DK157682B - 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og additionssalte deraf samt terapeutisk middel - Google Patents

Description

i

DK 157682B

Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og additionssalte deraf. Den angår ligeledes et terapeutisk middel indeholdende disse hidtil ukendte forbindelser (især som st i -5 muleringsmidler og antidepressive midler for centralnervesystemet) .

Det er kendt, at der allerede er beskrevet nogle derivater af 2-pheny1morpholin, hvori morpholi ny 1ri ngen er substitueret 10 samtidig i 2-stilling og i 4-stilling. Blandt disse derivater kendes forbindelser, der hører til familien af 4-alkyl-2-phe-nylmorpholi ner, især fra britisk patent nr. 851.311, amerikansk patent nr. 2.997.469, en artikel af N. Busch m.fl., Eur.

J. Med. Chem. Chimica Therapeutics 11 (nr. 3), side 201-207 15 (1976), fransk patent nr. 7.443M, fransk offentliggørelses skrift nr. 2.111.882, fransk patent nr. 2.471.378 samt europæisk patent nr. 80.940 = DK ans. nr. 5315/82. Det er ligeledes kendt, at der er anbefalet flere indikationer for 2,4-disub-stituerede forbindelser af typen 4-alkyl-2-phenyImorpho1 in.

20 Disse forbindelser beskrives især i de førnævnte publikationer som opkvikkende eller stimulerende midler for centralnervesystemet, beroligende midler, sedativer, anti i nf 1ammatori ske midler, analgetika og hypotensive midler.

25 2,2,4-trisubsti tuerede forbindelser kendes også fra fransk pa tent nr. 1.535.615, nemlig 2,2-dimethy1-4-isopropy1morphol in, 2,2-dimethyl-4-[(3-methyl)butyl]morpholin, 2,2-dimethyl-4-[(2-phenyl) ethyl]morpho1 in og 2,2-dimethy1-4-[(2-pheny1)propy1]-morpholi n.

30

Endelig kendes fra amerikansk patent nr. 3.117.967 2-biphenyl-2-hydroxymorpholiniumhalogenider som antivirale stoffer, der kan være substitueret i 3-, 4- og 6 — sti 11ing i morpholi ny 1 skelettet, og en artikel af D.R. Meyer, Journal of Heterocyclic 35 Chemistry 18 (nr. 3), side 451-453 (1981), beskriver 2,2,3,4-tetrasubsti tuerede forbindelser af 3-alkyl-2-hydroxy-2-phenyl - 4-{2-hydroxyethy1)morpholi n-typen, som syntetiseres med henblik på deres formodede anoreksigene egenskaber, og fra GB-A-

DK 157682 B

2 791.416 3,4-dimethy1-2-hydroxy-2-phenylmorpholin i egenskab af syntesemedi um.

Det har nu overraskende vist sig, at de 2,2,3,4-tetrasubstitu-5 erede forbindelser ifølge opfindelsen, nemlig 4-ethy1-2-hy-droxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og dets additionssalte, som er strukturelt forskellige fra de tidligere kendte forbindelser, er endnu mere værdifulde end de sidstnævnte i terapien, især som stimuleringsmidler og antidepressive midler for cen-10 tral nervesystemet.

Specielt 4-ethyl-2-hydroxy-3-methy1-2-phenylmorpholin ifølge opfindelsen adskiller sig fra ovennævnte 3,4-dimethyl-2-hy-droxy-2-phenylmorphol in ved (i) forekomst af en ethylgruppe i 15 stedet for en methylgruppe på nitrogenatomet i morpholinske-lettet, og (ii) fravær af teratogen virkning.

Opfindelsen angår således 4-ethy1-2-hydroxy-3-methy1-2-phenyl-morpholin med formlen 20 CH3 ...

25 vHZy 0-/

OH

og additionssalte deraf. (Kodenummer = CRL 41000).

30 ved additionssalte forstås her dels syreadditionssaltene, der fås ved reaktion af en fri base af formlen I med mineralsyrer eller organiske syrer, og dels ammoniumsaltene. Blandt de syrer, der kan anvendes til at danne salte med baserne af formlen I, kan især nævnes saltsyre, brombrintesyre, eddikesyre, 35 myresyre, propionsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, asparag i nsyre, glutaminsyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Blandt de forbindelser, der gør det muligt

DK 157682 B

3 at få ammoniumsaltene, kan især nævnes ICH3 og C1CH3. Generelt foretrækkes syreadditionssaltene frem for ammoniumsaltene.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved en i og for 5 sig kendt fremgangsmåde ved anvendelse af klassiske reaktionsmekanismer. Den fremgangsmåde, som her anbefales, består i at bringe α-brompropionphenon med formlen 10 ^ ^~C0-CHBr-CH3 (II) til at reagere med et støkiometrisk overskud af 2-(N-ethyl)-amino-l-ethanol med formlen 15 CH3CH2-NH-CH2-CH2-OH (III) i et indifferent opløsningsmiddel, især dimethylether eller diethylether.

20

Med fordel anvendes ca. 2 mol af III til 1 mol af II, og varigheden af reaktionen er mellem 4 og 24 timer og temperaturen mellem 5 og 25°C.

25 Opfindelsen angår endvidere et terapeutisk middel, der er ejendommeligt ved, at det, sammen med et fysiologisk hjælpestof, indeholder mindst ét derivat valgt blandt 4-ethy1-2-hy-droxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og ugiftige additionssalte deraf.

30

Det er klart, at i et sådant middel indgår det aktive princip valgt blandt forbindelserne af formlen I og deres ugiftige salte i en farmaceutisk effektiv mængde.

35 Andre fordele og ejendommeligheder ved opfindelsen forstås bedre under henvisning til følgende beskrivelse af fremstillingseksempler og resultater af farmakologiske prøver.

DK 157682 B

4 FREMSTILLING:

Fremstilling af 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin, hydrochloric!.

ch3 j v i~N-CH0 CH o X-^~h ) ' HC1

OH

(Eksempel 1, kode-nr. CRL 41000).

50 g (0,235 mol) a-brompropio-phenon sættes dråbevis til en opløsning af 41,78 g (0,469 mol) 2-ethylaminoethanol i 800 ml vandfri ether. Reaktionsdeltagerne efterlades i kontakt i 24 timer, 500 ml vand tilsættes, og etherfasen dekanteres og vaskes med vand. Etherfasen ekstraheres med en blanding af 500 ml vand og 25 ml koncentreret HC1 (d = 1,19), og den vandige fase vaskes med ether. Den vandige fase gøres alkalisk til pH 11 ved hjælp af NaOH og ekstraheres med ether, og etherfasen vaskes med vand og tørres over MgSO^. Den filtreres, og hydrochloridet udfældes ved hjælp af en opløsning af hydro-genchlorid i ethanol, og krystallerne omkrystalliseres af en blanding af acetone og ethanol (1:1) v/v. Dette giver 15 g (udbytte 25%) af CRL 41000. Smeltepunkt 196°C under dekompone-ring.

(% Cl" målt: 14,02%.

Analyse: ( (% Cl teoretisk: 13,79%.

Resultaterne af de prøver, der blev udført med produktet fra eksempel 1 (CRL 41000), som er den foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen,er opsummeret nedenfor. Med mindre andet er anført, blev CRL 41000 ved disse prøver administreret intra-peritonealt i opløsning i destilleret vand (pH 5) i et rum- 5

DK 157682B

fang på 20 ml/kg til hanmus og i et rumfang på 5 ml/kg til hanrotter .

A - TOKSICITET.

DL-0 (maksimal ikke dødelig dosis) for mus er større end 256 mg/kg og mindre end 512 mg/kg.

B - NEUROPSYKOFARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE.

I. Samlet adfærd og reaktiviteter.

Grupper på 3 dyr iagttages før og derefter 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer og 24 timer efter administration af CRL 41000.

1) På mus gøres følgende iagttagelser: 128 mg/kg: en ophidselse med tilstedeværelse af stereo type bevægelser og hyperreaktivitet i 3 timer, moderat mydriasis i 2 timer.

32 mg/kg: forbigående ophidselse (30 minutter).

2) På rotte foretages følgende iagttagelser: 64 mg/kg: ophidselse med en forøgelse af frygtreaktionen og berøringsreaktionen i 3 timer, forekomst af stereotype bevægelser i 3 timer, hårrejsning i 2 timer, mydriasis i 3 timer.

16 mg/kg: stereotypier 2 tiner efter administrationen, mydriasis i 2 - 3 timer.

4 mg/kg: mydriasis i 1 - 3 timer.

6

DK 157682B

II. Undersøgelse af stereotype bevægelser.

Efter iagttagelsen af stereotype bevægelser blandt de noterede symptomer undersøgte man eventuelle mulige stereotypier, som kunne være induceret af CRL 41000. Grupper på 6 rotter modtog CRL 41000 eller amphetamin straks, før de blev anbragt i små indelukker, hvor deres stereotype adfærd blev noteret hvert tiende minut, indtil virkningen forsvandt.

Det viste sig,·, at CRL 41000 inducerer fremkomst af stereotype bevægelser hos rotter. Den iagttagne intensitet efter indgift af 16 mg/kg CRL 41000 er sammenlignelig med den, der fås ved 2 mg/kg amphetamin.

III. Reaktion med apomorphin.

1) Hos mus:

Grupper på 6 mus modtager CRL 41000 1/2 time før subkutan injektion af 1 eller 16 mg/kg apomorphin. Man iagttager, at i doser på 8 og især 32 og 128 mg/kg modvirker CRL 41000 den hypoterme virkning af apomorphin uden at ændre opretningsadfærden og stereotypierne.

2) Hos rotte: CRL 41000 administreres til grupper på 6 rotter 1/2 time før subkutan injektion af 0,5 mg/kg apomorphin. Det viser sig, at i en stærk dosis (64 mg/kg) bevirker CEL 14000 forstærkelse af stereotypierne, som induceres af apomorphin.

IV. Reaktion med amphetamin.

Amphetamin (2 mg/kg) injiceres intraperitonealt til grupper på 6 rotter 1/2 time efter administrationen af CRL 41000.

Det bemærkes, at i doser på 16 og 64 mg/kg forstærker CRL 41000 7

DK 157682B

tydeligt de af amphetamin inducerede stereotypier.

V. Reaktion med reserpin.

4 timer efter intraperitoneal injektion af 2,5 mg/kg reserpin modtager grupper på 6 mus CRL 41000. Virkningen af det afprøvede produkt iagttages med hensyn til hypotermi og ptosis induceret af reserpin. Det viser sig, at i doser på 8 mg/kg, 32 mg/kg og 128 mg/kg modvirker CRL 41000 hypotermien induceret af reserpin. Styrken af ptosis induceret af reserpin reduceres i doser på 32 mg/kg og 128 mg/kg CRL 41000.

VI. Reaktion med oxotremorin.

CRL 41000 administreres til grupper på 6 mus 1/2 time før intraperitoneal injektion af 0,5 mg/kg oxotremorin.

1) Virkning på temperaturen: I doser på 2 mg/kg og 8 mg/kg, men især 32 mg/kg og 128 mg/ kg modvirker CRL 41000 den hypoterme virkning af oxotremorin.

2) Virkning på rystelserne: I doser på 32 mg/kg og 128 mg/kg reducerer CRL 41000 styrken af rystelserne, som skyldes oxotremorin.

3) Virkning på de perifere cholinergiske symptomer: CRL 41000 ændrer ikke væsentligt tegnene på perifer choli-nergisk stimulering forårsaget af oxotremorin.

VII. Virkning på firpladeprøven, trækningen og elektrochok.

Prøven udføres på grupper med 10 mus 1/2 time efter administration af CRL 41000. Det iagttages, at i doser på 8 mg/kg, 32 mg/kg og 128 mg/kg bevirker CRL 41000 en forøgelse i antal- 8

DK 157682B

let af "straffede" passager, at det ikke forårsager nogen større bevægelseshæmning, og at det i stærk dosis (128 mg/kg) modvirker krampevirkningerne af elektrochok.

VIII. Virkning på den spontane motilitet.

1/2 time efter, at musene har modtaget CRL 41000, anbringes de i en aktivitetsmåler, hvor deres motilitet noteres i 30 minutter. Det viser sig, at i de stærkeste anvendte doser (64 mg/kg og 128 mg/kg) bevirker CRL 41000 en meget tydelig stigning i den spontane bevægelsesaktivitet hos mus.

IX. Virkning på aggressivitet mellem grupper.

Efter at have opholdt sig i 3 uger i de to halvdele af et bur opdelt med en uigennemsigtig skillevæg modtager grupper på 3 mus CRL 41000. 1/2 time senere forenes de to grupper i buret ved fjernelse af skillevæggen, og det antal kampe, der sker på 10 minutter, noteres. Det viser sig, at i en stærk dosis (128 mg/kg) bevirker CRL 41000 en tydelig reduktion i antallet af kampe.

X. Virkning på nogle adfærdsformer forstyrret med forskellige midler.

1) Motitilet reduceret ved tilvænning til indelukke:

Efter at musene har opholdt sig i aktivitetsmålere i 18. timer, modtager de CRL 41000 (6 pr. dosis, 12 kontroldyr) . De sendes straks tilbage til deres respektive indelukker, og 1/2 time senere noteres deres motilitet i 30 minutter.

Det viser sig, at i doser på 32 mg/kg og især 128 mg/kg bevirker CRL 41000 en genoptagelse af bevægelsesaktiviteten hos mus, der har vænnet sig til deres indelukke.

DK 157682B

9 2) Reduceret motilitet ved hypoksisk angreb: 1/2 time efter at have modtaget CRL 41000 underkastes musene (10 pr. dosis, 20 kontroldyr) akut, hypobar 4 anoxi [trykreduktion på 600 mg Hg (d.v.s. ca. 8 x 10 pascal) i 90 sekunder, frigørelse af„vakuum på 45 sekunder] og anbringes så i en aktivitetsmåler, hvor deres motilitet noteres i 10 minutter.

Det iagttages, at i en stærk dosis (128 mg/kg) bevirker CRL 41000 en meget væsentlig forbedring i bevægelsesgenvindingen hos mus, hvis motilitet er blevet undertrykt efter en kort periode i et indelukke med reduceret tryk.

3) Kvælende iltmangel:

Grupper på 10 mus modtager CRL 41000 1/2 time før intra-peritoneal administration af 32 mg/kg gallamintrijod-ethylat (sammenligningsmiddel med curare-virkning).

Det viser sig, at CRL 41000 ikke ændrer den tid, det tager til fremkomst af kramper og død efter kvælende iltmangel forårsaget af et curare-middel.

XI. Reaktion med barbital.

1/2 time efter administration af CRL 41000 modtager grupper på 10 mus en intraperitoneal injektion af barbital (220 mg/kg).

Pra en dosis på 2 mg/kg reducerer CRL 41000 varigheden af søvnen induceret med barbital. Den maksimale virkning opnås i doser på 32 - 128 mg/kg.

XII. Virkning på "desperationsadfærd".

1/2 time efter at have modtaget CRL 41000 anbringes grupper på 6 mus i et bægerglas fyldt med vand til en højde af 6 cm.'

Man noterer den samlede varighed af immmobiliteten mellem det 10

DK 157682B

det 2. og det 6.minut efter neddykningen. Det iagttages, at i doser på 32 mg/kg og 128 mg/kg bevirker CRL 41000 en tydelig reduktion i immobilitetsperioden eller den såkaldte desperationsperiode .

XIII. Undersøgelse af en særlig toksicitet i mus i grupper.

Straks efter administration af CRL 41000 anbringes grupper på 10 mus i bure af plexiglas (20 x 10 x 10 cm). Antallet af døde dyr noteres hver time i 4 timer og efter 24 timer. Toksiciteten af CRL 41000 bestemmes under samme betingelser på grupper på 10 mus anbragt i bure med én mus pr. bur.

Under disse betingelser iagttages ingen særlig toksicitet i musene i grupper, idet forholdet R = DL-50 for isolerede mus/ DL-50 for mus i grupper er mindre end eller lig med 2. Til sammenligning er under de samme betingelser forholdet R 8 for amphetamin og diethylpropion, 6 for methylphenidat, 4 for benzphetamin og 3 for nimifensin.

XIV. Antidepressiv virkning ved oral administration.

To prøver (reaktion med apomorphin og med reserpin) blev anvendt med henblik på at undersøge de antidrepressive virkninger af CRL 41000 administreret oralt til hanmus (CRL 41000 blev i disse to prøver administreret i opløsning i destilleret vand ved hjælp af en mavesonde i et rumfang på 20 ml/kg).

Ved disse prøver viste CRL 41000 sig meget aktivt som anti-depressivt middel.

Ved kliniske prøver på menneske opnåedes også antidepressiv virkning af CRL 41000 ved oral administration.

, DK 157682B

11 C - KARDIOVASKULÆR UNDERSØGELSE.

XV. Virkning på demeduleret rotte.

CRL 41000 administreret intravenøst i vandig opløsning i destilleret vand blev sammenlignet med amphetamin og tyramin ved tre forskellige metoder på demeduleret rotte. De opnåede resultater [variation i det systoliske arterietryk ΔΡΑ i mm Hg 2 (1 mm Hg svarer til ca. 1,333 x 10 pascal)] er samlet i nedenstående tabeller II, III og IV.

De i tabel II, III og IV angivne resultater viser, at a) den hypertensive virkning af tyramin blokeres totalt efter forbehandling med reserpin, hvorimod den ikke modificeres ved forbehandling med a-methyltyrosin, b) den hypertensive virkning af amphetamin blokeres ikke helt af tyramin (opbrug af pyrocateguinaminer), af a-methyl-tyrosin (blokering af syntesen af pyrocateguinaminer) eller af disse to reagenser sammen, c) den hypertensive virkning af CRL 41000 (2.fase er progressiv og varer en time eller mere) bliver totalt blokeret af tyramin, a-methyltyrosin og de to reagenser sammen 12

DK 157682B

II II

<D I I Η 0 II

O' 4) II >1 H I I

tyi li ,d -P ø II

\ -s II 4-1 ra p II

tp 03 II Q)t-I4-> II

g p I 0) I 1 søg j ® » ø i ra i i i -Η -H i ra i m O i nj i i a S i $ i

»- β — I 44 I O I 134) — I H4 I O I

r^3 t i . i i ό η) 0 · i · i i

_ I ~ p > I csi I i ø P !> I ηα I I

<J| 0 ‘111 S P <D *11

ft d «ο -Η I 1 I «LU ·Η I

<| -H Oil I O' H -P O li

•—i ft h otnil i 0 , w o &1 I I

I p Cd o^ I I I H 54 H O Λί

I 0 Η \ I - I I H 0 d Η \ I I I

!*5 i W C ^ tT· 1 I I OS -Η 'i&ill >h i øo g i i i d -η g § i pj I pH J løl I ιί 4) ΐ d 1 <2

En.j 4-) S o i μ i o i Λ ø S o i m i i Η — i 'd Id On i ni i ni 0) ° ^ Oro!,!e!^!

Hlxjl 054 —I Η I I rQ <N ijl — I »44 I ^ I

S 1 g -P 1*1+1 U 44 | J + J

pLj H i ω I H I I O \ IH

E4 E4 I θ' -Η II ‘U , g1 oi b 1 dd li , . -0 £

<| o I HH I I * 1 Ό H

Kl · I H g — I ι η i Φ 0 o ~ H i η I Ό Ό · i i H i > 0 m § £4 I Η I d ø > I I Η I d<N > WHIIø *11 I O ·

H S I j I £ S4 -i-ι i ! d ! S t! ^ n‘H

η! Η I W I 0 «i d I 1 s 1 ® T1 ®

Oi-3l GQ l ,£} <P H O' I I fQ I 10 P -P — H 0> I I

H D i Sit! g44 I i S I 0) 0) «Ρ d &M I ^ I

CQPI E4 I 0i4 ø \ I I Eh I -P ft 0) 0 0 \ [ ^

XHI 040 -P O' I I d ø P 0 -0 O' H

m g i g Ød I I >iMØO0)^ I I

mi -oh λ i + i w-po H,d^ i+i

Fh Q I 0 -P fto I i d d _ 4J fto mi > gin i i HH O) ø g m i i

Q to I Ο <! 0Ί I I g O 54 1¾ CN I J

O 1 d na ·— il 0 4-)+^ 11 H s i η II d ø p ω i g -p ii 'd 0 o) -η

53 I 0 H II 5, o -g 5 I

o I S ø II tJ1 P 44 -H

hi hø — i i ø-PdSr-' i hi ød1· il +) ra Ό ·0 · i

Si 0*0 > ii ιί -Η o id > i

Hl 0> -0 * II O 0 P *

pi I -PH -H II O -rj ft P Η I

<1 0 p II P g ·& I I

>l oø Cnii >i ud 0 +i O' i i O ft 44 I o | ft(d-P 44 !2

Pø d \ i i tn P d \ IHI

>jp h O' I i ΐμ O' Φ Η θ' I I

ft -P S 3. I I ϋ 5¾ f § § ^ j +

d ø li \ P H ø II

44 H PO I I O' O' 0 -P P O I I

ø >iO II d g 'O >1° ί

4J E404 I I H dm Η na I I

Oiø I I P o d W I I

d ρ · i — i øm -P i -r- 1 Pø—- itni 44 m φ H IS'!

ΛΡΡ IWI O'-'Oø K

ft 4-> 0 II H 0) I·

oø4) i g i xidHd S

H 44 I g I H 0 0 I g I

p d ø i—i pra -0 iw 0 Η Ό I I 0) O d H .

4JgO I <! I -PPOP l<!

iH Ό P I ft I Ή Η Φ I ft I

Høft ΙΟΙ H 44 44 ft I < I

DK 157682 B

13 +» 1 1

Q) I I

u ' J

0) · i

u I <U I I

p n ' « ! j CO φ '— I *0 I i •H »e · p [ ° >

C >1*1 I

•H - 'INI I

g ø -H ! ! ! Ό <D o .

<d +j o i I i

Μ o Μ I I I

P 3 I j ! ιβ Ό Tf 51 * 1 1

o g I I I

t? ^ J I Φ I I

3 a So I CO I O I

£ n ro I (d i V£) I

S 0) ~ I ή ! . ! 04¾ : +

0 IH

.. ° I II

MK i Jj a i p <d j 3 Η I 0 W 'H Ό S I >i Η 0 . I 0 <3 i p <u -π ^ o u

Eh I H t n g^i N Oj >4 β , P P (D a tJi ω ω ,0 ©.

g rQ 04,0 to 1 s LT> I I Li a 0) J ! φ

P

Ό 0 β gs. o g Ή O II.

CJ rd ^ * ø <D S 04 to ø > (do _· ø p m h >1 β β _ Ό >i <D £ CQ > ^ _ <T)

P ^ -d Η P

m ω ω g a «c Ό (U (ti _ tn &> M° ø

β 0 ·& <D

H (D W Eh Γ1 O.

U *0 0 ~ ! 04 <U β <D \ Z 0

Λ! 0 Ό 51 P

O β { K tn Η β β c Λ H i a i °iti , p4 0) S 04 0 0 H J [ 1) dl H *, P to β ^ -

P <D M ^ X

HøtO I < I

14

DK 157682B

D - TERATOGEN-UNDERSØGELSE.

Undersøgelser foretaget på kaniner (grupper på 10 hundyr pr. dosis, 15 kontroldyr)efter en protokol, der omfatter administration af CRL 41000 ved tvangsfodring i daglige doser på 0, 50, 150 og 200 mg/kg fra den 5. til den 18.dag i svangerskabet, efterfulgt af kejsersnit udført den 29.dag af svangerskabet, viste, at i modsætning til visse kendte 2-phenylmorpholin-derivater har CRL 41000 ingen teratogen virkning.

E - KONKLUSIONER.

De ovenfor anførte resultater viser, at CRL 41000 har profil af et stimuleringsmiddel for centralnervesystemet (ophidselse hos mus og rotter, hyperreaktivitet, forøgelse i antallet af "straffede" passager ved firpladeprøven, genoptagelse af bevægelsesaktiviteten hos mus, der har vænnet sig til deres indelukke, forekomst af stereotype bevægelser, især forstærkelse af stereotypierne induceret af apomorphin og amphetamin, og antagonisme af søvn induceret med barbital).

Foruden disse stimulerende virkninger har CRL 41000 antidepres-sive virkninger (antagonisme af hypotermien induceret med apomorphin, reserpin og oxotremorin, og reduktion af immobilitetsperioden, den såkaldte desperationsperiode).

Disse stimulerende og antidepressive egenskaber betyder, at CRL 41000 virker på samme måde som amphetaminerne med især to forskelle i virkninger (gruppe-toksicitet og hypertensiv virkning).

Claims (1)

1. 3. Terapeutisk middel, kendetegnet ved, at det 25 sammen med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof indeholder mindst ét derivat valgt blandt 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og ugiftige additionssalte deraf. 30 35