FI94753C

FI94753C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinolien ja niiden rasemaattien ja suolojen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI94753C
Application number: FI905356A
Authority: FI
Inventors: James Leroy Kelley; Barrett Randolph Cooper; David Lee Musso; Grady Evan Boswell
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1995-10-25
Also published as: LV11030A; US5104870A; DE69006682D1; DE69006682T2; IE903888A1; ES2062406T3; EP0426416B1; FI905356A0; PT95735A; LV11030B; ZA908696B; JPH03206084A; AU645763B2; ATE101604T1; PT95735B; HU211304A9; NZ235882A; SG28347G; CA2028893A1; IE66115B1

Description

• 94753

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten (2S,3S, 5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinolien ja niiden rasemaattien ja suolojen valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden, tera peuttisesti käyttökelpoisen (2S,3S,5R)-morfolinolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 1

F

10 ifS

(i) JL JLoh H3C^n^ch3

X

15 jossa X on vety, alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, syk-loalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä -CHj-X1, jossa X1 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai sen (+-)-(2R1, 3R1, 5S1 )-rasemaatin tai sen suolan val- 20 mistamiseksi.

Patenttijulkaisu EP-A-0 170 430 kuvaa yhdisteitä, joilla on kaava :: 25 ο.Ι^Γ”

jS)H

R

30 jossa Y on vety tai fluori ja R on vety tai alkyyli (Cj_4), ♦ ja niiden suoloja ja niiden masennusta vastustavaa aktii- visuutta, kuten on osoitettu laajalti hyväksytyillä menetelmillä, joita käytetään farmakologian alalla masennusta vastustavan aineen aktiivisuuden määrittämiseksi, esimer- 35 kiksi, tetrabenatsiinilla indusoidulla rauhoituskokeella jyrsijöissä.

2 94753

Uusilla kaavan I mukaisilla (2S,3S,5R)- morfolino-leilla sekä niiden (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-rasemaatei 11a ja suoloilla on yllättäen myös havaittu olevan masennusta vastustavaa aktiivisuutta ja olevan huomattavasti vaikutta-5 vampia mainitussa tetrabenatsiinikokeessa kuin yhdisteiden, jotka on spesifisesti yksilöity mainitussa EP-A-jul-kaisussa.

Edullisesti, terapeuttisen annosalueen puitteissa, nämä uudet morfolinolit ja niiden suolat eivät aiheuta 10 merkittävästi lokomotorista kiihottuvuutta ja ne ovat pääosin vapaat kouristusta edistävästä aktiivisuudesta.

Kun X on alkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, mainittu ryhmä voi olla lineaarinen tai haarautunut.

Mikäli asian yhteydessä ei selvästi muuta osoiteta, 15 tässä käytettynä termi "kaavan (I) yhdiste(et)" kuvaa yleisesti edellä kuvattuja (2S,3S,5R)-yhdisteitä ja (+-)-(2R*, 3R*, 5S*) -rasemaatte j a.

Tulisi ymmärtää, että tämä keksintö käsittää mainitun (2S,3S,5R)-yhdisteen tai sen suolan, joka on pääosin 20 vapaa (2R,3R,5S)-enantiomeerisestä morfolonista; tässä käytettynä "pääosin vapaa" tarkoittaa, että viimeksimainittua on läsnä määränä, joka ei ole suurempi kuin 5 % (paino/paino) edellä mainitusta.

Edullisia kaavan (I) yhdisteitä ovat ne, joissa X ; 25 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 6, erityisesti 1 - 4 ja erityisemmin yksi tai kaksi hiiliatomia, ja niiden suolat.

Erityisen edullinen on (2S,3S,5R)-yhdiste, jolla on kaava (la)

30 F

: rA

35 |

H

11 3 54753 jonka kemiallinen nimi on (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyy-li)-3,5-dimetyyli-2-morfolinoli, ja sen suolat, ja (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-rasemaatti, jonka kemiallinen nimi on (+-)-( 2R*, 3R*, 5S* )-2-( 3,5-difluorifenyyli )-3,5-dimetyyli-2-mor-5 folinoli, ja sen suolat.

Kuten on arvioitavissa, rakennekaavat (I) ja (Ia) ovat pelkästään kaksiulotteisia kuvauksia vastaavista yhdisteistä eivätkä kuvaa ilmaistua stereokemiaa.

Kaavan (I) yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan 10 valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on analoginen rakenne, ja tämä huomioonottaen, viitataan, ainoastaan kuvaamistarkoituksessa, seuraaviin standarditeoksiin: i) "Protective Groups in Organic Chemistry" julk. 15 J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0; ii) Compendium of Organic Synthetic Methods" julk. I.T. Harrison ja S. Harrison, Wiley-Interscience, Voi. I (1971) ISBN 0-471-35550-X, Voi. II (1974) ISBN 0-471-35551-8 ja Vol. Ill (julk. L.S. Hegedus ja L. Wade) 20 (1977) ISBN 0-471-36752-4; ja iii ) Rodd: in "Chemistry of Carbon Compounds" toinen painos, Elsevier Publishing Company.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden rasemaattien ja suolojen • 25 valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty pa- • · tenttivaatimusten tunnusmerkkiosissa.

1. Menetelmässä a) saatetaan alkoholi (II), jolla on tarkoituksenmukainen kiraalisuus ja jossa X merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan ketonin (III) kanssa, 30 jossa L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni (esi-• merkiksi kloori, bromi tai jodi). Reaktio voidaan tarkoi- tuksenmukaisesti toteuttaa liuottimessa, kuten asetonit-riilissä, dikloorimetaanissa, etanolissa tai metanolissa ja lämpötilassa alueella 20 - 40 °C.

35 - 94753 4

O

CHqCHCHo0H P . U ch3 ®·χ yXy L (ΙΠ) 5 (II) t

On huomattava, että raseemisen yhdisteen (II) käyttö tässä menetelmässä antaa yhdisteen (I) (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-rasemaatin, kun taas (R)-alkoholi antaa selektiivises-10 ti (2S,3S,5R)-yhdisteen.

2. Yhdisteitä, joissa X on muu kuin vety, voidaan valmistaa myös saattamalla vastaava yhdiste (I), jossa X on vety, reagoimaan reagoivan aineen (IV) kanssa 15 X2 - L1 (IV) jossa X2 on muuten kaavassa I määritetty X, mutta X2 ei ole vety, ja L1 on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi). Reaktio voidaan tar-20 koituksenmukaisesti toteuttaa liuottimessa, kuten aseto-nitriilissä, dikloorimetaanissa, etanolissa tai metanolis-sa lämpötilassa alueella 20 - 100 °C.

3. (2S,3S,5R)-yhdisteitä voidaan myös saada reso-loimalla vastaava (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-rasemaatti. Tämä voi- 25 daan toteuttaa tavalliseen tapaan, muodostamalla jälkimmäisen diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisella hapolla, esimerkiksi (+)- tai (-)-viinihapolla tai ( + )-tai (-)-dibentsoyyli-L- tai -D-viinihappomonohydraatilla, tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, esimerkiksi vesipi-30 toisessa etanolissa, mitä seuraa tarkoituksenmukaisen (diastereomeerisen) suolan uudelleenkiteyttäminen ja mor-folinoli-vapaan emäksen eristäminen.

Kaavan (I) yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää masennuksen hoidossa 35 ihmisissä, jotka ovat masentuneita, joka hoito käsittää masennusta vastustavasti vaikuttavan, myrkyttömän määrän

II

94753 5 (annoksen) antamisen, edullisesti yksikköannosmuodossa, kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Masennustilat, joiden hoidossa mainitut yhdisteet 5 ja suolat ovat erityisen hyödyllisiä, ovat niitä, jotka on luokiteltu ilmaisulla affective disorders julkaisussa Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, kolmas painos - tarkistettu painos, American Psychiatric Association, Washington D.C. (1987) (DSM-III-R), käsittäen 10 mielentilahäiriöt (DSM-III-R, 296.2X - 296.6X), muut spesifiset tunnehäiriöt (301.13 ja 300.40) ja bipolaariset ja masennustilat, joita ei ole muuten määritetty (296.70 ja 311.00).

Muita käyttöjä näille yhdisteille ja suoloille ih-15 misten hoidossa on seuraavien tilojen hoito, joiden luokittelut (missä esitetty) on omaksuttu DSM-III-R:sta: ahdistavat sairaudet, käsittäen pelkoneuroosit (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 ja 300.29), ahdistusneuroosit (300.01, 300.02 ja 300.30) ja väkivallan jälkeisen 20 stressitilan (309.29) tarkkaavaisuuden vajaushäiriöt (314.00 ja 314.01) syömishäiriöt, käsittäen anorexia nervosan (307.10) ja bulimian (307.51) persoonallisuushäiriöt, käsittäen rajallisen per-·· 25 soonallisuushäiriön (301.83) seksuaaliset häiriöt, käsittäen seksuaalisen haluttomuuden (302.71), naisen seksuaalisen kiihottumisen häiriön tai miehen erektiohäiriön (302.72), naisen orgasmin estymisen (302.73), miehen orgasmin estymisen (302.74), 30 ennenaikaisen siemensyöksyn (302.75), sukupuolinautinnon * häiriön (302.76), emätinkouristuksen (306.51) ja seksuaa- liset häiriöt, joita ei ole muuten määritetty (302.70) päänsäryt, käsittäen migreenin, lihassupistumisen ja sekapäänsäryt (ts. migreenin ja lihassupistuksen yhdis-35 telmän) 6 - 94753 narcolepsy-cataplexy syndrooma, tila, jolle on luonteenomaista liikaunisuus (narcolepsy), joka yleensä ilmenee nukahtamiskohtauksina, jaksottaisina silminnähden vastustamattomina tarpeina nukkua, mitkä tavallisesti kes-5 tävät n. 15 minuuttia tai vähemmän, yhdessä lyhytaikaisten (kestäen usein vähemmän kuin minuutin) lihasjännityksen puuttumisjaksojen (cataplexy) kanssa, jotka tapahtuvat tunne-elämyksen yhteydessä.

Yhdisteitä ja suoloja voidaan lisäksi käyttää ih-10 mislääketieteessä: helpottamaan vierotusoireita, jotka aiheutuvat laittoman huumeen väärinkäytön lopettamisesta mahdollistamaan morfiinilla tai vastaavalla opium-kipulääkkeellä aikaansaatu kivun tunnottomuus, esimerkiksi 15 parantumattomasti sairaiden syöpäpotilaiden hoidossa estämään toiminnallista heikentymistä ja uneliaisuutta, jotka johtuvat uneliaisuutta aiheuttavan bentso-diatsepiini-rauhoituslääkkeen antamisesta; sopivia indikaatioita mainitun yhdisteen tai suolan ja sellaisen kuin 20 bentsodiatsepiinin samanaikaiselle antamiselle ovat a) yhdistetyn masennuksen ja ahdistuksen hoito tilanteissa, joissa toiminnallinen heikentyminen tai uneliaisuus on ei-toivottua, ja b) ahdistuksen hoidossa tilanteissa, joissa toiminnallinen heikentyminen tai uneliaisuus on ei-toivot- »· 25 tua • » estämään bentsodiatsepiini-rauhoituslääkkeen antamisen jälkeen seuraava muistinmenetys palauttamaan henkinen toiminta, joka on akuutisti huonontunut johtuen etanolin nauttimisesta 30 vaimentamaan prolaktiinin vapautumista tai eritys- ’ tä, esimerkiksi post partum maidon erityksen vaimentami sessa tai maidon vuodon, hyperprolactinaemian, kuukautisten puutteen, joka aiheutuu hyperprolactinaemiasta, ja prolactiini-herkän nisäsyövän, hoidossa 94753 7 hoitamaan muistin menetystä ja muita muistihäiriöitä, jotka liittyvät alkavaan seniilisyyteen.

Jokaista edellä esitettyä määritystä varten edullinen annos ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa var-5 ten (käsittäen ihonalaisen, lihaksensisäisen ja laskimon-sisäisen) kaavan (I) yhdistettä tai sen suolaa (arvioitu emäksenä) on alueella 0,05 mg/kg - 10 mg/kg elopainoa/päi-vä, edullisimmin annosalue on alueella 0,1 mg/kg - 5 mg/kg elopainoa/päivä. Oraalista, peräsuolen sisäistä, paikal-10 lista (käsittäen poskensisäisen ja kielenalaisen) tai ihon läpi tapahtuvaa antomuotoa varten edullinen annos kaavan (I) yhdistettä tai sen suolaa (arvioitu emäksenä) on alueelta 0,05 mg/kg - 20 mg/kg elopainoa/päivä, jolloin edullisin annos on alueelta 0,1 mg/kg - 10 mg/kg elopai-15 noa/päivä.

Kuten on ymmärrettävä, tarkka annos riippuu kliinisten tekijöiden määrästä, esimerkiksi, vastaanottajan iästä ja kyseisestä tilasta ja sen vakavuudesta.

Edullinen yksikköannos kaavan (I) yhdistettä tai 20 sen suolaa (arvioitu emäksenä) ruoansulatuskanavan ulko puolista (käsittäen ihonalaisen, lihaksensisäisen ja las-kimonsisäisen), oraalista, peräsuolen sisäistä tai paikallista (käsittäen poskensisäisen ja kielenalaisen) antomuotoa varten on alueelta 1 mg - 200 mg, edullisemmin yksik-25 köannos on alueelta 5 mg - 150 mg ja edullisimmin yksikkö-annos on alueelta 10 mg - 100 mg.

Kaikki edeltävät annokset on ilmoitettu suhteessa emäksen painoon, mutta kaavan (I) yhdiste annetaan edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän suolansa muodossa.

30 Kaavan (I) yhdistettä tai sen suolaa annetaan edullisesti neljä kertaa päivässä, vaikka tämä voi vaihdella riippuen hoidettavasta potilaasta ja lääkärin harkinnasta .

Vaikka on mahdollista antaa aktiivista yhdistettä, 35 ts. kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk- 94753 8 syttävää suolaa sellaisenaan raakana aineena, on edullista antaa se farmaseeuttisena formulointina, jossa on kaavan (I) yhdistettä (tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa) yhdessä sille sopivan kantoaineen kanssa.

5 Kantoaineen tulisi olla hyväksyttävä siinä mieles sä, että se on yhteensopiva muiden formuloinnin aineosien kanssa eikä ole vahingollinen sen vastaanottajalle.

Aktiivinen yhdiste käsittää sopivasti 5-95 pai-no-% formuloinnista.

10 Formuloinnit käsittävät ne, jotka ovat sopivia oraalista, peräsuolensisäistä, paikallista (käsittäen pos-kensisäisen ja kielenalaisen), ruoansulatuskanavan ulkopuolista (käsittäen ihonalaisen, lihaksensisäisen ja las-kimonsisäisen) tai ihon kautta tapahtuvaa antomuotoa var-15 ten.

Formuloinnit voivat sopivasti olla yksikköannosmuo-dossa ja niitä voidaan valmistaa millä tahansa lääkkeen-valmistusalalla hyvin tunnetulla menetelmällä. Kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen yhdiste saa-20 tetaan kosketukseen kantoaineen kanssa, joka koostuu yhdestä tai useammasta apuaineosasta. Yleisesti, formuloinnit valmistetaan saattamalla aktiivinen yhdiste kauttaaltaan ja läheisesti kosketukseen nestekantoaineen tai hienoksi jaetun kiinteän kantoaineen kanssa tai molempien 25 kanssa ja sitten, mikäli tarpeen, muovaten tuote.

Edellä kuvatut formuloinnit, jotka sopivat oraalista antomuotoa varten, voivat olla erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tabletteina tai pastilleina, joista jokainen sisältää edellä määritetyn määrän aktiivista yh-30 distettä; jauheina tai granulaatteina, käsittäen mikrokap-seloidut tai aikaan sitoutuneet vapautusmuodot; tai suspensiona tai liuoksena vesipitoisessa nesteessä tai ei-vesipitoisessa nesteessä, kuten siirappina, eliksiirinä, emulsiona tai lääkeryyppynä.

94753 9

Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai muovaamalla, valinnaisesti yhden tai usemman apuaineosan kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa, aktiivisen yhdisten ollessa muokattavassa 5 muodossa, kuten jauheena tai granulaatteina, jotka on valinnaisesti sekoitettu sideaineen, hajottajan, voiteluaineen, inertin laimentimen, pinta-aktiivisen aineen tai dispergointiaineen kanssa. Muovatut tabletit, jotka sisältävät jauhetun aktiivisen yhdisteen seoksena minkä tahansa 10 sopivan kantoaineen kanssa, voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa.

Formuloinnit, jotka ovat sopivia peräsuolensisäistä antomuotoa varten, voidaan valmistaa peräpuikoiksi sopivan kantoaineen, kuten kaakaovoin, hydrattujen rasvojen tai 15 hydrattujen rasvakarboksyylihappojen kanssa.

Formuloinnit, jotka sopivat paikallista antomuotoa varten suussa, esimerkiksi poskensisäisesti tai kielenä-laisesti annettaviksi, käsittävät tabletit, jotka sisältävät aktiivista yhdistettä maustetussa kantoaineessa, kuten 20 sakkaroosissa ja akaasiassa tai tragantissa, ja pastillit, jotka sisältävät aktiivista yhdistettä kantoaineessa, kuten gelatiinissa ja glyseriinissä tai sakkaroosissa ja akaasiassa.

Formuloinnit, jotka sopivat ruoansulatuskanavan .· 25 ulkopuolista antomuotoa varten, sisältävät sopivasti ste riilin vesipitoisen valmisteen aktiivista yhdistettä, joka on edullisesti isotooninen aiotun vastaanottajan veren kanssa. Formuloinnit voivat olla yksikköannos- tai moni-annossäiliöissä, esimerkiksi suljetuissa ampulleissa ja 30 lääkepulloissa, ja niitä voidaan säilyttää kylmäkuivatussa tilassa ja ne tarvitsevat ainoastaan steriilin nestekanto-aineen, esimerkiksi veden, lisäyksen, juuri ennen käyttöä. Vaihtoehtoisena mahdollisuutena, aktiivinen yhdiste voi olla läsnä liposomien muodossa.

94753 10

Formuloinnit, jotka sopivat ihon läpi tapahtuvaa antomuotoa varten, voidaan valmistaa erillisiksi laastareiksi, joiden tarkoitus on pysyä läheisessä kosketuksessa vastaanottajan orvaskeden kanssa pidennettyjä ajanjaksoja.

5 Nämä laastarit sisältävät sopivasti aktiivista yhdistettä valinnaisesti puskuroituna, vesipitoisena liuoksena, jolla on esimerkiksi 0,1 - 0,2M väkevyys suhteessa mainittuun yhdisteeseen. Yhtenä erityisenä mahdollisuutena, aktiivinen yhdiste voidaan vapauttaa laastarista ionihoidolla, 10 kuten yleisesti on kuvattu julkaisussa Pharmaceutical Research, 3/6, 318 (1986).

Edellä mainittujen aineosien lisäksi edellä kuvatut formuloinnit voivat lisäksi sisältää yhtä tai useampia apuaineosia, jotka on valittu tarkoituksenmukaisista lai-15 mentimista, puskureista, makuaineista, sideaineista, dis-integrointiaineista, pinta-aktiivisista aineista, paksun-timista, voiteluaineista, säilöntäaineista (käsittäen an-tioksidantit) ja vastaavista.

Käytettynä lääkkeissä, kaavan (I) yhdisteen suolo-20 jen tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mutta farmaseuttisesti ei-hyväksyttäviä suoloja voidaan sopivasti käyttää niiden vastaavan vapaan emäksen tai niiden vastaavien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ja kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

.· 25 Tällaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät, mutta ei näihin rajoittuen, ne, jotka on valmistettu seuraavista hapoista: vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori-, salisyyli-, p-tolueenisulfo-ni-, viini-, sitruuna-, metaanisulfoni-, omena-, muura-30 hais-, maloni-, meripihka-, isetioni-, laktobioni-, nafta-• leeni-2-sulfoni-, sulfamidi-, etaanisulfoni- ja bentseeni- sulfonihappo.

NMR-spektri ja muu fysiokemiallinen tieto on yhteensopiva kaavojen (I) ja (Ia) yhdisteiden kanssa, joilla 35 on osoitettu olevan syklinen (ts. morfolinoli) rakenne.

94753 11

Kuitenkin on mahdollista, että tietyissä, tällä hetkellä määrittelemättömissä olosuhteissa niitä on olemassa ainakin osittain vastaavina asyklisinä tautomeereinä, joita kuvaa kaksiulotteinen kaava 5

0 X

Il I

F yv N ^ ϊΡΤ Y Y^·· ch, ch_ 10 I 3 3

F

Missä tahansa tässä käytettynä, kaavojen (I) ja (Ia) tulisi täten ymmärtää käsittävän mainitut tautomeeri-set muodot.

15 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä eikä niitä tulisi pitää sitä rajoittavana.

Esimerkki 1 (+-)-(2R*, 3R*, 5S*) -2- (3,5-difluorifenyyli) -3,5-di-metyyli-2-morfolinoli-hydrokloridi 20 Liuokseen, jossa oli 3,5-difluoribentsonitriiliä (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (50,0 g, 0,36 moolia) 500 ml:ssa dietyylieetteriä 0 eC:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli etyylimagnesiumbromidia (135 ml 3,OM liuosta, 0,41 moolia) dietyylieetterissä.

. 25 Reaktioseosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia, jäähdy- tettiin sitten jäähauteessa ja hydrolysoitiin 100 ml:11a 6N vesipitoista vetykloridia. Seosta kuumennettiin höyry-hauteessa 0,5 tuntia. pH säädettiin happamaksi (litmus) ja kaksi faasia erotettiin uuttamalla vesipitoinen faasi di- 30 etyylieeterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (natrium-v sulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 61,3 g (91 % teoreettisesta) raakaa 3',5’-difluoripropiofenonia.

Liuos, jossa oli dioksaanidibromidia, joka oli valmistettu lisäämällä tipoittain bromia (52,7 g, 0,33 moo- 35 lia) 500 ml:aan dioksaania, lisättiin tipoittain liuok- 12 94753 seen, jossa oli 3',5'-difluoripropiofenonia (56,0 g, 0,33 moolia) 500 ml:ssa dioksaania. Sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa yön yli reaktioseos kaadettiin 2,5 l:aan vettä. Vesipitoinen liuos uutettiin dikloorime-5 taanilla. Uutteet kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väke- vöitiin tyhjössä antamaan raaka 2-bromi-3’,5'-difluoripro-piofenoni. Tislaamisen jälkeen Kugelrohr-laitteistossa 60 - 62 °C:n kiehumispisteessä ja 0,3 mm Hg:ssä, tuotteella, 2-bromi-3',5'-difluoripropiofenonilla, oli taiteker-10 roin nD21' = 1,5273.

Alkuaineanalyysi: laskettu C9H7BrF20: lie (mp.

249,06): C, 43,40 %; H, 2,83 %. Havaittu: C, 43,53 %; H, 2,88 %.

NMH-1H: (DMS0-d6) 6 1,91 (d, 3H, CH3), 5,14 (q, 1H, CH), 15 7,02-7,55 (aromaattiset H't).

Liuokseen, jossa oli 2-bromi-3',5'-difluoripropiofenonia (25,0 g, 0,10 moolia) asetonitriilissä (100 ml), lisättiin liuos, jossa oli di-2-amino-l-propanolia (Aid-rich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (8,3 g, 0,11 moo-20 lia) ja 2,6-lutidiinia (15,0 g, 0,14 moolia) asetonitriilissä (100 ml). Kuuden päivän sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan (+- )-(2R*,3R*, 5S*)-2-(3,5-difluorifenyyli )-3,5-dimetyyli-2-. 25 morfolinolihydrobromidi. Näytteen uudelleenkoteyttäminen etanoli-dietyylieetteriseoksista antoi valkoisen kiinteän aineen, sp. 228 - 229 °C, haj.

Alkuaineanalyysi: laskettu C12H16BrF2N02:lle (mp.

324,16): C, 44,46 %; H, 4,98 %; N, 4,32 % Havaittu: C, 30 44,35 %; H, 5,00 %; N, 4,30 %.

V Liuos, jossa oli (+- )-(2R*,3R*, 5S*)-2-(3,5-difluo- rifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrobromidia (8,0 g, 0,02 moolia) vedessä, tehtiin emäksiseksi 50-%:sella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutet-35 tiin dietyylieetterillä. Dietyylieetteriliuos kuivattiin

II

94753 13 (kaliumkarbonaatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan vapaa emäs, sp. 140 - 142 °C uudelleenkoteyttämi-sen jälkeen heksaanista. Vapaa emäs liuotettiin dietyyli-eetteriin ja sitä käsiteltiin eetterivetykloridilla. Hyd-5 rokloridisuola uudelleenkiteytettiin etanoli-dietyylieet-teri-seoksista antamaan (+- )-(2R*,3R*, 5S*)-2-(3,5-difluori-fenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinoli-hydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena, sp. 228 - 229 eC, haj.

Alkuaineanalyysi: laskettu C12H16C1F2N02: lie (mp.

10 279,71): C, 51,52 %; H, 5,77 %; N, 5,01 %. Havaittu: C, 51,46 %; H, 5,82 %; N, 5,00 %.

NMR-1H: (DMS0-d6) δ 0,96 (d, 3H, CH3), 1,21 (d, 3H, CH3), 3,44 (leveä multipletti, 2H, CH), 3,85 (multipletti, 2H, CH2), 7,17-7,32 (aromaattiset H't), 7,63 (d, 1H, OH), 15 8,77 ja 10,33 (leveä, 2H, HC1 ja NH).

Esimerkki 2 (2S, 3S, 5R) -2- (3,5-difluorifenyyli) -3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrokloridi 3',5’-difluoripropiofenoniin (56,0 g, 0,33 moolia) 20 lisättiin liuos, jossa oli dioksaanidibromidia (81,8 g, 0,33 moolia) dioksaanissa (500 ml). Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkissä 1 antamaan raaka 2-bromi-3',5'-di-fluoripropiofenoni (83,9 g).

Liuokseen, jossa oli 2-bromi-3',5'-difluoripropio-.· 25 fenonia (22,4 g, 0,09 moolia) asetonitriilissä (60 ml), lisättiin liuos, jossa oli R-(-)-2-amino-l-propanolia (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (7,5 g, 0,10 moolia) ja 2,6-lutidiinia (11,8 g, 0,11 moolia) asetonitriilissä (100 ml). Reaktioseosta käsiteltiin kuten 30 esimerkissä 1 antamaan (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-.· 3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrobromidi. Näytteen uudel- leenkiteyttäminen etanoli-dietyylieetteriseoksista antoi valkoisen kiinteän aineen, sp. 240 - 241 °C, haj.

Alkuaineanalyysi: laskettu C12H16BrF2N02: lie (mp.

35 324,16): C, 44,46 %; H, 4,98 %; N, 4,32 %. Havaittu: C, 94753

___ I

14 44,45 %; H, 5,00 %; N, 4,24 %. [α]*° = +34,6 ° (95-%:nen etanoli, c - 0,687).

Liuos, jossa oli (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli ) -3, 5-dimetyyli-2-morfolinolihydrobromidia (7,5 g, 5 0,023 moolia) vedessä, tehtiin emäksiseksi 40-%:sella ve sipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin dietyyli-eetterillä. Dietyylieetterikerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja väke-vöitiin alennetussa paineessa antamaan vapaa emäs, sp.

10 113- 115 °C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen heksaanista.

[a] b° = + 65,3 ° (c <= 0,658, 95-%:nen etanoli).

NMR1H: (DMS0-d6) δ 0,68 (d, 3H, CH3), 0,93 (d, 3H, CH3), 1,84 (leveä, 1H, NH), 2,82 (br q, 1H, CH), 2,97 (br m, 1H, CH), 3,49 (m, 2H, CH2), 6,46 (s, 1H, OH), 7,10 -15 7,20 (aromaattiset H't).

Tämä vapaa emäs liuotettiin dietyylieetteriin ja käsiteltiin eetteri-vetykloridillä. Hydrokloridisuola uudelleenkiteytettiin etanoli-dietyylieetteriseoksista antamaan(2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-20 2-morfolinolihydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena.

Sp. 255 - 257 °C.

Alkuaineanalyysi: laskettu C12H16C1F2N02 (mp. 279,71): C, 51,52 %; H, 5,77 %; N, 5,01 %. havaittu: C, 51,62 %; H, 5,76 %; N, 4,98 %. [α]* +42,1 ° (95-%:nen etanoli, c = 25 0,687).

NMR—1H: (DMS0-d6) 6 0,97 (d, 3H, CH3), 1,20 (d, 3H, CH3), 3,49 (leveä multipletti, 2H, CH), 3,83 (terävä mul-tipletti, 2H, CH2), 7,17 - 7,34 (aromaattiset H't), 7,62 (s, 1H, OH), 8,75 ja 10,10 (leveä, 2H, HC1 ja NH).

30 Esimerkki 3 / (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,4,5-trimetyy- li-2-morfolinolihydrokloridi, 1/4 hydraatti Jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli (2S,3S,5R)-2-(3,5-dif luorif enyyli )-3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydroklo-35 ridia (esimerkki 2) (10,0 g, 0,036 moolia) seoksessa, jos- 94753 15 sa oli vettä (100 ml) ja dietyylieetteriä (100 ml), lisättiin natriumhydroksidia 50-%:sena vesipitoisena liuoksena, kunnes seos muuttui emäksiseksi. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dietyylieetterillä. Yhdiste-5 tyt uutteet kuivattiin (kaliumkarbonaatti), suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan (2S,3S,5R)- 2-(3,5-difluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinoli (8,7 g). Seos, jossa oli tätä emästä (8,7 g, 0,036 moolia) ja metyylijodidia (7,7 g, 0,054 moolia) asetonitriilissä 10 (50 ml), pantiin Wheaton paineastiaan ja sitä lämmitettiin vesihauteessa, joka oli höyryhauteessa, 48 tuntia. Edelleen lisättiin sitten metyylijodidia (7,7 g, 0,054 moolia) ja seosta lämmitettiin ylimääräiset viisi päivää. Reaktio-seos väkevöitiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös 15 jaettiin dietyylieetteriin ja natriumhydroksidiin (IN, vesipitoinen). Eetterifaasi kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, käyttäen etyyliasetaatti/etanolia (95:5) eluenttina, anta-20 maan (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,4,5-trimetyyli- 2-morfolinoli. Tämä liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos, jossa oli 1,0M vetykloridia dietyylieetterissä, lisättiin. Saatu suola suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja uudelleenkiteytettiin asetonitriilirdietyyli-' 25 eetteriseoksista antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiin teänä aineena. Sp. 212 - 214 eC eff.

[a] 1° = +50,35 ° (c = 0,727, 95-%nen etanoli) Alkuaineanalyysi: laskettu C13H18C1F2N02.1/4 H20:lle (mp. 298,25): C, 52,35 %; H, 6,25 %; N, 4,70%; H20, 1,51 %. Ha^ 30 vaittu: C, 52,48 %; H, 6,24 %; N, 4,71 %; H20, 1,34 %.

* NMR-XH: (DMS0-d6/D20) δ 1,01 (d, 3H, CH3), 1,26 (d, 3H, CH3), 2,76 (s, 3H, CH3), 3,55 (leveä multipletti, 2H, CH), 3,90 (terävä multipletti, 2H, CH2), 7,19-7,30 (aromaattiset H' t).

94753 16

Esimerkki 4 (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,4,5-trimetyyli-2-morfolinolihydrokloridi Tämä valmistettiin (+-)-( 2R*, 3R*, 5S* )-2-(3,5-di-5 fluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrokloridista (esimerkki 1) käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkille 3. Tuote saatiin valkoisena kiinteänä aineena, sp. 191 - 193 eC eff.

Alkuaineanalyysi: laskettu C13H18C1F2N02:lie (mp. 293,74): 10 C, 53,15 %; H, 6,18 %; N, 4,77 %. Havaittu: C, 53,05 %; H, 6,22 %; N, 4,75 %.

NMR^H: (DMS0-d6/D20 ) 6 1,02 (d, 3H, CH3), 1,27 (d, 3H, CH3), 2,77 (s, 3H, CH3), (leveä multipletti on HOD huipun peitossa), 3,93 (terävä multipletti, 2H, CH2), 7,20 - 7,29 15 (aromaattiset H ’ t).

Esimerkki 5 (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-4-etyyli-3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrokloridi, monohydraatti Tämä valmistettiin ( 2S, 3S, 5R)-2-( 3, 5-difluorifenyy-20 li)-3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrokloridista (esimerkki 2) menetelmällä, joka on analoginen esimerkille 3, käyttäen etyylijodidia metyylijodidin asemesta. Tuote saatiin valkoisena kiinteänä aineena, sp. 169 - 172 *C eff.

[a]*° = +46,36 ° (c = 0,701, 95-%:nen etanoli).

25 Alkuaineanalyysi: laskettu C14H20ClF2NO2.H2O:lle (mp.

325,78): C, 51,61 %; H, 6,81 %; N, 4,30 %. Havaittu: C, 51,61 %; H, 6,82 %; N, 4,30 %.

NMR-1H: (DMS0-d6) δ 0,98 (d, 3H, CH3), 1,14 (t, 3H, CH3), 1,24 (d, 3H, CH3), 3,24 (m, 2H, CH), 3,60 (leveä 30 tripletti, 1H, CH), 3,72 (leveä multipletti, 1H, CH), 3,96 (terävä multipletti, 2H, CH2), 7,26-7,33 (aromaattiset H't), 7,83 (d, 1H, OH), 9,83 (m, 1H, HC1).

17 94753

Esimerkki 6

Antitetrabenatsiinikoe

Tetrabenatsiinilla indusoidun rauhoituksen esto mitattiin käyttäen modifiointia Vernier et ai:in menetel-5 mästä julkaisusta First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, julk. Nodim ja Moyer, kustantaja Lea ja Fe-biger, Philadelphia, 1962.

Hiiret, jotka olivat 12 CDX urosten ryhminä, injektoitiin vatsaontelon sisäisesti (i.p.) kaavan (I) yhdis-10 teen hydrokloridisuolalla fysiologisessa suolaliuoksessa tai pelkästään fysiologisella suolaliuoksella. 30 minuutin kuluttua jokainen hiiri injektoitiin (i.p., 35 mg/kg) tet-rabenatsiinihydrokloridin liuoksella. 30 minuuttia tetra-benatsiini-injektion jälkeen jokaisen hiiren tutkimuksen 15 aikaisen käyttäytymisen taso määritettiin Vernier et ai:in määrittämällä mielivaltaisen asteikon modifioinnilla. Tulokset on esitetty taulukossa 1, ED50-arvo on määrä tarvittavaa koeyhdistettä, joka muuttaa päinvastaiseksi tetrabe-natsiinin vaikutukset 50 %:ssa testatuista eläimistä.

20

Taulukko 1

Antitetrabenatsiini-aktiivisuus hiiressä

Yhdiste ED50 (mg/kg i.p.) - 25 esimerkki 1 (HC1) 2 esimerkki 2 (HC1) 5 esimerkki 3 (HC1) 0,6 esimerkki 4 (HC1) 3 esimerkki 5 (HC1) 3 30 - · ^4753 18

Esimerkki 7 formuloinnit A. Tabletti 5 Aineosa Määrä tablettia kohti kaavan (I) yhdistettä 50 mg (laskettu emäksenä) laktoosia 85 mg maissitärkkelystä 50 mg 10 mikronoitua silikageeliä 10 mg polyvinyylipyrrolidonia 5 mg

Laktoosi, maissitärkkelys ja kaavan (I) yhdiste sekoitetaan yhteen ja granuloidaan sideaineen (polyvinyy-15 lipyrrolidoni alkoholiliuoksessa) kanssa muodostamaan gra- nulaatteja.

Granulaatit seulotaan 16 - 20 meshin seulan läpi, ilmakuivataan sitten, voidellaan mikronoidulla silikagee-lillä ja puristetaan tableteiksi. Kalvopäällyste voidaan 20 lisätä haluttaessa.

B. Kapseli

Aineosa Määrä kapselia kohti kaavan (I) yhdistettä 50 mg • 25 (laskettu emäksenä) laktoosia 125 mg maissitärkkelystä 125 mg

Edeltävät aineosat sekoitetaan ja täytetään kaksi- 30 osaiseen kovaan gelatiinikapseliin.

II

94753 19 C. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliset liuokset kaavan (I) mukaista yhdistettä (farmaseuttisesti hyväksyt- 5 tävänä suolana) 25 mg (laskettu emäksenä) steriiliä vettä injektiota varten 1,0 ml:ksi 10 Kaavan (I) yhdisteen mukainen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola liuotetaan steriiliin veteen steriileissä olosuhteissa 1,0 ml:n valmistamiseksi. Tällainen liuos voidaan pakata suljettuun steriiliin ampulliin yk-sikköannokseksi tai steriiliin lääkepulloon monia annoksia 15 varten. Mikäli formulointi pakataan moniannossäiliöön, bakteerien lisääntymistä ehkäisevän aineen, kuten 0,2 -0,5-%:sen paino/tilavuus fenolin lisäys on toivottavaa.

D. Peräpuikko

Kaavan (I) yhdisteen hydrokloridisuolaa (50 mg, 20 laskettu emäksenä) sekoitetaan 250 mg:n kanssa pehmennettyä tai sulatettua kaakaovoita, ja peräpuikko muovataan jäähdyttämällä ja muovaamalla muotissa.

Esimerkki 8

Myrkyllisyys .: 25 Mitään rottakuolemia ei tapahtunut annettaessa yk- • · sittäisiä oraalisia annoksia (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluori-fenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfolinolihydrokloridia (esi merkki 2), jotka olivat 100 kertaa oraalinen EDS0 antitet-rabenatsiinikokeessa.

Claims

94753

1. Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen (2S,3S,5R)-morfolinolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla 5 on kaava I F H3C N CH3 X jossa X on vety, alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, syk-15 loalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä -CHj-X1, jossa X1 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai sen (+-)-(2R*,3R*,5S*)-rasemaatin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan alkoholi (II), jolla on tarkoituksen-20 mukainen kiraalisuus ja jossa X merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan ketonin (III) kanssa 0 CHoCHCHo0H F\ ^ il CH3 J I * ΝΗ·Χ II I

25 L (II) l (III) jolloin L on poistuva atomi tai ryhmä; tai b) kun X on muu kuin vety, saatetaan vastava kaavan 30 I mukainen yhdiste, jossa X on vety, reagoimaan reagoivan aineen (IV) kanssa I t 2 1 X - IT (IV) 35 jossa X2 on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, sykloal- 94753 kyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä -CHj-X1, jossa X1 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, ja L1 on poistuva atomi tai ryhmä; tai c) (2S,3S,5R)-yhdisteiden saamiseksi, resoloidaan 5 vastaava (+-)-( 2R*, 3R*, 5S* )-rasemaatti; mitä seuraa tuotteen tarkoituksenmukainen konversio sen vapaaksi emäkseksi tai suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 10. hiiliatomia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (2S,3S,5R)-yhdisteen, jolla on kaava Ia F 15 jfS (Ia) H3C^N^CH3 H 20 tai sen (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-rasemaatin tai sen suolan valmistamiseksi .

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista la), 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (R)-alko- 25 holi (II) saatetaan reagoimaan ketonin (III) kanssa.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista la) ja 2 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L on halogeeni .

6. Patenttivaatimuksen la) mukainen menetelmä 30 (2S,3S,5R) -2-(3,5-difluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfo- *, linolin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan R-(-)-2-amino-l-propanoli reagoimaan 2-bromi-3',5’-difluoripropiofenonin kanssa.

7. Patenttivaatimuksen Ib) tai 2 mukainen menetel-35 mä,tunnettu siitä, että kaavan I mukainen 94753 (2S,3S,5R)-yhdiste saatetaan reagoimaan reagoivan aineen (IV) kanssa.

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista Ib), 2 ja 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L1 on ha- 5 logeeni.

9. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä (2S, 3S, 5R)-2-(3,5-difluorifenyyli )-3,4, 5-trimetyyli-2-mor-folinolin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-10 3,5-dimetyyli-2-morfolinoli reagoimaan metyylijodidin kanssa.

10. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä (2S, 3S, 5R )-2-( 3,5-difluorifenyyli )-4-etyyli-3,5-dimetyyli- 2-morfolinolin tai sen suolan valmistamiseksi, t u n -15 n e t t u siitä, että saatetaan (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli ) -3, 5-dimetyyli-2-morfolinoli reagoimaan etyyli-jodidin kanssa.

11. Patenttivaatimuksen le) mukainen menetelmä (2S,3S,5R)-2-(3,5-difluorifenyyli)-3,5-dimetyyli-2-morfo-20 linolin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että resoloidaan (+-)-(2R*, 3R*, 5S* )-2-(3,5-difluorifenyyli )-3,5-dimetyyli-2-morfolinoli.

12. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote eris- 25 tetään suolana. « II 94753