JP2008169225A5 - - Google Patents
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Description
ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、1,2−ジクロロエタン等が挙げられる。なかでも、クロロベンゼン、又は1,2−ジクロロエタンが好ましい。
本取り扱い方法によれば、3−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩(3)の結晶の吸湿が抑制されるため、金属製材料と接触させた場合でさえも、固体中への金属成分の混入が軽減されると共に金属製材料の腐食も軽減される。一方、湿度の高い環境下では、悪影響を及ぼす程度まで吸湿が進行する。更には固体中へ金属成分が著しく混入すると共に金属製材料が著しく腐食する。尚、金属製材料とはステンレススチール、ハステロイ、鉄などが挙げられる。例えばオーステナイト系ステンレススチールであるSUS304、SUS304L、SUS316、SUS316L、SUS309S、SUS310S、SUS321或いはSUS347であり、とりわけSUS304或いはSUS316である。
なお、実施例に記載している3−ヒドロキシピロリジン誘導体の含量、不純物含量、並びに光学純度は、以下のHPLC法により分析した。
[含量、不純物含量分析法]
カラム:コスモシル5C18ARII(250X4.6mm;ナカライ製)、
移動相:KH2PO4バッファー(pH3)/アセトニトリル=80/20(v/v)、
流速:0.5ml/min(0〜20分)、1.5ml/min(20〜30分)、
検出:UV 210nm、
カラム温度:40℃
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カラム温度:40℃
(分析条件)
カラム:AQ303(250X4.6mm,5μm;YMC製)、
移動相A:0.5%KH2PO4水溶液、
移動相B:アセトニトリル、
流速:1.0ml/min、
検出:UV 210nm、
カラム温度:40℃
グラジエント条件:
時間(分) A液(%) B液(%)
0 80 20
10 40 60
30 40 60
31 80 20
40 80 20
保持時間:N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシピロリジン(3−ヒドロキシピロリジンのBoc保護体) 10.4分、N−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−3−ベンジルオキシピロリジン(3−ベンジルオキシピロリジンのBoc保護体) 24.1分
カラム:AQ303(250X4.6mm,5μm;YMC製)、
移動相A:0.5%KH2PO4水溶液、
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カラム温度:40℃
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(分析条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mmX250mm;ダイセル製)、
移動相:ヘキサン/IPA=98/2(v/v)、
流速:1.0ml/min、
検出:UV 210nm、
カラム温度:13℃
保持時間:(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ベンジルオキシピロリジン((R)−3−ベンジルオキシピロリジンのBoc保護体) 13.4分、(S)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ベンジルオキシピロリジン((S)−3−ベンジルオキシピロリジンのBoc保護体) 12.1分。
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(実施例16)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g(純度86.6%、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、氷冷下で48%臭化水素酸0.82gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル4.0g中に分散し、40℃に加温して全溶させ、22℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩の乾燥晶0.74gを取得した(収率59%、純度100.0%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.10−2.32(m,2H),3.34−3.54(m,4H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.41−7.48(m,5H)。
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g(純度86.6%、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、氷冷下で48%臭化水素酸0.82gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル4.0g中に分散し、40℃に加温して全溶させ、22℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩の乾燥晶0.74gを取得した(収率59%、純度100.0%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.10−2.32(m,2H),3.34−3.54(m,4H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.41−7.48(m,5H)。
(実施例17)(R)−3−ベンジルオキシピロリジンp−トルエンスルホン酸塩
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g(純度86.6%、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、氷冷下でp−トルエンスルホン酸一水和物0.93gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル4.00g中に分散させ、40℃に加温し、イソプロパノール621mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジンp−トルエンスルホン酸塩の乾燥晶1.15gを取得した(収率68%、純度100.0%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.06−2.30(m,2H),2.39(s,3H),3.32−3.51(m,4H),4.46(m,1H),4.57(s,2H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.40−7.47(m,5H),7.69(d,J=8.3Hz,2H)。
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g(純度86.6%、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、氷冷下でp−トルエンスルホン酸一水和物0.93gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル4.00g中に分散させ、40℃に加温し、イソプロパノール621mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジンp−トルエンスルホン酸塩の乾燥晶1.15gを取得した(収率68%、純度100.0%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.06−2.30(m,2H),2.39(s,3H),3.32−3.51(m,4H),4.46(m,1H),4.57(s,2H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.40−7.47(m,5H),7.69(d,J=8.3Hz,2H)。
(実施例18)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、氷冷下で硫酸240mgを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル4.0g中に分散させ、40℃に加温し、イソプロパノール209mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却した後、ヘキサン207mgを添加し、更に種晶を添加し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩の乾燥晶75mgを取得した(収率7%、純度99.9%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.10−2.32(m,2H),3.34−3.54(m,4H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.39−7.48(m,5H)。
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、氷冷下で硫酸240mgを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル4.0g中に分散させ、40℃に加温し、イソプロパノール209mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却した後、ヘキサン207mgを添加し、更に種晶を添加し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩の乾燥晶75mgを取得した(収率7%、純度99.9%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.10−2.32(m,2H),3.34−3.54(m,4H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.39−7.48(m,5H)。
(実施例19)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g((純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、安息香酸0.60gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル4.0g中に分散させ、40℃に加温し、イソプロパノール1.19gを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩の乾燥晶0.69gを取得した(収率47%、純度100.0%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.32(m,2H),3.33−3.52(m,4H),4.47(m,1H),4.58(s,2H),7.41−7.55(m,8H),7.87(d,J=7.8Hz,2H)。
実施例15で取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物1.0g((純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.9wt%)が不純物として混入)をイソプロパノール9mlに溶解し、安息香酸0.60gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル4.0g中に分散させ、40℃に加温し、イソプロパノール1.19gを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩の乾燥晶0.69gを取得した(収率47%、純度100.0%)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.32(m,2H),3.33−3.52(m,4H),4.47(m,1H),4.58(s,2H),7.41−7.55(m,8H),7.87(d,J=7.8Hz,2H)。
(実施例20)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(L)−酒石酸塩
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)をイソプロパノール40mlに溶解し、(L)−酒石酸0.18gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.0g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水400mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(L)−酒石酸塩の乾燥晶0.16gを取得した(収率52%、純度100.0%、光学純度98.2%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.32(m,2H),3.32−3.54(m,4H),4.31(d,J=3.2Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)をイソプロパノール40mlに溶解し、(L)−酒石酸0.18gを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.0g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水400mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(L)−酒石酸塩の乾燥晶0.16gを取得した(収率52%、純度100.0%、光学純度98.2%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.32(m,2H),3.32−3.54(m,4H),4.31(d,J=3.2Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
(実施例21)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(D)−酒石酸塩
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)をイソプロパノール40mlに溶解し、(D)−酒石酸183mgを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.0g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水400mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(D)−酒石酸塩の乾燥晶93mgを取得した(収率30%、純度100.0%、光学純度97.5%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.32(m,2H),3.34−3.54(m,4H),4.32(d,J=3.2Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)をイソプロパノール40mlに溶解し、(D)−酒石酸183mgを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.0g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水400mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(D)−酒石酸塩の乾燥晶93mgを取得した(収率30%、純度100.0%、光学純度97.5%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.32(m,2H),3.34−3.54(m,4H),4.32(d,J=3.2Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
(実施例22)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(L)−アスパラギン酸塩
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)を蒸留水10mlに溶解し、(L)−アスパラギン酸0.33gを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.0g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水506mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(L)−アスパラギン酸塩の乾燥晶0.37gを取得した(収率49%、純度100.0%、光学純度99.4%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.34(m,2H),2.67(dd,J=8.9Hz,17.4Hz,1H),2.82(dd,J=3.7Hz,17.4Hz,1H),3.34−3.54(m,4H),3.89(dd,J=3.7Hz,8.9Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)を蒸留水10mlに溶解し、(L)−アスパラギン酸0.33gを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.0g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水506mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(L)−アスパラギン酸塩の乾燥晶0.37gを取得した(収率49%、純度100.0%、光学純度99.4%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.34(m,2H),2.67(dd,J=8.9Hz,17.4Hz,1H),2.82(dd,J=3.7Hz,17.4Hz,1H),3.34−3.54(m,4H),3.89(dd,J=3.7Hz,8.9Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
(実施例23)(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(D)−アスパラギン酸塩
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)を蒸留水10mlに溶解し、(D)−アスパラギン酸325mgを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.00g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水466mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(D)−アスパラギン酸塩の乾燥晶0.17gを取得した(収率22%、純度98.7%、光学純度99.8%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.34(m,2H),2.67(dd,J=8.9Hz,17.4Hz,1H),2.82(dd,J=3.7Hz,17.4Hz,1H),3.34−3.54(m,4H),3.89(dd,J=3.7Hz,8.9Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
別途取得した(R)−3−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物0.25g(純度86.6%)、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(含量0.12wt%)とベンジルアルコール(含量1.0wt%)が不純物として混入、光学純度97.0%ee)を蒸留水10mlに溶解し、(D)−アスパラギン酸325mgを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール4.00g中に分散させ、40℃に加温し、蒸留水466mgを添加して全溶させた。22℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル10mlで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、(R)−3−ベンジルオキシピロリジン−(D)−アスパラギン酸塩の乾燥晶0.17gを取得した(収率22%、純度98.7%、光学純度99.8%ee)。尚、結晶中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に0.01wt%以下であった。
1H−NMR(D2O):δ(ppm)2.08−2.34(m,2H),2.67(dd,J=8.9Hz,17.4Hz,1H),2.82(dd,J=3.7Hz,17.4Hz,1H),3.34−3.54(m,4H),3.89(dd,J=3.7Hz,8.9Hz,1H),4.49(m,1H),4.61(s,2H),7.40−7.48(m,5H)。
(実施例26)N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジルオキシピロリジン
別途取得したN−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ヒドロキシピロリジン(20g)のトルエン約60%溶液にジメチルスルホキシド(50g)を加え、そこにヨウ化カリウム(5.32g)と85%水酸化カリウムの固体(14.1g)を添加した。このスラリー溶液を70℃まで加温した後、ベンジルクロライド(17.58g)を5時間かけて滴下した。引き続き、16時間攪拌したところ、変換率(*)は98%に到達した。反応終了後、20℃まで冷却し、トルエン、及び30%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を除去した後、有機層を水洗した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジルオキシピロリジンのトルエン溶液を取得した(収率:98%)。
(*)変換率(%)=(N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジロキシピロリジンの生成量(g))/[(N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジロキシピロリジンの生成量(g))+(N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ヒドロキシピロリジンの残存量(g))]
別途取得したN−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ヒドロキシピロリジン(20g)のトルエン約60%溶液にジメチルスルホキシド(50g)を加え、そこにヨウ化カリウム(5.32g)と85%水酸化カリウムの固体(14.1g)を添加した。このスラリー溶液を70℃まで加温した後、ベンジルクロライド(17.58g)を5時間かけて滴下した。引き続き、16時間攪拌したところ、変換率(*)は98%に到達した。反応終了後、20℃まで冷却し、トルエン、及び30%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を除去した後、有機層を水洗した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジルオキシピロリジンのトルエン溶液を取得した(収率:98%)。
(*)変換率(%)=(N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジロキシピロリジンの生成量(g))/[(N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ベンジロキシピロリジンの生成量(g))+(N−tert−ブトキシカルボニル−(R)−3−ヒドロキシピロリジンの残存量(g))]
Claims (5)
- 一般式(5);
- 塩基及び金属ハロゲン化物存在下、ハロゲン化アラルキルを作用させてO−アラルキル化することを特徴とする請求項1記載のN−保護−3−アラルキルオキシピロリジン(1)の製造法。
- 前記式(1)及び(5)で表されるピロリジン誘導体が光学活性体である請求項1又は2に記載のN−保護−3−アラルキルオキシピロリジン(1)の製造法。
- 下記一般式(2);
前記3−アラルキルオキシピロリジン誘導体(2)は、請求項1〜3のいずれかに記載の方法によって製造されたN−保護−3−アラルキルオキシピロリジン(1)のN−保護基を離脱させたものである3−アラルキルオキシピロリジン誘導体(2)の製造法。 - 極性溶剤がエステル系溶剤及び/又はアルコール系溶剤である請求項4に記載の3−アラルキルオキシピロリジン誘導体(2)の製造法。
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