HU207304B - Process for producing new morpholinol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new morpholinol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207304B
HU207304B HU906935A HU693590A HU207304B HU 207304 B HU207304 B HU 207304B HU 906935 A HU906935 A HU 906935A HU 693590 A HU693590 A HU 693590A HU 207304 B HU207304 B HU 207304B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
priority
compound
salt
morpholinol
Prior art date
Application number
HU906935A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57748A (en
HU906935D0 (en
Inventor
James Leroy Kelley
David Lee Musso
Grady Evan Boswell
Barrett Randolph Cooper
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU906935D0 publication Critical patent/HU906935D0/hu
Publication of HUT57748A publication Critical patent/HUT57748A/hu
Publication of HU207304B publication Critical patent/HU207304B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/281,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/301,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/321,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új morfolinol-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók.
A 0170 430 számú európai közrebocsátási irat a (VI) általános képletű vegyületeket és sóikat ismerteti, a képletben
Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A vegyületek a gyógyászatban ismert módon, például a tetrabenazinnal indukált nyugtatási vizsgálatban rágcsálókon antidepressziós hatásúak.
A találmányunk szerint előállított (25,35,5/?)-morfolinol-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. A találmányunk szerinti eljárás magában foglalja a (+-)-(2/?*,3/?*,55*)-racetámoknak és a vegyületek sóinak az előállítását is. A találmányunk szerint előállított vegyületek meglepő módon kiváló antidepressziós aktivitásúak és az említett tetrabenazin-vizsgálatban lényegesen jobb hatásúak, mint az említett közrebocsátási irat szerinti vegyületek.
A találmányunk szerinti új morfolinol-származékok és sóik az alkalmazott gyógyászati adagolási mennyiségeknél előnyösen nem fejtenek ki lényeges mozgásstimulálást és lényegében mentesek a prokonvulzáns aktivitástól.
Az (I) általános képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilHa X jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
Amennyiben másként nem adjuk meg, az „(I) általános képletű vegyiilet(ek)” általában az előzőekben említett (25,35,5/?) vegyület(ek)et és (+-)(2/?*,3/?*,55*)-racemátjai(ka)t jelenti(k).
A találmányunk magában foglalja a (25,35,5/?)-vegyületeket és sóikat, amelyek lényegében mentesek a (2/?,3/?,5S)-enantiomerektől; a „lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy az utóbb említett vegyületek legfeljebb 5 tömeg/tömeg% mennyiségben vannak jelen az elsőként említett vegyület tömegére vonatkoztatva.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében
X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen 1-4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói.
Rendkívül előnyösek az (la) általános képletű (25,35,5/?)-vegyületek, kémiailag a (25,35,5/?)-2-(3,5difluor-fenil)-3,5-dimetil-2~morfolinol és sói, valamint a (-+—)-(2/?*,3/?*,55*)-racemát, kémiailag a (+-)(2/?*,3/?*,55*)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol és sói.
Az (I) és (la) általános képletek a vegyületek szerkezetét csak két dimenziósán ábrázolják, a sztereokémiái elhelyezkedés a képletekből nem látható.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, példaként felsoroljuk a következő irodalmakat:
i) „Protective Groups in Organic Chemistry” ed. J. F.
W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-30630717-0;
ii) „Compendium of Organic Synthetic Methods ed.
I. T. Harrison and S. Hamson, Wiley-Interscience,
Vol. I (1971) ISBN O-471-3555O-X, Vol. II (1974)
ISBN 0-471-35551-8 és Vol. III (ed. L. S. Hegedűs és L.Wade) (1977) ISBN 0-471-36752-4; és iii) Rodd’s „Chemistry of Carbon Compounds” második kiadás, Elsevier Publishíng Company.
a) Egy megfelelő kiralitású (II) általános képletű alkoholt - a képletben X jelentése az (1) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű ketonnal - a képletben
L jelentése lehasadó atom vagy csoport, így halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben, így acetonitrilben, diklórmetánban, etanolban vagy metanolban folytatjuk le 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
Ezzel az eljárással racém (II) általános képletű vegyület alkalmazásával az (I) általános képletű vegyületek (+-)-(2/?*,3/?*,55’)-racemátjait, míg a (/?)-alkohol alkalmazásával szelektíven a (25,35,5/?)-vegyületet kapjuk.
b) Az X helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben
X2 jelentése azonos X jelentésével, de jelentése hidrogénatomtól eltérő,
L1 jelentése lehasadó atom vagy csoport, így halogénatom (például klór-, bróm-, vagy jódatom), reagáltatjuk.
A reakciót célszerűen oldószerben, így acetonitrilben, diklórmetánban, etanolban vagy metanolban folytatjuk le 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók depressziós emberek depressziójának kezelésére, a kezelés során az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának antidepressziós szempontból hatásos, nem-toxikus mennyiségét (adagját) adagoljuk előnyösen adagolási egység formájában.
Azokat a depressziós állapotokat, amelyeknek a kezelésére a találmány szerinti vegyületek és sóik különösen alkalmasak, a „Diagnosíic and Statistical Manual of Mentái Disorders, harmadik kiadás (javított), American Psychiatric Association, Washington D.C. (1987) (DSM-III-R) irodalmi hely affektív rendellenességeknek nevezi, ilyenek például a kedély-rendellenességek (DSM-III-R, 296.2X-296.6X), valamint más specifikus affektív rendellenességek (301.13 és 300.40) és a másként nem definiált bipoláris és depressziós rendellenességek (296.70 és 311.00).
A találmány szerinti vegyületek és sóik alkalmazhatók még a következő rendellenességek kezelésére is, ezek a DSM-III-R szerint a következőként osztályozhatók (ahol jelöljük):
- szorongásos rendellenességek, például fóbiás
HU 207 304 Β neurózis (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 és 300.29), szorongásos neurózis (300.01, 300.02 és 300.30) és baleset utáni stresszel kapcsolatos betegségek (309.89).
- figyelem-összpontosítással kapcsolatos rendellenességek, (314.00 és 314.01),
- étkezéssel kapcsolatos rendellenességek, például ideges étvágytalanság (307.10) és farkaséhség (307.51),
- személyiséggel kapcsolatos rendellenességek, például nem meghatározható személyiségi rendellenességek (301,83),
- szexuális rendellenességek, például csökkent szexuális vágy (302.71), frigiditás, impotencia (302.72), gátolt női orgazmus (302.73), gátolt férfi orgazmus (302.74), idő előtti ejakuláció (302.75), fájdalmas közösülés (302.76), hüvelygörcs (306.51) és egyéb nem meghatározott szexuális diszfunkciók (302.70), ~ fiifájások, például migrén, izomösszehúzódásos és vegyes (migrén és izomösszehúzódásos kombinációja) fejfájások,
- narkolepszia-kataplekxia-szindróma, olyan állapot, amelyre a nagymértékű aluszékonyság (narkolepszia) jellemző, amely gyakran alvásroham jelentkezik, láthatóan ellenállhatatlan alvási szakaszok, amelyek mintegy 15 percig vagy ennél rövidebb ideig tartanak, rövid (gyakran néhány percnél kevesebb ideig tartó) izomtónus elvesztési periódusokkal (kataplexia) összekapcsolva, amelyek érzelmi kitörésekkel is járnak.
A találmány szerinti vegyületek és sóik még a következő rendellenességek kezelésére alkalmazhatók a humán gyógyászatban:
- tiltott gyógyszertúladagolás megszüntetése kapcsán fellépő tünetek csökkentése,
- morfin vagy más opiát-nyugtatószerek által kiváltott fájdalomérzés-hiány erősítése, például gyógyíthatatlan rákbetegek gondozásában és kezelésében,
- aluszékonyságot kiváltó benzodiazepin-nyugtatószerek adagolása következtében fellépő funkciós gátlások és álmosság megakadályozása; az ilyen benzodiazepin-származékoknak és a találmány szerinti vegyületeknek és sóiknak az együttes alkalmazásával a következő indikációk járhatnak együtt:
a) vegyes szorongás és depresszió kezelése olyan esetekben, ahol a funkciós gátlás és aluszékonyság nemkívánatos és
b) szorongás kezelése olyan helyzetekben, ahol a funkciós gátlás és aluszékonyság nemkívánatos.
- emlékezet elvesztésének megakadályozása benzodiazepln típusú nyugtatószerek alkalmazása esetén,
- etanolfogyasztás következtében létrejött akut gátolt agyműködés helyreállítása.
- a prolaktin szabaddá válásának a visszaszorítása, illetve gátlása, például a tejelválasztás visszaszorítása szülés után, vagy a tejcsurgás, a hiperprolaktinémia, az amenorrhoea kezelése, amelyek hiperprolaktinémiából vagy prolaktin-érzékeny emlőrákból erednek.
- szenilitás kezdetén kialakuló emlékezőképesség elvesztése vagy más emlékezetbeli rendellenességek kezelése.
Az említett indikációk esetén az előnyös adagolási forma a parenterális (lehet szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) adagolás, az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját (bázisra számítva) 0,05 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg/nap mennyiségben alkalmazzuk, az előnyös adagolási mennyiség 0,1 mg/kg és 5 mg/kg testtömeg/nap. Orális, rektális és topikus (ez lehet bukkális vagy szublingvális) vagy transzdermális adagolási mód esetén az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját (bázisként meghatározva) előnyösen 0,05 mg/kg és 20 mg/kg testtömeg/nap mennyiségben adagoljuk, különösen előnyösen az adagolási mennyiség 0,1 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg/nap.
A pontos adagolási mennyiség számos klinikai tényezőtől függ, így például a beteg életkorától, a betegség típusától és súlyosságától.
Az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának (bázisként meghatározva) parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán), orálisan, rektálisan vagy topikusan (bukkálisan és szublingválisan) történő adagolása esetén az adagolási egység előnyösen 1 mg és 200 mg közötti, különösen előnyösen 5 mg és 150 mg közötti, legelőnyösebben 10 mg és 100 mg közötti.
Az előzőekben megadott adagolási mennyiségeket az (I) általános képletű bázis tömegére vonatkoztattuk, de az (I) általános képletű vegyületet előnyösen gyógyászatilag elfogadható sója formájában adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját előnyösen naponta négyszer adagoljuk, de ez függ a kezelt betegtől és az orvos előírásától.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagolhatjuk önmagában, de előnyösen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amely az (I) általános képletű vegyületet (vagy a gyógyászatilag elfogadható sóját) gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt tartalmazza.
A hordozóanyag olyan szempontból kell elfogadható legyen, hogy összeférhető legyen a többi formálási komponenssel, és a betegre ne fejtsen ki káros hatást.
A készítmény hatóanyag-tartalma 5-95 tömeg% a készítmény össztömegére számítva.
A készítmények lehetnek orálisan, rektálisan, topikusan (bukkálisan és szublingválisan), parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán) vagy transzdermálisan adagolható készítmények.
A készítményeket célszerűen adagolási egységek fonnájában állítjuk elő ismert módon.
A készítmények előállíthatók például a hatóanyagnak a hordozanyagokkal való összekeverésével. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a folyékony hordozóanyaggal vagy a finomeloszlású, szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel egyenletesen elkeverjük, és kívánt esetben a készítményt formáljuk.
A találmány szerint az orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek adagolási egységek, így kap3
HU 207 304 B szulák, tabletták, oldatok, amelyek előre megbatározott hatóanyagmennyiséget tartalmaznak, vagy lehetnek porok vagy granulátumok, mikrokapszulázott tonnában vagy pedig késleltetett hatóanyag-leadású készítmények tornájában, vagy lehetnek vizes vagy nem-vizes szuszpenziók vagy oldatok, szirupok, elixírek, emulziók.
A tablettákat sajtolással vagy ömlesztéssel állíthatjuk elő egy vagy több segédanyag felhasználásával. A sajtolással készülő tablettákat sajtológépen készítjük, a hatóanyag ennek során lehet por- vagy granulátum formájú, és ezt kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, síkosítóanyaggal, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverhetjük. Az ömlesztéssel készülő tabletták készülhetnek a poralakú hatóanyagból megfelelő hordózóanyaggal, megfelelő gépi berendezésen.
Arektális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek kúpok, amelyek a szokásos hordozóanyagokat, így kakaóvajat, hidrogénezett zsírokat, hidrogénezett zsírsavakat tartalmaznak.
A szájon át, topikusan alkalmazható készítmények, például bukkálisan vagy szublingválisan alkalmazható készítmények, például oldatok, amelyek a hatóanyagot és ízesítőanyagot, szukrózt, akácmézgát, tragantmézgát tartalmaznak, vagy lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyagot és valamilyen alapanyagot, így zselatint és glicerint vagy szukrózt és akácmézgát tartalmaznak.
A parenterális adagolásra kerülő készítmények általában steril vizes készítményei a hatónyagnak, ezek előnyösen vér-izotóniás készítmények. A készítmények lehetnek adagolási egységek vagy több adagot tartalmazó egységek, például lezárt ampullák, fiolák, és ezeket fagyasztva-szárítva tárolhatjuk, amelyekhez a felhasználás során steril folyékony hordozóanyagot, például vizet adunk. A hatóanyag lehet liposzóma is.
A transzdermálisan adagolásra kerülő készítmény lehet például úgynevezett „diszkrét folt”, amely a bőrrel való érintkezést hosszú időn keresztül biztosítja. Ezek a foltok a hatóanyagot tartalmazzák adott esetben puffereit vizes oldatban, ahol a hatóanyag mennyisége 0,1 és 0,2 mól közötti. Különleges lehetőség például, hogy a hatóanyagot a foltból a „Pharmaceutical Research, 5/6, 318 (1986) irodalmi helyen leírtak szerint iontoforézissel juttatjuk be a szervezetbe.
Az előzőekben felsorolt komponensek mellett a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több segédanyagot, így hígítóanyagot, pufferanyagot, ízesítőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, felületaktív szert, sűrítőanyagot, síkosító anyagot, konzerválószert (például antioxidánst).
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag elfogadható sók, de a gyógyászatban nem elfogadható sókat is alkalmazhatjuk a szabad bázisok, vagy a gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A gyógyászatilag elfogadható sók például a következők lehetnek;
hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szalicilátok, p-toluolszulfonátok, tartarátok, citrátok, metánszulfonátok, maleátok, formiátok, malonátok, szukcinátok, laktobionátok, naftalin-2-szulfonátok, etán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, izotionátok és szulfamátok.
Az NMR-spektrumok és más fizikai-kémiai jellemzők alapján az (I) és (la) általános képletű vegyületek a megadott ciklusos szerkezetűek (azaz morfolinol-származékok).
Bizonyos - nem meghatározott - körülmények között azonban legalább egy részük a megfelelő aciklusos tautomerként lehet jelen, amelyet kétdimenzionálisan az (V) általános képlettel jellemezhetünk.
Az (I) és (la) általános képletek a továbbiakban az említett tautomer formákat is magukban foglalják.
A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.
1. példa (+~)-(2/?*,3/?’,55’)-2-(3,5-Difluor-feniI)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidroklorid 3,5-Difluor-benzonitriInek (Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI 53233) (50,0 g, 0,36 mól) 500 ml dietil-éterben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük etil-magnézium-bromidnak (135 ml, 3,0 m oldat, 0,41 mól) dietil-éterben készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben tornaijuk, majd jégfürdőn lehűtjük és 100 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet gőzfürdőn melegítjük 0,5 órán át. Az így kapott elegy pH-értékét savasra állítjuk be (lakmuszpapír) és a reakcióelegyet a vizes fázisnak dietil-éterrel való extrahálása után két fázissá választjuk szét. Az egyesített extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk, így 61,3 g (91%) nyers 3,5-difluor-prop iofeηont kapunk.
Brómnak (52,7 g, 0,33 mól) 500 ml dioxánhoz való hozzácscpegtetésével előállított dioxán-bromid-oldatot hozzácsepegtetünk 3’,5’-difluor-propiofenonnak (56,0 g, 0,33 mól) 500 ml dioxánban készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 2,5 1 vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk, így a nyers 2-bróm-3’,5’-difluor-propiofenont kapjuk. Golyós hűtővel rendelkező berendezésben, 6062 °C hőmérsékleten és 0,3 Hgmm nyomáson való desztillálás után a kapott 2-bróm-3’,5’-difluor-propiofenon törésmutatója n0-'°= 1,5273.
Elemanalízis. a C9H7BrF2O összegképlet alapján
(móltömeg: 249,06) C% H%
számított: 43,40 2,83
kapott: 43,53 2,88
NMR-'H: (DMSO-d6)5: 1,91 (d, 3H, -CH3), 5,14 (q,
I
14—CH), 7,02-7,55 (aromás hidrogének). 2-Bróm-3’,5’-difluor-propiofenonnak (25,0 g,
0,10 mól) acetonitrilben (100 ml) készített oldatához hozzáadjuk dl-2-amino-l-propanolnak (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (8,3 g, 0,11 mól) és
2,6-lutidinnek ‘ (15,0 g, 0,14 mól) acetonitrilben (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 6 napig ke1
HU 207 304 Β verjük szobahőmérsékleten, a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így a (+-)(2/?*,3/?*,55*)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidot kapjuk. Egy mintát etanol/dietiléter elegyéből átkristályosítunk, így szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 228-229 °C, bomlás. Elemanalízis·, a C12HI6BrF2NO2 összegképlet alapján (móltömeg:
324,16) C% H% N%
számított: 44,46 4,98 4,32
kapott: 44,35 5,00 4,30
(+-)-(2/?*,3R*,55*)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dim etil-2-morfolinol-hidrobromidnak (8,0 g, 0,02 mól) vízben készített oldatát 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres reakcióelegyet szárítjuk (kálium-karbonát) és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk, olvadáspontja hexánból való átkristályosítás után 140-142 °C. A szabad bázist feloldjuk dietil-éterben és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A hidrokloridsót etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyagként kapjuk a (+-)-(2R*,3R*,55*)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5dimetil-2-morfolinol-hidrokloridot, olvadáspontja: 228-229 °C, bomlás.
Elemanalízis: a C12H)6C1F2NO2 összegképlet alapján móltömeg:
279,71) C% H% N%
számított: 52,52 5,77 5,01
kapott: 51,46 5,82 5,00
NMR-H: (DMSO-d6) δ: 0,96 (d,3H,-CH3), 1,21 (d,
3H, -CH3), 3,44 (széles multiplett, 2H-CH), 3,85 (multiplett 2H, -CH2-), 7,17-7,32 (aromás H-ek), 7,63 (d, IH, -OH), 8,77 és 10,33 (széles 2H, HCl és
I
-NH).
2. példa (25,35,5/?)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidroklorid
3’,5’-Difluor-propiofenonhoz (56,0 g, 0,33 mól) hozzáadjuk dioxán-dibormidnak (81,8 g, 0,33 mól) dioxánban (500 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a nyers 2-bróm-3’,5’difluor-propiofenont kapjuk (83,9 g)
2-Bróm-3’,5’-difluor-propiofenonnak (22,4 g, 0,09 mól) acetonitrilben (60 ml) készített oldatához hozzáadjuk /?-(-)-2-amino-l-propanolnak (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W1 53233) (7,5 g, 0,10 mól) és 2,6-lutidinnek (11,8 g, 0,11 mól) acetonitrilben (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így a (25,3S,5/?)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidot kapjuk. Egy mintát etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítunk, így fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 240-241 °C, bomlás.
Elemanalízis: a C12H16BrFNO2 összegképlet alapján
(móltömeg:
324,16) C% H% N%
számított: 44,46 4,98 4,32
kapott: 44,45 5,00 4,24
[a] d = +34,6° (95% etanol, c=0,687).
(25,3S,5/?)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidnak (7,5 g, 0,023 mól) vízben készített oldat 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk (kálium-karbonát) és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk, olvadáspontja hexánból való átkristályosítás után 113-115 °C.
[a] = +65,3° (c = 0,658,95% etanol).
NMR-H: (DMSO-d6) Ő: 0,68 (d, 3H, -CH3), 0,93 (d, \
3H, -CH3), 1,84 (széles IH, NH) 2,82 (sz. 9, IH, /
I I =CH), 2,97 (sz.m, IH, =CH), 3,49 (m, 2H,-CH2-),
6,46 (s, IH, -OH), 7,10-7,20 (aromás hidrogének) (sz.=széles)
A kapott szabad bázist feloldjuk dietil-éterben és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A hidrokloridsót etanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyagként kapjuk a (2S,3S,5R)-2(3,5-difIuor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridot, olvadáspontja: 255-257 °C.
Elemanalízis: a C12H16C1F2NO2 összegképlet alapján
(móltömeg:
279,71) C% H% N%
számított: 51,52 5,77 5,01
kapott: 51,62 ’ 5,76 4,98
[a]»=+42,10 (95% etanol, c.= 0,687)· NMR-‘H: (DMSO-d6) 5:(d, 3H,-CH3), 1,20 (d, 3H,
-CH3), 3,49 (széles multiplett 2H, =CH), 3,83 (éles multiplett 2H, -CH2-), 7,17-7,34 (aromás hidrogének), 7,62 (s, IH, -OH), 8,75 és 10,10 (széles \
2H, HCl és NH).
/
3. példa (2S,3S,5R)-2-(3,5-Dlfluor-fenil)-3,4,5-trimetil-2morfolinol-hidivkloríd-l/4-hidrát (25,35,5/?)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridnak (2, példa) (10,0 g, 0,036 mól) víznek (100 ml) és dietil-éternek (100 ml) az elegyében készített, lehűtött szuszpenziójához 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, míg a rekacióelegy lúgos lesz. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk (kálium-karbonát), szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a (25,35,5^)-2(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinolt (8,7 g). A kapott bázisnak (8,7 g, 0,036 mól) és metil-jodidnak (7,7 g, 0,054 mól) acetonitrilben (50 ml) készített elegyét Wheaton-nyomás alatt lévő edénybe helyez5
HU 207 304 Β zük és vízfürdőben gőzfürdőn 45 óráig melegítjük. A reakcióelegyhez ezután további metil-jodidot (7,7 g, 0,054 mól) adunk és a reakcióelegyet további öt napon át melegítjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk dietil-éter és nátrium-hidroxid-oldat (1 n vizes oldat) között. Az éteres fázist szárítjuk (nátrium-szulfát), szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etilacetát/etanol (95:5) elegyét alkalmazva, így kapjuk az (2S,3S,5/?)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,4,5-trimelil-2morfolinolt.
A kapott vegyületet feloldjuk dietil-éterben és hozzáadunk 1,0 m dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A kapott sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és acetonitril és dietil-éter elegyébó'l átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk, olvadáspontja: 212-214 °C, gázfejődés.
[ct]g= +50,35° (c = 0,727, 95% etanol). Elemanalízis: a Ci3H|8ClF2NO2xl/4 H2O összegképlet alapján
(móltömeg:
298,25) C% H% N%
számított: 52,35 6,25 4,70
kapott: 52,48 6,24 4,71
NMR-’H: (DMSO-df/D2O) δ: 1,01 (d, 3H
1,26 (d, 3H, -CH3), 2,76 (s, 3H, -CH3), 3,55 (széles multipl. 2H, -CH), 3,90 (éles multipl. 2H, -CH2-),
7,19-7,30 (aromás hidrogének).
4. példa (+ -)-(2R*,3/?*,55”)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,4,5-trimetil-2-morfolinol-hidroklorid
A vegyületet (+ -)-(2/C,3/?*,55^)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridból (1. példa) állítjuk elő a 3. példában leírtak szerint. A tennéket fehér, szilárd anyagként kapjuk, olvadáspontja: 191— 193 °C, gázfejlődés.
Elemanalízis: a C|3H18C1F2NO2 összegképlet alapján (móltömeg:
293,74) C% H% N%
számított: 53,15 6,18 4,77
kapott: 53,05 6,22 4,75
NMR-H: (DMSO-d^O) δ: 1,02 (d, 3H,-CH3), 1,27 (d, 3H, -CH3), 2,77 (s, 3H, -CH3), (széles multiplett HÓD csúcs alatt 3,93 (éles multiplett 2H, -CH2), 7,20-7,29 (aromás hidrogének).
5. példa (2S,3S,5/?)-2-(3,5-Difhior-fenil)-4-etil-3,5~dimetil2-morfolinol-hidroklorid-iTionohidrát
A vegyületet (25’,35,5/?)-2-(3,5-difluor-fenil)-3,5dimetil-2-morfolinol-hidrokloridból (2. példa) állítjuk elő a 3. példában leírtak szerint metil-jodid helyett etil-jodidot alkalmazva. A terméket fehér, szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont 169-172 °C, gázfejlődés.
[a]® = +46,36° (c=0,701,95% etanol).
Elemanalízis: a Cl4H20C1F2NO2ÖH2O összegképlet alapján (móltömeg:
325,78) C% H% N%
számított: 51,61 6,81 4,30
kapott: 51,61 6,82 4,30
NMR-’H: (DMSO-dfl) δ: 0.98 (d, 3H,-CH3), 1,14 (t,
I
3H, -CH3), 1,24 (d, 3H, -CH3), 3,24 (m, 2H, =CH),
I
3,60 (széles triplet IH, =CH). 3,96 (éles multiplett
2H, —CH2—), 7,26-7,33 (aromás hidrogének), 7,83 (d, IH,-OH), 9,83 (m, IH, HCl).
6. példa
Anti tetrabenazin-vizsgálat
A tetrabenazin által indukált nyugtató hatásnak a gátlását a Yernier és társai (First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, ed. Nodim and Moyer, pub. Lea and Febiger, Philadelphia, 1962) által leírt eljárás egy módosított változata szerint vizsgáltuk.
CDI hím egeret tartalmazó csoportokban lévő egereknek intraperitoneálisan (i.p.) az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridsójának fiziológiás sóoldatát, illetve csak fiziológiás sóoldatot adagoltunk. 30 perc elteltével az egereknek tetrabenazin-hidroklorid-oldatot injektáltunk be (i.p., 35 mg/kg). A tetrabenazin-injekció után 30 perccel vizsgáltuk az egereknek a tájékozódást viselkedését, amelyet Vemier és munkatársai szerint meghatározott pontrendszer módosításával értékeltünk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza ED5q értékként, amely a vizsgált vegyületnek azt a mennyiségét jelöli, amely a vizsgált állatoknál a tetrabenazin hatását 50%-ban képes megváltoztatni.
/. táblázat
Antitctrabenazin-aktivitás egereknél
A vegyület ED,0 (mg/kg i.p.)
1. példa (HCl) 2
2. példa (HCl) 5
3. példa (HCl) 0,6
4. példa (HCl) 3
5. példa (HCl) 3
7. példa Készítmények A) Tabletták
Hatóanyag Tömeg tablettánként
(I) általános képletű vegyület
(bázisra számítva) 50 mg
Laktóz 85 mg
Búzakeményítő 50 mg
Mikronizált szilikagél 10 mg
Polivinil-pirrolidon 5mg
A laktózt, a búzekeményitőt és az (I) általános képletű vegyületet összekeverjük és a kötőanyaggal
HU 207 304 Β (polivinil-pirrolidon alkoholos oldata) granulátumokká granuláljuk.
A granulátumokat 16-20 mesh szitán engedjük, majd levegőn szárítjuk, mikronizált szilikagéllel síkosítjuk és tablettákká sajtoljuk. Kívánt esetben filmevonatot alkalmazhatunk.
B) Kapszulák
Hatóanyag Tömeg kapszulánként (I) általános képletű vegyület (bázisra számítva) 50 mg
Laktóz 125 mg
Búzakeményítő 125 mg
A felsorolt komponenseket összekeverjük és két részből álló keményzselatin kapszulákba töltjük.
C) Parenterális oldat (I) általános képletű vegyület (gyógyásztagilag elfogadható sójaként 25 mg (bázisra számítva)
Injekciós célra szolgáló steril víz 1 ml mennyiség.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját feloldjuk steril vízben, steril körülmények között és az oldatot 1 ml térfogatra egészítjük ki.
A kapott oldatot steril ampullába zárjuk le, és így adagolási egységet kapunk, vagy pedig többszörös adagolási mennyiséget tartalmazó ampullákat állítunk elő. Ha a készítményt több adagolási egységet tartalmazó edénybe helyezzük, célszerű bakteriosztatikus anyagnak, így 0,2-0,5 tömeg/térfogat% mennyiségű fenolnak az adagolása.
D) Kúp
Az (I) általános képletű vegyület hidroklorid-sóját (50 mg szabad bázisra számítva) összekeverjük 250 mg lágy vagy olvasztott kakaóvajjal és a kúpot lehűtéssel hidegen formáljuk.
8. példa
Toxicitás
Nem lép fel elpusztulás patkányoknál a (25,35,5/?)2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridnak (2. példa) egyszeri adagolása esetén olyan mennyiségnél, amely az antitetrabenazin vizsgálat orális ED50 értékének a százszorosa.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű (25,35,5/?) vegyületnek vagy (+-)-(2/?*,3/?*,5S*)-racemátjuk vagy sóik a képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport-előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a megfelelő kiralitású (II) általános képletű alkoholt - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű ketonnal - a képletben
    L jelentése lehasadó atom vagy csoport reagáltatjuk vagy
    b) az X helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben
    X2 jelentése hidrogénatom kivételével azonos X (I) általános képletnél megadott jelentésével és
    L1 jelentése lehasadó atom vagy csoport reagáltatjuk, majd kívánt esetben egy kapott terméket szabad bázissá vagy sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 10.30.)
  2. 2. Eljárás az (la) képletű (25,35,5/?)-vegyület vagy (±)-(2/?*,3/?*,55j-racemátja, vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiralitású (II) általános képletű alkoholt - a képletben X jelentése hidrogénatom, egy (III) általános képletű ketonnal - a képletben
    L jelentése lehasadó atom vagy csoport reagáltatjuk, majd kívánt esetben egy kapott terméket szabad bázissá vagy sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 10.31.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2, vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű (/?)-alkoholt a (III) általános képletű ketonnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990.10. 30.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti s^írás., azzal jellemezve,' hogy L helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.
    10.30.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (25,35,5/?)-2(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy az /?-(-)-2-amino1-propanolt 2-bróm-3’5’-difluor-propiofenonnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 31.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű (25,35,5/?)-vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1991. 10. 30.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, vagy a 3. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L1 helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L1 helyén jódatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.
    10.30.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (25,35,5/?)-2(3,5-difluor-fenil)-3,4,5-trimetil-2-morfolinol vagy sója, előállítására, azzal jellemezve, hogy a (25,35,5/?)-2(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinolt metil-jodíddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1990.10. 30.)
    HU 207 304 B
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (2S,3S,5R)-2(3,5-difluor-fenil)-4-etíl-3,5-dimetil-2-morfolinol vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2S,3S,5R)2-(3,5-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinolt etil-jodiddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet sójaként izoláljuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  14. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket gyógyászatilag elfogadható sója formájában izoláljuk. (Elsó'bbsége:
    1990.10.30.)
  15. 15. Eljárás antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy racemátját vagy sóját a gyógyászat5 bán szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  16. 16. Eljárás antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2.
    10 igénypont szerint előállított (la) képletű vegyületet vagy racemátját vagy sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsó'bbsége: 1989. 10. 31.)
HU906935A 1989-10-31 1990-10-30 Process for producing new morpholinol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207304B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898924528A GB8924528D0 (en) 1989-10-31 1989-10-31 Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906935D0 HU906935D0 (en) 1991-05-28
HUT57748A HUT57748A (en) 1991-12-30
HU207304B true HU207304B (en) 1993-03-29

Family

ID=10665482

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906935A HU207304B (en) 1989-10-31 1990-10-30 Process for producing new morpholinol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00125P HU211304A9 (en) 1989-10-31 1995-05-09 Novel morpholinol compounds, their preparation and use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00125P HU211304A9 (en) 1989-10-31 1995-05-09 Novel morpholinol compounds, their preparation and use

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5104870A (hu)
EP (1) EP0426416B1 (hu)
JP (1) JP2873076B2 (hu)
AT (1) ATE101604T1 (hu)
AU (1) AU645763B2 (hu)
CA (1) CA2028893C (hu)
DE (1) DE69006682T2 (hu)
DK (1) DK0426416T3 (hu)
ES (1) ES2062406T3 (hu)
FI (1) FI94753C (hu)
GB (1) GB8924528D0 (hu)
HU (2) HU207304B (hu)
IE (1) IE66115B1 (hu)
LV (1) LV11030B (hu)
MX (1) MX9203219A (hu)
NZ (1) NZ235882A (hu)
PT (1) PT95735B (hu)
SG (1) SG28347G (hu)
ZA (1) ZA908696B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9108629D0 (en) * 1991-04-23 1991-06-12 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use
AU1403899A (en) * 1997-11-14 1999-06-07 Glaxo Group Limited Method of treating addiction to nicotine products
MA26693A1 (fr) * 1998-09-28 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Compositions pour administration par voie buccale
JP2003511410A (ja) * 1999-10-13 2003-03-25 グラクソ グループ リミテッド 肥満症の治療のためのモルホリノール誘導体
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
EP1968603A4 (en) * 2006-01-03 2013-01-16 Algebra Inc THERAPEUTIC AMINARYLSULFONAMIDE CONJUGATE COMPOUNDS
EP2419400A1 (en) 2009-04-15 2012-02-22 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
JP5952267B2 (ja) * 2010-05-21 2016-07-13 リサーチ・トライアングル・インスティチュート 薬物依存を処置するためのヒドロキシブプロピオン類似体(政府支援研究または開発)
CA2800220C (en) 2010-05-21 2019-04-30 Research Triangle Institute Phenylmorpholines and analogues thereof
CN105949142B (zh) * 2016-05-21 2018-03-27 南华大学 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117967A (en) * 1962-04-02 1964-01-14 Smith Kline French Lab 2-biphenylyl-2-hydroxy-morpholinium halides
FR2553413B1 (fr) * 1983-10-17 1986-03-21 Lafon Labor Derives de 4-alkyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-morpholine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB8417170D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2873076B2 (ja) 1999-03-24
NZ235882A (en) 1993-05-26
SG28347G (en) 1995-09-18
AU645763B2 (en) 1994-01-27
HUT57748A (en) 1991-12-30
FI905356A0 (fi) 1990-10-30
EP0426416B1 (en) 1994-02-16
ES2062406T3 (es) 1994-12-16
AU6563990A (en) 1991-05-09
PT95735A (pt) 1991-09-13
CA2028893C (en) 2000-10-10
PT95735B (pt) 1998-01-30
HU211304A9 (en) 1995-11-28
US5104870A (en) 1992-04-14
LV11030B (en) 1996-08-20
HU906935D0 (en) 1991-05-28
MX9203219A (es) 1992-07-01
FI94753B (fi) 1995-07-14
LV11030A (lv) 1996-02-20
ZA908696B (en) 1992-07-29
JPH03206084A (ja) 1991-09-09
EP0426416A1 (en) 1991-05-08
ATE101604T1 (de) 1994-03-15
IE903888A1 (en) 1991-05-08
GB8924528D0 (en) 1989-12-20
FI94753C (fi) 1995-10-25
DE69006682D1 (de) 1994-03-24
DK0426416T3 (da) 1994-03-14
CA2028893A1 (en) 1991-05-01
DE69006682T2 (de) 1994-08-04
IE66115B1 (en) 1995-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
HU207304B (en) Process for producing new morpholinol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5648347A (en) Arylmorpholine, preparation and use
EP0170430A1 (en) Heterocyclic pharmaceutical compounds, preparation and use
JPS6117544A (ja) 新規化合物,その製造方法及び用途
HU199440B (en) Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds
HU184806B (en) Process for preparing 3-methylene-azetidine derivatives
DK157682B (da) 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og additionssalte deraf samt terapeutisk middel
JPS60255781A (ja) ラクトン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0116372B1 (en) 2h-(1) benzoxepino (5,4-b)-1,4 oxazine derivatives
RU2204560C2 (ru) Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе
EP2438050B1 (en) Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products
JPH01249759A (ja) イソオキサゾリン−3−オン誘導体およびその用途
JPS60120845A (ja) 1−(アセチルアミノフエニル)−2−アミノプロパノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物
JPS6165855A (ja) 1‐〔N‐(α‐アルキルアミノ‐α‐メチルアセチル)アミノフエニール〕‐2‐アルキルアミノプロパノン誘導体及びそれらの製法並びにそれらの治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
HNF4 Restoration of lapsed final prot.
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee