CN117222645A - 对葡萄糖神经酰胺合成酶具有抑制活性的新颖的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)具有抑制活性的新颖的化合物，即具有2,3‑二氢‑1H‑茚、1,2,3,4‑四氢萘或色烷基团的化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。该化合物或其药学上可接受的盐对葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)具有抑制活性，并且通过优异的血脑屏障通透性，表现出减轻中枢神经系统以及外周神经系统中的症状的效果。因此，该化合物或其药学上可接受的盐可有效地应用于预防或治疗与GCS相关的各种疾病，如戈谢病、法布里病、泰‑萨克斯病、帕金森病等。
Description
技术领域
本发明涉及一种对葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramide synthase，GCS)具有抑制活性的新颖的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。
背景技术
溶酶体贮积症(Lysosomal storage disorders，LSDs)是由溶酶体中某些酶的遗传性缺乏或缺陷(genetic lack or deficiency)引起的代谢障碍。随着未代谢或未降解的底物积累，溶酶体贮积症在全身表现出各种病理性症状。目前，已知的溶酶体贮积症大约有50种，根据所积累的物质，大致分为粘多糖贮积症(mucopolysaccaridose)、寡糖贮积症(oligosaccharidosis)、鞘脂贮积症(sphingolipidoses)等疾病。
在这些疾病中，鞘脂贮积症是一类与鞘脂代谢相关的糖脂储存障碍，由于各种膜鞘糖脂(glycosphingolipids，GSLs)如葡萄糖神经酰胺、三己糖神经酰胺(trihexocylceramide)等的积累而表现出病状。例如，当与鞘脂代谢相关的酶如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶等不具有正常活性时，其底物(例如葡萄糖神经酰胺、三己糖神经酰胺等)积累，从而表现出各种病症，如戈谢病、法布里病等。
溶酶体贮积症有两种已知的治疗方法。第一种方法是替代或补充不足或有缺陷的代谢酶。尽管这种酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ERT)是安全且有效的，但需要定期静脉给药相关酶；其剂量应根据酶促反应进行调整；并且其成本相对较高。特别是，由于难以将酶分配至神经系统，ERT在涉及神经系统相关症状的治疗中没有表现出令人满意的疗效。此外，还存在频繁产生针对所施用(administered)的酶的自身抗体的问题。
第二种方法是底物还原疗法(substrate reduction therapy，SRT)，用于抑制积累的底物(accumulated substrates)的合成。葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)(也称为“UDP-葡萄糖：神经酰胺糖基转移酶”、“UDP-葡萄糖：N-酰基鞘氨醇D-葡萄糖基转移酶”，或“EC2.4.1.80”)，作为一种参与鞘脂代谢的酶，参与神经酰胺与葡萄糖生成葡萄糖神经酰胺的反应。所得的葡萄糖神经酰胺被转化为各种鞘糖脂(GSLs)。葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)抑制剂抑制GCS的活性，从而减少体内葡萄糖神经酰胺的产生，并防止细胞或器官中糖脂如三己糖神经酰胺、GM1和GM2等的异常积累。
因此，GCS抑制剂抑制GCS的活性以防止糖脂的积累，因此可有效地应用于治疗溶酶体贮积症，特别是糖脂贮积症，如GM1神经节苷脂贮积症、泰-萨克斯(Tay-Sachs)病、桑德霍夫(Sandhoff)病、戈谢病、法布里病、尼曼-皮克(Niemann-Pick)病(A型和B型)、异染性脑白质营养不良、克拉伯(Krabbe)病等。GCS抑制剂也可用于治疗与糖脂贮积相关的继发性疾病，如尼曼-皮克病(C型)、粘多糖贮积症和粘脂贮积症IV型(参见Chen CS,et al.,Abnormal transport along the lysosomal pathway in mucolipidosis,type IVdisease Proc Natl Acad Sci U S A.1998May26；95(11):6373-8；和Goodman LA,et al.,Ectopic dendrites occur only on cortical pyramidal cells containing elevatedGM2 ganglioside in alpha-mannosidosis,Proc Natl Acad Sci U S A.1991Dec15；88(24):11330-4)。此外，据报道，GCS抑制剂可用于治疗与糖脂积累相关的疾病，如肾肥大(例如糖尿病肾病)；高血糖症或高胰岛素血症；糖脂合成异常的癌症；由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体而引起的传染病；葡萄糖神经酰胺的合成是必需或重要的传染病；糖脂合成过多的疾病(例如动脉粥样硬化、多囊肾病和肾肥大)；与巨噬细胞的补充和活性相关的神经系统疾病和/或损伤(例如阿尔茨海默病、癫痫、中风、脊髓疾病、帕金森病等)；炎性疾病或病症(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、败血症)；以及糖尿病和肥胖症(参见WO2006/053043)。并且，GCS的过表达会干扰神经酰胺诱导的细胞凋亡(参见Liu YY,et al.,Uncoupling ceramide glycosylation by transfection of glucosylceramidesynthase antisense reverses adriamycin resistance,J Biol Chem.2000Mar10；275(10):7138-43)。因此，GCS抑制剂可通过诱导病变细胞的凋亡来治疗增殖性疾病，如癌症。
已经进行了各种研究来开发GCS抑制剂。例如，在WO 2005/068426、WO 2006/053043、WO 2008/150486、WO 2009/117150、WO 2010/014554、WO 2014/043068等中已经公开了对GCS具有抑制活性的各种化合物。
发明内容
技术问题
本发明人发现具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团(chromanemoiety)的新颖的化合物或其药学上可接受的盐不仅对葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)具有优异的抑制活性，而且表现出优异的血脑屏障通透性。因此，所述化合物或其药学上可接受的盐可有效地应用于预防或治疗与GCS相关的各种疾病，如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。
因此，本发明提供了上述具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。
解决问题的技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备所述具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
根据本发明的又一方面，提供了一种包含所述具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的又一方面，提供了一种治疗方法，其包括施用所述具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供了一种所述具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的药物中的用途。
本发明的有益效果
本发明发现，具有2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的所述衍生物或其药学上可接受的盐不仅对葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)具有优异的抑制活性，而且通过优异的血脑屏障通透性，表现出减轻在中枢神经系统以及外周神经系统中的症状的效果。因此，根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐可有效地用于预防或治疗与GCS相关的各种疾病，如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。
附图说明
图1示出了在制备1中制备的化合物的单晶X射线结构。
图2示出了在制备1中制备的化合物的堆积晶体结构，示出了沿a轴的视图。
图3示出了在制备1中制备的化合物的堆积晶体结构，示出了沿b轴的视图。
图4示出了在制备1中制备的化合物的堆积晶体结构，示出了沿c轴的视图。
具体实施方式
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的脂肪族烃基。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链脂肪族烃，如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基。
术语“羟基”是指“-OH”基团。术语“烷氧基”是指通过用烷基取代羟基中的氢原子而形成的基团。例如，C1～C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和异戊氧基。
术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘基团。
术语“环烷基”是指饱和脂肪族3至10元环，优选3至7元环，除非另有定义。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，但不限于此。
术语“芳基”是指通过从芳烃中去除一个氢原子而衍生的有机基团，包括单或多稠环系统，如5至14元取代或未取代的环以及其中多个芳基通过单键连接的形式。“芳基”包括例如苯基、萘基、联苯基、三联苯基、蒽基、茚基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、苝基、基、并四苯基、荧蒽基等，但不限于此。
术语“杂芳基”是指具有一个至三个选自氮(N)原子、氧(O)原子和硫(S)原子中的杂原子的5至12元芳族基团，包括5或6元单环杂芳基以及通过将5或6元单环杂芳基与苯环或吡啶环稠合而形成的双环杂芳基。并且，术语“杂环”是指具有一个或多个，优选一个至四个相同或不同的选自氧(O)原子、氮(N)原子和硫(S)原子中的杂原子的3至12元单环或多环，但不包含芳香环。杂芳基或杂环的非限制性实例包括氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、四氢噻吩、噻吩、咪唑烷、咪唑、吡唑烷、吡唑、吡咯嗪、噁唑烷、噁唑、异噁唑烷、异噁唑、噻唑烷、噻唑、异噻唑烷、异噻唑、二氧戊环、二硫戊环、噁二唑、噻二唑、二噻唑、四唑、噁四唑(oxatetrazole)、噻四唑(thiatetrazole)、哌啶、吡啶、嘧啶、四氢吡喃、吡喃、四氢噻喃(thiane)、噻喃、哌嗪、二嗪、吗啉、噁嗪、二噁烷、吲哚、二氢吲哚、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、单-或二-氮杂二环化合物(di-azabicycles)(如奎宁环、二氮杂双环庚烷、单氮杂双环辛烷、二氮杂螺十一烷等)、六氢吡咯并吡咯、吡咯并吡咯、吡咯并吡啶、咪唑并哒嗪、二氢苯并二噁英、二氢苯并呋喃等，但不限于此。
术语“氨基”是指“-NH2”基团。术语“烷基氨基”是指被单-或二-烷基取代的氨基。例如，C1～C6烷基氨基包括被单-或二-C1～C6烷基取代的氨基。
术语“烷硫基”是指“-SR”基团，其中R是烷基。术语“氰基”是指“-CN”。
本发明提供了一种具有2,3-二氢-1H-茚、1，2，3，4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐，其为式1的化合物或其药学可接受的盐：
<式1>
其中，
W和Q彼此独立地为-CR1R2-，
Y是一个键、-CR1’R2’-；或-O-，
R1和R2彼此独立地为氢；卤素；C1～C6烷基；具有氮、氧或硫原子的C1～C6烷基；C3～C10环烷基；3至12元杂环；或C1～C6烷氧基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3～C10环烷基，
R1’和R2’彼此独立地为氢；卤素；C1～C6烷基；具有氮、氧或硫原子的C1～C6烷基；C3～C10环烷基；3至12元杂环；或C1～C6烷氧基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3～C10环烷基，
X为氢；卤素；C1～C6烷基；被1-3个卤素取代的C1～C6烷基；具有氮、氧或硫原子的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；或被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基，
A环为6至12元芳基；5至12元杂芳基；C3～C10环烷基；或3至12元杂环，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢；氰基；卤素；C1～C6烷基；C1～C6烷氧基-C1～C6烷基；被1-3个卤素取代的C1～C6烷基；C3～C10环烷基；3至12元杂环；C1～C6烷氧基；被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基；C1～C6烷氧基-C1～C6烷氧基；吗啉基-C1～C6烷氧基；单-或二-C1～C6烷基氨基-C1～C6烷氧基；C3～C10环烷基-C1～C6烷氧基；C1～C6烷硫基；氨基；单-或二-C1～C6烷基氨基；C1～C6烷基羰基；羟基；或硝基。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，W可以是-C(CH3)2-。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以是一个键或-CH2-。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以是一个键(即Y可以与W一起形成2,3-二氢-1H-茚基团)。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以是-CH2-(即Y可以与W一起形成1,2,3,4-四氢萘基团)。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以是-O-(即Y可以与W一起形成色烷基团)。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，X可以是氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，所述A环可以是苯基或吡啶基。
在根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，R3、R4和R5可以彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基或C3～C10环烷基-C1～C6-烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，
W是-C(CH3)2-，
Q是-CH2-，
Y是一个键，
X是氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
所述A环是苯基或吡啶基，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基或C3～C10环烷基-C1～C6烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，
W是-C(CH3)2-，
Q是-CH2-，
Y是-CH2-，
X是氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
所述A环是苯基或吡啶基，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
在本发明的又一实施方案中，
W是-C(CH3)2-，
Q是-CH2-，
Y是-O-，
X是氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
所述A环是苯基或吡啶基，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
在式1的化合物或药学上可接受的盐中，优选的化合物包括选自由以下项组成的组中的化合物，包括其药学上可接受的盐：
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2，2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)-2-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-5-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-氯-3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(3-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丙基苯基)-2，2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(3-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-丁氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丙氧基苯基)-2，2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氟-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)-2-氯苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2，3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
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(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-氯-3-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丁氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2,6-三甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2,6-三甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-乙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-6-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-2,2-二甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基苯基)-6-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-6-乙氧基-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(4-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-
四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-
四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-
四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(3-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(3-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-
四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(4-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基-3,5-二甲基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-丁氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(3-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(3-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-
四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；和
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯。
在式1的化合物或药学上可接受的盐中，更优选的化合物包括选自由以下项组成的组中的化合物，包括其药学上可接受的盐：
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-
茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-
二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-
四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(4-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；和
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯。
在式1的化合物或药学上可接受的盐中，还更优选的化合物包括选自由以下项组成的组中的化合物，包括其药学上可接受的盐：
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(4-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；和
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯。
本发明的式1化合物可以是药学上可接受的盐的形式。所述盐可以是常规的酸加成盐的形式，其包括例如衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸或氢溴酸；以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、龙胆酸、富马酸、乳糖酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸(embonic acid)、天冬氨酸、谷氨酸或乙酰水杨酸。并且，盐还包括例如衍生自氨基酸的盐，所述氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸或脯氨酸。此外，盐包括例如衍生自磺酸的盐，所述磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐可以根据各种方法来制备。
例如，根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐可以通过以下的方法制备：包括将式2的化合物和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合(condensing)以获得式3的化合物；还原式3的化合物以获得式4的化合物；将式4的化合物与酸反应以获得式5的化合物；将式5的化合物与奎宁醇和二(4-硝基苯基)碳酸酯反应以获得式6的化合物；将式6的化合物与被R3、R4或R5取代的(苯基或吡啶基)-硼酸反应以获得式1的化合物；并且任选地将式1的化合物转化为其药学上可接受的盐，如以下反应方案1所示。
<反应方案1>
在反应方案1中，W、Q、X、Y、A、R3、R4和R5与上文所定义的相同。
式2化合物作为可商购或已知的化合物，可以根据文献合成。式2的化合物和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的缩合可以在路易斯酸催化剂如异丙醇钛或钛酸乙酯的存在下进行。所述缩合反应可以在60℃至120℃下，在有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中进行。
式3化合物的还原可以用还原剂如硼氢化钠进行。通过所述还原，可以以90:10至97:3的非对映异构体比例获得式4的(S)-亚磺酰胺衍生物。所述还原反应可以在-50℃至0℃下，在溶剂如四氢呋喃中进行。
式4的化合物与酸之间的反应可以得到式5的胺衍生物，其中亚磺酰基已经被去除。所述反应可以在0℃至室温下，在溶剂如乙酸乙酯或乙腈中进行。如果需要，可以通过向其中加入盐酸而以盐酸盐的形式获得式5的胺衍生物。
式5的化合物与奎宁醇/二(4-硝基苯基)碳酸酯之间的反应可以在极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中进行。所述反应可以在0℃-25℃下，在碱如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下进行。
式6的化合物与被R3、R4或R5取代的(苯基或吡啶基)-硼酸之间的反应可以根据Suzuki反应来进行。所述Suzuki反应可以使用钯催化剂来进行，所述钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(II)((Pd(OAc)2)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)等。此外，所述Suzuki反应可以在无机碱如碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)和磷酸钾(K3PO4)等的存在下进行。所述Suzuki反应可在50℃-150℃，优选80℃-120℃下，在非极性有机溶剂如甲苯或极性有机溶剂如1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中进行。包括反应时间在内的其他反应条件可以根据Suzuki反应的已知方法来确定。
将式1化合物转化为其药学上可接受的盐可以根据常规方法进行。例如，式1化合物的药学上可接受的盐可以通过在有机溶剂如二异丙醚或乙酸乙酯中向式1化合物中加入无机酸来制备；或通过将式1的化合物溶于与水混溶(water-miscible)的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或1,4-二氧六环中，然后向其中加入游离酸使其结晶来制备。
根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐对葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)具有优异的抑制活性，因此可有效地应用于预防或治疗与GCS相关的各种疾病。
因此，本发明在其范围内包括用于抑制葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)的药物组合物，其包含治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其用于预防或治疗与GCS相关的疾病，如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等，其包含治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的药物组合物可包含常规药学上可接受的载体，如稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂或调味剂。药物组合物可以配制成口服剂型，如片剂、胶囊、粉末、颗粒、混悬剂、乳剂或糖浆；或肠胃外剂型，如外用溶液、外用混悬液、外用乳剂、凝胶(如软膏)、吸入剂、雾化剂、注射剂。剂型可以是各种形式，例如用于单次给药或多次给药的剂型。
本发明的药物组合物可以包括，例如，稀释剂(例如乳糖、玉米淀粉等)；润滑剂(例如硬脂酸镁)；乳化剂；悬浮剂；稳定剂；和/或等渗剂。如果需要，所述组合物还包括甜味剂和/或调味剂。
本发明的组合物可以口服或胃肠外给药，包括吸入、静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。因此，本发明的组合物可以配制成各种形式，如片剂、胶囊、水溶液或悬浮液。在口服给药片剂的情况下，通常使用载体如乳糖、玉米淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁。在口服给药胶囊的情况下，乳糖和/或干燥的玉米淀粉可以用作稀释剂。当需要水性悬浮液用于口服给药时，活性成分可以与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果需要，可以使用某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常制备活性成分的无菌溶液，并且溶液的pH值应适当调节和缓冲。对于静脉给药，为了使制剂等渗，应控制溶质的总浓度。本发明的组合物可以是含有药学上可接受的载体的水溶液形式，例如pH水平为7.4的盐水。可以通过局部弹丸式注射(local bolus injection)将溶液注入患者的肌内血流(intramuscular blood-stream)中。
式1的化合物或其药学上可接受的盐可以以每天约0.0001mg/kg至约100mg/kg的治疗有效量施用给个体患者(subject patient)。当然，剂量可以根据患者的年龄、体重、易感性、症状或化合物的活性而改变。
本发明在其范围内包括用于抑制哺乳动物中的葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗与GCS相关的疾病，如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物中的葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与GCS相关的疾病的药物中的用途，所述疾病如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。
以下实施例和实验例仅用于说明目的，并不意在限制本发明的范围。
在以下实施例中，盐水是指饱和氯化钠水溶液。除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度(℃)为单位。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。
在以下制备和实施例(Preparations and Examples)中，对制备的化合物的分析如下：使用Bruker 400MHz光谱仪进行核磁共振(NMR)光谱分析，并以ppm为单位分析其化学位移。柱色谱法在硅胶(默克公司(Merck)，70-230目)上进行。每种起始材料都是根据文献合成或商业购买的已知化合物。在250nm硅胶板上通过薄层色谱(TLC)分析所有反应和色谱级分(chromatographic fractions)，并用紫外线或碘(I2)染色进行可视化。
制备1：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
步骤1：(S,Z)-N-(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100g，0.42mol)的甲苯(1L)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(101.4g，0.84mol)和钛酸乙酯(IV)(190.8g，0.83mol)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰水(1.5L)中，并减压过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。所得有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。(70g，产率：49％)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(br,1H),7.52(s,1H),7.47(d,1H),2.97(m,2H),1.32(s,15H)
步骤2：(S)-N-((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将步骤1中制备的(S,Z)-N-(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40g，0.12mol)溶于四氢呋喃(400mL)中，然后在-40℃下向其中缓慢加入硼氢化钠(13.3g，0.35mol)。缓慢加热反应混合物至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(500mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将得到的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。(24g，产率：60％)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,2H),7.12(d,1H),4.40(d,1H),3.49(d,1H),2.79～2.67(q,2H),1.68(s,3H),1.31(s,9H),0.96(s,3H)
步骤3：(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
将步骤2中制备的(S)-N-((R)-5-溴-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g，0.10mol)溶于乙酸乙酯(350mL)中并在0℃下向其中加入浓盐酸(35mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入水(300mL)中，然后萃取水层。用Na2CO3将水相的pH调节至8-9，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。所得有机层经硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。(20g，产率：82％)
步骤4:(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
将(S)-(+)-3-奎宁醇(12.71g，99.94mmol)和二(4-硝基苯基)碳酸酯(30.4g，99.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液在室温下搅拌8小时。在溶液中加入步骤3中制备的(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(20g，83.29mmol)和二异丙基乙胺(17.41mL，99.94mmol)，然后在室温下搅拌过夜。用水(500mL)稀释反应混合物，然后用1N盐酸溶液酸化至pH为1至2。用二异丙基醚(300mL×2)分离有机层。用氨水(1.5L)将所得水层碱化至pH约为12，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将所得残留物溶于乙酸异丙酯中，然后向其中加入正庚烷。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得固体，用正庚烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物。(28g，产率：85％)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,2H),7.09(d,1H),4.89(m,2H),4.76(m,1H),3.26(m,1H),2.90～2.66(m,7H),2.08(m,1H),1.83(m,1H),1.69(m,1H),1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.28(s,3H),0.93(s,3H)
制备2：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
步骤1：5-溴-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在0℃下，向5-溴-6-氟茚-1-酮(25g，109.15mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入氢化钠(4.98g，207.4mmol；矿物油中的60％)。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。在相同温度下，将碘甲烷(27.18mL，436.59mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加至反应混合物中。加入后，将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。(27g，产率：96％)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,1H),7.44(d,1H),2.96(s，2H),1.24(s,6H)
步骤2：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
使用步骤1中制备的5-溴-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始原料，按照与制备1中相同的步骤来制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,1H),7.00(d,1H),4.99(m,1H),4.89～4.77(m,2H)，3.29(m,1H),2.96～2.63(m，7H),2.08(m,1H),1.83(m,1H),
1.70(m,1H),1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.25(s，3H)，0.93(s，3H)
制备3：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
使用5-溴-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始原料，按照与试剂2中相同的步骤来制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.09(s,1H),4.88(m,1H),4.78(m,2H),3.29(m,1H),2.90～2.63(m,7H),2.38(s,3H),2.08(m,1H),
1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.24(s,3H),0.93(s,3H)
制备4：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-6-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
使用5-溴-6-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始原料，按照与制备2中相同的步骤来制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),6.78(s,1H),4.85～4.64(m,3H),4.10(m,2H),3.28(m,1H),2.89～2.65(m,7H),2.08(m,1H),1.83(m,1H),
1.70(m,1H),1.58(m,1H),1.46(m,3H),1.42(m,1H),1.28(s,3H),0.94(s,3H)
制备5：(S)-奎宁环-3-基((R)-6-溴-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
使用6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮作为起始原料，按照与制备2中相同的步骤来制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31～7.27(m,2H),7.17(d,1H),4.75(m,2H),4.58(m,1H),3.27(m,1H),2.97～2.71(m,7H),2.07(m,1H),1.82(m,1H),
1.66(m,3H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.03(s,3H),0.91(s,3H)
制备6：(S)-奎宁环-3-基((R)-6-溴-7-氟-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
使用6-溴-7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮作为起始原料，按照与制备2中相同的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),7.06(d,1H),4.77(m,2H),4.56(m,1H),3.25(m,1H),2.90～2.70(m,7H),2.08(m,1H),1.81(m,1H),1.68(m,3H),1.58(m,1H),1.40(m,1H),1.01(s,3H),0.89(s,3H)
实施例1.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
将制备1中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(20mg，0.051mmol)、3-乙基苯基硼酸(11.4mg，0.076mmol)、磷酸钾(32.4mg，0.153mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.9mg，10mol％)在1,4-二氧六环(1mL)和水(0.5mL)中的混合物在120℃下回流过夜。将反应混合物冷却至室温并加入水中。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/(甲醇/氨水＝1/1)＝9/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。(18mg，产率：85％)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,4H),7.31(m,1H),7.19(m,1H),4.97(m,1H),4.84(m,2H),3.31(m,1H),2.91～2.74(m 7H),2.72(m,2H),2.11(m.1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.61(m,1H),1.43(m,1H),1.30(s,3H),1.19(s,3H),0.99(s,3H)
实施例2至实施例55
根据与实施例1中相同的步骤，分别使用制备1中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和相应的取代硼酸(substituted-boronic acids)制备实施例2至实施例55的标题化合物。
实施例2.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45～7.36(m,5H),7.30(m,1H),7.22(m,
1H),4.99(m,1H),4.87～4.81(m,2H),3.29(m,1H),2.98～2.76(m,8H),2.10(m,
1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.43(m,1H),1.32(m,9H),0.99(s,3H)
实施例3.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.44(d,1H),7.38(s,1H),7.27(m,3H),4.99(d,1H),4.81(m,2H),3.31(m,1H),2.90～2.68(m,7H),2.64(m,2H),2.09(m,1H),1.95(m,1H),1.72(m,1H),1.68(m,2H),1.58(m,3H)，1.42(m,1H),1.30(s,3H),1.00(t,3H),0.98(s,3H)
实施例4.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.43(d,1H),7.39(s,1H),7.27(m,3H),4.98(d,1H),4.87～4.68(m,2H),3.31(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.63(m,2H),2.10(m,1H),1.81(m,1H),1.61(m,3H),1.59(m,1H),1.41(m,
1H),1.30(s,3H),0.98(m,6H)
实施例5.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.43(d,1H),7.40(s,1H),7.28(m,1H),7.21(d,2H),4.98(d,1H),4.88～4.66(m,2H)，3.31(m,1H)，2.90～2.74(m,7H),2.53(d，2H),2.09(m,1H)，1.91(m,1H)，1.86(m,1H),
1.71(m,1H),1.60(m,1H)，1.41(m,1H),1.30(s，3H)，0.98(s,3H),0.95(d,6H)
实施例6.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(m，2H)，7.46(m，2H)，7.39(s，1H)，7.27(m,2H)，4.98(d，1H)，4.87～4.70(m，2H)，3.30(m，1H)，2.91～2.74(m,7H),2.11(m，1H)，1.86(m，1H)，1.72(m，1H),1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.37(s,9H),1.30(s,3H),0.99(s,3H)
实施例7.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,2H),7.39(d,1H),7.36(s,1H),7.28(m,1H),6.96(d,2H),4.98(d,1H),4.87～4.68(m,2H),4.08(q,2H),3.31(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.45(m,1H),1.30(s,3H),0.98(s,3H)
实施例8.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,2H),7.39(d,1H),7.36(s,1H),7.28(m,1H),6.96(d,2H),4.97(d,1H),4.83～4.64(m,2H),3.77(d,2H),3.30(m 1H),2.90～2.74(m,7H),2.11(m,1H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.45(m,1H),1.30(s,3H),1.05(d,6H),0.98(s,3H)
实施例9.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.35(s,1H),7.26(m,1H),7.22(s,2H),4.99(d,1H)，4.86～4.65(m,2H),3.77(t,2H),3.29(m，1H),2.90～2.73(m,7H),2.34(s,6H)，2.05(m,1H)，1.87(m,3H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.43(m,1H)，1.29(s,3H),1.10(t,3H),0.98(s,3H)
实施例10.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.37(s,1H),7.27(m,1H),7.22(s,2H),4.98(d,1H),4.86～4.64(m,2H),4.22(m,1H),3.30(m,1H),2.91～2.77(m,7H),2.33(s,6H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),
1.62(m,1H),1.43(m,1H),1.34(d,6H),1.30(s,3H),0.98(s,3H)
实施例11.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.29(m,1H),7.00(d,1H),4.98(d,1H),4.84～4.67(m,2H),4.58(m,1H),3.30(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),
1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.41(d,6H),1.30(s,3H),0.98(s,3H)
实施例12.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,4H),6.78(d,1H),6.70(d,1H),4.99(m,1H),4.87～4.65(m,2H),3.85(s,3H),3.30(m,1H),2.91～2.74(m,7H),2.10(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.43(m,1H),1.30(s,3H),0.99(s,3H)
实施例13.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.78(d,1H),7.34(m,1H),7.30(s,1H),7.29(m,1H),6.84(d,1H),4.98(d,1H),4.85(d,1H),4.80～4.66(m,
1H),4.17(d,2H),3.30(m,1H),2.90～2.75(m,7H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),
1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.98(s,3H),0.66(m,2H),0.36(m,2H)
实施例14.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.44(d,1H),7.41(d,1H),7.34(s,1H),7.29(m,1H),6.98(d,1H),4.97～4.80(m,2H),4.79～4.73(m,1H),3.95(s,3H),3.30(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),
1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.97(s,3H)
实施例15.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.42～7.33(m,3H),7.29(m,
1H),6.97(d,1H),4.98～4.80(m,2H),4.78(m,1H),4.16(m,2H),3.27(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.05(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),
1.50(t,3H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.97(s,3H)
实施例16.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.41～7.33(m,3H),7.29(m,
1H),6.97(d,1H),4.99～4.80(m,2H),4.78(m,1H),4.02(m,2H),3.29(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.92(m,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m，1H)，1.42(m,1H),1.30(s,3H),1.08(t,3H),0.97(s,3H)
实施例17.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H)，7.41～7.33(m,3H)，7.29(m,
1H),6.97(d,1H),4.99～4.80(m，2H)，4.78(m，1H),4.07(m,2H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m，7H),2.05(m，1H)，1.86(m，3H),1.69(m，1H)，1.59(m，3H)，
1.41(m,1H),1.29(s,3H),1.03(t,3H),0.97(s,3H)
实施例18.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35～7.28(m，5H),7.02(m，1H),4.99～4.81(m，2H)，4.78～4.70(m，1H)，3.93(s,3H)，3.29(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(m，1H),1.84(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),
1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例19.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.30(s,1H),7.27(m,3H),6.99(t,1H),4.99～4.81(m,2H),4.72(m,1H),4.15(m,2H),3.28(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.58(m,1H),
1.49(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例20.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38～7.25(m,5H),7.00(t,1H),4.99～4.80(m,2H),4.78(m,1H),4.04(m,2H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.02(m,1H),1.88(m,3H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.29(s,3H),1.07(t,3H),0.97(s,3H)
实施例21.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H)，7.33(m，1H),7.28(m,3H),7.03(t,1H),4.99～4.80(m，2H)，4.78(m，1H),4.59(m,1H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.41(m,1H),1.40(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例22.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,2H),7.28(m,1H),7.21(s,2H),4.99～4.80(m,2H),4.78(m,1H),3.87(m,2H),3.27(m,1H),2.89～2.72(m,7H),2.34(s,6H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.57(m,1H),1.46(m,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例23.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.33(s,1H),7.29(s,1H),7.00(d,1H),4.97(m,2H),4.73(m,1H),3.96(s,3H),3.29(m,1H),2.99～2.73(m,7H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,1H),
1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.94(s,3H)
实施例24.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.41～7.33(m,3H),7.27(s,
1H),6.97(d,1H),4.99～4.81(m,2H),4.79(m,1H),4.15(q,2H),3.29(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.51(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例25.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.41～7.33(m,3H),7.27(s,
1H),6.97(d,1H),4.99～4.81(m,2H),4.79(m,1H),4.05(t,2H),3.29(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.90(m,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.09(t,3H),0.97(s,3H)
实施例26.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.41～7.33(m,3H),7.27(s,1H),6.97(d,1H),4.99～4.80(m,2H),4.78(m,1H),4.08(t,2H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.85(m,3H),1.69(m,1H),1.59(m,3H),1.41(m,1H),1.29(s,3H),1.00(t,3H),0.98(s,3H)
实施例27.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38～7.27(m,5H),7.02(m,1H),4.99～4.79(m,2H),4.73(m,1H),3.93(s,3H),3.27(m,1H),2.89～2.77(m,7H),2.08(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例28.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36～7.30(m,2H),7.26(m,3H),7.01(m,1H),4.99～4.78(m,2H),4.72(m,1H),4.15(q,2H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.60(m,1H),1.49(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例29.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,1H),7.32(s,1H),7.25(m,3H),6.99(m,1H),4.99～4.90(m,2H),4.79(m,1H),4.04(t,2H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.05(br,1H),1.85(m,3H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.09(t,3H),0.97(s,3H)
实施例30.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38～7.32(m,2H),7.27(m,3H),7.03(t,1H),4.99～4.80(m,2H),4.76(m,1H),4.59(m,1H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.40(d,6H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例31.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,2H),7.25(m,1H),7.21(s,2H),4.99～4.80(m,2H),4.79(m,1H),3.88(q,2H),3.27(m,1H),2.89～2.72(m,7H),2.34(s,6H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.41(t,3H),1.40(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例32.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,2H),7.20(d,2H),7.00(s,1H),6.84(d,1H),4.98(m,2H),4.78(m,1H),4.56(m,1H),3.26(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(br,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.40(m,1H),1.38(d,6H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例33.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),7.30(s,1H),7.27～7.21(m,4H),4.96(m,2H),4.78(m,1H),3.26(m,1H),2.88～2.72(m,H),2.69(q,2H),2.09(m,2H),1.86(br,1H),1.71(br,1H),1.59(br,1H),1.41(br,1H),1.26(s,3H),1.21(t,3H),0.98(s,3H)
实施例34.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,4H),7.25(m,1H),6.88(d,1H),4.96(m,2H),4.78(m,1H),4.56(m,1H),3.28(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.27(s,3H),2.07(br,1H),1.84(m,1H),1.68(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,
1H),1.39(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例35.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,1H),7.36(s,1H),7.28(m,1H),7.10(m,2H),6.96(m,1H),4.99～4.81(m,2H),4.79(m,1H),4.57(m,1H),3.93(s,3H),3.28(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.09(br,1H),1.95(m,1H),
1.71(m,2H),1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.39(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例36.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(m,2H),7.12(m,2H),6.77(m,2H),4.99～4.82(m,2H),4.81(m,1H),4.58(m,1H),3.29(m,1H),2.91～2.76(m,7H),2.24(s,3H),2.05(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.61(m,1H),1.41(m,
1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.99(s,3H)
实施例37.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36～7.27(m,3H),7.11(m,2H),5.00～4.89(m,2H),4.79(m,1H),4.47(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.88(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.38(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例38.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27～7.21(m,4H),7.01(s,1H),6.86(d,
1H),5.00～4.85(m,2H),4.78(m,1H),3.84(d,2H),3.28(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.89(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),
1.29(s,3H),0.99(s,3H),0.68(d,2H),0.38(d,2H)
实施例39.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.40(m,3H),7.28(m,1H),6.96(d,1H),4.99～4.81(m,2H),4.79(m,1H),3.93(d,2H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.08(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.41(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H),0.68(d,2H),0.38(d,2H)
实施例40.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,2H),7.28(m,3H),5.00～4.89(m,2H),4.79(m,1H),4.65(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(br,1H),
1.88(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.39(d,6H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例41.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.42(d,1H),7.37(s,1H),7.28(m,1H),7.04(d,2H),4.99～4.90(m,2H),4.79(m,1H),3.27(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例42.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)-2-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),6.93(m,1H),4.98(m,2H),4.79(m，1H)，3.26(m,1H),2.89～2.77(m，7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m，1H),1.59(m，1H),1.41(m，1H)，1.40(s，9H)，1.29(s,3H),0.99(s，3H)
实施例43.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27～7.21(m,4H),7.02(s,1H),6.86(m,1H),4.96(m,2H),4.79(m,1H),3.84(s,3H),3.26(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H)，1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.29(s,3H),0.96(s，3H)
实施例44.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27～7.21(m,4H),7.00(s,1H),6.84(m,1H),5.00～4.93(m,2H),4.80(m,1H),4.05(q,2H)，3.27(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(br,1H),1.89(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.44(t,3H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.99(s,3H)
实施例45.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.35(m,3H),7.27(m,2H),5.00～4.91(m,2H),4.80(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.41(s,3H),2.09(br,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例46.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,4H),7.25(m,1H),6.86(d,1H),4.98～4.90(m,2H),4.79(m,1H),4.07(q,2H),3.27(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.29(s,3H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.44(t,3H),
1.41(m,1H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例47.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-5-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,4H),7.25(m,1H),6.86(d,1H),4.98～4.91(m,2H),4.79(m,1H),3.97(t,2H),3.27(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.29(s,3H),2.09(br,1H),1.86(m,3H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,
1H),1.29(s,3H),1.08(t,3H),0.98(s,3H)
实施例48.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.36(m,3H),7.29(m,1H),7.12(d,1H),6.72～6.35(t,1H),4.99～4.90(m,1H),4.80(m,1H),3.27(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.35(s,3H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例49.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,1H),7.35(s，1H)，7.29(m，1H)，6.88(s,1H),6.83(d,1H),6.57(d，1H),5.00～4.89(m,2H),4.80(m,1H),3.27(m,1H),2.89～2.73(m，7H),2.09(br,1H)，1.84(m，1H)，1.71(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例50.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.35(s,1H),7.27(m,1H),6.89(s,1H),6.86(d,1H),6.58(m,1H),5.00～4.91(m,2H),4.79(m,1H),3.76(d,2H),3.27(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.10(m,1H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.05(d,6H),0.96(s,3H)
实施例51.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,1H),7.32(s,1H),7.29(m,1H),6.96(m,1H),6.94(s,1H),6.65(m,1H)，5.00～4.95(m,2H),4.80(m,1H),4.41(q,2H),3.28(m,1H),2.88～2.74(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例52.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-氯-3-异丙氧基苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,2H),7.33(s,1H),7.28(m,1H),7.12(s,1H),7.06(m,1H),4.99～4.81(m,2H),4.80(m,1H),4.65(m,1H),3.28(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.08(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.42(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例53.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,1H),7.35(s,1H),7.29(m,1H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.86(s,1H),5.00～4.94(m,2H),4.80(m,1H),3.75(d,2H),3.27(m,1H),2.88～2.73(m,7H),2.10(m,2H),1.84(m,1H),1.68(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.05(d,6H),0.97(s,3H)
实施例54.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),7.35(s,1H),7.29(m,1H),7.12(s,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),5.00～4.90(m,2H),4.80(m,1H),4.59(m,1H),3.27(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.09(br,1H)1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.36(d,6H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例55.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,2H),7.29～7.24(m,2H),7.19～7.17(m,2H),5.02～4.95(m,2H),4.80(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.09(br,1H),1.86(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.31(s,3H),0.99(s,3H)
实施例56至实施例114
根据与实施例1中相同的步骤，分别使用制备2中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和相应的取代苯基硼酸(substituted-phenylboronic acids)制备实施例56至实施例114的标题化合物。
实施例56.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.18(d,1H),7.00(d,1H),6.97(d,2H),4.98～4.92(m,2H),4.80(m,1H),4.09(m,2H),3.29(m,1H),2.90(m,2H),2.81～2.68(m,5H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.45(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例57.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.18(d,1H),7.00(d,1H),6.97(d,2H),4.96～4.81(m,2H),4.78(m,1H),3.77(d,2H),3.28(m,1H),2.89～2.82(m,2H),2.79～2.68(m,5H),2.11(m,2H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.05(d,6H),0.97(s,3H)
实施例58.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,2H),7.28(m,2H),7.21(d,1H),7.02(d,1H),4.97～4.81(m,2H),4.78(m,1H),3.28(m,1H),2.90～2.71(m,7H),2.68(m,2H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H)，1.58(m，1H)，1.41(t,3H),1.30(s，3H),0.98(s,3H)
实施例59.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(m,2H),7.30(m,2H),7.20(d,1H),7.02(d,1H),4.99～4.81(m,2H),4.78(m,1H),3.29(m,1H),2.97(m,1H),2.92～2.68(m,7H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.58(m,1H),1.44(m，1H)，1.25(m,9H),0.97(s,3H)
实施例60.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(m,2H),7.27(m,2H),7.21(d,1H),7.02(d,1H),4.99～4.81(m,2H),4.79(m,1H),3.29(m,1H),2.88(m,2H),2.78(m,5H),2.66(m,2H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70～1.60(m,4H),1.42(m,3H),1.30(s,3H),0.97(m,6H)
实施例61.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,2H),7.27(m,2H),7.22(m,1H),7.02(d,1H),4.97(m,2H),4.79(m,1H),3.29(m,1H),2.88(m,2H),2.76(m,5H),2.63(m,2H),2.08(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.97(m,6H)
实施例62.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,2H),7.21(d,3H),7.02(d,1H),4.99～4.92(m,2H),4.79(m,1H),3.28(m,1H),2.90～2.72(m,2H),2.68(m,5H),2.53(d,2H),2.09(m,1H),1.93(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H),0.94(d,6H)
实施例63.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(m,3H),7.00(d,1H),4.99～4.90(m,2H),4.80(m,1H),3.76(s,3H),3.26(m,1H)，2.93(m,2H),2.78(m,5H),2.34(s,6H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.60(m,1H),1.43(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例64.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3，5-二甲基-4-丙氧基苯基)-6-氟-2，2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(m,3H),6.99(d,1H),4.96～4.81(m,2H),4.79(m，1H),3.76(m,2H),3.26(m,1H),2.91(m，2H),2.81～2.67(m,5H),2.33(s,6H),2.09(m,1H),1.85(m,3H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),1.10(t,3H),0.97(s,3H)
实施例65.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2，2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20～7.17(m,3H),6.99(d，1H)，4.95(m,2H),4.79(m，1H)，4.21(m，1H)，3.29(m,1H),2.92(m,2H),2.81～2.67(m,5H),2.32(s,6H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.29(d,6H),1.25(s,3H),0.97(s,3H)
实施例66.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.17(d,1H),7.01(m,2H),4.96(m,2H),4.78(m,1H),4.60(m,1H),3.29(m,1H),2.89(m,2H),2.79(m,5H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.40(d,6H),1.28(s,3H),0.97(s,3H)
实施例67.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),7.13(d,1H),7.02(d,1H),6.76(m,2H),4.97(m,2H),4.79(m,1H),3.84(s,3H),3.29(m,1H),2.80(m,2H),2.71(m,5H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.27(s,3H),0.97(s,3H)
实施例68.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.19(d,1H),7.00(d,1H),6.96(d,2H),4.99～4.81(m,2H),4.78(m,1H),4.59(m,1H),3.30(m,1H),2.89(m,2H),2.72(m,5H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.32(d,6H),1.27(s,3H),0.97(s,3H)
实施例69.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.19(d,1H),7.00(d,1H),6.98(d,2H),4.98～4.79(m,2H),4.67(m,1H),3.98(m,2H),3.28(m,1H),2.89(m,2H),2.72(m,5H),2.09(m,1H),1.83(m,3H),1.73(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.27(s,3H),1.10(t,3H),0.97(s,3H)
实施例70.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.19(d,1H),7.00(d,1H),6.97(d,2H),4.98～4.92(m,2H),4.79(m,1H),4.01(m,2H),3.27(m,1H),2.89(m,2H),2.78(m,5H),2.08(m,1H),1.85(m,3H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.56(m,2H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.99(m,6H)
实施例71.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,3H),7.22(m,2H),7.03(d,1H),5.00～4.79(m,2H),4.69(m,1H),3.30(m,1H),2.80(m,2H),2.78(m,5H),2.71(m,2H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.43(m,1H),1.30(t,3H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例72.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(3-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,3H),7.21(m,2H),7.02(d,1H),5.00～4.79(m,2H),4.78(m,1H),3.30(m,1H),2.81(m,2H),2.73(m,5H),2.63(m,2H),2.09(m,1H),1.87(m,1H),1.62(m,3H),1.58(m,1H),1.44(m,1H),1.30(s,3H),0.97(m,6H)
实施例73.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,3H),7.23(m,2H),7.03(d,1H),5.00～4.80(m,2H),4.74(m,1H),3.30(m,1H),2.97(m,1H),2.81(m,2H),2.77(m,5H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.40(m,
1H),1.30(m,9H),0.98(s,3H)
实施例74.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,2H),7.30(s,1H),7.21(d,1H),7.15(m,1H),7.02(d,1H),5.00～4.72(m,2H),4.70(m,1H),3.31(m,1H),2.90(m,2H),2.78(m,5H),2.54(d,2H),2.09(m,1H),1.91(m,1H),1.87(m,
1H),1.71(m,1H),1.61(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.99(s,3H),0.91(d,6H)
实施例75.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.22(d,1H),7.11(d,1H),7.09(m,2H),6.92(m,1H),5.00～4.86(m,2H),4.80～4.74(m,1H),3.86(s,3H),3.30(m,1H),2.85(m,2H),2.76(m,5H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,
1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例76.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),7.21(d,1H),7.10(m,1H),7.06(m,2H),6.91(m,1H),5.00～4.80(m,2H),4.79～4.70(m,1H),4.10(m,2H),3.30(m,1H),2.89(m,2H),2.76(m,5H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,
1H),1.59(m,1H),1.45(m,1H).1.40(t,3H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例77.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(3-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),7.22(d,1H),7.09～7.01(m,3H),6.89(m,1H),5.00～4.81(m,2H),4.78(m,1H),3.98(m,2H),3.29(m,1H),2.89(m,2H),2.78(m,5H),2.09(m,1H),1.84(m,3H),1.70(m,1H),1.59(m,
1H),1.41(m,1H),1.29(s,3H),1.05(t,3H),0.97(s,3H)
实施例78.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),7.22(d,1H),7.10～7.01(m,3H),6.90(m,1H),5.00～4.90(m,2H),4.79(m,1H),3.78(d,2H),3.30(m,1H),2.89(m,2H),2.76(m,5H),2.08(m,2H),1.84(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,
1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),1.05(d,6H),0.98(s,3H)
实施例79.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-丁氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),7.21(d,1H),7.10～7.01(m,3H),6.89(m,1H),5.00～4.90(m,2H),4.81～4.79(m,1H),4.03(m,2H),3.28(m,
1H),2.89(m,2H),2.76(m,5H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.78(m,2H),
1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.56(m,2H),1.48(m,1H),1.29(s,3H),0.98(m,6H)
实施例80.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,3H),7.00(d,1H),4.99～4.80(m,2H),4.78(m,1H),3.89(q,2H),3.29(m,1H),2.89(m,2H),2.75(m,5H),2.33(s,6H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.60(m,1H),1.45(m,4H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例81.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,1H),7.21(d,1H),7.09～7.01(m,3H),6.88(m,1H),5.00～4.81(m,2H),4.79(m,1H),4.60(m,1H),3.29(m,1H),2.81(m,2H),2.76(m,5H),2.08(m,1H),1.88(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,
1H),1.42(m,1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例82.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.18(d,1H),7.00(m,1H),6.96(d,2H),4.99～4.88(m,2H),4.79(m,1H),3.86(s,3H),3.29(m,1H),2.85(m,2H),2.76(m,5H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,
1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.97(s,3H)
实施例83.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,1H),7.19(m,2H).7.05(m,1H),7.01(d,1H),4.99～4.89(m,2H),4.79(m,1H),3.29(m,1H),2.89(m,2H),2.76(m,5H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.41(m,
1H),1.40(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例84.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.31～7.27(m,2H),7.18(d,
1H),7.02(d,1H),4.99～4.93(m,2H),4.80(m,1H),3.27(m,1H),2.80(m,2H),2.75(m,5H),2.41(s,3H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,
1H),1.40(m,1H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例85.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.40(d,1H),7.17(d,1H),7.00(t,2H),4.97(s,2H),4.79(m,1H),3.94(s,3H),3.28(m,1H),2.89(m,2H),2.75(m,5H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,
1H),1.28(m,3H),0.95(s,3H)
实施例86.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.17(d,1H),6.99(m,2H),4.99(m,2H),4.80(m,1H),4.13(q,2H),3.27(m,1H),2.89(m,2H),2.77(m,5H),2.08(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.50(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例87.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.17(d,1H),6.99(m,2H),4.99(m,2H),4.80(m,1H),4.05(t,2H),3.27(m,1H),2.89(m,2H),2.77(m,5H),2.08(m,1H),1.88(m,3H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.50(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.26(t,3H),0.96(s,3H)
实施例88.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.36(d,1H),7.16(d,1H),6.96(m,2H),4.97(s,2H),4.80(m,1H),4.05(t,2H),3.27(m,1H),2.89(m,2H),2.77(m,5H),2.08(m,1H),1.87(m,3H),1.70(m,1H),1.56(m,3H),1.42(m,
1H),1.28(s,3H),1.02(t,3H),0.96(s,3H)
实施例89.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),7.02(m,2H),4.99～4.89(m,2H),4.80(m,1H),3.94(s,3H),3.29(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.83(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例90.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),7.02(m,2H),4.99～4.89(m,2H),4.80(m,1H),4.14(q,2H),3.29(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.83(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.49(t,3H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例91.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(m,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.01(m,2H),4.98～4.95(m,2H),4.80(m,1H),4.05(t,2H),3.27(m,1H),2.89～2.67(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,3H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.09(t,3H),0.96(s,3H)
实施例92.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,1H),7.06(d,1H),7.00(m,2H),6.83(m,1H),4.99(s,2H),4.80(m,1H),4.56(m,1H),3.26(m,1H),2.90～2.67(m,7H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例93.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),7.20(m,3H),7.04(d,1H),4.93(m,2H),4.81(m,1H),3.26(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.70(q,2H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.27(t,3H),0.97(s,3H)
实施例94.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),7.19(m,1H),7.00(m,1H),6.88(m,1H),4.98～4.90(m,2H),4.80(m,1H),4.57(m,1H),3.27(m,1H),2.89～2.67(m,7H),2.26(s,3H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.38(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例95.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,1H),7.06(s,1H),7.00(m,2H),6.95(m,1H),4.98～4.89(m,2H),4.80(m,1H),4.58(m,1H),3.90(s,3H),2.90～2.69(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.40(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例96.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,1H),7.00(m,2H),6.80(m,1H),6.75(m,1H),4.96(m,2H),4.81(m,1H),4.57(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.67(m,7H),2.16(s,3H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例97.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氟-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,1H),7.09(m,2H),7.03(d,1H),5.00～4.90(m,2H),4.80(m,1H),4.50(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.96(s,3H)
实施例98.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,1H),7.06(d,1H),7.03(m,2H),6.87(m,1H),4.98(m,2H),4.80(m,1H),3.83(d,2H),3.27(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.98(s,3H),0.68(d,2H),0.34(d,2H)
实施例99.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-(环丙基甲氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.17(d,1H),7.20～6.96(m,2H),4.98～4.90(m,2H),4.80(m,1H),3.93(d,2H),3.28(m,1H),2.91～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H),0.68(d,2H),0.37(d,2H)
实施例100.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二氯-4-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，2H)，7.18(d，1H),7.03(m，1H)，5.00～4.91(m,2H),4.80(m,1H),4.66(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.40(d,6H),1.29(s，3H)，0.96(s,3H)
实施例101.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d，2H),7.20(d,1H),7.03(m,3H),4.96(m，2H)，4.79(m，1H)，3.28(m，1H)，2.89～2.67(m,7H),2.09(m,1H),
1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.39(s,9H),1.29(s,3H),0.95(s,3H)
实施例102.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁氧基)-2-氯苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,1H),7.12(m,1H),7.07(m,1H),6.95(m,1H),6.93(m,1H),4.98(m,2H),4.80(m,1H),3.28(m,1H),2.93～2.68(m,7H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.40(s,9H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例103.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,1H),7.07(d,1H),7.03(m,2H),6.87(m，1H),4.98(m,2H),4.80(m,1H),3.84(s,3H),3.28(m,1H),2.93～2.68(m,7H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m，1H)，1.29(s,3H),0.95(s,3H)
实施例104.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-乙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d，1H),7.07(d,1H),7.01(m,2H),6.85(m,1H)，4.98(m,2H),4.80(m,1H),4.05(q,2H),3.28(m,1H),2.89～2.68(m,7H)，2.09(m，1H),1.86(m，1H)，1.69(m，1H),1.59(m，1H),1.44(t，3H)，1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.98(s，3H)
实施例105.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m，2H),7.19(d,1H)，7.01(d，1H),6.88(d，1H)，4.95(m,2H)，4.80(m,1H)，4.08(q，2H),3.27(m,1H),2.93～2.67(m，7H)，2.27(s,3H)，2.09(m，1H)，1.84(m，1H),1.69(m,1H),1.59(m，1H)，1.45(t，3H)，1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例106.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-2,2-二甲基-5-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),7.18(d,1H),7.00(d,1H),6.86(d,1H),4.98～4.88(m,2H),4.80(m,1H),3.98(t,2H),3.27(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.28(s,3H),2.09(m,1H),1.86(m,3H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.05(t,3H),0.96(s,3H)
实施例107.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.32(d,1H),7.17(d,1H),7.13(d,1H),7.02(d,1H),6.73～6.36(t,1H),4.88～4.90(m,2H),4.80(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.34(s,3H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.95(s,3H)
实施例108.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-5-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,1H),7.02(d,1H),6.83(s,1H),6.80(d,1H),6.61(d,1H),4.99～4.90(m,2H),4.80(m,1H),4.56(m,1H),3.26(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.37(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例109.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H),7.02(d,1H),6.84(s,1H),6.83(d,1H),6.61(d,1H),4.99～4.90(m,1H),4.80(m,1H),3.73(d,2H),3.28(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),1.03(d,6H),0.97(s,3H)
实施例110.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-氟-5-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,1H),7.04(d,1H),6.92(d,1H),6.90(s,1H),6.69(m,1H),5.00～4.90(m,2H),4.80(m,1H),4.30(q,2H),3.28(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例111.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-氯-3-异丙氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.19(d,1H),7.10(s,1H),7.02(d，2H)，5.00～4.90(m,2H),4.80(m,1H),4.59(m，1H)，3.28(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.09(br,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m，1H)，1.40(d,6H),1.29(s,3H),1.02(d,6H),0.97(s,3H)
实施例112.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丁氧基苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,1H),7.07(s,1H)，7.01(d，1H)，6.94(s,1H),6.88(s,1H),5.00～4.90(m,2H),4.80(m,1H),3.75(d,2H),3.28(m,
1H),2.89～2.68(m，7H),2.09(m,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.40(d，6H)，1.29(s，3H)，0.97(s,3H)
实施例113.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d，1H)，7.06(s,1H)，7.02(d，1H)，6.93(s，1H)，6.88(s,1H),4.99～4.92(m,2H),4.80(m,1H),4.56(m,1H),3.27(m,1H),2.89～2.67(m,7H),2.09(br,1H),1.84(m,1H),1.69(m,1H),
1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.38(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例114.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.34(d,1H),7.20(m,1H),7.07～7.03(m,2H),5.00(m,2H),4.80(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.69(m,7H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H),1.43(m,1H),1.29(s,3H),0.99(s,3H)
实施例115至实施例126
根据与实施例1中相同的步骤，分别使用制备3中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和相应的取代苯基硼酸来制备实施例115至实施例126的标题化合物。
实施例115.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(m,4H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),4.97～4.80(m,2H),4.72(m,1H),3.29(m,1H),2.81(m,2H),2.73(m,5H),2.70(m,2H),2.26(s,3H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m，1H),1.59(m,
1H),1.43(m,1H),1.30(m,6H),0.98(s,3H)
实施例116.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2,6-三甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,4H)，7.13(s,1H),7.04(s,1H)，4.97～4.81(m，2H),4.79(m，1H),3.28(m，1H),2.85(m，2H),2.71(m，5H),2.62(m，2H)，2.26(s，3H)，2.09(m,1H),1.85(m，1H)，1.69(m，3H)，1.59(m,
1H),1.42(m，1H)，1.30(s，3H)，0.98(m,6H)
实施例117.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,4H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),4.94～4.79(m,2H),4.71(m,1H),3.30(m,1H),2.97(m,1H),2.81(m,2H),2.77(m,5H),2.27(s,3H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,
1H),1.42(m,1H),1.30(m,9H),0.98(s,3H)
实施例118.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,4H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),4.96～4.80(m,2H),4.70(m,1H),3.29(m,1H),2.87(m,2H),2.75(m,5H),2.66(m,2H),2.26(s,3H),2.10(m,1H),1.88～1.65(m,4H),1.59(m,1H),
1.40(m,3H),1.28(s,3H),0.99(m,6H)
实施例119.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(m,4H),7.16(s,1H),7.05(s,1H),4.97～4.79(m,2H),4.68(m,1H),3.29(m,1H),2.89(m,2H),2.77(m,5H),2.52(d,2H),2.26(s,3H),2.10(m,1H),1.91(m,1H),1.87(m,1H).1.71(m,
1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),0.98(s,3H),0.94(d,6H)
实施例120.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,2H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.93(d,2H),4.96～4.79(m,2H),4.70(m,1H),4.07(m,2H),3.28(m,1H),2.81(m,2H),2.72(m,5H),2.25(s,3H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.70(m,
1H),1.59(m,1H),1.46(t,3H),1.43(m,1H),1.28(s,3H),0.98(s,3H)
实施例121.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2,6-三甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,2H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.93(d,2H),4.96～4.80(m,2H),4.68(m,1H),3.97(m,2H),3.28(m,1H),2.88(m,2H),2.77(m,5H),2.26(s,3H),2.09(m,1H),1.84(m,3H),1.70(m,
1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.28(s,3H),1.07(t,3H),0.97(s,3H)
实施例122.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,2H),7.12(s,1H),7.03(s,1H),6.92(d,2H),4.96～4.81(m,2H),4.79(m,1H),4.60(m,1H),3.29(m,1H),2.88(m,2H),2.74(m,5H),2.26(s,3H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,
1H),1.59(m,1H),1.38(m,1H),1.27(d,6H),1.29(s,3H),0.97(s,3H)
实施例123.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,2H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.93(d,2H),4.96～4.79(m,2H),4.70(m,1H),3.29(m,1H),2.78～2.72(m,7H),2.26(s,3H),2.09(m,1H),1.86(m,1H),1.82(m,2H),1.68(m,1H),1.59(m,
1H),1.51(m,2H),1.42(m,1H),1.28(s,3H),1.01(m,6H)
实施例124.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,2H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.93(d,2H),4.96～4.80(m,2H),4.71(m,1H),3.76(d,2H),3.30(m,1H),2.85(m,2H),2.75(m,5H),2.26(s,3H),2.10(m,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.30(s,3H),1.05(d,6H),0.98(s,3H)
实施例125.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.11(m,2H),7.00～6.96(m,2H),4.96～4.80(m,2H),4.71(m,1H),4.60(m,1H),3.30(m,1H),2.85(m,2H),2.77(m,5H),2.25(s,3H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.41(d,6H),1.29(s,3H),0.98(s,3H)
实施例126.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2,6-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(m,2H),7.00(s,1H),6.76～6.69(m,2H),4.97～4.79(m,2H),4.69(m,1H),3.85(s,3H),3.28(m,1H),2.88(m,2H),2.77(m,5H),2.18(s,3H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.28(s,3H),0.97(s,3H)
实施例127至实施例138
根据与实施例1中相同的步骤，分别使用制备4中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-6-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和相应的取代苯基硼酸来制备实施例127至实施例138的标题化合物。
实施例127.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-乙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.22(d,2H),7.12(s,1H),6.85(m,1H),4.96～4.80(m,2H),4.73(m,1H),4.00(m,2H),3.28(m,1H),2.91～2.78(m,7H),2.69(m,2H),2.10(m,1H),1.87(m,1H),1.72(m,1H),
1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.35(t,3H),1.31(m,6H),0.98(s,3H)
实施例128.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.21(d,2H),7.12(s,1H),6.87(m,1H),4.96～4.80(m,2H),4.73(m,1H),4.00(m,2H),3.28(m,1H),2.91～2.69(m,7H),2.60(m,2H),2.10(m,1H),1.87(m,1H),1.69(m,3H),
1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.33(t,3H),1.30(s,3H),0.99(m,6H)
实施例129.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,2H),7.26(m,2H),7.13(s,1H),6.85(m,1H),4.96～4.80(m,2H),4.73(m,1H),4.01(m,2H),3.25(m,1H),2.91(m,1H),2.90(m,2H),2.77(m,5H),2.10(m,1H),1.86(m,1H),1.70(m,
1H),1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.37(t,3H),1.30(s,3H),1.28(d,6H)，1.00(s,3H)
实施例130.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-6-乙氧基-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.20(d,2H),7.12(s，1H),6.85(m,1H),4.96～4.81(m,2H)，4.72～4.70(m，1H),4.00(m,2H),3.30(m,1H),2.90～2.70(m,7H),2.65(m,2H),2.10(m,1H),1.86(m,1H),1.69(m,1H),
1.66(m,3H),1.39(m,3H)，1.35(t,3H),1.30(s,3H),0.98(s，3H)，0.92(t,3H)
实施例131.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.16(d,2H),7.13(s,1H)，6.85(m，1H)，4.96～4.91(m，2H),4.80(m，1H),4.00(m，2H),3.29(m，1H),2.81～2.70(m，7H),2.50(d，2H)，2.10(m,1H)，1.91(m，1H)，1.85(m,1H),
1.71(m，1H),1.59(m,1H),1.41(m,1H)，1.34(t，3H),1.29(s,3H)，0.97(s 3H),0.91(d，6H)
实施例132.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.10(s,1H),6.92(d,2H),6.83(m,1H),4.95～4.80(m,2H),4.72(m,1H),4.09(m,2H),4.00(m,2H),3.29(m,1H),2.90～2.70(m,7H),2.10(m,1H),1.86(m,1H),1.70(m,1H),
1.59(m,1H),1.46(t,3H),1.44(m,1H),1.34(t,3H),1.30(s,3H),0.98(s,3H)
实施例133.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-2,2-二甲基-5-(4-丙氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.10(s,1H),6.92(d,2H),6.83(m,1H),4.95～4.80(m,2H),4.71(m,1H),3.98(m,2H),3.95(m,2H),3.30(m,1H),2.90～2.72(m,7H),2.10(m,1H),1.88(m,1H),1.85(m,2H),
1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.43(m,1H),1.34(t,3H),1.30(s,3H),1.05(t,3H),0.98(s,3H)
实施例134.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丙氧基苯基)-2，2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.09(s,1H),6.89(d，2H),6.81(m,1H),4.92(s,2H),4.77(m,1H),4.56(m,1H),4.00(m，2H),3.29(m,
1H),2.89～2.68(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.32(d，6H)，1.29(t，3H)，1.25(s,3H),0.98(s，3H)
实施例135.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基苯基)-6-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d,2H),7.09(s,1H),6.90(d,2H),6.83(m,1H),4.90(m,2H),4.78(m,1H),4.00(m,4H),3.27(m,1H),2.89～2.69(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.79(m,2H),1.70(m,1H),
1.59(m,1H),1.51(m,2H),1.42(m,1H),1.33(t,3H),1.27(s,3H),0.99(m,6H)
实施例136.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.09(s,1H),6.91(d,2H),6.84(m,1H),4.90(m,2H),4.79(m,1H),4.00(m,2H),3.75(d,2H),3.27(m,
1H),2.88～2.69(m,7H),2.08(m,2H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.58(m,1H),
1.42(m,1H),1.33(t,3H),1.27(s,3H),1.04(d,6H),0.99(s,3H)
实施例137.(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-6-乙氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.38(d,1H),7.09(s,1H),6.96(d,1H),6.82(m,1H),4.95～4.85(m,2H),4.75(m,1H),4.60(m,1H),4.00(m,2H),3.28(m,1H),2.90～2.68(m,7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),
1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.41(d,6H),1.35(t,3H),1.27(s,3H),0.99(s,3H)
实施例138.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-乙氧基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,1H),7.04(s,1H),6.85(m,1H),6.74～6.67(m,2H),4.96～4.87(m,2H),4.80(m,1H),4.00(m,2H),3.84(s,3H),3.29(m,1H),2.90～2.70(m,7H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.60(m,1H),1.43(m,1H),1.31～1.27(m,6H),0.99(s,3H)
实施例139至实施例169
根据与实施例1中相同的步骤，分别使用制备5中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-6-溴-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯和相应的取代苯基硼酸来制备实施例139至实施例169的标题化合物。
实施例139.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.40(m,1H),7.34(m,2H),7.27(m,2H),4.82(m,2H),4.64(d,1H),3.29(m,1H),2.90～2.71(m,7H),2.68(m,2H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.74(m,3H),1.59(m,1H),1.43(m,1H),1.29(t,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例140.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.41(m,1H),7.34(m,2H),7.25(m,2H),4.81(m,2H),4.64(d,1H),3.30(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.63(m,2H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,3H),1.58(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(m,6H)
实施例141.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.40(m,1H),7.36～7.27(m,4H),4.82(m,2H),4.67(m,1H),3.30(m,1H),2.97(m,1H),2.89～2.78(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例142.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,2H),7.40(m,1H),7.34(m,2H),7.26(m,2H),4.81(m,2H),4.65(m,1H),3.28(m,1H),2.90～2.78(m,7H),2.65(m,2H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.68(m,2H),1.62(m,1H),1.38(m,3H),1.06(s,3H),0.95(m,6H)
实施例143.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.35(m,2H),7.27(m,1H),6.96(d,2H),4.83(m,2H),4.66(d,1H),4.14(m,2H),3.30(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.46(t,3H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例144.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(4-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.36(m,1H),7.32(m,1H),7.27(m,1H),6.96(d,2H),4.80(m,2H),4.66(d,1H),3.96(m,2H),3.30(m,1H),2.89～2.78(m,7H),2.10(m,1H),1.84(m,3H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.40(m,1H),1.06(m,6H),0.94(s,3H)
实施例145.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,1H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),7.28(m,1H),6.96(d,2H),4.80(m,2H),4.63(d,1H),4.00(m,2H),3.30(m,1H),2.90～2.73(m,7H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.81(m,2H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.51(m,2H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(m,6H)
实施例146.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),7.29(m,1H),6.96(d,2H),4.81(m,2H),4.66(m,1H),3.76(d,2H),3.30(m,1H),2.89～2.77(m,7H),2.09(m,2H),1.83(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.06(d,9H),0.95(s,3H)
实施例147.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,2H),7.27(m,1H),7.22(s,2H),4.81(m,2H),4.66(m,1H),3.77(s,3H),3.30(m,1H),2.88～2.74(m,7H),2.35(s,6H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.05(s,3H),0.97(s,3H)
实施例148.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,2H),7.27(m,1H),7.21(s,2H),4.83(m,2H),4.66(d,1H),3.78(m,2H),3.30(m,1H).2.90～2.74(m,7H),2.33(s,6H),2.10(m,1H),1.87(m,3H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.10(t,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)
实施例149.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H),7.30(m,2H),7.21(s,2H),4.81(m,2H),4.66(d,1H),4.21(m,1H),3.30(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.33(s,6H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.31(d,6H),1.06(s,3H),0.94(s.3H)
实施例150.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.40(d,1H),7.35(s,2H),7.29(m,1H),7.00(d,1H),4.80(m,2H),4.64(m,1H),4.59(m,1H),3.29(m,
1H),2.89～2.74(m,7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,2H),
1.41(d,6H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)
实施例151.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,3H),7.26(m,1H),6.78～6.69(m,2H),4.83(m,2H),4.66(m,1H),3.84(s,3H),3.30(m,1H),2.89～2.73(m,7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例152.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.31(m,2H),7.21(s,2H),4.81(m,2H),4.63(m,1H),3.80(m,2H),3.28(m,1H),2.87～2.78(m,7H),2.34(s,6H),2.08(m,1H),1.82(m,3H),1.71(m,3H),1.58(m,3H),1.42(m,
1H),1.05(s,3H),1.01(t,3H),0.97(s,3H)
实施例153.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,1H),7.35(m,3H),7.17(d,1H),7.11(s,1H),6.90(m,1H),4.85(m,2H),4.67(m,1H),3.87(s,3H),3.30(m,1H),2.90～2.75(m,7H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.72(m,3H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例154.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,1H),7.34(m,3H),7.15(d,1H),7.11(s,1H),6.87(m,1H),4.83(m,2H),4.65(m,1H),4.10(m,2H),3.30(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,3H),1.45(t,3H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)
实施例155.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.35(m,3H),7.14(d,1H),7.11(s,1H),6.88(m,1H),3.81(m,2H),4.68(m,1H),4.03(m,2H),3.29(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.10(m,1H),1.82(m,3H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.51(m,2H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.99(m,6H)
实施例156.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(3-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41～7.32(m,6H),7.16(m,1H),4.81(m,2H),4.65(m,1H),3.30(m,1H),2.89～2.68(m,7H),2.64(m,2H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.96(m,6H)
实施例157.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42～7.34(m,6H),7.13(d,1H),4.81(m,2H),4.62(d,1H),3.30(m,1H),2.91～2.74(m,7H),2.54(d,2H),2.10(m,1H),1.92(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H),0.92(d,6H)
实施例158.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42～7.33(m,6H),7.19(d,1H),4.81(m,2H),4.66(d,1H),3.30(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.70(m,2H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.27(t,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例159.(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-6-(3-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,1H),7.36～7.32(m,3H),7.14(d,1H),7.10(s,1H),6.87(m,1H),4.82(m,2H),4.65(m,1H),3.98(m,2H),3.30(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.10(m,1H),1.86(,3H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),1.04(t,3H),0.98(s,3H)
实施例160.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,2H),7.41(m,1H),7.34(m,2H),7.21(d,2H),4.81(m,2H),4.64(m,1H),3.30(m,1H),2.90～2.74(m,7H),2.51(d,2H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),1.88(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.91(d,6H)
实施例161.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,2H),7.32(m,1H),7.27(m,2H),7.03(t,1H),4.81(m,2H),4.64(m,1H),4.56(m,1H),3.30(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.40(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例162.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42～7.33(m,6H),7.22(d,1H),4.81(m,2H),4.66(m,1H),3.30(m,1H),2.98(m,1H),2.96～2.74(m,7H),2.10(m,1H),
1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.29(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例163.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,1H),7.35(m,3H),7.14(d,1H),7.11(s,1H),6.88(m,1H),4.82(m,2H),4.67(m,1H),3.79(d,2H),3.30(m,
1H),2.90～2.74(m,7H),2.10(m,2H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.05(d,9H),0.95(s,3H)
实施例164.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36～7.31(m,2H),7.27(m,1H),7.21(s,2H),4.81(m,2H),4.66(m,1H),3.89(m,2H),3.28(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.34(s,6H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.45(t,3H),
1.41(m,1H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)
实施例165.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,1H),7.34(s,1H),7.31(m,2H),7.14(d,1H),7.10(s,1H),6.87(d,1H),4.80(m,2H),4.67(m,1H),4.61(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.08(m,1H),1.84(m,1H),1.72(m,3H),
1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.37(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例166.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,2H),7.33(m,2H),7.28(m,1H),6.98(d,2H),4.83(m,2H),4.65(m,1H),3.86(s,3H),3.28(m,1H),2.89～2.77(m,7H),2.08(m,1H),1.80(m,1H),1.70(m 3H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例167.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.37～7.32(m,2H),7.29(m,1H),6.95(d,2H),4.81(m,2H),4.62(m,1H),4.59(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.74(m,7H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.73(m,3H),1.58(m,1H),1.41(m,1H),1.38(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例168.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,1H),7.25(m,2H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),6.82(d,1H),4.90(m,1H),4.80(m,1H),4.64(m,1H),4.55(m,1H),3.25(m,1H),2.93～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.83(m,2H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.40(m,1H),1.38(d,6H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)
实施例169.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,2H),7.27～7.21(m,4H),4.86(d,1H),4.79(m,1H),4.64(m,1H),3.26(m,1H),2.93～2.71(m,7H),2.69(q,2H),2.09(m,1H),1.83(m,2H),1.81(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.40(m,1H),1.27(t,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)
实施例170至实施例199
根据与实施例1中相同的步骤，分别使用制备6中制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-6-溴-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯和相应的取代苯基硼酸来制备实施例170至实施例199的标题化合物。
实施例170.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.28(d,2H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),4.84(m,2H),4.65(d,1H),3.28(m,1H),2.81～2.71(m,7H),2.69(m,2H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.30(t,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例171.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(4-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.24(m,2H),7.15(d,1H),7.07(d,1H),4.81(m,2H),4.64(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.63(m,2H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.68(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.05(s,3H),1.00(t,3H),0.95(s,3H)
实施例172.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.30(d,2H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),4.81(m,2H),4.63(m,1H),3.29(m,1H),2.98(m,1H),2.90～2.77(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.73(m,3H),1.63(m,1H),1.41(m,1H),1.39(d,6H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)
实施例173.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.26(d,2H),7.15(d,1H),7.07(d,1H),4.82(m,2H),4.63(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.66(m,2H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.71(m,3H),1.66(m,2H),1.59(m,
1H),1.38(m,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例174.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.22(d,2H),7.17(d,1H),7.07(d,1H),4.82(m,2H),4.61(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.52(d,2H),2.10(m,1H),1.93(m,1H),1.89(m,1H),1.70(m,3H),1.60(m,
1H),1.42(m,1H),1.05(s,3H),0.95(m,9H)
实施例175.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,2H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),6.98(d,2H),4.87(m,1H),4.79(m,1H),4.62(m,1H),3.86(s,3H),3.30(m,
1H),2.89～2.76(m,7H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),
1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s，3H)
实施例176.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基苯基)-7-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，2H)，7.13(d,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),4.85～4.79(m,2H),4.63(m,1H),4.08(m，2H),3.28(m,1H),2.89～2.76(m，7H),2.09(m，1H)，1.85(m，1H),1.71(m，3H)，1.59(m，1H)，
1.46(t,3H),1.41(m，1H)，1.06(s，3H)，0.95(s，3H)
实施例177.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2，2-二甲基-6-(4-丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),4.81(m,2H),4.60(m,1H),3.97(m,2H),3.30(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,3H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),
1.42(m,1H),1.06(s,3H),1.04(t,3H),0.95(s,3H)
实施例178.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.12(d,1H),7.05(d,1H),6.96(d,2H),4.87(m,2H),4.67(m,1H),4.00(m,2H)，3.28(m,1H),2.89～2.79(m,7H),2.09(m,1H),1.81(m,3H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),
1.50(m,2H),1.41(m,1H),1.06(s,3H)，0.99(t,3H),0.94(s,3H)
实施例179.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),4.82(m,2H),4.64(m,1H),3.76(d,2H),3.28(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.11(m,1H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.71(m,3H),
1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.06(d,9H),0.95(s,3H)
实施例180.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,2H),7.11(s,1H),7.06(d,1H),4.83(m,2H),4.64(m,1H),3.77(s,3H),3.29(m,1H),2.89～2.79(m,7H),2.34(s,6H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.42(m,
1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例181.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),4.83(m,2H),4.62(m,1H),3.78(m,2H),3.30(m,1H),2.93～2.79(m,7H),2.33(s,6H),2.10(m,1H),1.84(m,3H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.42(m,
1H),1.10(t,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例182.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),7.13(d,1H),7.06(d,1H),4.84(m,2H),4.62(m,1H),4.22(m,1H),3.28(m,1H),2.89～2.75(m,7H),2.32(s,6H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.42(m,
1H),1.34(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例183.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-丁氧基-3,5-二甲基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),7.11(d,1H),7.06(d,1H),4.83(m,2H),4.62(m,1H),3.82(m,2H),3.28(m,1H),2.89～2.75(m,7H),2.33(s,6H),2.10(m,1H),1.83(m,3H),1.71(m,3H),1.60(m,3H),1.42(m,
1H),1.06(s,3H),1.01(t,3H),0.95(s,3H)
实施例184.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H),7.16(d,1H),7.12(d,1H),7.10(s,2H),6.91(d,1H),4.84(m,2H),4.65(d,1H),3.86(s,3H),3.28(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.72(m,3H),1.60(m,1H),
1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例185.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,1H),7.16(d,1H),7.11～7.06(m,3H),6.91(d,1H),4.85(m,2H),4.64(d,1H),4.07(m,2H),3.29(m,1H),2.89～2.75(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),
1.45(m,1H),1.41(t,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例186.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-丁氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),7.17(d,1H),7.11～7.07(m,3H),6.90(m,1H),4.83(m,2H),4.66(m,1H),4.00(m,2H),3.29(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.10(m,1H),1.82(m,1H),1.79(m,2H),1.71(m,3H),
1.60(m,1H),1.52(m,2H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),1.00(t,3H),0.95(s,3H)
实施例187.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-乙基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,3H),7.21(m,1H),7.16(d,1H),7.09(d,1H),4.84(m,2H),4.66(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.72(m,2H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1h),1.42(m,
1H),1.29(t,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例188.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(3-丙基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,3H),7.15(m,2H),7.07(d,1H),4.85(m,1H),4.79(m,1H),4.63(d,1H),3.29(m,1H),2.89～2.79(m,7H),2.65(m,2H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.72(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,
1H),1.06(s,3H),0.95(m,6H)
实施例189.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丁基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,2H),7.31(s,1H),7.17(m,2H),7.07(d,1H),4.87(d,1H),4.80(m,1H),4.66(d,1H),3.30(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.53(d,2H),2.10(m,1H),1.90(m,1H),1.84(m,1H),
1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.95(m,9H)
实施例190.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,3H),7.25(m,1H),7.16(d,1H),7.09(d,1H),4.83(m,2H),4.63(d,1H),3.30(m,1H),2.98(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.10(m,1H),1.85(m,1H),1.72(m,3H),1.60(m,1H),
1.41(m,1H),1.28(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例191.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),7.16(d,1H),7.10(m,3H),6.90(m,1H),4.83(m,2H),4.65(m,1H),3.77(d,2H),3.29(m,1H),2.89～2.80(m,7H),2.11(m,2H),1.83(m,1H),1.71(m 3H),1.59(m,1H),
1.41(m,1H),1.05(m,9H),0.95(s,3H)
实施例192.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-2,2-二甲基-6-(3-丙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,1H),7.18(d,1H),7.10(m,3H),6.90(m,1H),4.83(m,2H),4.65(d,1H),3.97(m,2H),3.30(m,1H),2.89～2.71(m,7H),2.10(m,1H),1.84(m,3H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),
1.41(m,1H),1.06(m,6H),0.95(s,3H)
实施例193.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.37(m,1H),7.11(m,2H),6.99(d,1H),4.82(m,2H),4.65(m,1H),4.60(m,1H),3.30(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.42(m,1H),1.41(d,6H),1.06(s,3H),0.94(s,3H)
实施例194.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(m,1H),7.08(d,2H),6.75(m,2H),4.84(m,2H),4.66(m,1H),3.85(s,3H),3.30(m,1H),2.86～2.75(m,7H),2.09(m,1H),1.87(m,1H),1.71(m,3H),1.59(m,1H),1.42(m,1H),1.06(s,3H),0.94(s,3H)
实施例195.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),7.12(d,1H),7.05(m,1H),4.81(m,2H),4.62(m,1H),3.89(m,2H),3.30(m,1H),2.89～2.79(m,7H),2.33(s,6H),2.09(m,1H),1.82(m,1H),1.73(m,3H),1.60(m,1H),1.46(t,3H),1.41(m,1H),1.06(s,3H),0.94(s,3H)
实施例196.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,1H),7.10(d,1H),7.10(s,1H),7.07(m,2H),6.91(d,1H),4.83(m,2H),4.66(m,1H),4.60(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.76(m,7H),2.09(m,1H),1.77(m,1H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.41(m,1H),1.38(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例197.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.14(d,1H),7.06(d,1H),6.94(d,2H),4.84(m,2H),4.64(m,1H),4.59(m,1H),3.29(m,1H),2.89～2.75(m,7H),2.09(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.41(m,1H),1.38(d,6H),1.06(s,3H),0.95(s,3H)
实施例198.(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.22(m,2H),7.13(d,1H),7.09～7.00(m,2H),4.84(m,2H),4.65(m,1H),4.60(m,1H),3.30(m,1H),2.90～2.78(m,7H),2.11(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,3H),1.61(m,1H),1.42(m,1H),1.39(d,6H),1.06(s,3H),0.94(s,3H)
实施例199.(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(m,1H),7.08(m,1H),7.00(m,2H),6.82(d,1H),4.90(m,1H),4.80(m,1H),4.64(m,1H),4.55(m,1H),3.25(m,1H),2.93～2.73(m,7H),2.08(m,1H),1.83(m,2H),1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.40(m,1H),1.36(d,6H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)
实验例1：对GCS的抑制活性的评价
根据已知文献中描述的方法(Hayashi Y et al.,Asensitive and reproducibleassay to measure the activity of glucosylceramide synthase andlactosylceramide synthase using HPLC and fluorescent substrates,AnalyticalBiochemistry 345(2005)181-186)，对本发明的化合物对GCS的抑制活性的评价如下。Ibiglustat已知作为一种GCS抑制剂，被用作对照。
(1)材料
A549细胞(ATCC，CCL-185)
NBD C6-神经酰胺(NBD C6-Ceramide)(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher)，N1154)
UDP-葡萄糖(UDP-Glc)(西格玛公司(Sigma)，U4625)
氯化钾(西格玛公司(Sigma)，P9333)
UltraPureTM 0.5M EDTA(英杰公司(Invitrogen)，15575-038)
BCA蛋白检测试剂盒(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher)，23227)
Ibiglustat(上海双福生物科技有限公司(Shanghai Systeam Biochem Co.,ltd)，Genz-682452)
HEPES(西格玛公司(Sigma)，H3375)
蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物(protease/phosphatase inhibitor cocktail)
(CST，5872s)
DMEM(吉布科公司(GIBCO)，11995-065)
胎牛血清(FBS)(吉布科公司(GIBCO)，16000-044)
抗生素-抗真菌剂(100X)(吉布科公司(GIBCO)，15240-112)
200mM L-谷氨酰胺(吉布科公司(GIBCO)，25030081)
PBS(吉布科公司(GIBCO)，10010-023)
0.25％胰蛋白酶-EDTA(吉布科公司(GIBCO)，25200-056)
二甲基亚砜(西格玛公司(Sigma)，34869)
2-丙醇，HPLC级(伯迪克-杰克逊公司(Burdick&Jackson)，AH323-4)
己烷，HPLC级(伯迪克-杰克逊公司(Burdick&Jackson)，AH216-4)
氯仿(西格玛公司(Sigma)，C2432)
甲醇(默克公司(Merck)，1.06009.1011)
(2)方法
<1>细胞裂解物(cell lysate)的制备
在37℃和5％的CO2的培养箱中，在添加有10％胎牛血清(FBS)、1×抗生素-抗真菌剂和1×L-谷氨酰胺的DMEM培养基中培养A549细胞(ATCC，CCL-185)。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤附着在培养皿上的细胞后，用细胞刮刀刮去细胞，然后离心(4000rpm，3分钟，4℃)，将细胞收集在50ml管中。将细胞团块(cell pellets)悬浮在裂解缓冲液(50mM HEPES，pH为7.3，含有1×蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物)中，通过超声裂解，然后将裂解物离心(13000rpm，10分钟，4℃)。将获得的上清液用于蛋白质的定量分析。蛋白质的量用BCA蛋白质测定试剂盒测量，使用牛血清白蛋白作为标准品(standard)。
<2>GCS酶促反应
通过将以下反应物质依次添加至96深孔板中来开始酶促反应。然后，酶促反应在37℃下进行90分钟。
酶促反应混合液(总共50μL)
<3>脂质的提取
通过加入100μl氯仿/甲醇(2:1，v/v)停止酶促反应。涡旋15秒后，将每种混合物离心(4000rpm，10分钟，18℃)。将下层(50μl)转移到新的96深孔板中，并用减压浓缩器(reduced concentrator)干燥。
<4>HPLC分析
将脂质溶解在100μl的异丙醇/正己烷/H2O(55:44:1，v/v/v)中，然后转移到用于HPLC的玻璃瓶中(安捷伦，8004-HP-H/i3u)。将样品(100μl)自动上样至正相柱(IntersilSIL 150A-5，4.6x250mm，技尔科学公司(GL Sciences)，日本)上，然后用异丙醇/正己烷/H2O(55:44:1，v/v/v)以2.0ml/分钟的流速洗脱。用荧光检测器(安捷伦公司(Agilent)，1260FLD Spectra)测量其荧光，分别使用470nm和530nm作为激发波长和发射波长。
<5>数据分析
通过以下公式进行数据分析。
％面积(样品)＝面积(GlcCer)/[面积(Cer)+面积(GlcCer)]×100
％GCS活性＝[面积(样品)-面积(ibiglustat)]/[面积(DMSO)-面积(ibiglustat)]×100
使用GraphPad Prism软件(版本5.01)对获得的％GCS活性数据进行分析，以计算IC50值。结果如下表1-表3所示。
表1
| 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) |
| 1 | 0.32 | 31 | 4.1 | 61 | 0.44 |
| 2 | 0.96 | 32 | 0.192 | 62 | 0.3 |
| 3 | 0.29 | 33 | 0.97 | 63 | 2.49 |
| 4 | 0.51 | 34 | 1.31 | 64 | 3.92 |
| 5 | 0.67 | 35 | 2.22 | 65 | 5.65 |
| 6 | 0.75 | 36 | 0.13 | 66 | 1.31 |
| 7 | 0.52 | 37 | 1.94 | 67 | 0.52 |
| 8 | 0.2 | 38 | 0.05 | 68 | 0.14 |
| 9 | 3.5 | 39 | 1.03 | 69 | 0.15 |
| 10 | 4.88 | 40 | 3.21 | 70 | 0.12 |
| 11 | 3.31 | 41 | 0.9 | 71 | 0.47 |
| 12 | 0.69 | 42 | 0.3 | 72 | 1.19 |
| 13 | 0.06 | 43 | 0.42 | 73 | 1.07 |
| 14 | 3.96 | 44 | 0.17 | 74 | 1.71 |
| 15 | 3.13 | 45 | 0.61 | 75 | 0.31 |
| 16 | 283 | 46 | 2.19 | 76 | 0.64 |
| 17 | 2.63 | 47 | 1.89 | 77 | 0.31 |
| 18 | 3.19 | 48 | 1.3 | 78 | 0.7 |
| 19 | 2.1 | 49 | 0.58 | 79 | 0.34 |
| 20 | 0.36 | 50 | 0.44 | 80 | 3.51 |
| 21 | 1.34 | 51 | 0.65 | 81 | 1.1 |
| 22 | 41 | 52 | 8.27 | 82 | 0.54 |
| 23 | 3.96 | 53 | 0.67 | 83 | 0.58 |
| 24 | 3.13 | 54 | 0.59 | 84 | 0.29 |
| 25 | 2.83 | 55 | 0.63 | 85 | 0.818 |
| 26 | 2.63 | 56 | 0.27 | 86 | 0.756 |
| 27 | 3.19 | 57 | 0.08 | 87 | 0.77 |
| 28 | 2.1 | 58 | 0.25 | 88 | 0.779 |
| 29 | 0.36 | 59 | 0.28 | 89 | 0.621 |
| 30 | 1.34 | 60 | 0.13 | 90 | 0.525 |
表2
| 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) |
| 91 | 0.329 | 121 | 0.28 | 151 | 0.49 |
| 92 | 0.07 | 122 | 0.34 | 152 | 1.65 |
| 93 | 0.37 | 123 | 0.24 | 153 | 0.32 |
| 94 | 0.52 | 124 | 0.2 | 154 | 0.38 |
| 95 | 1.14 | 125 | 2.17 | 155 | 0.39 |
| 96 | 0.08 | 126 | 1.48 | 156 | 0.62 |
| 97 | 1.06 | 127 | 1.82 | 157 | 0.81 |
| 98 | 0.06 | 128 | 1.8 | 158 | 0.45 |
| 99 | 0.67 | 129 | 2.31 | 159 | 4.28 |
| 100 | 4.58 | 130 | 0.75 | 160 | 5.05 |
| 101 | 0.38 | 131 | 2.01 | 161 | 7.41 |
| 102 | 0.19 | 132 | 1.6 | 162 | 7.55 |
| 103 | 0.24 | 133 | 0.5 | 163 | 8.05 |
| 104 | 0.1 | 134 | 0.71 | 164 | 1.39 |
| 105 | 0.72 | 135 | 0.51 | 165 | 0.55 |
| 106 | 0.61 | 136 | 0.41 | 166 | 0.69 |
| 107 | 0.93 | 137 | 3.04 | 167 | 0.37 |
| 108 | 1.06 | 138 | 1.87 | 168 | 0.188 |
| 109 | 0.69 | 139 | 0.26 | 169 | 0.14 |
| 110 | 1.05 | 140 | 0.29 | 170 | 0.31 |
| 111 | 7.13 | 141 | 0.43 | 171 | 0.19 |
| 112 | 1.03 | 142 | 0.23 | 172 | 0.33 |
| 113 | 0.62 | 143 | 0.33 | 173 | 0.24 |
| 114 | 0.2 | 144 | 0.42 | 174 | 0.35 |
| 115 | 0.43 | 145 | 0.29 | 175 | 0.28 |
| 116 | 0.31 | 146 | 0.17 | 176 | 0.24 |
| 117 | 0.47 | 147 | 1.18 | 177 | 0.25 |
| 118 | 0.2 | 148 | 1.6 | 178 | 0.22 |
| 119 | 0.23 | 149 | 1.77 | 179 | 0.19 |
| 120 | 0.31 | 150 | 1.26 | 180 | 1.32 |
表3
| 实施例 | IC50(nM) |
| 181 | 1.85 |
| 182 | 3.1 |
| 183 | 1.6 |
| 184 | 0.3 |
| 185 | 0.3 |
| 186 | 0.46 |
| 187 | 0.51 |
| 188 | 0.84 |
| 189 | 1.04 |
| 190 | 0.72 |
| 191 | 0.62 |
| 192 | 0.53 |
| 193 | 0.78 |
| 194 | 0.41 |
| 195 | 1.29 |
| 196 | 0.43 |
| 197 | 0.2 |
| 198 | 0.34 |
| 199 | 0.192 |
从表1-表3的结果可以看出，本发明的化合物对GCS表现出优异的抑制活性。
实验例2：对GM1的产生的抑制活性的评价
GM1作为鞘脂代谢的终产物，在细胞膜上表达，因此其检测是容易的。此外，GM1的量表示神经酰胺向葡萄糖神经酰胺的转化。因此，根据已知文献(Dijkhuis et al.，Gangliosides do not affect ABC transporter function in human neuroblastomacells.The Journal of Lipid Research 47(2006).1187-1195)中描述的方法，本发明的化合物对GM1的产生的抑制活性评价如下。Ibiglustat已知作为一种GCS抑制剂，被用作对照。
(1)材料
Jurkat细胞，克隆E6-1(ATCC，TIB-152)
霍乱毒素B亚基(CTB)，FITC(西格玛公司(Sigma)，C1655)
Ibiglustat(上海双福生物科技有限公司，Genz-682452)
二甲基亚砜(西格玛公司(Sigma)，D2650)
固定缓冲液(BD，554655)
RPMI 1640(吉布科公司，A1049101)
胎牛血清(FBS)(吉布科公司，16000-044)
抗生素-抗真菌剂(100X)(吉布科公司，15240-112)
FACS鞘液(Sheath Fluid)(BD，342003)
在补充有10％FBS和1×抗生素-抗真菌剂的RPMI 1640培养基中培养Jurkat细胞。通过向490mL的FACS鞘液中加入10mL胎牛血清来制备洗涤溶液。通过用洗涤溶液稀释CTB-FITC母液(10mg/ml)至2μg/ml的最终浓度来制备CTB-FITC溶液。
(2)方法
用培养基(补充有10％FBS和1×抗生素-抗真菌剂的RPMI 1640培养基)制备细胞悬浮液(1×105个细胞/mL)。将细胞悬浮液(200μl)加入96孔板(20000个细胞/孔)的每个孔中，然后将化合物以每孔0.05-3000nM(3倍，11个点)的最终浓度进行处理。将每种混合物在37℃的CO2培养箱中培养72小时。1500rpm离心3分钟以去除培养基后，将细胞重悬于每孔200μl的洗涤溶液中。1500rpm离心3分钟以去除溶液后，将细胞重悬于200μl的2μg/ml的CTB-FITC溶液中。在4℃下，将获得的悬浮液孵育60分钟，同时不暴露于光下。1500rpm离心3分钟后以去除CTB-FITC溶液，用200μl的洗涤溶液洗涤细胞。洗涤过程另外重复两次。将洗涤过的板以1500rpm离心3分钟来去除洗涤溶液，然后将细胞完全重悬于200μl的固定缓冲液中。IC50由通过用GuavaTM easyCyte5HT(默克密理博公司(Merck Milipore)，0500-4005)量化FITC荧光而获得的值来确定。
通过以下公式进行数据分析。
％MFI(荧光强度中位数)＝(药物处理组的荧光值/DMSO处理组的荧光值)×100
％细胞＝(孔中的细胞浓度/DMSO处理组中的细胞浓度)×100
使用软件GraphPad Prism(版本5.01)分析％MFI和％细胞数据，以计算IC50值。结果如下表4-表6所示。
表4
| 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) |
| 1 | 4.53 | 31 | 38.07 | 61 | 10.55 |
| 2 | 3.75 | 32 | 4.23 | 62 | 3.4 |
| 3 | 1.24 | 33 | 7.3 | 63 | 20.6 |
| 4 | 3.74 | 34 | 2.3 | 64 | 11.6 |
| 5 | 4.14 | 35 | 3.3 | 65 | 8.8 |
| 6 | 9.97 | 36 | 0.7 | 66 | 5.04 |
| 7 | 13.71 | 37 | 2.2 | 67 | 5.3 |
| 8 | 1.09 | 38 | 3.2 | 68 | 1.54 |
| 9 | 22.12 | 39 | 1.1 | 69 | 1.1 |
| 10 | 10.26 | 40 | 1.6 | 70 | 0.6 |
| 11 | 23.4 | 41 | 13.6 | 71 | 12.7 |
| 12 | 5.94 | 42 | 2.6 | 72 | 15.9 |
| 13 | 4.15 | 43 | 6.4 | 73 | 10.85 |
| 14 | 48.87 | 44 | 2.3 | 74 | 19.4 |
| 15 | 40.52 | 45 | 6 | 75 | 14.83 |
| 16 | 28.72 | 46 | 11.6 | 76 | 33.4 |
| 17 | 20.64 | 47 | 7.7 | 77 | 23.7 |
| 18 | 50.7 | 48 | 13.9 | 78 | 17.6 |
| 19 | 55.98 | 49 | 9.4 | 79 | 6 |
| 20 | 18.36 | 50 | 2.2 | 80 | 51.04 |
| 21 | 20.85 | 51 | 9.1 | 81 | 18.7 |
| 22 | 38.07 | 52 | 36.7 | 82 | 20.3 |
| 23 | 48.87 | 53 | 4.1 | 83 | 10.4 |
| 24 | 40.52 | 54 | 8.6 | 84 | 17.24 |
| 25 | 28.72 | 55 | 2.2 | 85 | 66.69 |
| 26 | 20.64 | 56 | 10.7 | 86 | 45.8 |
| 27 | 50.7 | 57 | 0.99 | 87 | 36.2 |
| 28 | 55.98 | 58 | 5.74 | 88 | 21.1 |
| 29 | 18.36 | 59 | 4.3 | 89 | 43.5 |
| 30 | 20.85 | 60 | 1 | 90 | 26.35 |
表5
| 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) | 实施例 | IC50(nM) |
| 91 | 10.74 | 121 | 2.79 | 151 | 5.2 |
| 92 | 1.16 | 122 | 3.66 | 152 | 8.3 |
| 93 | 5.6 | 123 | 1.216 | 153 | 2.1 |
| 94 | 12.1 | 124 | 1.13 | 154 | 2.9 |
| 95 | 18.2 | 125 | 10.8 | 155 | 0.7 |
| 96 | 0.76 | 126 | 18 | 156 | 1.9 |
| 97 | 12.98 | 127 | 8.02 | 157 | 2.64 |
| 98 | 0.2 | 128 | 6.49 | 158 | 1.1 |
| 99 | 8.84 | 129 | 8.11 | 159 | 1.7 |
| 100 | 16.25 | 130 | 1.53 | 160 | 3 |
| 101 | 4.67 | 131 | 6.47 | 161 | 4.5 |
| 102 | 1.6 | 132 | 7.62 | 162 | 1.4 |
| 103 | 5.6 | 133 | 2.63 | 163 | 1.3 |
| 104 | 1.4 | 134 | 3.8 | 164 | 8.4 |
| 105 | 8.2 | 135 | 1.46 | 165 | 2.51 |
| 106 | 2.3 | 136 | 0.87 | 166 | 5.9 |
| 107 | 16 | 137 | 12.8 | 167 | 3.16 |
| 108 | 31.6 | 138 | 28 | 168 | 0.23 |
| 109 | 11.5 | 139 | 3.01 | 169 | 1.7 |
| 110 | 28 | 140 | 2.5 | 170 | 1.4 |
| 111 | 76.2 | 141 | 2.77 | 171 | 1.4 |
| 112 | 10.6 | 142 | 1.4 | 172 | 0.86 |
| 113 | 11.5 | 143 | 4.2 | 173 | 0.3 |
| 114 | 1.7 | 144 | 2.3 | 174 | 0.9 |
| 115 | 5.09 | 145 | 0.3 | 175 | 3.8 |
| 116 | 3.82 | 146 | 0.68 | 176 | 2.1 |
| 117 | 4.42 | 147 | 9.4 | 177 | 0.43 |
| 118 | 1.55 | 148 | 8.86 | 178 | 0.4 |
| 119 | 4.95 | 149 | 14.6 | 179 | 0.22 |
| 120 | 7.66 | 150 | 3.27 | 180 | 8 |
表6
| 实施例 | IC50(nM) |
| 181 | 1.85 |
| 182 | 3.1 |
| 183 | 1.6 |
| 184 | 0.3 |
| 185 | 0.3 |
| 186 | 0.46 |
| 187 | 0.51 |
| 188 | 0.84 |
| 189 | 1.04 |
| 190 | 0.72 |
| 191 | 0.62 |
| 192 | 0.53 |
| 193 | 0.78 |
| 194 | 0.41 |
| 195 | 1.29 |
| 196 | 0.43 |
| 197 | 0.2 |
| 198 | 0.34 |
| 199 | 0.192 |
从表4-表6的结果可以看出，本发明的化合物对GM1的产生表现出优异的抑制活性。
实验例3：通过口服给药评价血脑屏障(BBB)通透性
针对根据本发明的化合物和对照(ibigustat)，在小鼠中评价血脑屏障(BBB)通透性。将本发明的各种化合物和对照悬浮在含有0.2％吐温80的0.5％甲基纤维素中，然后以10mg/10mL/kg或30mg/10mL/kg的剂量以口服给药给小鼠。在给药4小时后，从每只小鼠的心脏采集全血，然后将全血置于肝素锂管中并立即离心以获得血浆。通过腹部腔静脉切口进行放血后，通过解剖头部取出前脑。将前脑和血浆都储存在-80℃冷冻柜中，直至分析其中的药物浓度。为了分析其中的药物浓度，将前脑浸入蒸馏水中，然后用匀浆器匀浆以获得匀浆液。用乙腈处理每份血浆和匀浆液以沉淀蛋白质，涡旋15秒，然后离心(12700rpm，10分钟，4℃)。用含有0.1％甲酸的80％的乙腈水溶液稀释获得的上清液，然后用LC-MS/MS仪器分析。LC-MS/MS分析采用反相柱，用含有0.1％甲酸和乙腈的蒸馏水作为流动相。通过质谱仪检测每种洗脱的物质以计算其药物浓度。从每个组织中的药物浓度来计算脑与血浆中的药物比值(B/P比值)，以评价血脑屏障(BBB)通透性。结果如下表7和表8所示。
[表7]
[表8]
从表7和表8的结果可以看出，本发明的化合物表现出优异的血脑屏障渗透性。
实验例4：单晶X射线衍射(SC-XRD)
为了鉴定制备1中制备的化合物，即(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的绝对构型，制备了单晶形式的制备1的化合物，然后通过SC-XRD分析其结构。
制备测试溶液，使其在30℃下在溶剂混合物(乙酸异丙酯/正己烷)中的浓度约为0.1g/mL，以筛选用于形成在制备1中制备的化合物(即(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯)的单晶的结晶条件。作为单晶的制造方法，采用了冷却结晶。最后，对以乙酸异丙酯/正己烷＝1/1为溶剂条件，经30℃至20℃冷却结晶得到的晶体进行了光学显微镜观察。使用单晶X射线衍射(SC-XRD)分析在上述条件下制备的晶体。所使用的仪器和分析条件如下表9所示。
[表9]
单晶X射线衍射(SC-XRD)分析的结果如下表10所示。此外，从SC-XRD分析结果获得的单晶X射线结构如图1所示，并且沿着a轴、b轴和c轴的堆积晶体结构(packing crystalstructure)如图2-图4所示。
表10
从表10和图1-图4的结果可以证实制备1中制备的化合物具有(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的绝对构型。
Claims (15)
1.一种式1的化合物或其药学上可接受的盐：
<式1>
其中，
W和Q彼此独立地为-CR1R2-，
Y为一个键、-CR1’R2’-；或-O-，
R1和R2彼此独立地为氢；卤素；C1～C6烷基；具有氮、氧或硫原子的C1～C6烷基；C3～C10环烷基；3至12元杂环；或C1～C6烷氧基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3～C10环烷基，
R1’和R2’彼此独立地为氢；卤素；C1～C6烷基；具有氮、氧或硫原子的C1～C6烷基；C3～C10环烷基；3至12元杂环；或C1～C6烷氧基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3～C10环烷基，
X为氢；卤素；C1～C6烷基；被1-3个卤素取代的C1～C6烷基；具有氮、氧或硫原子的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；或被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基，
A环为6至12元芳基；5至12元杂芳基；C3～C10环烷基；或3至12元杂环，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢；氰基；卤素；C1～C6烷基；C1～C6烷氧基-C1～C6烷基；被1-3个卤素取代的C1～C6烷基；C3～C10环烷基；3至12元杂环；C1～C6烷氧基；被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基；C1～C6烷氧基-C1～C6烷氧基；吗啉基-C1～C6烷氧基；单-或二-C1～C6烷基氨基-C1～C6烷氧基；C3～C10环烷基-C1～C6烷氧基；C1～C6烷硫基；氨基；单-或二-C1～C6烷基氨基；C1～C6烷基羰基；羟基；或硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-C(CH3)2-。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为一个键。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-CH2-。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-O-。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A环为苯基或吡啶基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基或C3～C10环烷基-C1～C6-烷氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W为-C(CH3)2-，
Q为-CH2-，
Y为一个键，
X为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
所述A环是苯基或吡啶基，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基或C3～C10环烷基-C1～C6烷氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W为-C(CH3)2-，
Q为-CH2-，
Y为-CH2-，
X为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
所述A环是苯基或吡啶基，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W为-C(CH3)2-，
Q为-CH2-，
Y为-O-，
X为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
所述A环是苯基或吡啶基，并且
R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组：
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-异丙基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-2,2-二甲基-5-(4-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-(叔丁基)苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丁氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3,5-二甲基-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-丁氧基-3-氯苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙氧基-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-乙基-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯；
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(S)-奎宁环-3-基((R)-7-氟-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；和
(S)-奎宁环-3-基((R)-6-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-7-氟-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯。
13.一种用于抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其用于预防或治疗戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病或帕金森病。
15.一种用于抑制哺乳动物中的葡萄糖神经酰胺合成酶的方法，其包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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