HU211304A9

HU211304A9 - Novel morpholinol compounds, their preparation and use

Info

Publication number: HU211304A9
Application number: HU95P/P00125P
Authority: HU
Inventors: James Leroy Kelley; Barrett Randolph Cooper; Grady Evan Boswell; David Lee Musso
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1995-11-28
Also published as: ES2062406T3; IE903888A1; IE66115B1; JPH03206084A; HUT57748A; PT95735A; AU6563990A; HU207304B; DK0426416T3; FI905356A0; CA2028893A1; HU906935D0; DE69006682T2; LV11030B; PT95735B; MX9203219A; NZ235882A; AU645763B2; ATE101604T1; FI94753B

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal

HU 211 304 A9 gyületeket és sóikat, amelyek lényegében mentesek a (2R,3R,5S)-enantiomertől; a „lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy az utóbb említett vegyület legfeljebb 5 tömeg/tömeg% mennyiségben van jelen az elsőként említett vegyület tömegére vonatkoztatva.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében

X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatom alkilcsoport, különösen 1-4, főleg 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói. Rendkívül előnyös az (la)

A találmány tárgyát a gyógyászatban alkalmazható új morfolinol-származékok, ezek előállítási eljárása, az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, ezek előállítási eljárása, a vegyületeknek a gyógyászatban való alkalmazása és a vegyületek új intermedierjei és ezek előállítási eljárása képezi.

AO 170 430 számú európai közrebocsátási irat a

általános képletű vegyületeket és sóikat ismerteti, a képletben

Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom és

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A vegyületek az antidepressziós hatásnak a gyógyászatban ismert módon történő vizsgálata során, például a tetrabenazinnal indukált nyugtatási vizsgálatban rágcsálóknál antidepressziós hatásúak.

A találmányunk tárgyát az (1) általános képletű (2S, 3S, 5R)-morfolinol-származékok,

ezek (+-)-(2R*,3/?*.5S*)-racemátjai és a vegyületek sói képezik.

A találmányunk szerinti vegyületek meglepő módon antidepressziós aktivitásúak és az említett tetrabenazin-vizsgálatban lényegesen jobb hatásúak, mint az említett európai közrebocsátási irat szerinti vegyületek.

A találmányunk szerinti új morfolinol-származékok és sóik az alkalmazott gyógyászati adagolási mennyiségeknél előnyösen nem fejtenek ki lényeges mozgásstimulálást és lényegében mentesek a prokonvulzáns aktivitástól.

Az (1) általános képletben

X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy CH₂-X' általános képletű csoport - a képletben

X¹ jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.

Ha X jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez lehel egyenes vagy elágazó szénláncú.

Amennyiben másként nem adjuk meg, az ,,(I) általános képletű vegyület(ek)” kifejezés általában az előzőekben említett (25,35,5Λ) vegyületeket és (+-)(2R*,3R*,5S*)-racemátjaikat jelenli(k).

A találmányunk magában foglalja (2S,3S,5R)-ve-

általános képletű (2S,3S,5R)-vegyület, kémiailag a (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol és sói, valamint a (+-)-(2R*,3R*,5S*)-racemái, kémiailag a (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5dimetil-2-morfolinol és sói.

Az (I) és (la) általános képletek a vegyületek szerkezetét csak két-dimenziósan ábrázolják, a sztereokémiái elhelyezkedés a képletekből nem látható.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, példaként felsoroljuk a következő irodalmakat:

i) „Pmtective Groups in Organic Chemistry J. F. W.

McOmie kiadó. Plenum Press (1973), ISBN 0-30630717-0;

ii) „Compendium of Organic Synthetic Methods I. T.

Harrison és S. Harrison kiadó, Wiley-Interscience,

I. kötet (1971) ISBN 0-471-35550-X, 11. kötet (1974) ISBN 0-471-35551-8 és III. kötet (L. S.

Hegedűs és L. Wade kiadó) (1977) ISBN 0-47136752-4; és iii) Ródd: „Chemistry of Carbon Compounds második kiadás, Elsevier Publishing Company.

1) Egyik eljárás szerint egy megfelelő kiralitású (II) általános képletű alkoholt

CH₃CHCH₂OH

I

NH.X (II)

- a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű ketonnal □

r

HU 211 304 A9

- a képletben

L jelentése lehasadó atom vagy csoport, így halogénatom (például: klór-, bróm- vagy jódatom) reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, így acetonitrilben, diklór-metánban, etanolban vagy metanolban folytatjuk le 20 és 40 'C közötti hőmérsékleten.

Ezzel az eljárással racém (Π) általános képletű vegyület alkalmazásával az (I) általános képletű vegyület (+-)-(2R*,3J?*,5S*)-racemátját, míg az (R)-alkohol alkalmazásával szelektíven a (2S,3S,5/?)-vegyületet kapjuk.

2) Az X helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel

X²-L' (IV)

- a képletben

X² jelentése azonos X (1) általános képletnél megadott jelentésével, de jelentése hidrogénatomtól eltérő,

L¹ jelentése lehasadó atom vagy csoport, így halogénatom (például klór, bróm- vagy jódatom).

A reakciót célszerűen oldószerben, így acetonitrilben, diklór-metánban, etanolban vagy metanolban folytatjuk le 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten.

3) A (25.3S,5R)-vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (+-)-(2/?*,3/?*,55*)-racemátok rezolválásával is. Ezt ismert módon folytatjuk le úgy, hogy az utóbbi vegyületeknek optikailag aktív savval, például (+)- vagy (-)-borkősavval vagy (+)- vagy (-)-dibenzoil-L- vagy -D-borkősav-monohidráttal diasztereomer sóját képezzük megfelelő oldószerben, például vizes etanolban, majd ezt követően a megfelelő (diasztereomer) sót átkristályosítjuk és a szabad morfolinol-bázist izoláljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók depressziós emberek depressziójának kezelésére, a kezelés során az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának antidepressziós szempontból hatásos, nem toxikus mennyiségét (adagját) adagoljuk előnyösen adagolási egység formájában.

Azokat a depressziós állapotokat, amelyeknek a kezelésére a találmány szerinti vegyületek és sóik különösen alkalmasak, a „Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders, harmadik kiadás (javított), American Psychiatric Association, Washington D. C. (1987) (DSM-UI-R) irodalmi hely affektfv rendellenességeknek nevezi, ilyenek például a kedélybeli rendellenességek (DSM-ÜI-R, 296. 2X-296. 6X), valamint más specifikus affektív rendellenességek (301.13 és 300.40) és a másként nem definiált bipoláris és depressziós rendellenességek (296.70 és 311.00).

A találmány szerinti vegyületek és sóik alkalmazhatók még a következő rendellenességek kezelésére is, ezek a DSM-I1I-R szerint a következőként osztályozhatók (ahol jelöljük):

- szorongásos rendellenességek, például fóbiás neurózis (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 és 300.29), szorongásos neurózis (300.01, 300.02 és 300.30) és baleset utáni stresszel kapcsolatos rendellenességek (309.89).

- figyelemösszpontosltással kapcsolatos rendellenességek, (314.00 és 314.01),

- táplálkozási rendellenességek, például ideges étvágytalanság (307.10) és farkaséhség (307.51),.

- személyiséggel kapcsolatos rendellenességek, például nem meghatározható személyiségi rendellenességekből .83),

- szexuális rendellenességek, például csökkent szexuális vágy (302.71), frigiditás, impotencia (302.72), gátolt női orgazmus (302.73), gátolt férfi orgazmus (302.74), idő előtti ejakuláció (302.75), fájdalmas közösülés (302.76), hüvelygörcs (306.51) és egyéb nem meghatározott szexuális diszfunkciók (302.70),

- fejfájások, például migrén, izom-összehúzódásos és vegyes (migrén és izom-összehúzódásos kombinációja) fejfájások,

- narkolepszia-kataplexia-szindróma, olyan állapot, amelyre a nagymértékű aluszékonyság (narkolepszia) jellemző, amely gyakran alvásrohamban jelentkezik, láthatóan ellenállhatatlan alvási vágy formájában, amely mintegy 15 percig vagy ennél rövidebb (gyakran néhány percnél rövidebb ideig tartó) izomtónus-elvesztési periódusokkal (kataplexia) összekapcsolva, érzelmi kitörésekkel együtt.

A találmány szerinti vegyületek és sóik még a következő rendellenességek kezelésére alkalmazhatók a humán gyógyászatban:

- tiltott gyógyszertúladagolás megszüntetése kapcsán fellépő tünetek csökkentése,

- morfin vagy más opiát nyugtatószerek által kiváltott fájdalomérzés-hiány erősítése, például gyógyíthatatlan rákbeteg gondozásában és kezelésében,

- aluszékonyságot kiváltó benzodiazepin nyugtatószerek adagolása következtében fellépő funkciós gátlások és álmosság megakadályozása; az ilyen benzodiazepin-származékoknak és a találmány szerinti vegyületeknek és sóiknak az együttes alkalmazásával a következő indikációk járhatnak együtt:

a) vegyes szorongás és depresszió kezelése olyan esetekben, ahol a funkciós gátlás és aluszékonyság nem kívánatos és

b) szorongás kezelése olyan helyzetekben, ahol a funkciós gátlás és aluszékonyság nem kívánatos,

- emlékezet elvesztésének megakadályozása benzodiazepin típusú nyugtatószerek alkalmazása esetén,

- etanolfogyasztás következtében létrejött akut gátolt agyműködés helyreállítása,

- a prolaktin szabaddá válásának a visszaszorítása, illetve gátlása, például a tejelválasztás visszaszorítása szülés után, vagy a tejcsurgás, a hiperprolaktinémia és a hiperprolaktinémiából vagy prolaktinérzékeny emlőrákból eredő amenorrhoea kezelése,

- szenilitás kezdetén kialakuló emlékezőképesség elvesztésének vagy más emlékezetbeli rendellenességeknek a kezelése.

Az említett indikációk esetén az előnyös adagolási

HU 211 304 A9 forrna a parenterális (lehet szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) adagolás, az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját (bázisra számítva) 0,05 mg/kg és 10 mg/kg lesttömeg/nap közötti mennyiségben alkalmazzuk, a legelőnyösebb adagolási mennyiség 0,1 mg/kg és 5 mg/kg testtömeg/nap közötti. Orálisan, rektális és topikus (ez lehet bukkális vagy szublinguális) vagy transzdermális adagolási mód esetén az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját (bázisként meghatározva) előnyösen 0,05 mg/kg és 20 mg/kg testtömeg/nap közötti mennyiségben adagoljuk, különösen előnyösen az adagolási mennyiség 0,1 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg/nap közötti.

A pontos adagolási mennyiség számos klinikai tényezőtől függ, így például a beteg életkorától, a betegség típusától és súlyosságától.

Az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának (bázisként meghatározva) parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán), orálisan, rektálisan vagy topikusan (bukkálisan és szublinguálisan) történő adagolása esetén az adagolási egység előnyösen 5 mg és 150 mg közötti, legelőnyösebben 10 mg és 100 mg közötti.

Az előzőekben megadott adagolási mennyiségeket az (1) általános képletű bázis tömegére vonatkoztattuk, de az (I) általános képletű vegyületet előnyösen gyógyászatilag elfogadható sója formájában adagoljuk.

Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját előnyösen naponta négyszer adagoljuk, de ez függ a kezelt betegtől és az orvos előírásától.

Az (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagolhatjuk önmagában, de előnyösen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amely az (I) általános képletű vegyületet (vagy gyógyászatilag elfogadható sóját) gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazza.

A hordozóanyag olyan szempontból kell elfogadható legyen, hogy összeférhető legyen a készítmény többi komponensével és a betegre ne fejtsen ki káros hatást.

A készítmény hatóanyagtartalma célszerűen 5-95 tömeg% a készítmény össztömegére számítva.

A készítmények lehetnek orálisan, rektálisan, topikusan (bukkálisan és szublinguálisan), parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán) vagy transzdermálisan adagolható készítmények.

A készítményeket célszerűen adagolási egységek formájában állítjuk elő a gyógyszeriparban ismert módon. Az ismert eljárások szerint a hatóanyagot egy vagy több segédanyagot tartalmazó hordozóanyaggal keverjük össze. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a folyékony hordozóanyaggal vagy a finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel egyenletesen, alaposan elkeverjük és kívánt esetben a készítményt formáljuk.

A találmány szerint az orálisan adagolásra alkalmas készítmények lehetnek adagolási egységek, így kapszulák. ostyák, tabletták vagy oldatok, amelyek előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmaznak, vagy lehetnek porok vagy granulátumok mikrokapszulázott formában vagy pedig szabályozott hatóanyag-leadású készítmények formájában, vagy lehetnek vizes vagy nem-vizes folyadékokban készített szuszpenziók vagy oldatok, így szirupok, elíxírek, emulziók, italok.

A tablettákat sajtolással vagy ömlesztéssel állíthatjuk elő egy vagy több segédanyag felhasználásával. A sajtolással készülő tablettákat sajtológépen készítjük, a hatóanyag ebben az esetben szabadon folyó állapotú, így P^or vagy granulátum és ezt kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, síkosítóanyaggal, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverhetjük. Az ömlesztéssel készülő tabletták készülhetnek a por alakú hatóanyagból megfelelő hordozóanyaggal, megfelelő gépi berendezésen.

A rektális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek kúpok, amelyek a szokásos hordozóanyagokat, így kakaóvajat, hidrogénezett zsírokat, hidrogénezett zsírsavakat tartalmaznak.

A szájon át, topikusan alkalmazható készítmények például bukkálisan vagy szublinguálisan alkalmazható készítmények, például oldatok, amelyek a hatóanyagot ízesített alapanyagban, így szukrózban, akácmézgában, tragantmézgában tartalmazzák, vagy lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyagot valamilyen alapanyagban, így zselatinban és glicerinben vagy szukrózban és akácmézgában tartalmazzák.

A parenterálisan adagolásra kerülő készítmények általában steril vizes készítményei a hatóanyagnak, ezek előnyösen a beteg vérével szemben izotóniás készítmények. A készítmények lehetnek adagolási egységek vagy több adagot tartalmazó egységek, például lezárt ampullák, fiolák és ezeket fagyasztva-szárítva tárolhatjuk, amelyekhez a felhasználás során steril folyékony hordozóanyagot, például vizet adunk. A hatóanyag lehet liposzóma is.

A transzdermálisan adagolásra kerülő készítmény lehet például úgynevezett „diszkrét folt”, amely a beteg bőrével való érintkezést hosszú időn keresztül biztosítja. Ezek a foltok a hatóanyagot célszerűen adott esetben pufferolt vizes oldatban tartalmazzák, ahol a hatóanyag mennyisége 0,1 és 0,2 mól közötti. Egy különleges alkalmazási mód szerint a hatóanyagot a foltból a „Pharmaceutical Research, 3/6, 318 (1986) irodalmi helyen leírtak szerint iontoforézissel juttathatjuk be a szervezetbe.

Az előzőekben felsorolt komponensek mellett a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több segédanyagot, így hígítóanyagot, pufferanyagot, ízesítőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, felületaktív szert, sűrítőanyagot, síkosító anyagot, konzerválószert (például antioxidánst).

A gyógyászatban történő felhasználás során az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag elfogadható sók, de a gyógyászatban nem elfogadható sókat alkalmazhatjuk a szabad bázisok, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására.

A gyógyászatilag elfogadható sók például a következő savakkal képezhetők: hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, szalicilsav, ptoluolszulfonsav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, maleinsav. hangyasav, malonsav, borostyánkősav,

HU 211 304 A9 izetionsav, laktobionsav, naftalin-2-szulfonsav, szulfaminsav, etánszulfonsav és benzolszulfonsav.

Az NMR-spektrumok és más fizikai-kémiai jellemzők alapján az (1) és (la) általános képletű vegyületek a megadott ciklusos szerkezetűek (azaz morfolinol-származékok). Bizonyos - nem meghatározott - körülmények között azonban legalább egy részük a megfelelő aciklusos tautomerként lehet jelen, amelyet kétdimenzionálisan a következő általános képlettel jellemezhetünk:

Az (I) és (la) általános képletek a továbbiakban az említett tautomer formákat is magukban foglalják.

A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.

1. példa (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidroklorid 3,5-Difluor-benzonitrilnek (Aldrich Chemical Co.,

Milwaukee, WI 53233) (50,0 g, 0,36 mól) 500 ml dietiléterben készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük etil-magnézium-bromidnak (135 ml 3,0 m oldat, 0,41 mól) dietil-éterben készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük és 100 ml 6 n vizes hidrogén-kloridoldattal hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet gőzfürdőn melegítjük 0,5 órán át. Az így kapott elegy pH-értékét savasra állítjuk be (lakmuszpapír), és a reakcióelegyet a vizes fázisnak dietil-éterrel való extrahálása útján két fázissá választjuk szét. Az egyesített extraktumot szántjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk, így 61,3 g (91%) nyers 3,5-difIuor-propiofenont kapunk.

Brómnak (5,27 g, 0,33 mól) 500 ml dioxánhoz való hozzácsepegtetésével előállított dioxán-dibromid-oldatot hozzácsepegtetünk 3’,5’-difluor-propiofenonnak (56,0 g, 0,33 mól) 500 ml dioxánban készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 2,5 1 vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk, így a nyers 2-bróm-3’,5’-difluor-propiofenont kapjuk. Golyós hűtővel rendelkező berendezésben 6062 ’C hőmérsékleten és 0,3 Hgmm nyomáson való desztillálás után a kapott 2-bróm-3’,5’-difluor-propiofenon törésmutatója n_d ²¹¹ = 1,5273.

Elemanalízis a C₉H₇BrF₂O összegképlet alapján: (móltömeg: 249,06) számított: C%= 43,40; H% = 2,83;

kapott: C% = 43,54; H% = 2,88

NMR-'H: (DMSO-d₆) δ l,91(d,3H,CH₃), 5,14(q, IH,

CH), 7,02-7,55 (aromás hidrogének).

2-Bróm-3’,5’-difluor-propiofenonnak (25,0 g, 0,10 mól) acetonitrilben (100 ml) készített oldatához hozzáadjuk dl-2-amino-l-propanolnak (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (8,3 g, 0,11 mól) és 2,6-lutidinnek (15,0 g, 0,14 mól) acetonitrilben (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 6 napig keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így a (+-)(2Λ*,3Λ*, 55* )-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidot kapjuk. Egy mintát etanol/dietiléter elegyéből átkristályosítunk, így szilárd anyagot kapunk olvadáspontja: 228-229 ’C, bomlás. Elemanalízis aC₁₂H₁₆BrF₂NO₂ összegképlet alapján: (móltömeg: 324,16) számított: C% = 44,46; H%=4,98; N%=4,32; kapott; C% = 44,35; H% = 5,00; N%=4,30.

(+-)-(2R*,3R*,55* )-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dime til-2-morfolinol-hidrobromidnak (8,0 g, 0,02 mól) vízben készített oldatát 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres reakcióelegyet szárítjuk (kálium-karbonát) és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk, olvadáspontja hexánból való átkristályosítás után 140-142 ‘C. A szabad bázist feloldjuk dietil-éterben és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A hidrokloridsót etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosftjuk, így fehér szilárd anyagként kapjuk a (+-)-(2Λ*,3Λ*,55*)-2(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridot, olvadáspontja: 228-229 ’C, bomlás.

Elemanalízis aC,₂H|₆ClF₂NO₂ összegképlet alapján: (móltömeg: 279,71) számított: C% = 51,52; H% = 5,77; N%=5,01; kapott: C% = 51,46; H% = 5,82; N% = 5,00.

NMR-'H: (DMSO-d₆) δ 0,96 (d, 3H, CH₃), 1,21 (d,

3H. CH₃), 3,44 (széles multíplelt, 2H, CH), 3,85 (multiplett 2H, CH₂), 7,17-7,32 (aromás hidrogének), 7,63 (d, IH, OH), 8,77 és 10,33 (széles 2H, HCI és NH).

2. példa (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidroklorid

3’,5’-Difluor-propiofenonhoz (56,0 g, 0,33 mól) hozzáadjuk dioxán-dibromidnak (81,8 g, 0,33 mól) dioxánbann (500 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a nyers 2-bróm-3’,5’-difluor-propiofenont kapjuk (83,9 g).

2-Bróm-3’,5’-difluor-propiofenonnak (22,4 g, 0,09 mól) acetonitrilben (60 ml) készített oldatához hozzáadjuk R-(-)-2-amino-l-propanolnak (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (7,5 g. 0,10 mól) és 2,6-lutidinnek (11,8 g, 0,11 mól) acetonitrilben (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példában leírlak szerint dolgozzuk fel. így a (25,35,5/()-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidot kapjuk. Egy mintát etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítunk, így fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 240-241 ’C, bomlás. Elemanalízis a C|₂H|₆BrF₂NO₂ összegképlet alapján: (móltömeg: 324,16)

HU 211 304 A9 számított: C% = 44,46; H% = 4,98; N% = 4,32; kapott: C% = 44,45; H% = 5,00; N% = 4,24.

[a]^° = +34,6’ (95%-os etanol, c = 0,687).

(25,3S,5/?)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-mor folinol-hidrobromidnak (7,5 g, 0,023 mól) vízben készített oldatát 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk (kálium-karbonát) és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk, olvadáspontja hexánból való átkristályosítás után 113-115 C.

[cz]n = +65,3 ” (c = 0,658, 95%-os etanol).

NMR-’H: (DMSO-d₆) δ 0,68 (d, 3H, CH₃), 0,93 (d,3H,

CH₃), 1,84 (széles, IH, NH), 2,82 (széles kvartett,

IH, CH), 2,97 (széles multiplett, IH, CH), 3,49 (m,

2H, CH₂), 6,46 (s, IH, OH), 7,10-7,20 (aromás hidrogének).

A kapott szabad bázist feloldjuk dietil-éterben és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A hidrokloridsót etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így fehér szilárd anyagként kapjuk a (25,35,5Λ)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridot, olvadáspontja: 255-257 ”C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₆C1F₂NO₂ összegképlet alapján: (móltömeg: 279,71) számított: C% = 51,52; H% = 5,77; N% = 501; kapott: C% = 51,62; H% = 4,98; N% = 5,76.

[«Jd ⁼ +42.1 ’ (95%-os etanol, c = 0,687)

NMR-’H: (DMSO-d_é) δ 0,97 (d, 3H. CH₃), 1,20 (d,

3H. CH_?), 3,49 (széles multiplett. 2H, CH), 3,83 (éles multiplett, 2H. CH₂), 7,17-7,34 (aromás hidrogének), 7,62 (s, IH, OH), 8,75 és 10,10 (széles, 2H. HCI és NH).

3. példa (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,4,5-trimetil-2morfolinol-hidmklorid-I/4-hidrát (25.3S,57?)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2morfolinol-hidrokloridnak (2. példa) (10,0 g, 0,036 mól) víznek (100 ml) és dietil-éternek (100 ml) az elegyében készített, lehűtött szuszpenziójához 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, míg a reakcióelegy lúgos lesz. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk (nátrium-karbonát), szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a (2S,3S,5/?)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinolt (8,7 g). A kapott bázisnak (8,7 g, 0,036 mól) és metil-jodidnak (7,7 g, 0,054 mól) acetonitrilben (50 ml) készített elegyét Wheaton nyomás alatt lévő edénybe helyezzük és vízfürdőben gőzfürdőn 48 órán át melegítjük. A reakcióelegyhez ezután további metil-jodidot (7,7 g, 0,054 mól) adunk és a reakcióelegyet további öt napon át melegítjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot megosztjuk dietil-éter és nátrium-hidroxid-oldat (1 n vizes oldat) között. Az éteres fázist szárítjuk (nátrium-szulfát), szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/etanol (95:5) elegyét alkalmazva, így kapjuk a (2S,3S,5/f)-2-(3,5-difluorfenil)-3,4,5-trimetil-2-morfolinolt. A kapott vegyületet feloldjuk dietil-éterben és hozzáadunk 1,0 m dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A kapott sőt kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és acetonitril és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk, olvadáspontja: 212-214 ”C, gázfejlődés.

[α]£>° = 50,35 (c = 0,727, 95%-os etanol).

Elemanalízis a Ci₃H_]8ClF₂NO₂l/4H₂O összegképlet alapján:

(móltömeg: 298,25) számított:

C% = 52,35; H% = 6,25; N% = 4,70; H₂O%=1,51;

kapott:

C% = 52,48; H% = 6,24; N% = 4,71; H₂O%=1,34. NMR-Ή: (DMSO-d₆/D₂O) δ 1,01 (d, 3H, CH₃), 1,26 (d, 3H, CH₃), 2,76 (s, 3H, CH₃), 3,55 (széles multiplett, 2H, CH), 3,90 (éles multiplett, 2H, CH₂),

7.19- 7,30 (aromás hidrogének).

4. példa (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,4,5-trimetil-2-morfolinol-hidroklorid

A vegyületet (+-)-(2/f*,3/?*,5S*)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridból (1. példa) állítjuk elő a 3. példában leírtak szerint. A terméket fehér szilárd anyagként kapjuk, olvadáspontja: 191 — 193 C, gázfejlődés.

Elemanalízis a C|₃H_I8CIF₂NO₂ összegképlet alapján: (móltömeg: 293,74) számított: C% = 53,15; H% = 6,18; N% = 4,77; kapott: C% = 53,05; H% = 6,22; N% = 4,75.

NMR-’H: (DMSO-d₆/D₂O) δ 1,02 (d, 3H, CH₃), 1,27 (d, 3H, CH₃), 2,77 (s, 3H, CH₃), (széles multiplett HÓD csúcs alatt), 3,93 (éles multiplett 2H, CH₂),

7.20- 7,29 (aromás hidrogének).

5. példa

12S.3S,5R/-2-(3,5-DifI uor-feni!)-4-eiil-3,5-dimetii2-morfolinol-hidroklorid-monohidrát A vegyületet (2S,35,5/?)-2-(3,5-difluor-fenil)3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridból (2. példa) állítjuk elő a 3. példában leírtak szerint metil-jodid helyett etil-jodidot alkalmazva. A terméket fehér szilárd anyagkén! kapjuk, olvadáspont 169-172 °C, gázfejlődés.

[α]ο = +46,3 ” (c = 0,701,95%-os etanol).

Elemanalízis a C|₄H₂₀ClF₂NO₂H₂O összegképlet alapján:

(móltömeg: 325,78) számított: C% = 51,61; H%=6,81; N%=4,30; kapott: C% = 51,61; H% = 6,82; N% = 4,30.

NMR-'H:(DMSO-d₆ δ 0,98 (d, 3H, CH₃), 1,14 (t, 3H,

CH₃), 1,24 (d, 3H, CH₃), 3,24 (m, 2H, CH), 3,60 (széles triplett. IH, CH), 3,72 (széles multiplett, 1H, CH), 3,96 (éles multiplett, 2H, CH₂), 7,26-7,33 (aromás hidrogének), 7,83 (d, IH, OH), 9,83 (m, IH, HCI).

HU 211 304 A9

6. példa

Antitetrabenazin-vizsgálat

A tetrabenazin által indukált nyugtató hatásnak a gátlását Vemier és társai First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, Nodim and Moyer kiadó, Lea és Febiger publikáció, Philadelphia, 1962. irodalmi helyen leírt eljárás egy módosított változata szerint vizsgáltuk.

CDI hím egeret tartalmazó csoportokban lévő egereknek intraperitoneálisan (i. p.) az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridsójának fiziológiás sóoldatát, illetve csak fiziológiás sőoldatot adagoltunk. 30 perc elteltével az egereknek tetrabenazin-hidrokloridoldatot injektáltunk be (i. p„ 35 mg/kg). A tetrabenazin injekció után 30 perccel vizsgáltuk az egereknek a tájékozódási viselkedését, amelyet Vernier és munkatársai szerint meghatározott pontrendszer módosításával értékeltünk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza ED_S0 értékként, amely a vizsgált vegyületnek azt a mennyiségét jelöli, amely a vizsgált állatoknál a tetrabenazin hatását 50%-ban képes megváltoztatni.

1. táblázat

Antitetrabenazin-aktivitás egereknél

A vegyület	ED₅₀ (mg/kg i. p.)
1. példa (CHI)	2
2. példa (HCI)	5
3. példa (HCI)	0,6
4. példa (HCI)	3
5. példa (HCI)	3

7. példa Készítmények A) Tabletta

Alkotók	Tömeg tablettánként
(1) általános képletű vegyülei (bázisra számítva)	50 mg
Laktóz	85 mg
Búzakeményítő	50 mg
Mikronizált szilikagél	10 mg
Polivinil-pirolidon	5 mg

A laktózt, a búzakeményítőt és az (I) általános képletű vegyületet összekeverjük és a kötőanyaggal (polivinilpirrolidon alkoholos oldata) granulátumokká alakítjuk.

A granulátumokat 16-20 mesh szitán engedjük át, majd levegőn szárítjuk, mikronizált szilikagéllel síkosítjuk és tablettákká sajtoljuk. Kívánt esetben filmbevonatot alkalmazhatunk.

B) Kapszula

Alkotók	Tömeg kapszulánként
(1) általános képletű vegyület (bázisra számítva)	50 mg
Laktóz	125 mg
Búzakeményítő	125 mg

A felsorolt komponenseket összekeverjük és két részből álló keményzselatin kapszulákba töltjük.

C) Parenterális oldat

(I) általános képletű vegyület (gyógyászatilag elfogadható sójaként)	25 mg (bázisra számítva)
Injekciós célra szolgáló steril víz	1 ml mennyiségig

Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját feloldjuk steril vízben steril körülmények között és az oldatot 1,0 ml térfogatra egészítjük ki. A kapott oldatot steril ampullába záljuk le és így adagolási egységet kapunk, vagy pedig többszörös adagolási mennyiséget tartalmazó ampullákat készítünk. Ha a készítményt több adagolási egységet tartalmazó edénybe helyezzük, célszerű bakteriosztatikus anyagnak, így 0,2-0,5 tömeg/térfogat% mennyiségű fenolnak az adagolása.

D) Kúp

Az (I) általános képletű vegyület hidroklorid-sóját (50 mg, szabad bázisra számítva) összekeverjük 250 mg lágy vagy olvasztott kakaóvajjal és a kúpot lehűtéssel hidegen formáljuk.

S. példa

Toxicitás

Nem lép fel elpusztulás patkányoknál a (2S,3S,5R)2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridnak (2. példa) egyszeri adagolása esetén olyan mennyiségnél, amely az antitetrabenazin vizsgálat orális ED₅₀ értékének a százszorosa.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű (25, 35, 5R) vegyületek

- a képletben

X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -CH2-X¹ általános képletű csoport - a képletben

X¹ jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és sóik.
2. Egy 1. igénypont szerinti (25,35,5/?)-vegyület és sói, amely lényegében mentes a (2R,3R,5S) enantiomertől.
3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű (+-)-(2Λ*,3R*,5S*) racemát és sói.
4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és sóik.

HU 211 304 A9
5. (25,35,5/?)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2morfolinol és sói.
6. (+-)-(2R*,3/?*,5S*)-2-(3,5-Difluor-fenil)-dimetil-2-morfolinol és sói.
7. (25,35,5R)-2-(3,5-Difluor-fenil)-2,3,4-trimetil-2morfolinol és sói.
8. (+-)-(2R*,3/?*,55*)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,4,5trimetil-2-morfolinol és sói.
9. (25,3S,5R)-2-(3,5-Difluor-fenil)-4-etil-3,5-dimetil-2-morfolinol és sói.
10. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület sója.
11. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható sója.
12. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hidroklorid sója.
13. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója embereknél gyógyászati kezelésre történő alkalmazásra.
14. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója embereknél mentális rendellenességek kezelésére történő alkalmazásra.
15. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója embereknél depresszió kezelésére történő alkalmazásra.
16. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása emberek gyógyászati kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
17. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása emberek mentális rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
18. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása embereknél depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
19. Gyógyászati készítmény, amely az 1-9.-ig igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
20. A 19. igénypont szerinti készítmény orális adagolásra.
21. A 20. igénypont szerinti készítmény kapszula vagy tabletta formájában.
22. Eljárás a 19-21. igénypontok bármelyike szerinti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az alkotókat összekeverjük.
23. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy megfelelő kiralitású (II) általános képletű alkoholt CH₃CHCH₂OH i

NH.X (II) a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű ketonnal -