DE69107488T2 - Di- oder Tetrafluoranaloga von Squalen als Inhibitoren der Squalenepoxidase. - Google Patents
Di- oder Tetrafluoranaloga von Squalen als Inhibitoren der Squalenepoxidase.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Di- und Tetrafluoranaloga von Squalen, die als Inhibitoren der Squalenepoxidase und als Mittel verwendbar sind, die das Gesamtcholesterin im Serum von Patienten erniedrigen. Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel zur Verwendung dieser neuen Verbindungen sowie ein neues Verfahren zu ihrer Synthese bereit.
- Die Umwandlung des acyclischen Polyolefins Squalen in das cyclische Steroid Lanosterin ist ein Schlüsselschritt in der Biogenese von Cholesterin. Diese Umwandlung geschieht in zwei Schritten. Die Squalenepoxidase katalysiert die Umwandlung von Squalen in (3S)-2,3-Oxidosqualen. Die Oxidosqualencyclase wandelt anschließend (3S)-2,3-Oxidosqualen in Lanosterin um. Lanosterin wird durch mehrere nachfolgende enzymatische Schritte in Cholesterin umgewandelt. Die Inhibierung der Squalenepoxidase setzt die Menge des für die Umwandlung in Cholesterin verfügbaren Oxidosqualens herab. Die Inhibierung der Squalenepoxidase führt somit zu einer Erniedrigung der gebildeten Cholesterinmenge und verursacht letzten Endes eine Erniedrigung von Cholesterin im Blut.
- Sen und Prestwich [J. Med. Chem. 1989, 32, 2152-2158] stellten bei dem Versuch, einen wirksamen Inhibitor der Squalenepoxidase herzustellen, eine Reihe von Squalenanaloga her.
- Von den hergestellten und bezüglich der Squalenepoxidaseaktivität geprüften Verbindungen wurden die 1,1-Di- und 1,1,22,22-Tetrabrom- und 1,1-Di- und 1,1,22,22-Tetrachloranaloga von Squalen umfaßt. Anders als bei den Di- und Tetrafluoranaloga der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß diese Verbindungen keine oder eine sehr geringe inhibierende Wirkung auf die Squalenepoxidase aufweisen. Überraschenderweise sind die Di- und Tetrafluoranaloga der vorliegenden Erfindung sehr wirksame Inhibitoren der Squalenepoxidase.
- Atherosklerose ist weiterhin eine Haupttodesursache in den Industrieländern, wie an Hand ihrer hauptsächlichen klinischen Komplikation, der ischämischen Herzerkrankung, offenbar wird. Es wird nun allgemein akzeptiert, daß die Atherosklerose mit einer lokalen Verletzung des artheriellen Endothels und anschließender Proliferation arterieller Zellen der glatten Muskulatur aus der medialen Schicht zur Intimaschicht zusammen mit einer Ablagerung von Lipiden und einer Anhäufung von Schaumzellen in der Läsion beginnen kann. Während sich die atherosklerotische Plaque entwickelt, verschließt sie nach und nach das betroffene Blutgefäß immer mehr und kann schließlich zu Ischämie oder zu einer Infarktbildung führen. Daher ist es wünschenswert, Verfahren zur Inhibierung der Weiterentwicklung von Atherosklerose in Patienten bereitzustellen.
- Es gibt nun viele Beweise, daß Hypercholesterinämie ein wichtiger, mit Herzerkrankungen verknüpfter Risikofaktor ist. Im Dezember 1984 schloß zum Beispiel ein National Institute of Health Consensus Development Conference Panel, daß eine Erniedrigung entschieden erhöhter Cholesterinspiegel im Blut (im besonderen der Cholesterinspiegel der Lipoproteine mit niedriger Dichte im Blut) das Risiko von Herzanfällen infolge einer koronaren Herzerkrankung reduziert. Folglich ist es wünschenswert, ein Verfahren zur Herabsetzung von Cholesterin im Blut von Patienten mit Hypercholesterinämie bereitzustellen.
- Üblicherweise wird Cholesterin im Blut warmblütiger Tiere in bestimmten Lipid-Protein-Komplexen, wie Chylomikronen, Lipoproteinen mit sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoproteinen mit niedriger Dichte (LDL) und Lipoproteinen mit hoher Dichte (HDL), transportiert. Es ist allgemein anerkannt, daß LDL auf eine Weise wirkt, die direkt zu einer Ablagerung von LDL-Cholesterin in der Wand des Blutgefäßes führt, und daß HDL auf eine Weise wirkt, die zu einer Aufnahme von Cholesterin aus der Gefäßwand durch HDL und zu dessen Transport zu der Leber führt, wo es metabolisiert wird [Brown und Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)]. In verschiedenen epidemiologischen Untersuchungen korrelieren zum Beispiel die Spiegel von LDL-Cholesterin gut mit dem Risiko einer koronaren Herzerkrankung, während die Spiegel von HDL-Cholesterin mit einer koronaren Herzerkrankung umgekehrt verknüpft sind [Patton et al., Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. Von Fachleuten in dem Gebiet ist allgemein anerkannt, daß eine Herabsetzung von ungewöhnlich hohen LDL-Cholesterinspiegeln nicht nur bei der Behandlung von Hypercholesterinämie sondern auch bei der Behandlung von Atherosklerose eine wirksame Therapie ist.
- Die neuen Di- und Tetrafluorsqualenanaloga der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren der Squalenepoxidase. Diese Verbindungen sind somit zur Erniedrigung von Cholesterin im Blut von Patienten verwendbar.
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Di- und Tetrafluorsqualenanaloga der Formel I
- bereit, in der
- jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche Doppelbindung darstellt,
- R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylenrest bedeutet, und
- R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch neue Di- und Tetrafluorsqualenanaloga der Formel II
- bereit, in der
- jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche Doppelbindung darstellt,
- R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylenrest bedeutet, und
- R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch neue Di- und Tetrafluorsqualenanaloga der Formel III
- bereit, in der
- jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche Doppelbindung darstellt,
- R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylenrest bedeutet, und
- R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verbindungen der Formel I, II oder III zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung der Squalenepoxidase bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, die Squalenepoxidase inhibierenden Menge dieser Verbindung an den Patienten.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verbindungen der Formel I, II oder III zur Verwendung in einem Verfahren zur Erniedrigung von Cholesterin im Plasma eines Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, hypocholesterinämischen Menge dieser Verbindung an den Patienten.
- Die für die Verbindungen der Formeln I, II und III gezeigten Strukturen stellen neue Di- und Tetrafluoranaloga von Squalen dar. Die in diesen Formeln dargestellten, gepunkteten Linien bedeuten jede einzeln eine mögliche Doppelbindung.
- Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "R&sub1;" einen einwertigen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylenrest bedeutet. Innerhalb des Bereiches von R&sub1; sind im besonderen die Gruppen der Formeln -CH=CF&sub2;, -CH=C(CH&sub3;)&sub2; und -CH&sub2;CH&sub2;-OH enthalten.
- Die Bezeichnungen "R&sub3;" und "R&sub4;" bedeuten jeweils unabhängig voneinander einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer unverzweigten oder verzweigten Konfiguration, umfassend eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tertiäre Butylgruppe und dergleichen.
- Die Bezeichnung "R&sub5;" bedeutet einen gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer unverzweigten oder verzweigten Konfiguration, umfassend eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;- und dergleichen.
- Die Di- und Tetrafluorsqualenanaloga der Formel I können gemäß dem allgemeinen in Schema A angegebenen Herstellungsverfahren hergestellt werden, wobei alle Bezeichnungen wie vorstehend definiert sind, und die Bezeichnung "R&sub1;" die Reste der Formel -C(O)H, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet. SCHEMA A
- Der geeignete Aldehyd (5) wird in Gegenwart einer Base mit Difluormethyldiphenylphosphinoxid (IV) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (I) gebildet wird. Obwohl eine Reihe von Basen verwendet werden kann, sind die Basen, die von Butyllithium und einem sekundären Amin abgeleitet sind, in diesem Verfahren besonders verwendbar. Lithiumdiisopropylamid und Lithiumbis(trimethylsilyl)amid sind bevorzugte Basen für dieses Verfahren. Diese Umsetzung kann zuerst bei Temperaturen von etwa -78ºC bis etwa -20ºC und anschließend unter Rückfluß bei etwa 65ºC durchgeführt werden. Diese Umsetzung wird gewöhnlich geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Im allgemeinen wird der Aldehyd (5) zu einem Gemisch aus Difluormethyldiphenylphosphinoxid (IV) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel gegeben.
- Wenn ein Difluorsqualenanalogon als die Verbindung der Formel (I) erwünscht ist, ist der geeignete Aldehyd ein Monoaldehyd, wie (E,E,E,E)-4,8,13,17,21-Pentamethyl-4,8,12,16,20-docosapentaenal. Wenn ein Tetrafluorsqualenanalogon hergestellt werden soll, ist der geeignete Aldehyd (5) ein Dialdehyd, wie (E,E,E,E)-4,8,13,17-Tetramethyl-4,8,12,16-icosatetraendial.
- Das Difluormethyldiphenylphosphinoxid (IV) kann durch die Umsetzung von Diphenylphosphinoxid mit Chlordifluormethan in Gegenwart einer Base, wie Butyllithium, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid hergestellt werden. Butyllithium ist in dieser Umsetzung als Base bevorzugt.
- Die Di- und Tetrafluorsqualenanaloga der Formeln II und III können auch gemäß den in Schema A dargestellten Verfahren unter Verwendung des geeigneten Aldehyds als Ausgangssubstanz hergestellt werden.
- Die Aldehyde, die bei der Synthese der Verbindungen der Formeln I, II und III verwendbar sind, sind leicht erhältlich oder können gemäß herkömmlichen Verfahren und Techniken hergestellt werden, die allgemein bekannt und in dem Fachgebiet anerkannt sind. Zum Beispiel können (E,E,E,E)-4,8,13,17,21- Pentamethyl-4,8,12,16,20-docosapentaenal und (E,E,E,E)-4,8,13,17- Tetramethyl-4,8,12,16-icosatetraendial gemäß dem Verfahren von Ceruti et al. [Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 199-208] hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in Schema B beschrieben, wobei alle Bezeichnungen wie vorstehend definiert sind, und R"&sub1; einen Rest der Formel -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet, R"'&sub1; einen Rest der Formel -C(Br)-C(OH)(CH&sub3;)&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet, und R""1 einen Rest der Formel
- -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH bedeutet. SCHEMA B Schritt
- In Schritt a wird hypobromige Säure an eine oder beide endständigen Doppelbindungen von Squalen oder seinem Analogon (7) addiert, wobei das entsprechende endständige Mono- oder Dibromhydrin (8) gebildet wird. Squalen oder sein Analogon (7) wird mit einem Reagens, wie wäßrigem N-Bromsuccinimid, behandelt. Wenn ein Monoaldehyd erwünscht ist, wird 1 Äquivalent N-Bromsuccinimid verwendet. Wenn ein Dialdehyd erwünscht ist, werden 2 Äquivalente N-Bromsuccinimid verwendet.
- In Schritt b wird das Mono- oder Dibromhydrinderivat (8) durch die Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, in das entsprechende Mono- oder Diepoxid (9) umgewandelt.
- In Schritt c wird das Mono- oder Diepoxid (9) anschließend durch die Oxidation mit Periodsäure in Diethylether in den entsprechenden Mono- oder Dialdehyd (5) umgewandelt.
- Durch die Zugabe von hypobromiger Säure zu Squalen oder seinem Analogon (7) können andere Doppelbindungen als die endständigen Doppelbindungen von dem Reagens angegriffen werden. Wenn diese Addition an nicht-endständigen Doppelbindungen durchgeführt wird, führt die Debromierung und Oxidation zur Bildung eines Aldehyds, der in der Synthese der Verbindungen der Formeln II und III verwendet werden kann.
- In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formeln I, II und III durch das Verfahren von Hayashi et al., Chemistry Letters, Chemical Society of Japan, 983-86, 1979 durch die Umsetzung des geeigneten Aldehyds in situ mit Dibromdifluormethan und Triphenylphosphin in Gegenwart von Zinkstaub hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie vorstehend beschrieben. Die Beispiele sollen nur veranschaulichend sein und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Wie in den folgenden Beispielen verwendet, haben die nachstehenden Bezeichnungen die gezeigten Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mmol" bedeutet Millimol, "ml" bedeutet Milliliter, "M" bedeutet molar, "OC" bedeutet Grad Celsius, "DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "mg" bedeutet Milligramm, "THF" bedeutet Tetrahydrofuran.
- Ein Gemisch aus 4,96 g (24,5 mmol) Diphenylphosphinoxid in 100 ml trockenem THF wird in einem Trockeneis/Isopropanol- Bad gekühlt. 16,0 ml (25,6 mmol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan werden zu diesem Gemisch gegeben, und das gekühlte Gemisch wird 30 Minuten gerührt. 4 ml Chlordifluormethan werden unter Verwendung eines Trockeneiskühlers in das Reaktionsgemisch kondensiert, und es wird 2 Stunden in dem Kühlbad gerührt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter einem Trockeneiskühler gerührt, so daß das Chlordifluormethan unter Rückfluß siedet, während die Umsetzung sich selbst überlassen ist.
- Die Hauptmenge des THF wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird zwischen 300 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Dichlormethanphase wird mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,61 g (74 % Ausbeute) der Titelverbindung als Öl entstehen, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Die Umkristallisation aus Hexan/Dichlormethan ergibt Nadeln, Smp. 93-94ºC. Eine Analyse durch DC (Silicagel, Eluieren mit Ethylacetat) zeigt die Titelverbindung mit einem Rf von 0,64. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 6,357 (1H, td, J=49,1, 22,3), 7,5-7,92 (10H, m). ¹&sup9;F-NMR (δ aus CFCl&sub3;, CDCl&sub3;): -132,64 (dd, J=69,7, 49,4 Hz).
- Lithiumdiisopropylamid wird bei 0ºC aus 0,98 ml (1,32 mmol) 1,48 M n-Butyllithium in Hexan, 0,20 ml Diisopropylamin und 3 ml trockenem THF hergestellt.
- Das Gemisch wird in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt, und 300 mg (1,2 mmol) Difluormethyldiphenylphosphin oxid in 1,5 ml THF werden tropfenweise zugegeben. Der Kolben wird zweimal mit 0,5 ml THF gespült, wobei die Spülflüssigkeit zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Man läßt das Gemisch 15 Minuten rühren. (E,E,E,E)-4,8,13,17,21-Pentamethyl-4,8,12,16,20- docosapentaenal (hergestellt wie von Ceruti et al., Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 199-208 beschrieben) in 1 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Der Kolben wird mit 0,5 ml THF gespült, wobei die Spülflüssigkeit zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde in dem Trockeneis/Isopropanol-Bad, läßt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschließend 2 Stunden unter Rückfluß.
- Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 10 ml einer gesättigten, wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 483 mg eines braunen Öls entstehen. Man läßt das Öl durch eine Flashsilicagelsäule (30 mm x 14 cm) unter Eluieren mit 5 %igem Ethylacetat in Cyclohexan (Rf der Titelverbindung ist 0,78) laufen, wobei 204 mg (48 % Ausbeute) der Titelverbindung (ein farbloses Öl) entstehen.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,42 (3H, s), 1,6 (15H, s), 1,93-2,14 (20H, m), 4,10 (1H, dtd, J=26, 7,7, 2,6 Hz, CH=CF&sub2;), 5,08-5,18 (5H, m).
- Massenspektrum (chemische Ionisierung, CH&sub4;): 419 (M+H)&spplus; ¹&sup9;F-NMR (282 MHz, CDCl&sub3;, δ aus CFCl&sub3;): -90,196 (d, J=49 Hz), -92,47 (dd, J=49, 24).
- Lithiumdiisopropylamid wird bei 0ºC aus 1,75 ml (2,6 mmol) 1,48 M n-Butyllithium in Hexan, 0,39 ml (2,8 mmol) Diisopropylamin und 5,5 ml trockenem THF hergestellt.
- Das Gemisch wird in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt, und 605 mg (2,4 mmol) Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 4 ml THF werden tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten werden 370 mg (1 mmol) (E,E,E,E)-4,8,13,17-Tetramethyl- 4,8,12,16-icosatetraendial (hergestellt wie von Ceruti et al., Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 199-208 beschrieben) in 2 ml THF im Verlauf von 1 Minute zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Kühlbad entfernt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 20 ml einer gesättigten, wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl entsteht. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Dichlormethan gelöst, und man läßt das Öl durch eine Flashsilicagelsäule (30 mm x 17 cm) unter Eluieren mit Cyclohexan laufen, wobei 178 mg (42 % Ausbeute) der Titelverbindung (ein farbloses Öl) entstehen.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,58 (6H, s), 1,59 (6H, s), 1,95-2,05 (20H, m), 4,0 (2H, dtd, J=25,8, 7,7, 2,6), 5,1-5,2 (4H, m).
- ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;, δ aus CFCl&sub3;): -90,205 (d, J=48,8), -92,369 (dd, J=25,9, 48,8).
- Massenspektrum (chemische Ionisierung, CH&sub4;): m/z 427 (M&spplus;+H).
- Analyse: berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;F&sub4;: C 73,21, H 8,98;
- gefunden: C 73,33, H 9,26.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Squalenepoxidase bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, die Squalenepoxidase inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III an den Patienten. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Erniedrigung von Cholesterin im Plasma eines Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, hypocholesterinämischen Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III an den Patienten.
- Wie hier verwendet bedeutet die Bezeichnung "Patient" warmblütige Tiere oder Säuger, umfassend Menschen. Ein Patient benötigt die Behandlung zur Inhibierung der Squalenepoxidase oder zur Erniedrigung von Cholesterin im Plasma, wenn der Patient an Hypercholesterinämie leidet, wie zum Beispiel im Fall eines Patienten, der an familiärer Hyperlipidämie leidet.
- Hypercholesterinämie ist ein Krankheitszustand, der durch Spiegel von Plasmacholesterin oder LDL-Cholesterin gekennzeichnet ist, die um eine klinisch signifikante Menge höher sind als die von Fachleuten in dem Gebiet als normal betrachteten. Die Identifizierung der Patienten, die eine Behandlung von Hypercholesterinämie benötigen, liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit und Kenntnis eines Fachmanns in dem Gebiet. Personen, die durch klinische Laborversuche bestimmte Serumcholesterinoder LDL-Cholesterinspiegel aufweisen, die gegenüber den von Fachleuten in dem Gebiet als normal betrachteten Spiegeln deutlich und chronisch erhöht sind, sind zum Beispiel Patienten, die eine Behandlung von Hypercholesterinämie benötigen. Ferner können beispielsweise auch Personen, bei denen das Risiko einer Entwicklung von Hypercholesterinämie besteht, Patienten sein, die eine Behandlung von Hypercholesterinämie benötigen. Ein klinischer Fachmann in dem Gebiet kann durch die Verwendung klinischer Versuche, eine physische Untersuchung und die medizinische/familiäre Geschichte leicht die Patienten erkennen, die an Hypercholesterinämie leiden und die, bei denen das Risiko einer Entwicklung von Hypercholesterinämie besteht, und kann somit leicht bestimmen, ob eine Person ein Patient ist, der eine Behandlung von Hypercholesterinämie benötigt.
- Eine wirksame hypocholesterinämische Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III ist eine Menge, die die Plasmacholesterin- oder LDL-Cholesterinspiegel eines Patienten wirksam erniedrigt. Eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten auf Hypercholesterinämie sollte als solche die Erniedrigung der Plasmacholesterin- oder LDL-Cholesterinspiegel des Patienten umfassen. Eine erfolgreiche Behandlung von Hypercholesterinämie sollte auch die Prophylaxe zur Vorbeugung klinisch signifikanter Erhöhungen der Plasmacholesterin- oder LDL-Cholesterinspiegel eines Patienten umfassen, bei dem das Risiko einer Entwicklung von Hypercholesterinämie besteht.
- Eine wirksame, die Squalenepoxidase inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III ist eine Menge, die die Squalenepoxidase in einem Patienten wirksam inhibiert, was zu einer Erniedrigung der Plasmacholesterin- oder LDL-Cholesterinspiegel führt.
- Eine wirksame hypocholesterinämische Dosis oder eine wirksame, die Squalenepoxidase inhibierende Dosis kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und durch die Beachtung der unter entsprechenden Umständen erhaltenen Ergebnisse leicht bestimmt werden. Zur Bestimmung der wirksamen Dosis werden mehrere Faktoren betrachtet, die umfassen, jedoch nicht beschränkt sind auf: die Art des Patienten, seine Größe, sein Alter und seine allgemeine Gesundheit, die spezielle beteiligte Erkrankung, den Grad der Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung, wie der einzelne Patient anspricht, die spezielle verabreichte Verbindung, die Verabreichungsart, die Eigenschaften der Bioverfügbarkeit der verabreichten Zubereitung, das gewählte Dosierungsschema und die Verwendung einer gleichzeitigen medizinischen Behandlung.
- Eine wirksame hypocholesterinämische Menge und eine wirksame, die Squalenepoxidase inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III variiert im allgemeinen von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 0,5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (g/kg/Tag). Eine tägliche Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 5 mg/kg ist bevorzugt.
- Bei der Durchführung der Behandlung eines Patienten können Verbindungen der Formel I, II oder III in einer beliebigen Form oder Art, umfassend orale und parenterale Wege, verabreicht werden, die zu einer Bioverfügbarkeit der Verbindung in wirksamen Mengen führt. Die Verbindung kann zum Beispiel oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann in dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann die von dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und weiteren relevanten Umständen abhängige geeignete Verabreichungsform und -art leicht auswählen.
- Die Verbindungen der Formel I, II oder III können in Form eines Arzneimittels oder Medikaments verabreicht werden, das durch die Kombination der Verbindungen der Formel I, II oder III mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipientien hergestellt wird, wobei deren Anteil und Art durch den gewählten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardverfahren bestimmt werden.
- Die Arzneimittel oder Medikamente werden auf eine in dem Fachgebiet der Pharmazie allgemein bekannte Art und Weise hergestellt. Der Träger oder das Excipiens kann eine feste, halbfeste oder flüssige Substanz sein, die als Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Excipientien sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Das Arzneimittel kann der oralen oder parenteralen Verwendung angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, einer Lösung, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
- Die Arzneimittel können zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem eßbaren Träger oral verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder zu Tabletten gepreßt werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I, II oder III mit Excipientien vermischt werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4 % der Verbindung der Formel I, II oder III, des Wirkstoffes, enthalten, was jedoch abhängig von der speziellen Form variiert werden kann und geeigneterweise zwischen 4 % bis etwa 70 % des Gewichts der Einheit liegen kann. Die Menge des in den Zusammensetzungen vorliegenden Wirkstoffes ist derart, daß eine für die Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsform erhalten wird.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch ein oder mehrere der nachstehenden Adjuvantien enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Excipientien, wie Stärke oder Lactose; Tablettensprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Fließverbesserungsmittel, wie kollodiales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugegeben werden oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Substanzen der vorstehenden Art einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl, enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können weitere verschiedene Substanzen enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit ändern, wie zum Beispiel Überzüge. Tabletten oder Pillen können somit mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzügen dragiert sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und farbgebende Stoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Substanzen sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I, II oder III in eine Lösung oder Suspension eingetragen werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % einer Verbindung der Erfindung enthalten, was jedoch zwischen 0,1 und etwa 50 % des Gewichts davon variieren kann. Die Menge des in diesen Zusammensetzungen vorliegenden Wirkstoffes ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der nachstehenden Adjuvantien umfassen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetat-, Zitrat- oder Phosphatpuffer und Mittel zur Einstellung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Fläschchen für mehrere Dosen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
- So wie mit jeder Gruppe strukturell verwandter Verbindungen, die eine besondere generische Verwendbarkeit besitzen, sind bestimmte Gruppen und Konfigurationen für die Verbindungen der Formeln I, II und III in ihrer Endanwendung bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formeln I, II und III, in denen jede mögliche Doppelbindung vorliegt, sind im allgemeinen bevorzugt. Die Verbindungen der Formeln I, II und III, in denen R&sub1; eine Gruppe der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=C(CH&sub3;)&sub2; oder -CH&sub2;-CH&sub2;OH bedeutet, sind bevorzugt. Die Verbindungen der Formeln I, II und III, in denen R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet, sind bevorzugt.
- Das nachstehende Beispiel zeigt die Wirkung von (E,E,E,E)-1,1-Difluor-5,9,14,18,22-pentamethyl-1,5,9,13,17,21-tricosahexaen auf die Sterinsynthese. Das Beispiel sollte nur veranschaulichend sein und sollte den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Wie in den nachstehenden Beispielen verwendet, haben die nachstehenden Bezeichnungen die gezeigten Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mg/kg" bedeutet Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, "DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "dpm" bedeutet Zerfälle pro Minute, "i.p." bedeutet intraperitoneal.
- (E,E,E,E)-1,1-Difluor-5,9,14,18,22-pentamethyl-1,5,9,13,17,21- tricosahexaen wurde in Erdnußöl an Gruppen von 6 Mäusen in einer Einzeldosis von 2, 7 und 20 mg/kg oral verabreicht. 6 Stunden später wurde ¹&sup4;C-Acetat/³H-Mevalonat i.p. injiziert, und die Tiere wurden nach 30 Minuten getötet. Nicht verseifbare Leberextrakte wurden präpariert und durch DC in Fraktionen entsprechend Cholesterin, Lanosterin, Dioxosqualen, Oxosqualen und Squalen aufgetrennt. Die ³H-Radioaktivität der Fraktionen wurde durch die Berechnung der Zerfälle pro Minute quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 beschrieben. Tabelle 1 Wirkung von (E,E,E,E)-1,1-Difluor-5,9,14,18,22-pentamethyl- 1,5,9,13,17,21-tricosahexaen auf die Sterinsynthese in der Maus Behandlungsgruppe Cholesterin Lanosterin Dioxosqualen Oxosqualen Squalen Kontrolle * signifikant verschieden vom Kontrollwert
- Diese Ergebnisse zeigen eine signifikante Inhibierung der Sterinsynthese durch (E,E,E,E)-1,1-Difluor-5,9,14,18,22-pentamethyl-1,5,9,13,17,21-tricosahexaen in der Maus, die mit einer Inhibierung der Squalenepoxidase übereinstimmt.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel I
in der
jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche
Doppelbindung darstellt,
R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH
bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig
voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-
Alkylenrest bedeutet, und
R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeutet.
2. Verbindung der Formel (II)
in der
jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche
Doppelbindung darstellt,
R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH
bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig
voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-
Alkylenrest bedeutet, und
R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeutet.
3. Verbindung der Formel (III)
in der
jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche
Doppelbindung darstellt,
R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH
bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig
voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-
Alkylenrest bedeutet, und
R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (E,E,E,E)-1,1-Difluor-
5,9,14,18,22-pentamethyl-1,5,9,13,17,21-tricosahexaen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (E,E,E,E)-1,1,22,22-
Tetrafluor-5,9,14,18-tetramethyl-1,5,9,13,17,21-docosahexaen.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I)
in der
jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche
Doppelbindung darstellt,
R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH
bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig
voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-
Alkylenrest bedeutet, und
R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeutet,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel Φ&sub2;P(O)-CHF&sub2;
mit einer Verbindung der Formel V
in der
jede gepunktete Linie einzeln eine mögliche
Doppelbindung darstellt,
R&sub1; einen Rest der Formel -CH=CF&sub2;, -CH=CR&sub3;R&sub4; oder -R&sub5;-OH
bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig
voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-
Alkylenrest bedeutet, und
R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeutet.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel Ip II oder III
nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Verwendung bei der Erniedrigung von Cholesterin im
Plasma.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder III
nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Verwendung bei der Inhibierung der Squalenepoxidase.
9. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
Anspruch 1, 2 oder 3 als Zusatz oder in anderer Form in
Verbindung mit einem inerten Träger.
10. Arzneimittel, umfassend eine wirksame
hypocholesterinämische Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 als
Zusatz oder in anderer Form in Verbindung mit einem oder
mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder
Excipientien.
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Publications (2)
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