CN102633704A - R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法 - Google Patents
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Abstract
R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，涉及化学合成方法，特别是一种合成R-4-苄氧吡咯烷的新方法。本发明采用R-4-羟基吡咯烷为原料，依次经过BOC酸酐保护反应、苄基化反应、脱保护反应制得R-4-苄氧吡咯烷，本方法操作简单，产率较高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法，特别是一种合成R-4-苄氧吡咯烷的新方法。
背景技术
R-4-苄氧吡咯是一种重要的手性药物中间体，可以用于手性药物盐酸维罗卡兰的合成。其合成的关键步骤是上苄基，目前主要方法是用强碱，如NaH等去掉质子，然后再上苄基，而使用这些强碱都需要较为苛刻的反应条件，不易于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种工艺安全，路线简单，成本低的合成R-4-苄氧吡咯烷的新方法。
本发明采用R-4-羟基吡咯烷为原料，先经过BOC酸酐保护反应，再将BOC酸酐保护反应取得的有机层与苄氯进行苄基化反应，最后将苄基化反应生成物与三氟乙酸进行脱保护反应制得R-4-苄氧吡咯烷。
本发明采用R-4-羟基吡咯烷为原料，依次经过BOC酸酐保护反应、苄基化反应、脱保护反应制得R-4-苄氧吡咯烷，本方法操作简单，产率较高，成本低。
所述R-4-羟基吡咯烷的BOC酸酐保护反应是在0～40℃温度条件下进行,可使保护反应能温和进行，并不产生副产物。
所述R-4-羟基吡咯烷的BOC酸酐保护反应时间为10～36小时，可确保保护反应能进行完全。
在所述R-4-羟基吡咯烷的BOC酸酐保护反应时使用四氢呋喃（THF）或二氯甲烷为溶剂，该溶剂能使反应温和，不产生副产物。
所述苄基化反应在50～100℃温度条件下进行，苄基化反应能完全进行，且不产生副产物。
在所述苄基化反应中采用三乙基苄基氯化铵或者四丁基溴化铵为相转移催化剂，可以大大简化生产工艺，并可以通过回收利用催化剂三次而不影响产率，从而大大节省成本。
所述苄基化反应采用甲苯或四氢呋喃（THF）为溶剂，可使得苄基化反应能完全进行，且不产生副产物。
具体实施方式
1、BOC酸酐保护反应：
例1：
向50ml 三颈烧瓶中投入0.78g R-3-羟基四氢吡咯，15ml 二氯甲烷，0.9ml三乙胺（除酸剂），电磁搅拌溶解，再置于冰浴中（0℃）搅拌10分钟，恒压滴液漏斗滴加Boc 酸酐1.94g，滴加时反应液温度维持在0~5℃，约30分钟滴加完毕（反应液变得混浊），滴加完在0℃搅拌15分钟。撤去冰浴，升温至室温保温搅拌反应10小时。反应完毕后，加水猝灭，分出有机层，水洗二次，干燥，旋干得黄色油状物1.58g。
例2：
向50ml 三颈烧瓶中投入0.78g R-3-羟基四氢吡咯，15ml 四氢呋喃，电磁搅拌溶解，再置于冰浴中（0℃）搅拌10分钟，恒压滴液漏斗滴加Boc 酸酐1.94g，滴加时反应液温度维持在0~5℃，约30分钟滴加完毕（反应液变得混浊），滴加完在0℃搅拌15分钟。撤去冰浴，升温至室温保温搅拌反应。反应完毕后，加水猝灭，用二氯甲烷萃取，分出有机层，水洗二次，干燥，旋干得黄色油状物1.52g。
2、苄基化反应：
例1：
在50ml 三颈烧瓶中投入5ml甲苯，质量百分比为50%的氢氧化钾水溶液1.37g，三乙基苄基氯化铵0.0184g，剧烈搅拌5分钟后，投入上述黄色油状物产物1.024g ，搅拌5-10分钟后加入0.76g 苄氯，升至70℃搅拌反应；反应完毕，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，有机相用水洗2次，干燥，旋除溶剂得淡黄的液体1.51g。本反应中的催化剂可以回收利用3次，产率不发生明显下降。
例2：
在50ml 三颈烧瓶中投入5ml 四氢呋喃，质量百分比为50%的氢氧化钾水溶液1.37g（强碱，可以形成氧负离子），四丁基溴化铵0.0184g，剧烈搅拌5分钟后，投入上述黄色油状物产物1.024g ，搅拌5-10分钟后加入0.76g 苄氯，升至60℃搅拌反应36小时。
反应完毕后，旋去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取洗2次，有机相用水洗2次，干燥，旋除溶剂得淡黄的液体1.45g。本反应中的催化剂可以回收利用3次，产率不发生明显下降。
例3：
在50ml 三颈烧瓶中投入5ml甲苯，质量百分比为50%的氢氧化钾水溶液0.97 g，四丁基溴化铵0.0260g，剧烈搅拌5分钟后，投入上述黄色油状物产物1.024g ，搅拌5-10分钟后加入0.76g 苄氯，升至100℃搅拌反应。
反应完毕后分出有机层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相用水洗2次，干燥，旋除溶剂得淡黄的液体1.35g。本反应中的催化剂可以回收利用3次，产率不发生明显下降。
例4：
在50ml 三颈烧瓶中投入5ml四氢呋喃，质量百分比为50%的氢氧化钾水溶液0.97 g，四丁基溴化铵0.0260g，剧烈搅拌5分钟后，投入上述黄色油状物产物1.024g ，搅拌5-10分钟后加入0.76g 苄氯，升至50℃搅拌反应。
反应完毕后，旋去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相用水洗2次，干燥，旋除溶剂得淡黄的液体1.30g。本反应中的催化剂可以回收利用3次，产率不发生明显下降。
3、脱保护
100ml单颈瓶中投入上步取得的淡黄的液体20.0g和三氟乙酸 50ml，室温搅拌3小时后，经TLC检测确定完全反应。55℃下旋干三氟乙酸，加入200ml水，乙醚洗3次（3×100ml）除去杂质，水相用二氯甲烷（3×100ml）萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得6.9g黄色液体——R-4-苄氧吡咯烷。
本发明的反应式：
Claims (7)
1.R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于采用R-4-羟基吡咯烷为原料，先经过BOC酸酐保护反应，再将BOC酸酐保护反应取得的有机层与苄氯进行苄基化反应，最后将苄基化反应生成物与三氟乙酸进行脱保护反应制得R-4-苄氧吡咯烷。
2.根据权利要求1所述R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于所述BOC酸酐保护反应是在0～40℃温度条件下进行。
3.根据权利要求2所述R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于所述BOC酸酐保护反应时间为10～36小时。
4.根据权利要求2所述R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于在所述BOC酸酐保护反应时使用四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂。
5.根据权利要求1所述R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于所述苄基化反应在50～100℃温度条件下进行。
6.根据权利要求1或5所述R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于在所述苄基化反应中采用三乙基苄基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂。
7.根据权利要求1所述R-4-苄氧吡咯烷的一种制备方法，其特征在于在所述苄基化反应中采用甲苯或四氢呋喃为溶剂。
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