JP4167297B2

JP4167297B2 - ３−アラルキルオキシピロリジン誘導体の製造法

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Description

本発明は、下記一般式（２）；

（式中、Ｒは置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、ＨＸは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸、アミノ酸を表す。）で表される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体の製造法に関する。特に、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン、又はその酸との塩は、医薬品などの製造中間体として有用な化合物として知られている。

３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法としては、従来、以下のような方法が用いられている。
（ｉ）無水ジオキサン中の４Ｍ塩化水素をＮ−Ｂｏｃ−３−ベンジルオキシピロリジンに０℃で加え、混合物を濃縮後、トルエンに溶解し、攪拌し、シロップ状の３−ベンジルオキシピロリジンを得る（例えば、特許文献１参照）。
（ｉｉ）４−ベンジルオキシピロリジン−２−オンをＬｉＡｌＨ₄で還元し、３−ベンジルオキシピロリジンを得る（例えば、非特許文献１参照）。
（ｉｉｉ）（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ベンジルオキシピロリジンを９０％蟻酸水溶液中で０℃〜室温下に攪拌し、溶剤を減圧下に留去し、得られた残渣をＫ₂ＣＯ₃水溶液で中和する。水溶液をｎ−ブタノールで抽出後、溶剤を減圧下に除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを得る（例えば、特許文献２、非特許文献２参照）。

しかし、（ｉ）の方法で記載されているように、３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩等の３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、各種溶剤、特に炭化水素系溶剤等の非極性溶剤との親和性が適切でない為に、これらの溶剤を主溶剤とする溶剤中では、該３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は油状化し、好適に結晶化させるのが難しい。また、当該物質としては、例えば、吸湿特性など物性に関しても殆ど知られておらず、工業的規模で取り扱う上での問題点、その解決策については何ら開示されていなかった。

また、（ｉｉ）については、反応時に水素が発生する危険性を有し、且つ反応後に副生するアルミニウムを処理する際に煩雑な処理が必要となるＬｉＡｌＨ₄を反応試剤として使用しているため、商業規模で生産するに際しては、大きな課題があった。また、この方法で４−ベンジルオキシピロリジン−２−オンを還元した場合、得られる３−ヒドロキシピロリジンはラセミ体である為、目的物が光学活性３−アラルキルオキシピロリジンの場合は、適切な方法ではなかった。

また、３−アラルキルオキシピロリジンの精製法に関しては、（ｉｉｉ）の方法でカラムクロマトグラフィーによる精製法が開示されているが、好ましくない溶剤の多量使用、工程の煩雑さ、それに伴う時間の消費、製造装置の数や容量の増大、収量の低下等、商業的規模で生産を行う上で大きな問題があった。

このように、３−ベンジルオキシピロリジンをはじめとする３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に関しては、その結晶化方法、工業的に効率的な精製法、並びにその取り扱い方法のいずれも開示されていないことから、該化合物を工業的に簡便に結晶化し、且つ高純度の該化合物を取得する精製法、並びに工業的規模での適切な取り扱い方法の開発が求められていた。

さらに、本発明の原料であるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）；

（式中、Ｐはアミノ基の保護基を表し、Ｒは前記に同じ。）の製法に関しては、Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）；

（式中、Ｐは、アミノ基の保護基を表す。）から変換する方法、例えば、有機溶剤中、ＮａＨ存在下にベンジルブロミドを作用させる方法（例えば、非特許文献２）が知られている。しかしながら、この方法では、水分との接触による水素発生、発火の危険性があるＮａＨを使用していること、強い催涙性を有することから実質的に工業的規模では入手困難なベンジルブロミドが用いられていること、等の点からＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジンを工業的に製造する方法としては、必ずしも適切な方法ではなかった。
特開平１−３１１０５９ＷＯ９６０４２７４ Synlett 2004, No.10, 1763-1764 J. Med. Chem., 1999, 42, 677-690

本発明は、上記課題を鑑み、高純度の３−ベンジルオキシピロリジン等の３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を、簡便かつ効率的、極めて高い生産性で、工業的規模で製造する方法を提供することを目的とするものである。また、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の工業的規模での適切な取り扱い方法を提供することをも目的とする。さらに、原料であるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）を簡便かつ安全に工業的規模で製造する方法を提供することをも目的とする。

本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を、極性有機溶剤を含有する溶剤を晶析溶剤として使用することにより、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を結晶化させることができ、これにより高純度の３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を製造できることを見出した。

また、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を含有する水と有機溶剤の２相系混合物から有機層を除去した後、水層を塩基で処理し、次いで、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンを有機溶剤で抽出し、該遊離のアミンを酸で処理して３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に変換する、一連の操作により化学純度を向上させることができることを見出した。

また、Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）を塩基、並びに、金属ハロゲン化物及び／または相関移動触媒の存在下に、ハロゲン化アラルキルを作用させてＯ−アラルキル化することにより、安全かつ簡便にＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジンを製造できることを見出した。

さらに、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶に関し、その平衡含水率（又は、吸湿挙動）は、絶対湿度約１２ｇ／ｍ³を境に大きく変化することから取り扱う際の周囲の環境を絶対湿度約１２ｇ／ｍ³以下に制御することにより、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の吸湿を好適に抑制して、潮解等の問題を解決しうることを見出した。

以上の一連の知見に基づき、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、前記式（２）で表される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体を、極性有機溶剤を含有する溶剤を用いた晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とする３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法に関する。

また、本発明は、前記式（２）で表される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体を含有する水と有機溶剤の２相系混合物から、
Ａ）有機層を除去した後、水層を塩基で処理し、
Ｂ）３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンを有機溶剤で抽出し、
Ｃ）該遊離のアミンを酸で処理して３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に変換する、
一連の操作により化学純度を向上させることを特徴とする３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法に関する。

また、本発明は、前記式（５）で表されるＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジンを塩基、並びに、金属ハロゲン化物及び／または相関移動触媒の存在下にハロゲン化アラルキルを作用させてＯ−アラルキル化することを特徴とする前記式（１）で表されるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジンの製造法に関する。

また、本発明は、下記一般式（４）；

（式中、ＨＸは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸またはアミノ酸を表す）で表される３−ベンジルオキシピロリジン誘導体の結晶に関する。

また、本発明は、一般式（３）；

（式中、Ｒ’は置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基、ＨＹは、ハロゲン化水素）で表される３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩の結晶を、絶対湿度１２ｇ／ｍ³以下の環境下で取り扱うことを特徴とする３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩の取り扱い方法に関する。

本発明によれば、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を簡便且つ効率的に、極めて高い生産性で、商業規模で製造することができる。また、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を工業的規模で安定的に取り扱うことができる。さらに、原料であるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）を工業的規模で効率的かつ安全に製造することができる。

本発明は下記の工程からなる。

以下、本発明の各工程について詳述する。
まず、３−ヒドロキシピロリジンを一般式（５）；

で表されるＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジンに変換する工程について説明する。

前記式（５）において、Ｐはアミノ基の保護基を意味する。このアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する基であり、一般に使用しうる基は、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd. Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILEY&SONS）出版（１９９１年）に記載されている。上記式（１）において保護基として好ましいものは、ウレタン型保護基（カルバメート型保護基ともいう）である。なかでも、低級アルコキシカルボニル基（アルキル基の炭素数が１〜６、好ましくは１〜４であるもの）が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。

本反応は、前記専門書に記載の公知の方法を用いて行うことができる。特に方法は限定されないが、例えば、３−ヒドロキシピロリジンをジｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネートで処理することにより、アミノ基にカルバメート型保護基を導入することができる。

用いる３−ヒドロキシピロリジンは光学活性体であってもよいし、非光学活性体であっても良い。

次に、Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）をＯ−アラルキル化して、一般式（１）；

で表されるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジンへ変換する工程について説明する。

Ｏ−アラルキル化とはヒドロキシ基をアラルキルオキシ基に変換することを指す。前記式（１）において、３位の水酸基に結合する基Ｒは、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基である。置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基などがあげられる。置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｍ，ｍ−ジフルオロベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよい炭素数７または８のアラルキル基であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいベンジル基であり、特に好ましくはベンジル基である。

本工程に用いるＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）は、前記の方法で合成したものでも良いし、公知な方法で別途合成したものでも良い。

Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）は光学活性体であってもよいし、非光学活性体であっても良い。

本工程の反応は、塩基、並びに、金属ハロゲン化物及び／または相関移動触媒の存在下に行うのが好ましい。

上記塩基としては、無機塩基、有機塩基を問わず使用しうるが、好ましくは無機塩基であり、具体的には、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等アルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができ、なかでも上記アルカリ金属水酸化物が好ましい。

塩基の使用量としては、特に制限されないが、普通Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）に対して１〜３０倍モル、好ましくは１〜２０倍モル、より好ましくは２〜１０倍モル、特に好ましくは２〜５倍モルである。

上記金属ハロゲン化物としては、特に限定されないが、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物；臭化マグネシウム、臭化カルシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム等のアルカリ土類金属ハロゲン化物；臭化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム等を挙げることができ、好ましくは、アルカリ金属ハロゲン化物であり、さらに好ましくは、ヨウ化カリウムである。

ハロゲン化アルカリ金属の使用量としては、特に制限されないが、一般にＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）に対して、０．０１から５モル％が好ましく、より好ましくは、０．０５モルから１モル％である。

相関移動触媒としては、特に制限されないが、例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２４−クラウン−８、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−２４−クラウン−８等のクラウンエーテル類；クリプタンド[２，２]、クリプタンド[２，２，１]、クリプタンド[２，２，２]等のクリプタンド類；トリオクチルメチルアンモニウムクロリド[商品名：ＡＬＩＱＵＡＴ３３６]、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、メチルトリアルキル（炭素数８から１０）アンモニウムクロリド[商品名：Ａｄｏｇｅｎ４６４]、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等の４級アンモニウム塩が挙げられる。上記相関移動触媒の内、一般に４級アンモニウム塩が好ましく、なかでもテトラブチルアンモニウムブロミドが好適に用いられる。

相関移動触媒の使用量は、特に制限されないが、一般にＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）に対して、０．０１から５モル％が好ましく、より好ましくは、０．０５モルから１モル％である。

本工程の反応は、ａ）塩基及び金属ハロゲン化物、ｂ）塩基及び相関移動触媒、ｃ）塩基、金属ハロゲン化物及び相関移動触媒で表されるａ）〜ｃ）いずれかの存在下、反応を実施することができるが、ａ）またはｃ）の態様が好ましく、ａ）で表される塩基及び金属ハロゲン化物の存在下で反応させることがさらに好ましい。

反応溶剤としては、本質的に不活性な溶剤であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−３−ヒドロキシピロリジン（５）の残存を低減させる為には、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、含窒素系溶剤、又は含硫黄系溶剤を用いるのが好ましい。

上記炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化ベンゼン、塩化トルエン等の芳香族炭化水素類、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類を挙げることができるが、好ましくは、芳香族炭化水素類であり、さらに好ましくはトルエンである。

上記エーテル系溶剤としては、特に限定されないが、具体的には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等を挙げることができるが、好ましくは、１，４−ジオキサンである。

上記含窒素系溶剤としては、具体的には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルブチルアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の含窒素系化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アセトニトリルである。

上記含硫黄系溶剤としては、特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。

上記の有機溶剤の使用量は、特に制限されないが、Ｎ−保護−３ヒドロキシピロリジン（５）に対して、下限は普通１０ｗｔ％、好ましくは５０ｗｔ％、より好ましくは１００ｗｔ％である。上限は特に制限されないが、経済性を考慮して、普通１００００ｗｔ％、好ましくは５０００ｗｔ％、より好ましくは２０００ｗｔ％である。

本発明のＯ−アラルキル化反応において用いられる反応溶剤は、上記溶剤を単独で用いても良いし、２種以上を併用しても良い。又、必要に応じて水を共存させても良い。

本工程の反応は、ハロゲン化アラルキルを用いて行うことができる。ハロゲン化アラルキルのアラルキル基としては、前記式（１）におけるＲとして説明したアラルキル基と同様である。ハロゲン化アラルキルのハロゲンとしては、特に制限されないが、塩素、臭素又はヨウ素が好ましく、塩素またはヨウ素がさらに好ましく、とりわけ好ましくは塩素である。ハロゲン化アラルキルとしては、ハロゲン化ベンジルが好ましく塩化ベンジルが特に好ましい。

反応温度に関しては、下限は、反応溶媒の凝固点以上であれば、特に限定されないが、一般に０℃以上が好ましく、より好ましくは、２０℃以上であり、さらに好ましくは４０℃以上である。上限は、反応溶媒の沸点以下であれば、特に限定されないが、好ましくは１２０℃以下であり、より好ましくは１００℃以下であり、さらに好ましくは８０℃以下である。

反応時間に関しては、特に制限されないが、一般には１〜１００時間が好ましく、より好ましくは５〜８０時間、さらに好ましくは１０〜５０時間である。

上記反応においては、反応終了時にＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）が残存した場合、次工程のＮ−保護基の脱保護工程で上記Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）が脱保護され、そのまま一般式（２）で表される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体に不純物として混入する問題が生じる。従い、本反応における反応終了時のＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）の残存量は少ない方が好ましく、その残存量は、普通、生成物であるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）に対して、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、さらにこのましくは３ｗｔ％以下、特に好ましくは２ｗｔ％以下である。本反応は、反応中のＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）の残存量がＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）に対して上記値になるまで反応を継続させることが好ましい。

この反応液から生成物を取得する為には、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の液を分液し、生成物を含む有機層を取得することができる。得られた有機層は、必要に応じて水洗してもよく、ついで、減圧加熱等の操作により反応溶剤、および抽出溶剤を留去すると、Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）が得られる。

このようにして得られる生成物は、さらに必要に応じて晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法により精製を加え、純度を高めることができる。

次に、Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）から一般式（２）；

で表される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）へ変換する工程について説明する。

３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は３−アラルキルオキシピロリジンの酸塩である。前記式（２）におけるＨＸは、例えば、鉱酸、スルホン酸、カルボン酸、又はアミノ酸が挙げられる。これらは、１価の酸に限定されず、２価でも３価でもよい。鉱酸としては、特に制限されないが、例えば、塩化水素や臭化水素などのハロゲン化水素、硫酸、燐酸等が挙げられる。スルホン酸としては、特に制限されないが、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、１−フェニルエタンスルホン酸等が挙げられる。カルボン酸としては、特に制限されないが、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸の非光学活性カルボン酸、酒石酸等の光学活性カルボン酸等が挙げられる。アミノ酸としては、特に制限されないが、アラニン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸を挙げることができる。

これらの酸のうち、得られる酸との塩が良好な結晶性を有する塩化水素、臭化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸が好ましいが、なかでも塩化水素、臭化水素が好ましく、特に好ましくは、塩化水素である。また、晶析に供する３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）が光学活性体であり、且つその光学純度を高める必要がある場合は、用いる酸としては光学活性な酸を用いるのが好ましく、光学活性な酸としては、光学活性カルボン酸や光学活性アミノ酸を使用するのが好ましく、なかでも光学活性酒石酸や光学活性アスパラギン酸が好ましい。

Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（１）は前記の方法で合成したものでも良いし、別途公知な方法で合成したものでも良い。Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（１）は不純物としてＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）及び／又はアラルキルアルコールを含有していても良い。アラルキルアルコールとしては一般式；
ＲＯＨ（６）
で表されるアラルキルアルコールがあげられる。Ｒとしては前述のものがあげられ、アラルキルアルコール（６）としては、好ましくは炭素数７または８のアラルキルアルコールであり、より好ましくはベンジルアルコールである。

上記Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（１）は、光学活性体でも非光学活性体のいずれを用いても良いが、Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）が光学活性体の場合は、得られる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）も光学活性体であり、Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）の３位の立体配置が（３Ｒ）の場合、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の３位の立体配置は（３Ｒ）、前者が（３Ｓ）の場合は、後者は（３Ｓ）となる。

本工程の反応は、Ｎ−保護基を示すＰの種類に応じて、適宜適切な方法を選ぶことができる。脱保護の方法としては、例えば、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd. Ed.）記載の方法があげられる。例えば、Ｐが、酸で脱保護されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合は、上記脱保護を行うか、或いは、Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（１）に、後述する酸塩を形成する操作を実施し、脱保護及び酸塩の形成を同時に行っても良い。

次に、３−アラルキルオキシピロリジンまたは、酸で脱保護される保護基を有するＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（１）から酸との塩である３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を形成する方法について説明する。

使用する酸としては上記ＨＸであげた酸があげられる。酸の使用量としては、およそ理論量以上であればよいが、多量に使用しても経済的ではないだけであるので、普通Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジンに対して、１〜１０モル倍量、好ましくは１〜３モル倍量、より好ましくは、１〜２モル倍量である。

酸の添加速度としては、特に制限されないが、３−位の水酸基の脱保護が進行するのを回避するためには、酸の使用量の全量を１／６時間以上かけて添加するのが好ましい。より好ましくは１時間以上であり、さらに好ましくは３時間以上、特に好ましくは６時間以上である。添加時間の上限は特に制限されないが、好ましくは２４時間以下、好ましくは１２時間以下である。

本反応は、普通溶剤中で実施される。溶剤としては、特に制限されないが、例えば、アルコール系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤又は芳香族炭化水素系溶剤等の有機溶剤が挙げられる。

アルコール系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等を挙げることができる。なかでもイソプロパノールが好ましい。

エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。なかでもテトラヒドロフランが好ましい。

エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数４〜６のエステルであり、具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸エチルが好ましい。

芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも炭素数７又は８の芳香族炭化水素、具体的には、トルエン、キシレンが特に好ましく、トルエンが最も好適に用いられる。

上記溶剤の中でも、反応性の高さ、酸に対する安定性の観点から、アルコール系溶剤が好ましく、なかでもイソプロパノールが好ましい。

なお、言うまでもなく上記反応溶剤は単独で用いても良いが、２種以上併用することもできる。また、反応性をさらに高める観点から、上記有機溶剤に水を共存させてもよい。用いる水の量は特に制限されないが、反応液の総重量に対して、普通０．１〜５０ｗｔ％、好ましくは０．５〜３０ｗｔ％、より好ましくは１〜２０ｗｔ％である。

反応温度は、特に制限されないが、普通−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは、２０〜５０℃である。また、反応時間としては、特に制限されないが、普通１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間、より好ましくは１〜２４時間である。

次に、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の化学純度を向上させる方法について説明する。本方法は、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を含有する水と有機溶剤の２相系混合物から、
Ａ）有機層を除去した後、水層を塩基で処理し、
Ｂ）３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンを有機溶剤で抽出し、
Ｃ）該遊離のアミンを酸で処理して３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に変換する、
一連の操作により化学純度を向上させることを特徴とする。

３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、前記の方法で合成したものでも良いし、別途公知な方法で合成したものでも本方法に使用することができる。前記の方法で合成した３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を使用する場合、特に制限されないが、反応終了液をそのまま用いたものでも良い。

本方法に用いる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、ラセミ体であっても良いし、光学活性体の（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体あっても良い。医薬中間体としての有用性から光学活性体３−アラルキルオキシピロリジン誘導体が好ましい。

本方法において、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に含まれる不純物を効果的に除去することができる。不純物としては、３−ヒドロキシピロリジン及び／又はアラルキルアルコール（６）があげられる。アラルキルアルコール（６）は前記に同じである。

本方法に用いる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の純度は特に制限されないが、普通、７０％以上が好ましく、より好ましくは８０％以上であり、８５％以上が特に好ましい。

３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を含有する水と有機溶剤の２相系混合物とは、例えば、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に水及び有機溶剤を添加した混合物があげられる。添加する有機溶剤としては、特に制限されないが、水との相溶性を有さない溶剤が好ましく、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン等を挙げることができる。なかでも、トルエン、酢酸エチルが好ましく、特にトルエンが好適に用いられる。前記の方法で合成された３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の反応終了液を用いる場合は、水及び／または有機溶剤を適宜添加すればよい。

２相系混合物中の水と有機溶剤の量に特に制限はない。また、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は２相系混合物に溶解していてもよいし、一部が析出したままでも良い。

一旦、水層に移行した３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の水溶液は、さらに有機溶剤で洗浄しても良い。洗浄する有機溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは前記反応終了後に添加した有機溶剤が用いられる。

水層に移行した３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、塩基で解塩することにより、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンに変換することができる。塩基としては、無機塩基および／または有機塩基を用いることができ、無機塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができ、好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。有機塩基としては、特に制限されないが、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン等の１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン等の２級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の３級アミンを挙げることができ、好ましくはトリエチルアミン等の３級アミンである。

この３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンは、有機溶剤に抽出し、さらに必要に応じて水洗することにより、化学純度が向上した３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンとして取得することができる。用いる有機溶剤としては、特に制限されないが、水との相溶性を有さない溶剤が好ましく、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン等を挙げることができる。なかでも、トルエン、酢酸エチルが好ましく、特にトルエンが好適に用いられる。３−アラルキルオキシピロリジン誘導体の遊離のアミンが溶解する量であれば、使用量に特に制限はない。このようにして得た３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンを酸で処理し、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を合成することができる。

用いる酸としては、前記ＨＸとして説明した酸が挙げられる。なかでも、得られる酸との塩が良好な結晶性を有する塩化水素、臭化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸が好ましく、塩化水素、臭化水素がより好ましく、特に好ましくは、塩化水素である。

次に３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）を晶析工程に付し、結晶として取得する方法について説明する。

本工程に用いる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、前述の方法でＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）から製造したものであっても良いし、別途公知な方法で合成したものであっても良い。また、前述の方法で３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の化学純度を高めたものであっても良い。

本方法に用いる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、ラセミ体であっても良いし、光学活性体の（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−アラルキルオキシピロリジン誘導体であっても良い。医薬中間体としての有用性から光学活性体３−アラルキルオキシピロリジン誘導体が好ましい。

本工程に用いる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の純度は特に制限されないが、７０％以上が好ましく、より好ましくは８０％以上であり、８５％以上が特に好ましい。

本方法に用いる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に含まれる不純物としては、例えば、Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジンが脱保護された３−ヒドロキシピロリジン及び／又はアラルキルアルコール（６）があげられる。３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に含まれる３−ヒドロキシピロリジンの量としては、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に対して、１０ｗｔ％以下、より好ましくは５ｗｔ％以下、さらに好ましくは３ｗｔ％以下、特に好ましくは２ｗｔ％以下である。アラルキルアルコール（６）の量としては、好ましくは４ｗｔ％以下、より好ましくは３ｗｔ％以下、さらに好ましくは２ｗｔ％以下である。

晶析方法としては、特に制限されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施することができる。また、Ｎ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）、または、３−アラルキルオキシピロリジンから酸塩を形成する際に、極性有機溶剤を用いることで、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の結晶を得る反応晶析法も適宜使用することができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。

本晶析方法は、３−アラルキルオキシピロリジンの溶液や油状の濃縮物などに適用することもできるし、一旦本方法にて取得した３−アラルキルオキシピロリジンを溶解して、さらに結晶の純度を高めるために実施してもよい。

上記結晶化方法は、通常、極性溶剤、または、極性溶剤と非極性溶剤の混合溶剤中で実施される。極性溶剤と非極性溶剤の混合溶剤中で実施する場合、その混合割合に特に制限はないが、混合溶剤中、極性溶剤の割合が５％以上であればよく、１０％以上がより好ましく、３０％以上がさらに好ましく、５０％以上が特に好ましい。

極性溶剤としては、特に制限されないが、例えば、水、エステル系溶剤、エーテル系溶剤、ハロゲン化炭化水素系溶剤、含窒素系溶剤、アルコール系溶剤、ケトン系溶剤等を挙げることができる。

エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。なかでもメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。

ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。なかでも、クロロベンゼン、又は１，２−ジクロロエタンが好ましい。

含窒素系溶剤としては、特に制限されないが、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルブチルアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。なかでもアセトニトリルが好ましい。

ケトン系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。なかでもアセトンが好ましい。

極性溶剤としてはエステル系溶剤、ハロゲン化炭化水素溶剤、含窒素系溶剤、アルコール系溶剤、ケトン系溶剤が好ましく、エステル系溶剤またはアルコール系溶剤が特に好ましい。

これらの溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。

極性溶剤の使用量としては、特に制限されないが、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に対して、下限は普通、０．０１倍重量、好ましくは０．０５倍重量、より好ましくは０．１倍重量、さらに好ましくは０．５倍重量、特に好ましくは１倍重量であり、上限は、１００倍重量、好ましくは５０倍重量、より好ましくは３０倍重量である。

非極性溶剤としては、特に制限されないが、脂肪族炭化水素系溶剤、芳香族炭化水素系溶剤等の炭化水素系溶剤を挙げることができる。

脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも炭素数６又は７の脂肪族炭化水素、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等が好ましい。

芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも炭素数７又は８の芳香族炭化水素、好ましくは、トルエン、キシレン等が好ましい。

非極性溶剤を使用する場合、あらかじめ極性溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、反応晶析法、冷却晶析法や濃縮晶析法などで結晶が析出した後で適宜添加しても良い。好ましくは、結晶が析出した後で添加する方法である。

晶析温度は、特に制限されないが、普通１００℃以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、さらに好ましくは４０℃以下、とりわけ好ましくは３０℃以下である。下限は、普通−２０℃、好ましくは−１０℃、より好ましくは０℃である。

晶析に際しては、単位容積当たりの攪拌所要動力が０．１ｋＷ／ｍ³以上、好ましくは０．３ｋＷ／ｍ³以上、より好ましくは０．５ｋＷ／ｍ³以上の強攪拌下で析出させるのが好ましい。

このようにして得られる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取することができる。得られた結晶は、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。

本工程により得られた３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）において、Ｒがベンジルである一般式（４）；

であらわされる３−ベンジルオキシピロリジン誘導体の結晶は、本発明において、初めて単離された新規な結晶であり、取り扱いの容易性から、医薬中間体として非常に有用である。３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（４）においてＨＸは前記に同じである。本発明の３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（４）の結晶は、ラセミ体であってもよいし、光学活性体であっても良い。医薬中間体としての有用性から光学活性体であることが好ましい。

尚、言うまでも無く、本発明により取得される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の結晶は、高純度の結晶である。すなわち、化学純度が９５％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、とりわけ９９％以上である。さらに、光学活性体の場合は、上記の化学純度に加え、光学純度が９８％ｅｅ以上、好ましくは９９％ｅｅ以上、より好ましくは９９．５％ｅｅ以上である。また、本結晶化工程により得られる３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に含まれる３−ヒドロキシピロリジンの含有量は、普通２％以下、好ましくは１％以下、より好ましくは０．５％以下、特に好ましくは０．３％以下である。さらに、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）に含まれる不純物は、普通１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは、０．３％以下、とりわけ好ましくは０．１％以下である。

次に、３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）において、一般式（３）；

で表される３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の取り扱い方法に関して説明する。

前記式（３）のＲ’は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基、又は水素原子である。置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基は、前記式（１）のＲとして説明した基と同様である。また、前記式（３）におけるＨＹは、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素、或いはこれらの混合物である。好ましくは、塩化水素又は臭化水素であり、より好ましくは、塩化水素である。

上記３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）は、ラセミ体であってもよく、光学活性体であってもよいが、好ましくは光学活性体である。

上記３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）は、例えば、前記３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）で述べた方法により製造することができる。

本発明の取り扱い方法は、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の乾燥結晶に対して特に効果的である。ここで乾燥結晶とは、当初の水分含量が当該環境における平衡含水量より少なく、時間と共に吸湿する（水分含量が増加する）結晶を表し、好ましくは、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を減圧乾燥等により乾燥処理を施した結晶である。上記３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の水分含量としては、取り扱い操作の種類や所要時間にもよるが、例えば、水分含量３重量％以下、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％以下、さらに好ましくは０．５重量％以下、特に好ましくは０．３重量％以下である。

本発明は、上述の問題を解決するために、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を、絶対湿度１２ｇ／ｍ³以下、好ましくは１０ｇ／ｍ³以下、特に好ましくは８ｇ／ｍ³以下の環境下で取り扱うことを特徴とする。上記の湿度条件取り扱うことで、吸湿が好適に抑制され、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）が潮解するのを防ぐことができる。

本発明において、上記の湿度の環境は、環境からの除湿、或いは、除湿された気体（好ましくは、乾燥不活性ガス、例えば乾燥窒素等）の環境への導入等により与えられる。例えば、絶対湿度１２ｇ／ｍ³以下の環境とは、例えば密閉されたボックス内で取り扱う場合にはボックス内の絶対湿度が１２ｇ／ｍ³以下であればよく、屋内で取り扱う場合には、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の周囲の絶対湿度を測定すればよく、範囲は特に制限されないが、例えば、１〜３０ｍの同屋内で絶対湿度を測定すればよい。絶対湿度の測定方法は、市販の絶対湿度計を用いて直接測定してもよいが、別の方法としては、上記環境における温度と相対湿度を各々測定し、その温度における飽和水蒸気濃度（ｇ／ｍ³）と相対湿度（％）の積より求めることもできる。

除湿の方法は、特に制限されないが、湿気の氷結、除湿機や乾燥剤（シリカゲル等）の使用により達成される。また、特に好ましい方法としては、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を取り扱う環境を低温下で扱う方法を挙げることができる。すなわち、低温環境下では、本質的に大気中の飽和水蒸気濃度が低下することから、湿度の高い地域、例えば、日本国内においてさえ、容易に前記低湿度の環境を提供することができる。これにより、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の吸湿を好適に抑制し、その潮解を防ぐことができる。尚、前記低温下とは、普通２５℃以下、好ましくは２０℃以下、より好ましくは１０℃以下、とりわけ５℃以下である。

従って、本発明によれば、前記絶対湿度の環境下、とりわけ低温環境下では、大規模スケール（工業的規模）においても、安定的に、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を、高品質を維持して取り扱うことができる。

以上述べたように、本発明によれば、医薬品等の中間体として有用な３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）を、大規模スケール（工業的規模）においても、好適に取り扱うことができる。

尚、言うまでもなく、前記絶対湿度の環境が与えられれば、その方法は、特に問わない。又、本発明の実施は、常圧下、加圧下、減圧下におこなうことができ、通常、常圧下に好適に行うことができる。

本取り扱い方法によれば、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の吸湿が抑制されるため、金属製材料と接触させた場合でさえも、固体中への金属成分の混入が軽減されると共に金属製材料の腐食も軽減される。一方、湿度の高い環境下では、悪影響を及ぼす程度まで吸湿が進行する。更には固体中へ金属成分が著しく混入すると共に金属製材料が著しく腐食する。尚、金属製材料とはステンレススチール、ハステロイ、鉄などが挙げられる。例えばオーステナイト系ステンレススチールであるＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３０４Ｌ、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３０９Ｓ、ＳＵＳ３１０Ｓ、ＳＵＳ３２１或いはＳＵＳ３４７であり、とりわけＳＵＳ３０４或いはＳＵＳ３１６である。

また、固体中へ混入しうる金属成分はステンレススチールに含まれる鉄、クロム、ニッケル等の遷移金属、或いはそれらの塩を挙げることができる。最も混入しうる金属成分は鉄、クロム、ニッケル、或いはこれらの塩やこれらの混合物であり、とりわけ鉄或いはその塩である。

尚、本発明において、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の梱包・保管は、たとえば、１重又は２重以上のアルミラミネート袋やポリエチレン袋等の袋中で、好ましくは外袋をアルミラミネート袋、内袋をポリエチレン袋として行うことができる。更に、必要に応じ、或いは、好ましくは、乾燥剤（シリカゲル等）を同封できる。乾燥剤を同封する場合は、内袋に同梱してもよいし、外袋の内側、かつ、内袋の外側に梱包してもよい。結晶を梱包した上記の袋を、必要に応じ、或いは、好ましくは、鋼製のドラム、或いは、ファイバードラム、或いは、ダンボール等の外装中に入れることができる。

本発明は、大規模スケール（工業的規模）で、その効果を最大限に発揮しうる。上記スケールとしては、特に限定されないが、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶として、普通１ｋｇ以上、好ましくは１０ｋｇ以上、より好ましくは１００ｋｇ以上、とりわけ１０００ｋｇ以上である。

本発明によれば、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の取り扱いが長期間に及ぶ場合でも、周囲の環境を絶対湿度１２ｇ／ｍ³以下、好ましくは１０ｇ／ｍ³以下、特に好ましくは８ｇ／ｍ³以下に制御することによって、その平衡含水率までの吸湿に抑えて（すなわち、その水分含量を３重量％以下、好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％以下、さらに好ましくは０．５重量％以下、特に好ましくは０．３重量％以下に制御して）、上述の問題を見事に解決しうる。

尚、言うまでも無く、本発明により取得される３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶は、白色〜淡褐色で、高純度である。すなわち、化学純度が９５％以上、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９８％以上、とりわけ９９％以上が好ましい。さらに、光学活性体の場合は、上記の化学純度に加え、光学純度が９８％ｅｅ以上、好ましくは９９％ｅｅ以上、より好ましくは９９．５％ｅｅ以上であり、特に好ましくは９９．８％ｅｅ以上である。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限定するものではない。

なお、実施例に記載している３−ヒドロキシピロリジン誘導体の含量、不純物含量、並びに光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
[含量、不純物含量分析法]
カラム：コスモシル５Ｃ１８ＡＲＩＩ（２５０Ｘ４．６ｍｍ；ナカライ製）、
移動相：ＫＨ₂ＰＯ₄バッファー（ｐＨ３）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ）、
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ（０〜２０分）、１．５ｍｌ／ｍｉｎ（２０〜３０分）、
検出：ＵＶ２１０ｎｍ、
カラム温度：４０℃

[３−ヒドロキシピロリジン含量の分析法]
本方法では、３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシピロリジンに誘導化し、定量する。
（３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の誘導化方法）
３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を含有する３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩をイソプロパノールに溶解し、３０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを加え、超音波処理する。得られた混合物をＨＰＬＣに注入し、分析する。

（分析条件）
カラム：ＡＱ３０３（２５０Ｘ４．６ｍｍ，５μｍ；ＹＭＣ製）、
移動相Ａ：０．５％ＫＨ₂ＰＯ₄水溶液、
移動相Ｂ：アセトニトリル、
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、
検出：ＵＶ２１０ｎｍ、
カラム温度：４０℃
グラジエント条件：
時間（分）Ａ液（％）Ｂ液（％）
０８０２０
１０４０６０
３０４０６０
３１８０２０
４０８０２０
保持時間：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシピロリジン（３−ヒドロキシピロリジンのＢｏｃ保護体）１０．４分、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジン（３−ベンジルオキシピロリジンのＢｏｃ保護体）２４．１分

[光学純度分析法]
本方法では、３−アラルキルオキシピロリジンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジンに誘導化し、光学純度を測定する。
（３−アラルキルオキシピロリジン塩酸塩の誘導化方法）
鏡像異性体を含有する３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩をイソプロパノールに溶解し、３０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを加え、超音波処理する。得られた混合物をＨＰＬＣに注入し、分析する。

（分析条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍＸ２５０ｍｍ；ダイセル製）、
移動相：ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２（ｖ／ｖ）、
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、
検出：ＵＶ２１０ｎｍ、
カラム温度：１３℃
保持時間：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジン（（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンのＢｏｃ保護体）１３．４分、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジン（（Ｓ）−３−ベンジルオキシピロリジンのＢｏｃ保護体）１２．１分。

（実施例１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１２４ｇを蒸留水１８７ｇで溶解し、炭酸カリウム水溶液２１７ｇ（炭酸カリウム７２ｇ含有）を加え中和した。この溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液４３１ｇ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２１４ｇ含有）を滴下した。しばらく撹拌した後、トルエン５６５ｇで抽出を行い、濃縮してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン１８０ｇを取得した（収率９６％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．５６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ）。

（実施例２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン１８０ｇをトルエン７２５ｇに溶解し、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３１ｇと触媒量のヨウ化カリウム１６ｇを添加した。更に１０％水酸化ナトリウム水溶液１９２４ｇを加え、５０℃まで加温した後、ベンジルクロライド１５８ｇを滴下した。反応終了後、２５℃まで冷却し、有機層を水洗した。得られた有機層を濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン２４４ｇを取得した（収率９２％）。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンに対するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン残存量は１．１ｗｔ％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）。

（実施例３）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン
別途取得したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン７４ｇをトルエン２９６ｇに溶解し、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム６．４ｇを添加した。更に３０％水酸化ナトリウム水溶液２６４ｇを加え、７２℃まで加温した後、ベンジルクロライド６５ｇを滴下した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンに対し、残存するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンが１．３ｗｔ％になった段階で、反応温度を２５℃まで冷却し、反応を停止した。得られた有機層を水洗、濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン８３ｇを取得した（収率９７％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）。

（実施例４）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩
別途取得したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン１０１ｇをイソプロパノール１４９ｇに溶解し、４０℃まで加温した後、イソプロパノール性塩酸１３８ｇを６時間かけて滴下した。反応終了後、２３℃まで冷却し、濃縮して溶剤を留去した。さらに酢酸エチル１４００ｇを加えて濃縮し、約３００ｇの濃縮物を得た。４０℃に加温し、油状物として分離している（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩が全溶するまでイソプロパノールを添加した。徐々に冷却しつつ、適宜種晶を添加すると（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩が結晶として析出したので、更にヘキサン１９５ｇ添加した。この時の晶析溶剤比は、イソプロパノール／酢酸エチル／ヘキサン＝１／７１．５／７１．５であった。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を酢酸エチル３８９ｇで洗浄、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の乾燥晶６４ｇを取得した（収率８２％、純度９９．８％）。尚、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩は、この晶析操作により、０．９２ｗｔ％から０．４２ｗｔ％まで低減した。また、ベンジルアルコールも晶析操作により、１．９ｗｔ％から０．０１ｗｔ％まで低減した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．１２−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。融点：７０．４〜７１．５℃。

（実施例５）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩
実施例２にて取得したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン２４２ｇをイソプロパノール３６０ｇに溶解し、４０℃まで加温した後、イソプロパノール性塩酸２５４ｇを６時間かけて滴下した。反応終了後、２５℃まで冷却し、濃縮して溶剤を留去した。さらに酢酸エチル３６００ｇを加えて濃縮し、約９００ｇの濃縮物を得た。４０℃に加温し、油状物として分離している（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩が全溶するまでイソプロパノールを添加した。徐々に冷却しつつ、適宜種晶を添加すると（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩が結晶として析出したので、更にヘキサン９３ｇを添加した。この時の晶析溶剤比は、イソプロパノール／酢酸エチル／ヘキサン＝１／２５／６．３であった。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を酢酸エチル５５８ｇで洗浄、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の乾燥晶１４６ｇを取得した（収率７８％、純度９９．２％）。尚、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩は、この晶析操作により、１．２ｗｔ％から０．３ｗｔ％まで低減した。また、ベンジルアルコールも晶析操作により、２．９ｗｔ％から０．０５ｗｔ％まで低減した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．１２−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（比較例１）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩６．６ｇを含有する１，４−ジオキサン溶液１０ｇを４０℃に加温した後、トルエンを１７０ｇ添加したが、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩は油状化した。

（実施例６〜８）
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の粗製物（純度９８．４％）を用い、上記実施例４、５以外の晶析条件についても検討を行った。操作及び結果（表１）を示す。

［実験操作］
（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の粗製物１．０ｇ（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（含量０．１３ｗｔ％）及びベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入）を各種溶剤４．０ｇ中に分散し、４０℃に加温した後、全溶するまでイソプロパノールを添加した。２４℃まで徐々に冷却し、必要に応じて種晶を添加して結晶を析出させた。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。次いで湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩を取得した。

（実施例９〜１４）
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の粗製物（純度９８．４％）を用い、上記実施例４〜８以外の晶析条件についても検討を行った。操作及び結果（表２）を示す。

［実験操作］
（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の粗製物１．０ｇ（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（含量０．１３ｗｔ％）及びベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入）に、４０℃で全溶する量の各種溶剤を添加した。２２〜２４℃まで（アセトンの場合は３℃まで）徐々に冷却し、必要に応じて種晶を添加して結晶を析出させた。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の乾燥晶を取得した。

（実施例１５）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩３９ｇに酢酸エチル１５６ｇと水１００ｇを添加してしばらく攪拌後、有機層を分離した。得られた水層に酢酸エチル１５６ｇを添加し、氷冷後、３０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｇを滴下した。しばらく撹拌後、水層を分離した後、次に、有機層を水２０ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮、減圧乾燥を行い、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンの濃縮物３３ｇ（純度８６．６％）を取得した。尚、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンに対する（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの量は、この転溶操作により、０．８４ｗｔ％から０．１２ｗｔ％まで低減した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．８５−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ）。

（実施例１６）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（純度８６．６％、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、氷冷下で４８％臭化水素酸０．８２ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル４．０ｇ中に分散し、４０℃に加温して全溶させ、２２℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩の乾燥晶０．７４ｇを取得した（収率５９％、純度１００．０％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（実施例１７）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（純度８６．６％、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、氷冷下でｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．９３ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル４．００ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、イソプロパノール６２１ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンｐ−トルエンスルホン酸塩の乾燥晶１．１５ｇを取得した（収率６８％、純度１００．０％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５１（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例１８）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、氷冷下で硫酸２４０ｍｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、イソプロパノール２０９ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却した後、ヘキサン２０７ｍｇを添加し、更に種晶を添加し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩の乾燥晶７５ｍｇを取得した（収率７％、純度９９．９％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（実施例１９）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、安息香酸０．６０ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、イソプロパノール１．１９ｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩の乾燥晶０．６９ｇを取得した（収率４７％、純度１００．０％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，８Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例２０）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−酒石酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）をイソプロパノール４０ｍｌに溶解し、（Ｌ）−酒石酸０．１８ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水４００ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−酒石酸塩の乾燥晶０．１６ｇを取得した（収率５２％、純度１００．０％、光学純度９８．２％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（実施例２１）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−酒石酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）をイソプロパノール４０ｍｌに溶解し、（Ｄ）−酒石酸１８３ｍｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水４００ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−酒石酸塩の乾燥晶９３ｍｇを取得した（収率３０％、純度１００．０％、光学純度９７．５％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（実施例２２）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−アスパラギン酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、（Ｌ）−アスパラギン酸０．３３ｇを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水５０６ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−アスパラギン酸塩の乾燥晶０．３７ｇを取得した（収率４９％、純度１００．０％、光学純度９９．４％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（実施例２３）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−アスパラギン酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、（Ｄ）−アスパラギン酸３２５ｍｇを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．００ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水４６６ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−アスパラギン酸塩の乾燥晶０．１７ｇを取得した（収率２２％、純度９８．７％、光学純度９９．８％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。

（実施例２４）
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩を用いて吸湿測定を行った。操作及び結果（表３）を示す。相対湿度はいすゞ製作所製温湿計を用いて測定した。

［実験操作］
（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩（純度９９．２％，水分量０．２５ｗｔ％）を容器に入れ、湿度一定（相対湿度２２％、３３％、８０％（２５℃））になっている容器内に開放状態で静置した。静置後の（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩の水分量をカールフィッシャー水分計で測定した。
尚、各湿度の環境は、２５℃下に各溶液をデシケータ底部に置くことにより作った。
絶対湿度５ｇ／ｍ³：飽和酢酸カリウム水溶液（相対湿度２２％、２５℃）
絶対湿度８ｇ／ｍ³：飽和塩化マグネシウム水溶液（相対湿度３３％、２５℃）
絶対湿度１８ｇ／ｍ³：飽和塩化ナトリウム水溶液（相対湿度８０％、２５℃）

（実施例２５）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン
別途調製したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン１８７ｍｇをトルエン７４８ｍｇに溶解し、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１６ｍｇとヨウ化ナトリウム９ｍｇを添加した。更に３０％水酸化ナトリウム水溶液６６６ｍｇを加え、５０℃まで加温した後、ベンジルクロライド１６４ｍｇを滴下した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンに対し、残存するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンが６．４ｗｔ％になった段階で、反応温度を２５℃まで冷却し、反応を停止した。

（実施例２６）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン
別途取得したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２０ｇ）のトルエン約６０％溶液にジメチルスルホキシド（５０ｇ）を加え、そこにヨウ化カリウム（５．３２ｇ）と８５％水酸化カリウムの固体（１４．１ｇ）を添加した。このスラリー溶液を７０℃まで加温した後、ベンジルクロライド（１７．５８ｇ）を５時間かけて滴下した。引き続き、１６時間攪拌したところ、変換率（＊）は９８％に到達した。反応終了後、２０℃まで冷却し、トルエン、及び３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を除去した後、有機層を水洗した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンのトルエン溶液を取得した（収率：９８％）。
（＊）変換率（％）＝（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジロキシピロリジンの生成量（ｇ））／[（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジロキシピロリジンの生成量（ｇ））＋（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの残存量（ｇ））]

（実施例２７〜２８）
実施例２６の溶媒であるトルエンとジメチルスルホキシドを下記で表される単一溶媒に置き換えて、反応温度及び反応時間を変更した以外は同様な反応操作を実施した。結果を表４に示す。

Claims

下記一般式（２）；

（式中、Ｒはベンジル基を表し、ＨＸは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸またはアミノ酸を表す）で表される３−ベンジルオキシピロリジン誘導体を、極性有機溶剤を含有する溶剤を用いた晶析工程に付し、結晶として取得する方法であって、
前記極性有機溶剤がエステル系溶剤、ハロゲン化炭化水素溶剤、含窒素系溶剤、アルコール系溶剤、及びケトン系溶剤から選択される少なくとも一種であることを特徴とする３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法。
前記晶析工程は、極性溶剤中で実施されるか、又は極性溶剤と非極性溶剤の混合溶剤の中で実施されるものであり、かつ前記極性溶剤は単独又は２種以上の併用である請求項１に記載の製造法。
種晶を添加して結晶を析出させる請求項１または２に記載の製造法。
３−ベンジルオキシピロリジン誘導体を含有する水と有機溶剤の２相系混合物から、
Ａ）有機層を除去した後、水層を塩基で処理し、
Ｂ）３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（２）の遊離のアミンを有機溶剤で抽出し、
Ｃ）該遊離のアミンを酸で処理して３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（２）に変換する、
一連の操作により化学純度を向上させる方法により得られた３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（２）を使用する請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（２）が一般式（１）；

（式中、Ｒはベンジル基を表す。Ｐは、アミノ基の保護基を表す。）で表されるＮ−保護−３−ベンジルオキシピロリジン（１）のＮ−保護基を脱離させることにより得られたものである請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
Ｎ−保護−３−ベンジルオキシピロリジン（１）は、一般式（５）；

（式中、Ｐは前記に同じ。）で表されるＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジンの水酸基をＯ−ベンジル化することにより得られたものである請求項５に記載の製造法。
３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（２）が光学活性体である請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
前記Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）を塩基、並びに、金属ハロゲン化物及び／または相関移動触媒存在下に、ハロゲン化ベンジルを作用させることによってＯ−ベンジル化する請求項６に記載の製造法。
前記Ｎ−保護−３−ヒドロキシピロリジン（５）を塩基及び金属ハロゲン化物存在下、ハロゲン化ベンジルを作用させてＯ−ベンジル化する請求項６に記載の製造法。
前記式（１）及び（５）で表されるピロリジン誘導体が光学活性体である請求項５〜９のいずれかに記載の製造法。
下記一般式（４）；

（式中、ＨＸは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸またはアミノ酸を表す）で表される３−ベンジルオキシピロリジン誘導体の結晶。
３−ベンジルオキシピロリジン誘導体（４）が光学活性３−ベンジルオキシピロリジン誘導体である請求項１１記載の結晶。
一般式（３）；

（式中、Ｒ’はベンジル基、ＨＹは、ハロゲン化水素）で表される３−ベンジルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩の結晶を、絶対湿度１２ｇ／ｍ³以下の環境下で取り扱い、その水分含量を３重量％以下にすることを特徴とする３−ベンジルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩の取り扱い方法。
３−ベンジルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を取り扱うに際し、周囲の環境を絶対湿度１２ｇ／ｍ³以下に制御することを特徴とする請求項１３記載の取り扱い方法。
３−ベンジルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を２５℃以下の環境で取り扱うことを特徴とする請求項１３または１４に記載の取り扱い方法。
３−ベンジルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶を取り扱うに際し、周辺の環境を２５℃以下に制御することを特徴とする請求項１３〜１５のいずれかに記載の取り扱い方法。