CZ289512B6 - Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii - Google Patents

Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ289512B6
CZ289512B6 CZ1997392A CZ39297A CZ289512B6 CZ 289512 B6 CZ289512 B6 CZ 289512B6 CZ 1997392 A CZ1997392 A CZ 1997392A CZ 39297 A CZ39297 A CZ 39297A CZ 289512 B6 CZ289512 B6 CZ 289512B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
spiro
pharmaceutically acceptable
enantiomer
Prior art date
Application number
CZ1997392A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ39297A3 (en
Inventor
Michael Balestra
John Charles Gordon
Ronald Conrad Griffith
Robert John Murray
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9417084A external-priority patent/GB9417084D0/en
Priority claimed from GBGB9504627.2A external-priority patent/GB9504627D0/en
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ39297A3 publication Critical patent/CZ39297A3/cs
Publication of CZ289512B6 publication Critical patent/CZ289512B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jsou poskytnuty nov slou eniny vzorce I, kde R p°edstavuje vod k nebo methyl a n p°edstavuje 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky p°ijateln sole, spolu se zp sobem jejich p° pravy, kompozice, kter je obsahuj a jejich pou it v terapii. Slou eniny vzorce I jsou pova ov ny za pou iteln p°i l b psychotick²ch poruch, poruch zhor en intelektu a ·zkosti.\

Description

Tento vynález se týká v nadpise uvedených sloučenin, způsobů jejich přípravy, přípravků, ve kterých jsou obsaženy, a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
Spiro-azabicyklické sloučeniny jsou známy svojí terapeutickou účinností v oblasti chorob centrálního nervového systému. Tchaiwanská patentová přihláška 201312, Evropská patentová přihláška 452101 (obě z Izrael Institute of Biological Research), Mezinárodní patentová přihláška WO 95/03303 (Israel Institute of Biological Research, publikovaná po prvním datu priority této přihlášky) a Evropská patentová přihláška 350118 (Měrek Sharpe a Dohme) uvádějí azabicyklické sloučeniny zahrnující deriváty azabicyklo(2,2,2)oktanu a/nebo azabicyklo(2,2,l)heptanu spiro vázané na pětičlenné kruhy, které mají muskarinový účinek a které jsou indikovány v léčbě chorob způsobených deficiencí centrální cholinergní funkce. Evropská patentová přihláška 337547 (Měrek, Sharpe a Dohme) uvádí azabicyklické sloučeniny spiro vázané na pětičlenné kruhy, které jsou antagonisty 5-HT3 receptorů a které jsou indikovány pro léčbu mezi jinými schizofrenie, nausey, migrény a Alzheimerovy choroby.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní identifikovali novou skupinu spiro-azabicyklických sloučenin, které mají vhodné farmakologické vlastnosti.
Tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:
(1), ve kterém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a znamená 1 nebo 2;
a její farmaceuticky vhodné sole.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n znamená 2.
Druhým aspektem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, který zahrnuje:
- 1 CZ 289512 B6 (a) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík, cyklizací sloučenin obecného vzorce II
(II), ve kterém n je definováno výše;
(b) přípravu sloučenin obecného vzorce I reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III
(III), ve kterém n a R jsou definovány výše s karbonyl donorovou sloučeninou; nebo (c) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená methyl, alkylací sloučenin obecného vzorce I, ve které R znamená vodík;
(d) přípravu jednoho enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I štěpením tohoto enantiomeru ze směsi enantiomerů;
a kde je to žádoucí nebo nutné, převedení vzniklé sloučeniny obecného vzorce I, nebo její kyselé adiční soli na farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl nebo naopak.
Při přípravě (a), probíhá reakce zahříváním sloučeniny obecného vzorce II v polárním protickém rozpouštědle jakým je například voda.
V přípravě (b) příklady karbonyl donorových sloučenin zahrnují karbonyldiimidazol, karbonyldichlorid (fosgen), a trifosgen. Reakce při níž se kruh uzavře probíhá zahříváním nebo refluxováním sloučeniny obecného vzorce ΠΙ s karbonyldiimidazolem v polárním organickém rozpouštědle jako je THF po dobu 1 až 4 hodin nebo až do ukončení reakce. Alternativně je možné probublávat fosgen roztokem obsahujícím sloučeninu obecného vzorce III v organickém rozpouštědle jako je THF nebo toluen při zvýšené teplotě po dobu 1 až 4 hodin nebo až do ukončení reakce.
Při přípravě (c) reakce probíhá za podmínek v oboru dobře známých, například zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, se silnou bází a následně s methylhalogenidem například methyljodidem.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit Curtiovým odbouráním sloučeniny obecného vzorce IV
-2CZ 289512 B6
(IV), nh-nh2 ve kterém n je definováno výše.
Typické reakční podmínky pro Curtiovo odbourání jsou diskutovány v práci J. Marche „Advanced Organic Chemistry“ (1985) 3. vydání, str. 984 až 985, nicméně podle názoru autorů vynálezu je výhodné reakci provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce IV ve vodném prostředí s dusitanem sodným a zahříváním při asi 85 °C po dobu asi 1 hodiny. Sloučenina obecného vzorce II se neizoluje, a pokračuje se cyklizační reakcí popsanou v případě (a) přímo in šitu.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit zpracováním sloučeniny vzorce V
(V), ve kterém n je definováno výše a R' je alkylskupina nebo arylskupina, s bezvodným hydrazinem.
Reakci lze provést v polárním protickém rozpouštědle při teplotě místnosti během 4 až 12 hodin. Výhodné je, aby R' znamenal alkyl, obvykle methyl, ethyl nebo t-butyl.
Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém n je definováno výše s esterem kyseliny octové za přítomnosti n-butyllithia. Ester kyseliny octové (například tbutylester nebo ethylester) se nejprve zpracuje při -78 °C s n-butyllithiem a reakce dále probíhá po přídavku sloučeniny obecného vzorce VI při ohřevu na teplotu místnosti. Produkt se získá po přídavku vody.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou buď známy, nebo mohou být připraveny známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
-3CZ 289512 B6
ve kterém n je definováno výše, s amoniakem nebo methylaminem.
Tuto reakci lze provést za standardních podmínek, například spojením reagujících látek v polárním protickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.
Sloučeniny vzorce III lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s trimethylsilylkyanidem (Me3SiCN) a následnou redukcí například lithiumaluminiumhydridem nebo Raneyovym niklem. Reakční podmínky jsou pracovníkům v oboru známy.
Sloučeniny vzorce VII lze připravit z odpovídajících sloučenin vzorce VI za použití reagencií dobře známých v oboru přípravy oxiranů z ketonů (viz například reakce uváděné v práci J. Marche, „Advanced Organic Chemistry“ (1985), 3 vydání, str. 1 161). Autoři vynálezu zjistili, že vhodným činidlem je trimethylsulfoxoniumjodid a reakci lze uskutečnit v DMSO (dimethylsulfoxid) při teplotě v rozmezí mezi teplotou prostředí a 80 °C po dobu až dvou hodin nebo až do ukončení reakce.
Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I, které lze uvést zahrnují soli minerálních kyselin, například soli chlorovodíku nebo bromovodíku; soli vyniklé s organickými kyselinami jako jsou mravenčan, octan, maleát, benzoát a fumarát.
Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I lze připravit reakcí volné báze nebo její soli, enantiomeru nebo jeho chráněného derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakci lze provést v rozpouštědle nebo médiu ve kterém je tato sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém se rozpouští, například ve vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, které lze odstranit ve vakuu nebo vymražením. Může to být i výměnná reakce, nebo reakce může být provedena na iontoměničové pryskyřici.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty lze izolovat z reakčních směsí standardními postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomemích nebo enantiomemích formách a všechny jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Různé optické izomery lze izolovat dělením racemické směsi sloučenin konvenčními postupy, například frakční krystalizací nebo chirální HPLC. Alternativně lze jednotlivé enantiomery připravit reakcí příslušné opticky aktivních výchozích složek za reakčních podmínek nepůsobících racemizaci.
Sloučeniny zahrnuté jako meziprodukty, rovněž existují v tautomemích formách a lze je použít jako čištěné enantiomery, racemáty, nebo směsi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány jako léčiva, zejména při léčbě nebo prevenci psychotických nemocí a nemocí poruch intelektu. Příklady takových psychotických nemocí zahrnují schizofrenii, mánii a manickou depresi. Příklady nemocí poruch intelektu zahrnují Alzheimerovu chorobu, poruchy učení, kognitivní deficit a poruchu pozornosti u hyperaktivních chorob. Sloučeniny podle vynálezu lze také využít jako analgetik a v léčbě nebo prevenci Parkinsonovy a Huntingtonovy chorob, u neutrodegenerativních chorob se ztrátou cholinemí synapse, Tourettova syndromu, depresivních a úzkostných stavů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále indikovány pro léčbu nebo prevenci jet syndromu a při odvykání kouření.
-4CZ 289512 B6
Dalším aspektem vynálezu je sloučenina podle vynálezu určená jako léčivo, zejména pro léčbu nebo prevenci výše zmíněných chorob.
Pro výše zmíněné použití podávaná dávka léčiva samozřejmě je různá, v závislosti na druhu sloučeniny, způsob podání a požadované léčbě. Nicméně však, obecně lze dosáhnout uspokojivých výsledků při podávání sloučenin podle vynálezu v denních dávkách od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně podávaných v rozdělených dávkách 1 až 4 krát denně nebo v protrahovaných lékových formách. U lidí je celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1 400 mg, výhodněji od 10 mg do 100 mg a kde dávkové jednotky vhodné pro orální použití obsahují od 2 mg do 1 400 mg sloučeniny smísené s pevným nebo tekutým farmaceutickým ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli lze použít jako takové nebo ve formě vhodných léčivých přípravků pro enterální nebo parenterální použití. Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek, obsahující méně než 80 % a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Příklady ředidel a nosičů jsou:
pro tablety a dražé: laktóza, škrob, talek, kyselina stearová pro tobolky: kyselina vinná nebo laktóza, pro injekční přípravky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje, pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
Rovněž je poskytnut způsob výroby těchto farmaceutických přípravků který zahrnuje míšení složek.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci některé z výše uvedených nemocí nebo stavů; a způsob léčby nebo prevence některé z výše uvedených nemocí nebo stavů zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli pacientovi.
Sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R znamená vodík jsou nové a jsou vhodné jako meziprodukty. Dalším aspektem vynálezu je sloučeniny obecného vzorce IV nebo její sůl. Rovněž jsou poskytnuty sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterých R znamená vodík, nebo její sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisty nikotinových receptorů acetylcholinu. Bez teoretického omezení se předpokládá, že agonisté a7 nAChR (nikotinový receptor acetylchlinu) subtypu by měly být vhodné při léčbě nebo prevenci psychotických chorob a chorob poruch intelektu a mít výhody vůči sloučeninám, které jsou nebojsou také agonisty a4 nAChR subtypu. Proto jsou sloučeniny selektivní na a7 nAChR subtyp výhodné.
Farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu lze stanovit níže uvedenými testy.
Test A
Stanovení afinity na a7 nAChR subtyp.
Navázání 125I-<x-Bungarotoxinu na krysí hippokampalní membrány.
Krysí hippokampy byly homogenizovány v 20 objemech studeného homogenizačního tlumivého roztoku, HB koncentrace složek (mM): tris(hydroxymethyl)aminomethan 50; MgCl·? 1; NaCl 120; Kel 5; pH 7,4). Homogenát byl odstřeďován po dobu 5 minut při 1 000 g, supematant
-5CZ 289512 B6 byl uchován a peleta reextrahována. Spojené supematanty byly odstřeďovány po dobu 20 minut při 12 000 g, promyty a resuspendovány v HB. Membrány (30 - 80 pg) byly inkubovány s 5 nM [125I]a-BTX,l mg/ml BSA (hovězí sérový albumin), zkoušeným léčivem, a buď 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA [ethylenglykol-bis(p-aminoethyl-ether)] po dobu 2 hodin při 21 °C, potom 5 zfiltrovány a promyty 4 krát přes Whatmanův filtr ze skleněných vláken (tloušťka C) za použití vhodného zařízení (Brandel cell harvester). Filtry bylo nutné předem zpracovat 1 % BSA/0,01 % PEI (polyethylenimin) ve vodě, po dobu 3 hodin k dosažení nízkého slepého pokusu (0,07 % celkového počtu za minutu). Nespecifické navázání bylo popsáno u 100 pM(-)-nikotinu a specifické bylo obvykle 75 %.
TestB
Stanovení afinity nad a4 nAChR subtyp.
Navázání [3H]-(-)-nikotinu.
Za použití modifikovaného postupu podle Martino-Barrowse a Kellara (Mol.Pharm.31:169-174; 1987), byly krysí mozky (cortex a hippokampus) homogenizovány tak, jako v případě stanovení navázání [125I]a-BTX, odstřeďovány 20 minut při 12 000 g, dvakrát promyty a pak resuspendovány vHB obsahujícím 100 μΜ diisopropylfluorfosforečnanu. Po 20 minutách při 20 4 °C byly membrány (cca 0,5 mg) inkubovány s 3 nM [3H]-(-)-nikotinu, zkoušeným léčivem, μΜ atropinu, a buď 2 mM CaCl2, nebo 0,5 mM EGTA po dobu 1 hodiny při 4 °C a pak filtrovány přes Whatmanův filtr ze skleněných vláken (tloušťka C) (předem zpracovaný 1 hodinu s 0,5 % PEI) za použití vhodného zařízení (Brandel cell harvester). Nespecifické navázání bylo popsáno u 100 μΜ karbacholu, specifické navázání bylo obvykle 84 %.
Analýza dat navázání pro testy A a B.
Hodnoty IC50 a pseudo Hillovy koeficienty (nH) byly vypočteny pomocí nelineárního programu konstrukce křivky ALLFIT (De Lean A., Munson, P.J., Rodbard,D. (1977) Am.J.Physiol., 30 2 3 5: E97-E-102). Saturační křivky byly přizpůsobeny „one site“ modelu, za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J., (1987)) a byly získány hodnoty KD 1,67 nM pro 123I-a-BTX ligand a 1,70 nM pro [3H]-(-)-nikotinový ligand. Hodnoty Kj byly stanoveny za použití Cheng-Prusoffovy rovnice:
Kí= [IC50]/((2 + ([ligand]/[KD])n),n—1), kde pro nH menší než 1,5 byla použita hodnota η = 1 a pro nH větší nebo rovno 1,5 hodnota n = 2. Vzorky byly analyzovány triplicitně s obvyklou odchylkou + 5 %. Hodnoty Kj byly stanoveny na šesti nebo více koncentracích léčiva.
Ve srovnání se sloučeninami dosud známými sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že mohou být méně toxické, být účinnější, působit déle, mít širší rozmezí účinnosti, působit silněji, mít méně vedlejších účinků a snadněji se absorbovat nebo mít další užitečné farmakologické vlastnosti.
Vynález je dále doložen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Spiro[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3,5'-oxazolidin]-2'-on monohydrochlorid.
-6CZ 289512 B6 (a) n-Butylester 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové kyseliny
K roztoku diisopropylaminu (6,7 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při 0 °C přidá 2,3M nBuLi (20 ml). Reakční směs se míchá po dobu 40 minut a pak se ochladí na -78 °C. K této směsi se přidá po kapkách roztok n-butylacetatu (6,4 ml) v 10 ml tetrahydrofuranu a pokračuje se v míchání po dobu dalších 15 minut. Ke směsi se pak po kapkách přidá chinuklidin-3-on (volná báze) (5,0 g) v THF (15 ml), a ponechá se ohřát na teplotu 0°C během 1 hodiny. K tomuto roztoku se přidá voda (100 ml) a roztok se extrahuje dvakrát chloroformem a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se suší MgSO4, zfiltruje a suší ve vakuu za získání 9,53 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě špinavě bílé pevné látky.
(b) Hydrazid 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové kyseliny.
K roztoku 3,5 g sloučeniny získané ve stupni (a) v 15 ml dichlormethanu se přidá kyselina trifluoroctová (39 ml) a směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (30 ml), přidá se 18M H2SO4 a míchá se přes noc. Směs se pak vlije do roztoku uhličitanu sodného ve vodě, extrahuje třikrát chloroformem, suší MgSO4, zfiltruje a zahustí ve vakuu za získání žluté pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu (10 ml), přidá se hydrazin (2 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Tato směs se zahustí ve vakuu. Získaná pevná látka se suspenduje v toulenu (50 ml) a zahřívá v zařízení se zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovým odlučovačem po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak ochladí a produkt se odfiltruje za získání 1,82 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě hnědavé pevné látky.
(c) Spiro[l-azabicyklo[[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin]-2'-on monohydrochlorid.
K roztoku 0,91 g sloučeniny získané ve stupni (b) ve vodě (7 ml) se přidá 12M HCI tak aby vznikl roztok o pH 1. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se roztok dusitanu sodného (0,33 g) v 5 ml vody o teplotě 0 °C. Roztok se míchá dvacet minut při 0 °C a pak se zahřeje za dalších dvacet minut na 70 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu prostředí a zalkalizuje 50 % NaOH/H2O. Tento roztok se nasytí NaCl a extrahuje 4 krát 20 ml chloroformu, suší MgSO4, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a probublává se plynný HCI směsí, dokud pH neklesne pod 2. K roztoku se přidá diethylether a bílý produkt se odfiltruje za získání 0,73 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě špinavé bílé látky o teplotě tání 289-291 °C. 'H NMR (500 Mhz, DMSO): 1,7-1,9(m, 3H), 2,05 (m,lH) 2,25(bs, 1H), 3,15(m, 3H, 3,23,35(m, 1H), 3,4-3,6(m, 3H), 3,6(d, 1H), 7,75(s,lH), 10,95(bs, 1H).
Příklad 2 (+)-a-(-)Spiro[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3',5'—oxazolidin]-2'-on monohydrochlorid.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (3,8 g) v absolutním ethanolu se přidá roztok dibenzoylL-vinné kyseliny (7,474 g) v absolutním ethanolu a k této směsi se přidá malý podíl ethylacetátu. Pevná látka vytvořená stáním po jedné hodině se odfiltruje a filtrát se uchová. Pevná látka se rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného, extrahuje 3 x 50 ml chloroformu, suší MgSO4, zfiltruje a suší ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a probublává se plynným HCI až je pH menší než 2. K roztoku se přidá diethylether a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje za získání 0,63 g (+)-enantiomeru o teplotě tání > 250 °C, [a]D= +57,978 (c=0,6570, CH3OH).
Uchovaný filtrát se převede na volnou bázi zahuštěním roztoku a rozpuštěním zbytku v 20 % NaOH/H2O, extrakcí chloroformem, sušením MgSO4, zfiltrováním a zahuštěním ve vakuu za získání 1,21 g zbytku. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu a spojí s roztokem 2,38 g dibenzoyl-D-vinné kyseliny v absolutním ethanolu. Směs se míchá a přidá se malý podíl
-7CZ 289512 B6 ethylacetátu za tvorby bílé pevné látky po jednohodinovém míchání. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v 20 % NaOH/H2O, extrahuje chloroformem, suší MgSO4, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a probublává se plynný HCI až pH je menší 2. K roztoku se přidá diethylether a výsledná bílá pevná látka se odfiltruje za získání 0,21 g (-)-enantiomeru o 5 teplotě tání >250 °C, [a]D= -61,473 (c=0,7727, CH3OH).
Příklad 3
Spiro[l-azabicyklo(2,2,2)heptan-3 ',5 '-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
(a) Ethylester 3-hydroxy-l-azabicyklo(2,2,2)hept-3-yl octové kyseliny.
K ochlazení (-78 °C) roztoku diisopropylaminu (2,65 ml, 0,0203 mol) v tetrahydrofuranu 15 (150 ml) se přidá 2,5M n-BuLi v hexanu (8,1 ml, 0,0203 mol) během jedné minuty po kapkách.
Za deset minut se během jedné minuty přidá po kapkách ethylacetat (1,97 ml, 0,0203 mol). Za dalších deset minut se přidá po kapkách během pěti minut l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on (1,5 g, 0,0135 molů) v tetrahydrofuranu (25 ml), připravený postupem uvedeným v J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1 618 (1988). Po dvacetipěti minutách byla odstraněna chladicí 20 lázeň a směs se nechala ohřát na teplotu okolí. Ktéto směsi se přidá voda (100 ml) a poté chloroform (250 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (100 ml). Spojené organické extrakty se suší MgSO4, zfiltrují se a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v podtitulku (1,12 g).
(b) Hydrazid 3-hydroxy-l-azabicyklo(2.2.1)hept-3-yl octové kyseliny.
K roztoku produktu podle stupně (a) (1,12 g, 0,0056 mol) v methanolu (20 ml) při teplotě prostředí se přidá bezvodý hydrazin (1,76 ml, 0,056 mol) a směs se míchá přes noc. Tato směs se pak zahustí ve vakuu a azeotropována dvakrát stouleném (100ml) zahříváním pod zpětným 30 chladičem v zařízení opatřeným Dean-Starkovým odlučovačem za získání sloučeniny uvedené v podtitulu (1,11 g).
(c) Spiro[l-azabicyklo(2.2.1 )heptan-3',5'-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
K ochlazenému (0°C) roztoku produktu získaného ve stupni (b) (1,11 g, 0,006 mol) ve vodě (50 ml) upraveném na pH 1 koncentrovanou HCI se během dvou minut přidá po kapkách vodný roztok NaNO2(0,455 g, 0,0066 mol). Po ukončení tohoto přídavku se odstraní chladicí lázeň a směs se zahřeje na dobu jedné hodiny na 85 °C. Tato směs se pak nechá ochladit na teplotu místnosti a zalkalizuje na pH 10 50% NaOH/H2O. Směs dále extrahuje třikrát chloroformem 40 (150 ml), suší MgSO4, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek byl zpracován rychlou chromatografií na silikagelu methanolem/ethylacetátem (1:1). Jímají se vhodné frakce které se pak zahustí. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu/methanolu a zpracuje nasyceným roztokem HCl/ethylacetát až je pH roztoku < 6. Zahuštěním roztoku se získá 120 mg zbytku. Zbytek se rozpustí v horkém methanolu a vysráží 45 etherem za získání sloučeniny uvedené v titulu (28 mg), o teplotě tání >250 °C. ’H NMR(500Mhz, DMSO):l,95(m, 1H, 2,l(m, 1H), 3,0(s, 1H) 3,2-3,4(m, 5H), 3,5-3,6(m, 3H), 7,8(s, 1H), 10,6(bs, 1H).
Příklad 4
3'-Methylspiro-[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3',5'-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
(a) Spiro-l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3-oxiran.
-8CZ 289512 B6
K suspenzi hydridu sodného (11,6 g 60 % olejové disperze se 3 x promyje hexanem: 0,35 mol) v 600 ml DMSO se po částech přidá 101,4 (0,35 mol)trimethylsulfoxoniumjodidu. Když ustane vývin plynu, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Pak se během 30 minut přidá po kapkách roztok chinuklidin-3-onu (44 g, 0,35 mol) v 200 ml THF a směs se zahřeje na 70 °C až 80 °C na 1 hodinu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, vlije do 1 litru ledové vody a vodný roztok se extrahuje CHC13 (4 x 300 ml). Organické podíly se promyjí H2O (3 x 500 ml), vodou nasycenou chloridem sodným (1 x 300 ml), suší MgSO4 a roztok se odpaří za získání sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě žlutého oleje (37,6 g, 77 %).
(b) 3-Hydroxy-l-azabicyklo(2,2,2)okt-3-yl methylaminomethan.
K roztoku 25 ml (0,72 mol) kondenzovaného methylaminu v 75 ml methanolu se přidá 10,2 g (0,073 mol) produktu získaného ve stupni (a) a roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se rozpustí v 75 ml CHCI3 a opět zahustí na 12,4 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.
(c) 3'-Methylspiro-[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3',5'-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
K roztoku produktu získaného ve stupni (b) (8,0 g, 0,047 molu) ve 100 ml suchého THF se přidá 9,15 (0,056 molu) karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí ve 200 ml CH2C12 a roztok se promyje H2O (1 x 100 ml), suší MgSO4 a odpaří za získání žluté pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v 50 ml směsi methanol/isopropanol, okyselí kyselinou chlorovodíkovou v methanolu. oddělí se sraženina která se promyje chladným methanolem a suší se za získání 5,6 g (51 %) látky uvedené v titulu ve formě bezbarvé pevné látky, o teplotě tání 305 °C až 307 °C. *H NMR (500 Mhz, DMSO): l,8(m, 3H), 2,05(m, 1H),
2,25(bs, 1H), 2,75(s, 3H), 3,l-3,2(m, 3H), 3,25-3,35(m, 1H), 3,4-3,5(m, 1H), 3,5-3,6(m, 2H), 3,7(d, 1H), 10,9(bs, 1H).
Příklad 5
V testu A uvedeném výše byly zkoušeny sloučeniny: spiro-[l-azabicyklo(2,2,2) oktan-3',5'oxazolidin]-2 '-on monohydrochlorid, (+)-spiro[ l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin]-2 'on-monohydrochlorid, (-)-spiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid, spiro[l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3',5'-oxazolidin-2'-on]-monohydrochlorid a '-methyl-spiro-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin-2'-on-monohydrochlorid a poskytly vazebné afinity (K) menší než 10 μΜ, což znamená, že se u nich očekává terapeutická aktivita.
V testu B byly testovány sloučeniny spiro[ l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3' ,5 '-oxazolidin]-2 '-on-monohydrochlorid, (+)-spiro[ 1 azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin]-2 '-on-monohydrochlorid, (-)-spiro[ 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid, spiro[l-azabicyklo[2,2,2]heptan3 ',5 '-oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid a 3 '-methyl-spiro-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 'oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid a poskytly K; hodnoty alespoň 1,6krát větší než jsou uvedeny v testu A, což znamená, že vykazují žádoucí selektivitu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spiro-azabicyklická sloučenina obecného vzorce I (IX ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1 nebo 2;
    a její farmaceuticky vhodné soli a enantiomery.
  2. 2. Spiro-azabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo její enantiomer.
  3. 3. Spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho enantiomer.
  4. 4. (+)-Spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. (-)-Spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Spiro-[l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho enantiomer.
  7. 7. 3'-Methyl-spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho enantiomer.
  8. 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje spiro-azabicyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její enantiomer, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  9. 9. Spiro-azabicyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její enantiomer pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití spiro-azabicyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího enantiomeru, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo poruch zhoršení intelektu.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde poruchou je schizofrenie, Alzheimerova choroba, deficit učení, deficit pozornosti nebo hyperaktivitní porucha.
  12. 12. Použití spiro-azabicyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejich enantiomeru pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi úzkosti.
  13. 13. Způsob přípravy spiro-azabicyklické sloučeniny vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího enantiomeru, vyznačující se t í m, že
    a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje vodík, se cyklizuje odpovídající sloučenina obecného vzorce II (Π), ve kterém n má význam definovaný v nároku 1, nebo
    b) se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém n a R mají výše definovaný význam, s karbonyl donorovou sloučeninou nebo
    c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methyl, se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík; nebo
    d) se připraví určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I štěpením ze směsi enantiomerů;
    a kde je to žádoucí nebo nutné, se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I, nebo její adiční sůl s kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo naopak.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce IV nh-nh2 (IV),
    -11CZ 289512 B6 ve kterém n má význam definovaný v nároku 1 nebo její sůl nebo enantiomer jako meziprodukt pro přípravu spiro-azabicyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém
    R představuje methyl a n má význam uvedený v nároku 1, nebo její sůl nebo enantiomer jako meziprodukt pro přípravu spiro-azabicyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7.
CZ1997392A 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii CZ289512B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417084A GB9417084D0 (en) 1994-08-24 1994-08-24 Compounds useful in therapy
GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) 1995-03-08 1995-03-08 Compounds for use in therapy
PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ39297A3 CZ39297A3 (en) 1997-12-17
CZ289512B6 true CZ289512B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=26305509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997392A CZ289512B6 (cs) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5902814A (cs)
EP (1) EP0777671B1 (cs)
JP (1) JP3708962B2 (cs)
KR (1) KR100366331B1 (cs)
CN (2) CN1056846C (cs)
AR (1) AR031828A2 (cs)
AT (1) ATE192157T1 (cs)
AU (1) AU690735B2 (cs)
BR (1) BR9508751A (cs)
CA (1) CA2196995C (cs)
CZ (1) CZ289512B6 (cs)
DE (1) DE69516524T2 (cs)
DK (1) DK0777671T3 (cs)
EE (1) EE03399B1 (cs)
EG (1) EG24222A (cs)
ES (1) ES2145922T3 (cs)
FI (1) FI112868B (cs)
GR (1) GR3033878T3 (cs)
HK (1) HK1010370A1 (cs)
HU (1) HUT77352A (cs)
IL (1) IL115039A (cs)
IS (1) IS1852B (cs)
MX (1) MX9701292A (cs)
NO (1) NO307707B1 (cs)
NZ (1) NZ292289A (cs)
PL (1) PL183933B1 (cs)
PT (1) PT777671E (cs)
RU (1) RU2148058C1 (cs)
SA (1) SA95160370B1 (cs)
SK (1) SK282366B6 (cs)
TR (1) TR199501053A2 (cs)
TW (1) TW397837B (cs)
UA (1) UA54375C2 (cs)
WO (1) WO1996006098A1 (cs)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP4564135B2 (ja) * 1999-07-26 2010-10-20 住友化学株式会社 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
WO2001066546A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
EP1317460A4 (en) * 2000-08-28 2005-04-20 Univ Colorado State Res Found COMPOUNDS CONTAINING OXAZOLIDINONE FRAGMENT AND USES
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005522457A (ja) * 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
ES2293086T3 (es) * 2002-12-06 2008-03-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibicion de la inflamacion usando agonistas colinergicos de union al receptor alfa 7.
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
BRPI0412382A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
JP2007530586A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ 神経性止血法
JP2008524208A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
ATE489132T1 (de) 2004-12-27 2010-12-15 The Feinstein Inst Medical Res Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch elektrische stimulation des vagus-nervs
EP1833804A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 AstraZeneca AB Aryl sulphonamide modulators
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102008015999B4 (de) 2008-03-27 2011-04-21 Novar Gmbh Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage
US9211409B2 (en) * 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA201001889A1 (ru) 2008-06-20 2011-08-30 Астразенека Аб Производные дибензотиазепина и их применение
AU2009316801C1 (en) 2008-11-18 2015-12-24 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflammatory stimulation
TR201807944T4 (tr) 2008-11-19 2018-06-21 Forum Pharmaceuticals Inc (R)-7-kloro-N-(kinüklidin-3-il)benzo[b]tiyofen-2-karboksamit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisi.
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8886339B2 (en) 2009-06-09 2014-11-11 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
CN102686595A (zh) 2009-10-28 2012-09-19 百时美施贵宝公司 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物
US8278320B2 (en) 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
EP3636314B1 (en) 2009-12-23 2021-09-08 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
EP2563796B1 (en) 2010-04-30 2015-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
WO2017127756A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US10661112B2 (en) 2016-07-25 2020-05-26 Tonal Systems, Inc. Digital strength training
US11745039B2 (en) 2016-07-25 2023-09-05 Tonal Systems, Inc. Assisted racking of digital resistance
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US10335626B2 (en) 2017-10-02 2019-07-02 Tonal Systems, Inc. Exercise machine with pancake motor
US10617903B2 (en) 2017-10-02 2020-04-14 Tonal Systems, Inc. Exercise machine differential
US10589163B2 (en) 2017-10-02 2020-03-17 Tonal Systems, Inc. Exercise machine safety enhancements
US10486015B2 (en) 2017-10-02 2019-11-26 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
US11938324B2 (en) 2020-05-21 2024-03-26 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US11285355B1 (en) 2020-06-08 2022-03-29 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11878204B2 (en) 2021-04-27 2024-01-23 Tonal Systems, Inc. First repetition detection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
CH601304A5 (cs) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL97726A (en) * 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols

Also Published As

Publication number Publication date
ATE192157T1 (de) 2000-05-15
JP3708962B2 (ja) 2005-10-19
CN1099419C (zh) 2003-01-22
UA54375C2 (uk) 2003-03-17
CN1056846C (zh) 2000-09-27
CZ39297A3 (en) 1997-12-17
BR9508751A (pt) 1997-08-12
MX9701292A (es) 1997-05-31
FI112868B (fi) 2004-01-30
NO970800L (no) 1997-02-21
ES2145922T3 (es) 2000-07-16
KR100366331B1 (ko) 2003-04-10
NO307707B1 (no) 2000-05-15
SK21697A3 (en) 1997-09-10
HUT77352A (hu) 1998-03-30
EP0777671B1 (en) 2000-04-26
NO970800D0 (no) 1997-02-21
AU690735B2 (en) 1998-04-30
AU3401895A (en) 1996-03-14
JPH10504561A (ja) 1998-05-06
PT777671E (pt) 2000-08-31
EE03399B1 (et) 2001-04-16
AR031828A2 (es) 2003-10-08
SA95160370B1 (ar) 2006-06-04
DE69516524D1 (de) 2000-05-31
DK0777671T3 (da) 2000-07-24
US6051581A (en) 2000-04-18
PL183933B1 (pl) 2002-08-30
EP0777671A1 (en) 1997-06-11
TR199501053A2 (tr) 1996-06-21
IS1852B (is) 2003-02-21
FI970762A0 (fi) 1997-02-24
US5902814A (en) 1999-05-11
RU2148058C1 (ru) 2000-04-27
CA2196995C (en) 2008-05-13
GR3033878T3 (en) 2000-11-30
IL115039A0 (en) 1995-12-08
IS4424A (is) 1997-02-03
CA2196995A1 (en) 1996-02-29
EG24222A (en) 2008-11-10
FI970762A (fi) 1997-02-24
HK1010370A1 (en) 1999-06-17
PL318760A1 (en) 1997-07-07
TW397837B (en) 2000-07-11
WO1996006098A1 (en) 1996-02-29
IL115039A (en) 2001-08-26
CN1159808A (zh) 1997-09-17
CN1284505A (zh) 2001-02-21
EE9700039A (et) 1997-08-15
SK282366B6 (sk) 2002-01-07
NZ292289A (en) 1998-05-27
DE69516524T2 (de) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289512B6 (cs) Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
US6858613B2 (en) Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2005233492B2 (en) Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
MXPA04010190A (es) Compuestos heterociclicos.
NZ553622A (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US6849620B2 (en) N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
EP1438308A1 (en) N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
JP2005511574A6 (ja) Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
CZ75496A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives
CA2518675A1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives
US20070249588A1 (en) Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands
US20070244097A1 (en) Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands
RU2338746C2 (ru) Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение
MXPA06008749A (en) Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090822