstraZeneca AB Aryl sulphonamide modulators
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102008015999B4 (de) 2008-03-27 2011-04-21 Novar Gmbh Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage
US9211409B2 (en) * 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA201001889A1 (ru) 2008-06-20 2011-08-30 Астразенека Аб Производные дибензотиазепина и их применение
AU2009316801C1 (en) 2008-11-18 2015-12-24 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflammatory stimulation
TR201807944T4 (tr) 2008-11-19 2018-06-21 Forum Pharmaceuticals Inc (R)-7-kloro-N-(kinüklidin-3-il)benzo[b]tiyofen-2-karboksamit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisi.
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8886339B2 (en) 2009-06-09 2014-11-11 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
CN102686595A (zh) 2009-10-28 2012-09-19 百时美施贵宝公司 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物
US8278320B2 (en) 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
EP3636314B1 (en) 2009-12-23 2021-09-08 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
EP2563796B1 (en) 2010-04-30 2015-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
WO2017127756A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US10661112B2 (en) 2016-07-25 2020-05-26 Tonal Systems, Inc. Digital strength training
US11745039B2 (en) 2016-07-25 2023-09-05 Tonal Systems, Inc. Assisted racking of digital resistance
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US10335626B2 (en) 2017-10-02 2019-07-02 Tonal Systems, Inc. Exercise machine with pancake motor
US10617903B2 (en) 2017-10-02 2020-04-14 Tonal Systems, Inc. Exercise machine differential
US10589163B2 (en) 2017-10-02 2020-03-17 Tonal Systems, Inc. Exercise machine safety enhancements
US10486015B2 (en) 2017-10-02 2019-11-26 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
US11938324B2 (en) 2020-05-21 2024-03-26 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US11285355B1 (en) 2020-06-08 2022-03-29 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11878204B2 (en) 2021-04-27 2024-01-23 Tonal Systems, Inc. First repetition detection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
CH601304A5 (fi) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL97726A (en) * 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols

Also Published As

Publication number Publication date
ATE192157T1 (de) 2000-05-15
JP3708962B2 (ja) 2005-10-19
CN1099419C (zh) 2003-01-22
UA54375C2 (uk) 2003-03-17
CN1056846C (zh) 2000-09-27
CZ39297A3 (en) 1997-12-17
BR9508751A (pt) 1997-08-12
MX9701292A (es) 1997-05-31
NO970800L (no) 1997-02-21
ES2145922T3 (es) 2000-07-16
KR100366331B1 (ko) 2003-04-10
NO307707B1 (no) 2000-05-15
SK21697A3 (en) 1997-09-10
HUT77352A (hu) 1998-03-30
EP0777671B1 (en) 2000-04-26
NO970800D0 (no) 1997-02-21
AU690735B2 (en) 1998-04-30
AU3401895A (en) 1996-03-14
JPH10504561A (ja) 1998-05-06
PT777671E (pt) 2000-08-31
EE03399B1 (et) 2001-04-16
AR031828A2 (es) 2003-10-08
SA95160370B1 (ar) 2006-06-04
DE69516524D1 (de) 2000-05-31
DK0777671T3 (da) 2000-07-24
US6051581A (en) 2000-04-18
CZ289512B6 (cs) 2002-02-13
PL183933B1 (pl) 2002-08-30
EP0777671A1 (en) 1997-06-11
TR199501053A2 (tr) 1996-06-21
IS1852B (is) 2003-02-21
FI970762A0 (fi) 1997-02-24
US5902814A (en) 1999-05-11
RU2148058C1 (ru) 2000-04-27
CA2196995C (en) 2008-05-13
GR3033878T3 (en) 2000-11-30
IL115039A0 (en) 1995-12-08
IS4424A (is) 1997-02-03
CA2196995A1 (en) 1996-02-29
EG24222A (en) 2008-11-10
FI970762A (fi) 1997-02-24
HK1010370A1 (en) 1999-06-17
PL318760A1 (en) 1997-07-07
TW397837B (en) 2000-07-11
WO1996006098A1 (en) 1996-02-29
IL115039A (en) 2001-08-26
CN1159808A (zh) 1997-09-17
CN1284505A (zh) 2001-02-21
EE9700039A (et) 1997-08-15
SK282366B6 (sk) 2002-01-07
NZ292289A (en) 1998-05-27
DE69516524T2 (de) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112868B (fi) Terapiassa käyttökelpoiset spiro[1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani- tai -[2.2.1]heptaani-3,5&#39;-oksatsolidiini-2&#39;-oniyhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä välituotteet
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
US7750011B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
EP0984970B1 (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
NZ553622A (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
SK42298A3 (en) Fused tropane-derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing same, and their use
WO1994000454A1 (en) Benzimidazole compounds
US6552015B2 (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
AU2003227522A1 (en) 3-substituted quinuclidines and their use
US20070249588A1 (en) Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands
US7612074B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
US7662812B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US20070244097A1 (en) Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands