JP2016512441A5

JP2016512441A5 - 正常状態及び罹患状態での脳動態を特徴づけるためのシステムおよび方法

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Publication number: JP2016512441A5
Application number: JP2015556189A
Authority: JP
Filing date: 2014-01-31
Publication date: 2018-06-14
Anticipated expiration: 2034-01-31

Description

[0017] 本発明の各種態様は、正常状態および罹患状態での脳動態をモデリングする方法をであって、細胞型特異性を用いたオプトジェネティック機能的磁気共鳴画像法（ｏｆＭＲＩ）により、迷走神経刺激（ＶＮＳ）の作用機序を同定する工程と、別個の発作型を発生させ、いずれの発作型か同定するために各発作型に関してＶＮＳの有効性を評価して、各発作型に関する特有の脳波（ＥＥＧ）の特徴を同定する工程と、ＥＥＧおよび発作と同期されたｆＭＲＩにより患者におけるＥＥＧの特徴を同定する工程とを含む方法を提供する。

[0026] 本発明の各種態様は、正常状態および罹患状態での脳動態をモデリングする方法を提供し、この方法は、細胞型特異性を用いたオプトジェネティック機能的磁気共鳴画像法（ｏｆＭＲＩ）により、神経刺激の作用機序を同定する工程と、別個の発作型を発生させ、いずれの発作型か同定するために、各発作型に関して神経刺激の有効性を評価して、各発作型に関する特有の脳波（ＥＥＧ）の特徴を同定する工程と、ＥＥＧおよび発作と同期されたｏｆＭＲＩにより患者におけるＥＥＧの特徴を同定する工程とを含む。

[0089] 神経学的治療法開発のためのかかる高い影響の潜在性に起因して、本発明によるかかるアプローチは、失敗した治験に関する数億ドルを排除し、最適な治療上の標的へと本発明者らを即座に導く潜在性を有する。さらに、本発明によるかかるアプローチは、患者群を選別し、これにより各患者に対する治療法を最適化するためのＥＥＧの特徴についての知見であり得る。

[0090] ＶＮＳに関する基本的な作用機序の理解のために、また有効な成果を伴う標的集団を同定するために、本発明の各種態様は、
１）細胞型特異性を用いたげっ歯類におけるオプトジェネティックｆＭＲＩにより、ＶＮＳ作用機序を同定することと、
２）別個の発作型を発生させ、各型に関してＶＮＳの有効性を評価して、発作ＶＮＳのいずれの発作型が有効であるかを同定し、各発作型に関する特有のＥＥＧの特徴を同定することと、
３）ＥＥＧおよび発作と同期されたＭＲＩにより患者におけるＥＥＧの特徴を同定し、ＶＮＳと同期されたｆＭＲＩを行って、ＶＮＳ作用機序を確認することと
を提供する。

Claims

正常状態及び罹患状態での脳動態を特徴づける方法であって、
１又は複数の神経をオプトジェネティック刺激することにより生成された脳における罹患状態モデルの画像と、コントロールモデルの画像と、を得ることと、
前記画像に基づき、前記オプトジェネティック刺激により活性化された前記モデルのネットワークを同定することと、
を含み、
前記罹患状態モデルの画像及び前記コントロールモデルの画像が、細胞型特異性を有する機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）による画像である、
方法。
前記罹患状態モデルが、発作のモデルである、請求項１に記載の方法。
前記画像に基づき、前記神経刺激に対する脳における応答を同定することと、
別個の発作型のモデルの画像を得ることと、
前記罹患状態モデルの行動を前記コントロールモデルと比較することにより、各発作型に関して前記神経刺激の有効性を評価することと、
各異なる発作型で測定された脳波記録（ＥＥＧ）の特徴を比較することにより、各発作型に関する特有のＥＥＧの特徴を同定することと、
ＥＥＧ及び発作と同期されたｏｆＭＲＩにより、患者におけるＥＥＧの特徴を同定することと、
を含む、請求項２に記載の方法。
神経刺激の作用機序を確認するために、神経刺激と同期されたｏｆＭＲＩにより、前記モデルの画像を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記神経刺激が、迷走神経刺激（ＶＮＳ）、深部脳刺激（ＤＢＳ）及び応答性神経刺激（ＲＮＳ）のうちの１つである、請求項４に記載の方法。
オプトジェネティック刺激及びｆＭＲＩ中のＥＥＧ測定値を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記罹患状態モデルが、発作の非ヒト動物モデルである、請求項１に記載の方法。
前記発作が、背側ＣＡ１刺激、中間ＣＡ１刺激、腹側ＣＡ１刺激又は海馬台刺激の少なくとも１つから発生していた、請求項７に記載の方法。
神経刺激及び薬物設計に関して前記発作の前記非ヒト動物モデルを使用することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
正常状態及び罹患状態での脳動態を特徴づけるためのシステムであって、
患者に発作を起こさせるために、錐体ニューロンをオプトジェネティック的に刺激するための光生成部と、
複数の発作活性部位をマップ化するために、オプトジェネティック機能的磁気共鳴画像法（ｏｆＭＲＩ）を用いて、連関した脳ネットワークを通じて発作の活性をモニタリングするための画像化部と、
前記複数の発作活性部位で局所電場電位を測定するための測定部と、
前記測定された局所電場電位に基づき、前記発作に関する神経生理学的基礎を決定するための処理部と、
を含むシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が、阻害性介在ニューロン又は通路の線維の直接的な刺激を起こすことなく遂行される、請求項１０に記載のシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が、短期持続活動を発生するように２０Ｈｚ未満の周波数刺激を利用して遂行される、請求項１０に記載のシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が、短期持続活動を発生するように６〜１０Ｈｚの周波数刺激を利用して遂行される、請求項１２に記載のシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が、２０Ｈｚを超える周波数刺激を用いて遂行される、請求項１０に記載のシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が、長期持続活動を発生するように２０〜６０Ｈｚの周波数刺激を利用して遂行される、請求項１４に記載のシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が、４０Ｈｚの光刺激を用いて遂行される、請求項１５に記載のシステム。
前記オプトジェネティック的な刺激が前記錐体ニューロンに青色光及び黄色光の少なくとも１つを与えることを含む、請求項１０に記載のシステム。
青色光が、毎秒１、１０、６０又は１００サイクルで送達される、請求項１７に記載のシステム。
青色光が、脳をスキャンしながら、毎秒１、１０、６０又は１００サイクルで、毎分２０秒間で、総計６分間送達される、請求項１８に記載のシステム。
前記錐体ニューロンが、背内側、内側、腹内側及び／又は外側ＣＡ１領域にある、請求項１０に記載のシステム。
前記発作に特有の脳波記録（ＥＥＧ）の特徴を同定するためのＥＥＧ部をさらに備える、請求項１０に記載のシステム。
前記処理部が、前記特有のＥＥＧの特徴を、前記複数の発作活性部位のマップに相関させる、請求項２１に記載のシステム。
前記処理部が、前記特有のＥＥＧの特徴を、前記錐体ニューロンに相関させる、請求項２１に記載のシステム。
前記処理部が、前記複数の発作活性部位のマップに基づいて、前記発作を治療するための１又は複数の治療方法を特定する、請求項１０に記載のシステム。