SK282366B6 - Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne - Google Patents

Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne Download PDF

Info

Publication number
SK282366B6
SK282366B6 SK216-97A SK21697A SK282366B6 SK 282366 B6 SK282366 B6 SK 282366B6 SK 21697 A SK21697 A SK 21697A SK 282366 B6 SK282366 B6 SK 282366B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
spiro
formula
compound
enantiomer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK216-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK21697A3 (en
Inventor
Michael Balestra
John Charles Gordon
Ronald Conrad Griffith
Robert John Murray
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9417084A external-priority patent/GB9417084D0/en
Priority claimed from GBGB9504627.2A external-priority patent/GB9504627D0/en
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK21697A3 publication Critical patent/SK21697A3/sk
Publication of SK282366B6 publication Critical patent/SK282366B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

Je opísaná spiro-azabicyklická zlúčeniny vzorca (I), kde R predstavuje vodík alebo metyl a n predstavuje 1 alebo 2, alebo jej farmaceuticky prijateľné soli a enantioméry. Ďalej je opísaný spôsob jej prípravy, medziprodukty tohto spôsobu, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie v medicíne na liečenie psychotických porúch, porúch zhoršenia intelektu a stavov úzkosti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spiro-azabicyklických zlúčenín, farmaceutických prípravkov s ich obsahom, spôsobu ich prípravy, medziproduktov tohto spôsobu a ich použitia v terapii.
Doterajší stav techniky
Spiro-azabicyklické zlúčeniny sú známe svojou terapeutickou účinnosťou v oblasti chorôb centrálneho nervového systému. Tchajwanská patentová prihláška 201 312, európska patentová prihláška EP 452 101 (obidve z Izrael Inštitúte of Biological Research), medzinárodná patentová prihláška WO 95/03303 (Izrael Inštitúte of Biological Research, publikovaná po prvom dátume priority tejto prihlášky) a európska patentová prihláška EP 350 118 (Merck Shape a Dohme) uvádzajú azabicyklické zlúčeniny zahrnujúce deriváty azabicyklo[2.2.2]oktánu a/alebo azabicyklo[2.2.1]heptánu spiránovo viazané na päťčlenné kruhy, ktoré majú muskarínový účinok a ktoré sú indikované v liečbe chorôb spôsobených deficienciou centrálnej cholinergnej funkcie. Európska patentová prihláška EP 337 547 (Merck, Shape a Dohme) uvádza azabicyklické zlúčeniny spiránovo viazané na päťčlenné kruhy, ktoré sú antagonistami 5-HT3 receptorov a ktoré sú indikované okrem iného na liečbu schizofrénie, nausey, migrény a Alzheimerovej choroby.
Podstata vynálezu
Autori vynálezu teraz identifikovali novú skupinu spiro-azabicyklických zlúčenín, ktoré majú vhodné farmakologické vlastnosti.
Tento vynález poskytuje spiro-azabicyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a
A znamená 1 alebo 2, a jej farmaceutický vhodné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R znamená vodík.
Druhým aspektom vynálezu je spôsob výroby spiroazabicyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí, ktorý zahrnuje (a) cyklizáciu spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
H-C-0 (II), v ktorom n je definované, pričom vzniká spiro-azabicyklická zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená vodík, (b) prípravu spiro-azabicyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), v ktorom n a R sú definované, s karbonyl-donátorovou zlúčeninou, alebo (c) prípravu spiro-azabicyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R znamená metyl, alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej R znamená vodík, (d) prípravu jedného enantioméru spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) štiepením tohto enantioméru zo zmesi enantiomérov, a kde sa to požaduje alebo je to potrebné, prevedenie vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej kyslej adičnej soli na farmaceutický vhodnú kyslú adičnú soľ alebo naopak.
Pri príprave (a) sa reakcia uskutočňuje zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v polárnom protickom rozpúšťadle, akým je napríklad voda.
V príprave (b) príklady karbonyl-donátorových zlúčenín zahŕňajú karbonyldiimidazol, karbonyldichlorid (fosgén) a trifogén. Reakcia, pri ktorej sa kruh uzatvorí, sa uskutočňuje zahrievaním alebo refluxovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s karbonyldiimidazolom v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je THF počas 1 až 4 hodín alebo až ukončenia reakcie. Alternatívne je možné prebublávať fosgén roztokom obsahujúcim zlúčeninu všeobecného vzorca (III) v organickom rozpúšťadle, ako je THF alebo toluén pri zvýšenej teplote počas 1 až 4 hodín alebo až do ukončenia reakcie.
Pri príprave (c) sa reakcia uskutočňuje pri podmienkach v odbore dobre známych, napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, so silnou zásadou a následne s metylhalidom, napríklad metyljodidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť Curtiovým odbúraním zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
v ktorom n je definované.
Typické reakčné podmienky pre Curtiovo odbúranie sú diskutované v práci J. Marche „Advanced Organic Chemistry“ (1985), 3. vydanie, str. 984 - 985, ale podľa názoru autorov vynálezu je výhodné reakciu uskutočniť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) vo vodnom prostredí s dusitanom sodným a zahrievaním pri asi 85 °C počas približne 1 hodiny. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa neizoluje a pokračuje sa cyklizačnou reakciou opísanou v príprave (a) priamo in situ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom n je definované a R' je alkylskupina alebo arylskupina, s bezvodým hydrazínom.
Reakcia sa môže uskutočňovať v polárnom protickom rozpúšťadle pri laboratórnej teplote počas 4 až 12 hodín. Výhodné je, aby R' znamenal alkyl, zvyčajne metyl, etyl alebo t-butyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
X o (vi), v ktorom n je definované, s esterom kyseliny octovej v prítomnosti n-butyllítia. Ester kyseliny octovej (napríklad t-butylester alebo etylester) sa najskôr spracuje pri teplote -78 °C s n-butyllítiom a reakcia sa ďalej uskutočňuje po prídavku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) pri zahrievaní na laboratórnu teplotu. Produkt sa získa po prídavku vody.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú buď známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) (VII), v ktorom n je definované, s amoniakom alebo metylamínom.
Táto reakcia sa môže uskutočniť pri štandardných podmienkach, napríklad spojením reagujúcich látok v polárnom protickom rozpúšťadle pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny vzorca (III) sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s trimetylsilylkyanidom (Me3SiCN) a následnou redukciou napríklad lítiumalumíniunhydridom alebo Raneyovým niklom. Reakčné podmienky sú pracovníkom v odbore známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (VI) s použitím reagencií dobre známych v odbore prípravy oxiránov z ketónov (pozri napríklad reakcie uvádzané v práci J. Marche, „Advanced Organic Chemistry“ (1985), 3. vydanie, str. 1161. Autori vynálezu zistili, že vhodným činidlom je trimetylsulfoxóniumjodid a reakcia sa môže uskutočniť v DMSO pri teplote v rozmedzí medzi teplotou prostredia a a 80 °C počas dvoch hodín alebo až do ukončenia reakcie.
Kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré možno uviesť, zahŕňajú soli minerálnych kyselín, napríklad soli chlorovodíka alebo bromovodíka, a soli vzniknuté s organickými kyselinami, ako sú mravčan, octan, malát, benzoát a fumarát.
Kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť reakciou voľnej zásady alebo jej soli, enantioméru alebo jeho chráneného derivátu, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi príslušnej kyseliny. Reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je táto soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom sa rozpúšťa, napríklad vo vode, dioxáne, etanole, tetrahydrofuráne alebo dietylétere, alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré sa môžu odstrániť vo vákuu alebo vymrazením. Môže to byť i výmenná reakcia alebo sa reakcia môže uskutočniť na ionexovej živici.
Zlúčeniny podľa vynálezu a medziprodukty sa môžu izolovať z reakčných podmienok štandardnými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existujú v tautomérnych alebo enantiomémych formách a všetky sú zahrnuté v rozsahu vynálezu. Rôzne optické izoméry sa dajú izolovať delením racemickej zmesi zlúčenín konvenčnými postupmi, napríklad fŕakčnou kryštalizáciou alebo chirálnou HPLC. Alternatívne sa môžu jednotlivé enantioméry pripraviť reakciou príslušne opticky aktívnych východiskových zložiek pri reakčných podmienkach nespôsobujúcich racemizáciu.
Zlúčeniny zahrnuté ako medziprodukty taktiež existujú v tautomémych formách a môžu sa použiť ako čistené enantioméry, racemáty alebo zmesi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú indikované ako liečivá, predovšetkým pri liečbe alebo prevencii psychotických ochorení a ochorení porúch intelektu. Príklady takýchto psychotických ochorení zahŕňajú schizofréniu, mániu a mánickú depresiu. Príklady ochorení porúch intelektu zahŕňajú Alzheimerovu chorobu, poruchy učenia, kognitívny deficit a poruchu pozornosti pri hypcraktívnych chorobách. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť ako analgetiká a pri liečbe alebo prevencii Parkinsonovej a Huntingtovej choroby, pri neurodegeneratlvnych chorobách so stratou synapsie, Tourettovom syndróme, depresívnych stavoch a stavoch úzkosti. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej indikované na liečbu alebo prevenciu jej syndrómu a pri odvykaní od fajčenia.
Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina podľa vynálezu určená ako liečivo, predovšetkým na liečbu alebo prevenciu uvedených chorôb.
Na uvedené použitie je podávaná dávka liečiva samozrejme rôzna, v závislosti od druhu zlúčeniny, spôsobu podania a požadovanej liečby. Ale vo všeobecnosti sa dajú dosiahnuť uspokojivé výsledky pri podávaní zlúčenín podľa vynálezu v denných dávkach od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg telesnej hmotnosti, výhodne podávaných v rozdelených dávkach 1 až 4-krát denne alebo v protrahovaných liekových formách. U ľudí je celková denná dávka v rozmedzí od 5 mg do 1400 mg, výhodnejšie od 10 mg do 100 mg a kde dávkové jednotky vhodné na orálne použitie obsahujú od 2 mg do 1400 mg zlúčeniny zmiešanej s pev
SK 282366 Β6 ným alebo tekutým farmaceutickým riedidlom alebo nosičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli sa môžu použiť samotné alebo vo forme vhodných liečivých prípravkov na enterálne alebo parenterálne použitie. Ďalším aspektom tohto vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci menej ako 80 % a výhodnejšie menej ako 50 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
Príklady riedidiel a nosičov sú:
pre tablety a dražé: laktóza, škrob, mastenec, kyselina stearová, pre tobolky: kyselina vínna alebo laktóza, pre injekčné prípravky: voda, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje, pre čapíky: prírodné alebo stužené oleje alebo vosky.
Je tiež poskytnutý spôsob výroby týchto farmaceutických prípravkov, ktorý zahŕňa miešanie zložiek.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu niektorej z uvedených chorôb alebo stavov, pričom sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých R znamená vodík, sú nové a sú vhodné ako medziprodukty. Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (IV) alebo jej soľ. Taktiež sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých R znamená vodík, alebo ich soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú agonistami nikotínových receptorov acetylcholínu. Bez teoretického obmedzenia sa predpokladá, že agonisty a7 nAChR (nikotínový receptor acetylcholínu) subtypu by mali byť vhodné pri liečbe alebo prevencii psychotických chorôb a chorôb porúch intelektu a mať výhody proti zlúčeninám, ktoré sú alebo tiež sú agonistami al nAChR subtypu, preto sú zlúčeniny selektívne na al nAChR subtyp výhodné.
Farmakologická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa dá stanoviť uvedenými testami.
Test A
Stanovenie afinity na al nAChR subtyp
Naviazanie 125I-a-Bungarotoxinu na hippokambálne membrány krysy
Hippokampy krysy sa homogenizovali v 20 objemoch studeného homogenizačného tlmivého roztoku (HB: koncentrácia zložiek (mM): tris(hydroxymety1)aminometán 50; MgCl2 1; NaCl 120; KC1 5; pH 7,4). Homogenát sa odstreďoval počas 5 minút pri 1000 g, supematant sa uschoval a peleta sa reextrahovala. Spojené supematanty sa odstreďovali počas 20 minút pri 12 000 g, premyli a resuspendovali v HB. Membrány (30 - 80 pg) sa inkubovali s 5 nM [125I] α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (hovädzí sérový albumín), skúšaným liečivom, a buď 2 mM CaCl2 alebo 0,5 mM EGTA [etylénglykol-bis(P-aminoetyléter)] počas 2 hodín pri teplote 21 °C, potom sa prefiltrovali a premyli 4-krát cez Whatmanov filter zo sklenených vlákien (hrúbka C) s použitím vhodného zariadenia (Brandel celí harvester). Filtre bolo potrebné vopred spracovať s 1 % BSA/0,01 % PEI (polyetylénimín) vo vode, počas 3 hodín na dosiahnutie nízkeho slepého pokusu (0,07 % celkového počtu za minútu). Nešpecifické naviazanie bolo opísané pri 100 μΜ(-)-nikotínu a špecifické bolo zvyčajne 75 %.
Test B
Stanovenie afinity na a4 nAChR subtyp
Naviazanie [3H]-(-)-nikotínu
S použitím modifikovaného postupu podľa Martino-Barrowsa a Kellara (Mol. Pharm. 31, str. 167 - 174 (1987)), sa krysie mozgy (cortex a hippokampus) homogenizovali tak ako v prípade stanovenia naviazania [l25I]a-BTX, odstreďovali počas 20 minút pri 12 000 g, dvakrát premyli a potom resuspendovali v HB obsahujúcom 100 μΜ diizopropylfluorofosforečnanu. Po 20 minútach pri teplote 4 °C sa membrány (cca 0,5 mg) inkubovali s 3 nM [3H]-(-)-nikotínu, skúšaným liečivom, 1 μΜ atropínu, a buď 2 mM CaCl2 alebo 0,5 mM EGTA počas 1 hodiny pri teplote 4 °C a potom sa prefiltrovali cez Whatmanov filter zo sklenených vlákien (hrúbka C) (vopred spracovaný 1 hodinu s 0,5 % PEI) s použitím vhodného zariadenia (Brandel celí harvester). Nešpecifické naviazanie bolo opísané pri 100 μΜ karbacholu, špecifické naviazanie bolo zvyčajne 84 %.
Analýza údajov pre testy A a B
Hodnoty IC50 a pseudo Hillove koeficienty (nH) sa vypočítali pomocou nelineárneho programu konštrukcie krivky ALLFIT (De Lean A., Munson, P. J., Rodbard, D. (1977) Am. J. Physiol., 235, E 97 - E 102). Saturačné krivky boli prispôsobené „one site“ modelu, s použitím nelineárneho regresného programu ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J., (1987)) a získali sa hodnoty KD 1,67 nM pre 125I-a-BTX ligand a 1,70 nM pre [3H]-(-)-nikotínový ligand. Hodnoty K, sa stanovili s použitím Cheng-Prusoffej rovniCCI
Ki= [IC50]/((2 + ([ligand]/[KD]))1/n-l, kde pre nH menšiu ako 1,5 sa použila hodnota n = 1 a pre nH väčšiu alebo rovnajúcu sa 1,5 hodnota n = 2. Vzorky sa analyzovali triplicitne so zvyčajnou odchýlkou +5 %. Hodnoty K; sa stanovili na šiestich alebo viacerých koncentráciách liečiva.
V porovnaní so zlúčeninami doteraz známymi zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu v tom, že môžu byť menej toxické, môžu byť účinnejšie, pôsobiť dlhšie, mať širšie rozmedzie účinnosti, pôsobiť silnejšie, mať menej vedľajších účinkov a ľahšie sa absorbovať alebo mať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti.
Vynález je ďalej doložený nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spiro[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid (a) Butylester 2-[3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]octovej kyseliny
K roztoku diizopropylamínu (6,7 ml) v tetrahydrofiiráne (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 2,3 M BuLi (20 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 40 minút a potom sa ochladí na -78 °C. K tejto zmesi sa pridá po kvapkách roztok bu
SK 282366 Β6 tylacetátu (6,4 ml) v 10 ml tetrahydrofuránu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 15 minút. K zmesi sa potom po kvapkách pridá quinuklidin-3-ón (voľná zásada) (5,0 g) v THF (15 ml) a zmes sa nechá zahriať na teplotu 0 °C počas 1 hodiny. K tomuto roztoku sa pridá voda (100 ml) a roztok sa dvakrát extrahuje chloroformom a spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného. Výsledný roztok sa suší MgSO4, prefiltruje sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 9,53 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise, vo forme špinavobielej pevnej látky.
(b) Hydrazid 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)octovej kyseliny
K roztoku 3,5 g zlúčeniny získanej v stupni (a) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá kyselina trifluóroctová (39 ml) a zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metanole (30 ml), pridá sa 18 M H2SO4 a mieša sa cez noc. Zmes sa potom vyleje do roztoku uhličitanu sodného vo vode, extrahuje sa trikrát chloroformom, vysuší s MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu, čím sa získa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v metanole (10 ml), pridá sa hydrazín (2 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Táto zmes sa zahustí vo vákuu. Získaná pevná látka sa suspenduje v toluéne (50 ml) a zahrieva sa v zariadení so spätným chladičom vybaveným Dean-Starkovým odlučovačom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom ochladi a produkt sa odfiltruje, čím sa získa 1,82 g zlúčeniny uvedenej v podnadpise, vo forme hnedastej pevnej látky.
(c) Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ónmonohydrochlorid
K roztoku 0,91 g zlúčeniny získanej v stupni (b) vo vode (7 ml) sa pridá 12 M HC1 tak, aby vznikol roztok s pH 1. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa roztok dusitanu sodného (0,33 g) v 5 ml vody s teplotou 0 °C. Roztok sa mieša počas 20 minút pri teplote 0 °C a potom sa zahreje v priebehu ďalších 20 minút na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a zalkalizuje 50 % NaOH/H2O. Tento roztok sa nasýti NaCl a extrahuje 4-krát 20 ml chloroformu, vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metanole a zmesou sa prebubláva plynný HC1, pokým pH neklesne pod 2. K roztoku sa pridá dietyléter a biely pevný produkt sa odfiltruje za získania 0,73 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 289 - 291 °C.
'H NMR (500 MHz, DMSO): 1,7 - 1,9 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,2 - 3,35 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,95 (bs, 1H).
Príklad 2 (+)- a (-)Spiro[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1 (3,8 g) v absolútnom etanole sa pridá roztok dibenzoyl-L-vínncj kyseliny (7,474 g) v absolútnom etanole a k tejto zmesi sa pridá malý podiel etylacetátu. Pevná látka vytvorená státím po jednej hodine sa odfiltruje a filtrát sa uschová. Pevná látka sa rozpustí vo vodnom roztoku hydroxidu sodného, extrahuje 3 x 50 ml chloroformu, vysuší MgSO4, prefiltruje a vysuší vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metanole a prebubláva sa plynným HC1 až do pH menej ako 2. K roztoku sa pridá dietyléter a vytvorená biela pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 0,63 g (+)-enantioméru s teplotou topenia > 250 °C, [<x]D = +57,978 (c = 0,6570, CH3OH).
Uschovaný filtrát sa prevedie na voľnú zásadu zahustením roztoku a rozpustením zvyšku v 20% Na0H/H2O, extrakciou chloroformom, sušením MgSO4, prefíltrovaním a zahustením vo vákuu za získania 1,21 g zvyšku. Zvyšok sa rozpustí v absolútnom etanole spojí s roztokom 2,38 g dibenzoyl-D-vínnej kyseliny v absolútnom etanole. Zmes sa mieša a pridá sa malý podiel etylacetátu za tvorby bielej pevnej látky po jednohodinovom miešaní. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v 20 % NaOH/H2O, extrahuje chloroformom, vysuší MgSO4, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metanole a prebubláva sa plynný HC1 až do pH menej ako 2. K roztoku sa pridá dietyléter a výsledná biela pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 0,21 g (-)-enantioméru s teplotou topenia > 250 °C, [a]D = +57,978 (c = 0,6570, CH3OH).
Príklad 3
Spiro-[l-azabicyklo[2.2.1]heptán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] monohydrochlorid (a) Etylester 3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-yl octovej kyseliny
K ochladenému (-78 °C) roztoku diizopropylamínu (2,65 ml, 0,0203 mol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa pridá 2,5 M BuLi v hexáne (8,1 ml, 0,0203 mol) počas jednej minúty po kvapkách. Po desiatich minútach sa v priebehu jednej minúty pridá po kvapkách etylacetát (1,97 ml, 0,0203 mol). Po ďalších desiatich minútach sa pridá po kvapkách v priebehu piatich minút l-azabicyklo-[2.2.1]heptan-3-ón (1,5 g, 0,0135 mol) v tetrahydrofuráne (25 ml), pripravený postupom uvedeným v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1618 (1988). Po 25 minútach sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu. K tejto zmesi sa pridá voda (100 ml) a potom chloroform (250 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje chloroformom (100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a zahustia vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v podnadpise (1,12 g).
(b) Hydrazid 3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-yl octovej kyseliny
K roztoku produktu zo stupňa (a) (1,12 g, 0,0056 mol) v metanole (20 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá bezvodý hydrazín (1,76 ml, 0,056 mol) a zmes sa mieša cez noc. Táto zmes sa potom zahustí vo vákuu a azeotropicky dvakrát oddestiluje s toluénom (100 ml) zahrievaním pod spätným chladičom v zariadení vybavenom Dean-Starkovým odlučovačom, čím sa získa zlúčenina uvedená v podnadpise (l,llg).
(c) Spiro-[l-azabicyklo[2.2. l]heptán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] monohydrochlorid
K ochladenému (0 °C) roztoku produktu získaného v stupni (b) (1,11 g, 0,006 mol) vo vode (50 ml) upravenom na pH 1 koncentrovanou HC1 sa počas dvoch minút po kvapkách pridá vodný roztok NaNO2 (0,455 g, 0,0066 mol). Po ukončení tohto prídavku sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa zahreje na jednu hodinu na teplotu 85 °C. Táto zmes sa potom nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a zalkalizuje sa na pH 10 50 % NaOH/H2O. Zmes sa ďalej trikrát extrahuje chloroformom (150 ml), vysuší sa MgSO4, prefiltruje sa a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa spracoval rýchlou chromatografiou na silikagéli metanolom/etylacetátom (1:1). Odoberajú sa frakcie, ktoré sa potom zahustia. Zvyšok sa rozpustí v chloroforme, prefiltruje sa a zahusti vo vákuu. Tento zvyšok sa rozpustí v etylacetáte/metanole a spracuje sa nasýteným roztokom HCl/etylacetát až do pH roztoku < 6. Zahustením roztoku sa získa 120 mg zvyšku. Zvyšok sa rozpusti v horúcom metanole a vyzráža sa éterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (28 mg), s teplotou topenia > 250 °C.
'H NMR (500 MHz, DMSO): 1,95 (m, IH), 2,1 (m, IH), 3,0 (s, IH), 3,2 - 3,4 (m, 5H), 3,5 - 3,6 (m, 3H), 7,8 (s, IH), 10,6 (bs, IH).
Príklad 4
3’-Metylspiro-[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] monohydrochlorid (a) Spiro-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-oxirán
K suspenzii hydridu sodného (11,6 g 60 % olejovej disperzie sa 3x premyje hexánom: 0,35 mol) v 600 ml DMSO sa po častiach pridá 101,4 (0,35 mol) trimetylsulfóniumjodidu. Keď ustane vývin plynu, zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Potom sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá roztok chinnuklidin-3-ónu (44 g, 0,35 mol) v 200 ml THF a zmes sa zahreje na teplotu 70 °C až 80 °C na jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu, vleje sa do 1 litra ľadovej vody a vodný roztok sa extrahuje CHC13 (4 x 300 ml). Organické podiely sa premyjú H2O (3 x 500 ml), vodou nasýtenou chloridom sodným (1 x 300 ml), vysuší sa MgSO4 a roztok sa odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v podnadpise vo forme žltého oleja (37,6 g, 77 %).
(b) 3-Hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl metylaminometán
K roztoku 25 ml (0,72 mol) kondenzovaného metylamínu v 75 ml metanolu sa pridá 10,2 g (0,073 mol) produktu získaného v stupni (a) a roztok sa mieša počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku a získaný olej sa rozpustí v 75 ml CHC13 a opäť zahustí na 12,4 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
(c) 3'-Metylspiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin-2'-ón]
K roztoku produktu získaného v stupni (b) (8,0 g, 0,047 mol) v 100 ml suchého THF sa pridá 9,15 g (0,056 mol) karbonyldiimidazolu a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodin. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a zahustí vo vákuu. Zvyšný olej sa rozpustí v 200 ml CH2C12 a roztok sa premyje H2O (1 x 100 ml), vysuší MgSO4 a odparí, čím sa získa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v 50 ml zmesi metanol/izopropanol, okyslí kyselinou chlorovodíkovou v metanole, oddelí sa zrazenina, ktorá sa premyje chladným metanolom a vysuší, čím sa získa 5,6 g (51 %) látky uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 305 “C a ž 307 °C.
'H NMR (500 MHz, DMSO): 1,8 (m, 3H), 2,05 (m, IH), 2,25 (bs, IH), 2,75 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 3H), 3,25 - 3,35 (m, IH), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,7 (d, IH),
10,9 (bs, IH).
Príklad 5
V uvedenom teste A sa skúšali zlúčeniny: spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, (+)-spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, (-)-spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, spiro-[l-azabicyklo[2.2.1]heptán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] monohydrochlorid, a
3'-metylspiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] monohydrochlorid a poskytli väzbové afinity (K,) menšie ako 10 μΜ, čo znamená, že sa pri nich očakáva terapeutická aktivita.
V teste B sa testovali zlúčeniny: spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, (+)-spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, (-)-spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]heptán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón monohydrochlorid, a
3'-metylspiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] monohydrochlorid a poskytli K; hodnoty aspoň 1,6-krát väčšie, ako sú uvedené v teste A, čo znamená, že majú požadovanú selektivitu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spiro-azabicyklická zlúčenina vzorca (I) v ktorom
    R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a A znamená 1 alebo 2, a jej farmaceutický vhodné soli a enantioméry.
  2. 2. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R znamená vodík a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo jej enantiomér.
  3. 3. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho enantiomér.
  4. 4. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+)-spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho enantiomér.
  5. 5. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-spiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin]-2'-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho enantiomér.
  6. 6. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je spiro-[l-azabicyklo[2.2.1]heptán-3,5'-oxazolidin-2'-ónj alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho enantiomér.
  7. 7. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3'-metylspiro-[l-azabicyklo[2.2.2]oktán-3,5'-oxazolidin-2'-ón] alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho enantiomér.
  8. 8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje spiro-azabicyklickú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jej enantiomér, v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  9. 9. Spiro-azabicyklická zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až Ί alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej enantiomér na použitie ako liečivo.
  10. 10. Použitie spiro-azabicyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej enantioméru, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu psychotických porúch alebo porúch zhoršenia intelektu.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, kde poruchou jc schizofrénia, Alzheimerova choroba, deficit učenia alebo deficit pozornosti, hyperaktivitná porucha.
  12. 12. Použitie spiro-azabicyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou alebo jej enantioméru na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stavov úzkosti.
  13. 13. Spôsob prípravy spiro-azabicyklickej zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou alebo jej enantioméru vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) cyklizáciu zlúčeniny vzorca (II) vzorca (I) alebo jej kyslej adičnej soli alebo enantioméru na farmaceutický vhodnú kyslú adičnú soľ alebo enantiomér alebo naopak.
  14. 14. Zlúčenina vzorca (IV) kde n má význam definovaný v nároku 1 alebo jej soľ alebo jej enantiomér ako medziprodukt na prípravu spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa nároku 1.
  15. 15. Zlúčenina vzorca (III) (III), kde n má význam uvedený v nároku 1 a R predstavuje metyl, alebo jej soľ alebo enantiomér ako medziprodukt na prípravu spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
    (H), kde n má význam definovaný v nároku 1, pričom vzniká spiro-azabicyklická zlúčenina vzorca (I), v ktorom R predstavuje vodík, (b) prípravu spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
    Koniec dokumentu (III), v ktorom n a R majú význam definovaný v nároku 1, s karbonyl-donátorovou zlúčeninou, alebo (c) prípravu spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená metyl, alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená vodík, (d) prípravu jedného enantioméru spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) štiepením tohto enantioméru zo zmesi enantiomérov, a kde sa to požaduje alebo je to potrebné, prevedenie vzniknutej spiro-azabicyklickej zlúčeniny všeobecného
SK216-97A 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne SK282366B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417084A GB9417084D0 (en) 1994-08-24 1994-08-24 Compounds useful in therapy
GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) 1995-03-08 1995-03-08 Compounds for use in therapy
PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK21697A3 SK21697A3 (en) 1997-09-10
SK282366B6 true SK282366B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=26305509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK216-97A SK282366B6 (sk) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5902814A (sk)
EP (1) EP0777671B1 (sk)
JP (1) JP3708962B2 (sk)
KR (1) KR100366331B1 (sk)
CN (2) CN1056846C (sk)
AR (1) AR031828A2 (sk)
AT (1) ATE192157T1 (sk)
AU (1) AU690735B2 (sk)
BR (1) BR9508751A (sk)
CA (1) CA2196995C (sk)
CZ (1) CZ289512B6 (sk)
DE (1) DE69516524T2 (sk)
DK (1) DK0777671T3 (sk)
EE (1) EE03399B1 (sk)
EG (1) EG24222A (sk)
ES (1) ES2145922T3 (sk)
FI (1) FI112868B (sk)
GR (1) GR3033878T3 (sk)
HK (1) HK1010370A1 (sk)
HU (1) HUT77352A (sk)
IL (1) IL115039A (sk)
IS (1) IS1852B (sk)
MX (1) MX9701292A (sk)
NO (1) NO307707B1 (sk)
NZ (1) NZ292289A (sk)
PL (1) PL183933B1 (sk)
PT (1) PT777671E (sk)
RU (1) RU2148058C1 (sk)
SA (1) SA95160370B1 (sk)
SK (1) SK282366B6 (sk)
TR (1) TR199501053A2 (sk)
TW (1) TW397837B (sk)
UA (1) UA54375C2 (sk)
WO (1) WO1996006098A1 (sk)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP4564135B2 (ja) * 1999-07-26 2010-10-20 住友化学株式会社 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
WO2001066546A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
EP1317460A4 (en) * 2000-08-28 2005-04-20 Univ Colorado State Res Found COMPOUNDS CONTAINING OXAZOLIDINONE FRAGMENT AND USES
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005522457A (ja) * 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
ES2293086T3 (es) * 2002-12-06 2008-03-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibicion de la inflamacion usando agonistas colinergicos de union al receptor alfa 7.
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
BRPI0412382A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
JP2007530586A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ 神経性止血法
JP2008524208A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
ATE489132T1 (de) 2004-12-27 2010-12-15 The Feinstein Inst Medical Res Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch elektrische stimulation des vagus-nervs
EP1833804A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 AstraZeneca AB Aryl sulphonamide modulators
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102008015999B4 (de) 2008-03-27 2011-04-21 Novar Gmbh Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage
US9211409B2 (en) * 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA201001889A1 (ru) 2008-06-20 2011-08-30 Астразенека Аб Производные дибензотиазепина и их применение
AU2009316801C1 (en) 2008-11-18 2015-12-24 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflammatory stimulation
TR201807944T4 (tr) 2008-11-19 2018-06-21 Forum Pharmaceuticals Inc (R)-7-kloro-N-(kinüklidin-3-il)benzo[b]tiyofen-2-karboksamit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisi.
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8886339B2 (en) 2009-06-09 2014-11-11 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
CN102686595A (zh) 2009-10-28 2012-09-19 百时美施贵宝公司 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物
US8278320B2 (en) 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
EP3636314B1 (en) 2009-12-23 2021-09-08 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
EP2563796B1 (en) 2010-04-30 2015-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
WO2017127756A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US10661112B2 (en) 2016-07-25 2020-05-26 Tonal Systems, Inc. Digital strength training
US11745039B2 (en) 2016-07-25 2023-09-05 Tonal Systems, Inc. Assisted racking of digital resistance
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US10335626B2 (en) 2017-10-02 2019-07-02 Tonal Systems, Inc. Exercise machine with pancake motor
US10617903B2 (en) 2017-10-02 2020-04-14 Tonal Systems, Inc. Exercise machine differential
US10589163B2 (en) 2017-10-02 2020-03-17 Tonal Systems, Inc. Exercise machine safety enhancements
US10486015B2 (en) 2017-10-02 2019-11-26 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
US11938324B2 (en) 2020-05-21 2024-03-26 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US11285355B1 (en) 2020-06-08 2022-03-29 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11878204B2 (en) 2021-04-27 2024-01-23 Tonal Systems, Inc. First repetition detection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
CH601304A5 (sk) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL97726A (en) * 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols

Also Published As

Publication number Publication date
ATE192157T1 (de) 2000-05-15
JP3708962B2 (ja) 2005-10-19
CN1099419C (zh) 2003-01-22
UA54375C2 (uk) 2003-03-17
CN1056846C (zh) 2000-09-27
CZ39297A3 (en) 1997-12-17
BR9508751A (pt) 1997-08-12
MX9701292A (es) 1997-05-31
FI112868B (fi) 2004-01-30
NO970800L (no) 1997-02-21
ES2145922T3 (es) 2000-07-16
KR100366331B1 (ko) 2003-04-10
NO307707B1 (no) 2000-05-15
SK21697A3 (en) 1997-09-10
HUT77352A (hu) 1998-03-30
EP0777671B1 (en) 2000-04-26
NO970800D0 (no) 1997-02-21
AU690735B2 (en) 1998-04-30
AU3401895A (en) 1996-03-14
JPH10504561A (ja) 1998-05-06
PT777671E (pt) 2000-08-31
EE03399B1 (et) 2001-04-16
AR031828A2 (es) 2003-10-08
SA95160370B1 (ar) 2006-06-04
DE69516524D1 (de) 2000-05-31
DK0777671T3 (da) 2000-07-24
US6051581A (en) 2000-04-18
CZ289512B6 (cs) 2002-02-13
PL183933B1 (pl) 2002-08-30
EP0777671A1 (en) 1997-06-11
TR199501053A2 (tr) 1996-06-21
IS1852B (is) 2003-02-21
FI970762A0 (fi) 1997-02-24
US5902814A (en) 1999-05-11
RU2148058C1 (ru) 2000-04-27
CA2196995C (en) 2008-05-13
GR3033878T3 (en) 2000-11-30
IL115039A0 (en) 1995-12-08
IS4424A (is) 1997-02-03
CA2196995A1 (en) 1996-02-29
EG24222A (en) 2008-11-10
FI970762A (fi) 1997-02-24
HK1010370A1 (en) 1999-06-17
PL318760A1 (en) 1997-07-07
TW397837B (en) 2000-07-11
WO1996006098A1 (en) 1996-02-29
IL115039A (en) 2001-08-26
CN1159808A (zh) 1997-09-17
CN1284505A (zh) 2001-02-21
EE9700039A (et) 1997-08-15
NZ292289A (en) 1998-05-27
DE69516524T2 (de) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282366B6 (sk) Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
US6858613B2 (en) Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
RU2172739C2 (ru) Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения
CA2030718C (en) Tricyclic compounds
US20080153806A1 (en) Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives And Their Medical Use
US6849620B2 (en) N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
EP1438308A1 (en) N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
US20070265271A1 (en) Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives as Cholinergy Ligands
RU2338746C2 (ru) Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение
NZ553277A (en) Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090822