HU208103B - Process for producing di- and tetrafluorine analogs of squalene, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing di- and tetrafluorine analogs of squalene, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU208103B
HU208103B HU91174A HU17491A HU208103B HU 208103 B HU208103 B HU 208103B HU 91174 A HU91174 A HU 91174A HU 17491 A HU17491 A HU 17491A HU 208103 B HU208103 B HU 208103B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
squalene
formula
compounds
cholesterol
analogs
Prior art date
Application number
HU91174A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910174D0 (en
HUT56533A (en
Inventor
Esa Tero Jarvi
Michael Louis Edwards
James Ray Mccarthy
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU910174D0 publication Critical patent/HU910174D0/hu
Publication of HUT56533A publication Critical patent/HUT56533A/hu
Publication of HU208103B publication Critical patent/HU208103B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C21/00—Acyclic unsaturated compounds containing halogen atoms
    • C07C21/02—Acyclic unsaturated compounds containing halogen atoms containing carbon-to-carbon double bonds
    • C07C21/215—Halogenated polyenes with more than two carbon-to-carbon double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I), (II) és (III) általános képletű új di- és tetra-fluoro-szkvalén-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyhatásúak, nevezetesen csökkentik a szérum koleszterin szintet, így a találmány oltalmi köre kiterjed az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Az aciklusos poliolefin szkvalén átalakulása ciklusos szteroid lanoszterinné a koleszterin bioszintézis kulcslépése. Ez az átalakulás két lépésben megy végbe. A szkvalén epoxidáz katalizálja a szkvalénnek (3S)2,3-oxidoszkvalénné való átalakulását. Ezután az oxidoszkvalén cikláz a (3S)-2,3-oxidoszkvalént lanoszterinné alakítja. A lanoszterin egymást növelő enzimetikus lépéseken keresztül koleszterinné alakul. A szkvalén epoxidáz gátlása csökkenti a koleszterin átalakuláshoz rendelkezésre álló oxidoszkvalén mennyiségét. A szkvalén epoxidáz gátlása tehát csökkenti a szintézisben keletkező koleszterin mennyiséget, így végső soron csökken a vér koleszterinszintje.
Sen és Prestwich (J. Med. Chem. 1989, 32, 21522158) szkvalén analógokat szintetizáltak a hatásos szklavén epoxidáz inhibitor előállítása céljából. A szkvalén epoxidáz aktivitás szempontjából szintetizált és vizsgált vegyületek között voltak szkvalén 1,1-di- és
1,1,22,22-tetra-bróm- és 1,1-di- és 1,1,22,22-tetra-klór analógjai. Ezek a vegyületek a jelen találmány di- és tetra-fluor analógjaitól eltérően egyáltalán nem, vagy csak igen gyenge szkvalén epoxidáz inhibitor hatást mutattak. Meglepő módon, a jelen találmány oltalmi körébe eső di- és tetra-fluor analógok igen hatásos szkvalén epoxidáz inhibitor hatást mutatnak.
Az atherosclerosis, amely fő klinikai komplikációjaként iszkémiás szívbetegségben nyilvánul meg, még mindig a vezető halálok az iparilag fejlett országokban. Ma már elfogadott tény, hogy atherosclerosis kezdődhet az artéria belső falának helyi sérülésével, amelyet az artéria sima izom sejtjeinek a középső rétegtől a belső rétegig irányuló burjánzása követ, s ehhez lipidlerakódás és a sérülés helyén a hab-sejtek felszaporodása járul. Ahogyan az atheroszklerotikus folt kifejlődik, egyre jobban akadályozza a vér áramlását, s végül iszkémiához vagy infarktushoz vezethet. Ezért igen fontos az arra hajlamos egyének esetében az atherosclerosis előrehaladásának megakadályozása.
Napjainkban bizonyítottnak látszik, hogy az emelkedett vérkoleszterin szint a szívbetegséghez társulva fontos kockázati faktor. Például 1984 decemberében a National Institute of Health Consensus Development Conference Panel arra a következtetésre jutott, hogy a megemelkedett vérkoleszterin szintek (főként az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin vérszintek) csökkentése csökkenti a szívkoszorúér betegség következtében létrejövő szívrohamok (görcsök) kockázatát. Ennek megfelelően kívánatos az emelkedett vérkoleszterin szintű betegek koleszterin szintjének csökkentése.
A melegvérű állatok vérében a koleszterint általában bizonyos lipid-protein komplexek, így chylomicronok, igen alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL), alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), és magas sűrűségű lipoprotein (HDL) szállítja. Elfogadott tény, hogy az LDL olyan módon hat, aminek következménye az LDL koleszterinnek a véredényekben való lerakódása, és hogy a HDL úgy hat, hogy a koleszterint magához kötve eltépi a véredény falától és elszállítja a májba, ahol az metabolizálódik [Brown and Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52, 223 (1983); Ann. Rév. Med. 31, 97 (1980)]. Például, különféle járványtan! vizsgálatok szerint az LDL koleszterin szintek jól megfelelnek a szívkoszorúér betegség kockázatának, míg a HDL koleszterin szintek fordítva kapcsolódnak a szívkoszorúér betegség előfordulásához [Patton és társai, Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. Általánosan elfogadott a szakemberek körében, hogy az abnormálisán magas LDL koleszterin szintek csökkentése hatásos terápia nemcsak a hypercholeszterinémia, hanem az atherosclerosis kezelésében is.
A találmány tárgya eljárás az (I), (II) és (ΙΠ) általános képletű új di- és tetrafluor-szkvalén analógok előállítására - ahol a képletekben a szaggatott vonalak jelentése egyenként adott esetben jelen lévő kötés,
Rj jelentése -CH=CF2 vagy -CH=CR3R4 csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport oly módon, hogy a megfelelő aldehidet a (IV) képletű vegyülettek reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (IV) képletű intermedier új vegyület, melynek képletében φ jelentése fenilcsoport.
Az (I), (Π) és (Hl) általános képletű vegyületek szerkezetük szerint di- és tetra-fluor-szkvalén analógok, ahol az általános képletekben a szaggatott vonalak egyenként adott esetben jelenlévő kötést jelentenek.
Az Rj helyettesítő jelentése előnyösen -CH=CF2 vagy -CH=C(CH3)2 csoport.
Az R3 és R4 csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú telített alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, stb. csoport lehet.
A találmány oltalmi körébe eső (I), (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, nevezetesen szkvalén epoxidáz inhibitor hatással és plazma koleszterin szint csökkentő hatással rendelkezik.
Az (I) általános képletű di- és tetra-fluoro-szkvalén analógokat az A reakció vázlat szerint állíthatjuk elő, ahol minden helyettesítő jelentése a fenti, az Rt csoport jelentése pedig -C(O)H vagy -CH=CR3R4 csoport lehet.
A reakcióvázlat O il (5) +ó2p-chf2 ->(i) (IV)
Az (5) megfelelő aldehidet a (IV) difluor-metil-difenil-foszfin-oxiddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, az (I) vegyület keletkezése közben. Bár különféle báziso2
HU 208 103 B kát alkalmazhatunk, a reakcióban különösen előnyösek a butil-lítium és valamilyen szekunder amin reagáltatásával kapott bázisok, ilyen például a lítium-diizopropilamid és a lítium bisz (trimetil-szilil)-amid. A reakciót először körülbelül -78 °C és körülbelül -20 °C közötti hőmérsékleten kezdjük, majd a reakcióelegyet visszafolytató hűtő alatt forraljuk, körülbelül 65 °C-on. A reakciót valamilyen inért oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. Általában az (5%) aldehidet adjuk hozzá a (IV) difluor-metil-difenil-foszfin-oxid és bázis valamilyen inért oldószerben készült keverékéhez.
Ha (I) általános képletű vegyületként valamilyen difluor-szkvalén analógot kívánunk előállítani, a megfelelő aldehid egy monoaldehid, így (Ε,Ε,Ε,Ε)4,8,13,17,21 -pentametil-4,8,12,16,20-dokoza-pentaenal. Ha tetrafluor-szkvalén analógot akarunk előállítani, az (5) megfelelő aldehid egy dialdehid, így 4,8,12,16-ikoza-tetraendi al.
A (IV) képletű difluor- metil-difenil-foszfin-oxidot úgy állíthatjuk elő, hogy difenil-foszfin-oxidot klórdifluor-metánnal reagáltatunk bázis, így butil-lítium, kálium-hidrid, lítium-diizopropil-amid vagy lítium bisz (trimetil-szilil) amid jelenlétében. Előnyös a butil-lítium alkalmazása.
A (II) és (III) általános képletű di- és tetra-fluorszkvalen analógokat szintén előállíthatjuk az A reakcióvázlat szerint, a megfelelő aldehidet használva kiindulási anyagként.
Az (I), (Π) vagy (ΙΠ) általános képletű vegyületek szintézisében használatos aldehidek a kereskedelemben rendelkezésre álló vegyületek, vagy ismert módon, könnyen előállíthatok. Például, az (Ε,Ε,Ε,Ε)4,8,13,17,21-pentametil-4,8,12,16,20-dokoza-pentaenalt és az (E,E,E,E)-4,8,13,17-tetrametil-4,8,12,16-ikoza-tetraendialt Cerutti és társai (Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 199-208) módszerével állíthatjuk elő. Ezt az eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti, ahol mindegyik helyettesítő jelentése az előzőekben megadott, R, jelentése -CH=CR3R4 csoport; R/ jelentése -C(Br)-C(OH) (CH3)2, -CH=CR3R4 csoport; R/' jelentése pedig (a) csoport, -CH=R3R4 csoport.
B reakcióvázlat reakciólépés reakciólépés reakciólépés
Az a reakciólépésben hipobrómossavat adunk a (7) szkvalén analógja egyik vagy mindkét terminális kettős kötéséhez, a megfelelő (8) terminális mono- vagy di-brómhidrin keletkezése céljából. A (7) szkvalént vagy analógját valamilyen reagenssel, így vizes Nbróm-szukcinimiddel kezeljük. Ha monoaldehidet kívánunk előállítani, egy ekvivalensnyi N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk. Ha di-aldehidet kívánunk előállítani, két ekvivalensnyi N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk.
A b reakciólépésben a (8) mono- vagy dibrómhidrin származékot a megfelelő (9) mono- vagy di-epoxidot átalakítjuk a megfelelő (5) mono- vagy di-aldehiddé. Ezt a reakciót perjódsavval, dietil-éterben hajtjuk végre.
Ha hipobrómos savat adunk a (7) szkvalénhez vagy analógjához, a reagens terminális kettős kötéseken kívül más kettős kötéseket is megtámadhat. Ha nem-terminális kettős kötések vesznek részt ebben az addíciós reakcióban, debrómozással és oxidációval egy aldehid keletkezik, amelyet felhasználhatunk a (Π) és (III) általános képletű vegyületek szintézisében.
Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket Hayashi és társai (Chemistry Letters, Chemical Society of Japan, 903-86, 1979) módszerével is előállíthatjuk olyan módon, hogy a megfelelő aldehidet dibróm-difluor-metánnal és trifenil-foszfinnal reagáltatjuk in situ cink-por jelenlétében.
Az alábbi példák a fenti reakcióvázlatokat illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban használt kifejezések jelentései az alábbiak;
g gramm mmol millimol ml milliliter
M mól
C °C
TLC vékonyréteg-kromatográfia mg milligramm
THF tetrahidrofurán
1. példa
Difluor-metil-difenil-foszfin-oxid
4,96 g (24,5 mmol) difenil-foszfin-oxid 100 ml száraz tetrahidrofuránban készült keveréket szárazjég/izopropanol fürdőben lehűtünk. Ehhez a keverékhez 16,0 ml (25,6 mmol) 1,6 molos hexános n-butil-lítium oldatot adunk és a lehűtött keveréket 30 percig keverjük. 4 ml klór-difluor-metánt kondenzáltatunk a reakciótérbe szárazjeges kondenzáltató felhasználásával és további 2 órán keresztül folytatjuk a keverést a hűtőfürdőn. Ezután elvesszük a hűtőfürdőt és a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük szárazjeges kondenzáltató alatt, amikor is a klór-difluor-metán folyik vissza.
Ezután elpárologtatjuk a tetrahidrofurán többségét és a maradékot 300 ml diklór-metán és víz között magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban való bepárlás után 4,61 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely állás után megszilárdul. Hexán/diklór-metánból való átkristályosítás után tűs kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 93-94 °C.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, eluensként etil-acetát) bizonyítja a cím szerinti vegyületet.
Rf=0,64.
Ή-NMR (CDC13): δ6,357 (1H, td, J = 49,1, 22,3), 7,5-7,92 (10H, m).
i9F-NMR (5CF Cl3, CDC13): -132,64 (dd, J = 69,7, 49,4 Hz).
2. példa (E,E,E,E')-l,l-difluor-5,9,14,18,22-pentametil1,5,9,13,17,21-trikoza-hexaen °C-on lítium-diizopropil-amidot készítünk
HU 208 103 B
0,98 ml 1,48 molos hexános n-butil-lítium (1,32 mmol), 0,20 ml diizopropil-amin és 3 ml száraz tetrahidrofurán keverékéből.
A reakcióelegyet szárazjég/izopropanol fürdőn lehűtjük és cseppenként 300 mg (1,2 mmol) difluor-metil-difenil-foszfin-oxidot adunk hozzá 1,5 ml tetrahidrofuránban oldva. A lombikot öblítsük át kétszer 0,5 ml tetrahidrofuránnal és az öblítő folyadékot adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 15 percig keverjük, majd cseppenként (E,E,E,E)-4,8,13,17,21 -pentametil-4,8,12, 16,20-dokoza-pentaenalt (előállítva Ceruti és társai Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 199-208 módszerével) adunk hozzá 1 ml tetrahidrofuránban oldva. A lombikot öblítsük át 0,5 ml tetrahidrofuránnal és adjuk az öblítőfolyadékot a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szárazjég/izopropanol fürdőn, hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. A vizes elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentrálva 483 mg barna olajat kapunk. Az olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél oszlop, 30 mm 14 cm), eluensként 5%-os ciklohexános etil-acetát oldatot alkalmazva). Ilyen módon 204 mg (48%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 51,42 (3H, s), 1,60 (15H, s), 1,92-2,14 (20H, m), 4,10 (1H, dtd, J = 26,7,7 2,6 Hz, CH=CF2), 5,08-5,18 (5H, m).
Tömegspektrum (Kémiai ionizáció, CH4): 419 (M+H)+ 19F-NMR (282 MHz, CDC13, CFC13): -90,196 (d, J = 49 Hz), -92,47 (dd, J = 49,24).
3. példa (Ε,Ε,Ε,Ε)-Ι,1,22,22-tetrafluor-5,9,14,18-tetrametil-1,5,9,13,17,21 -dokozahexén 0 °C-on lítium-diizopropilamidot készítünk 1,75 ml
1,48 molos hexános n-butil-lítium oldatból (2,6 mmol), 0,39 ml (2,8 mmol) diizopropil-amidból és 5,5 ml száraz tetrahidrofuránból.
A reakcióelegyet szárazjég/izopropanol fürdőn lehűtjük és cseppenként 605 mg (2,4 mmol) difluor-metil-difenil-foszfin-oxid oldatot adunk hozzá 4 ml tetrahidrofuránban oldva. 10 perc múlva 370 mg (1 mmol) (E,E,E,E)-4,8,13,17-tetrametil-4,8,12,16-likoza-tetraendialt (Ceruti és társai, Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 199—208 módszere szerint előállítva) adunk hozzá 2 ml tetrahidrofuránban oldva, 1 perc alatt. 1 óra eltelte után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A forralás után a reakcióelegyet lehűtjük és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. A vizes elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist vákuumban koncentrálva olajat kapunk. A maradékot kevés diklór-metánban oldjuk, s az olajat gyors folyadékkromatográfiával (30 mm 17 cm szilikagél oszlop, eluens: ciklohexán) tisztítva 178 mg (42%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDCI3): δ1,58 (6H, s), 1,59 (6H, s), 1,95-2,05 (20H, m), 4,0 (2H, dtd, J = 25,8, 7,7,2,6), 5,1-5,2 (4H, m).
19F-NMR (CDC13, CFC13): -90,205 (d, J = 48,8), -92,369 (dd, J = 25,9,48,8).
Tömegspektrum (Kémiai ionizáció, CH4): m/z 427 (M++H).
Elemanalízis eredmények a C26H38F4 képletre: számított: C 73,21, H 8,98; talált: C 73,33, H 9,26%.
A találmány szerinti eljárással előállított (I), (Π) vagy (III) általános képletű vegyületek szkvalén epoxidáz gátló hatásúak, hatásos dózisban beadva. A fenti vegyületek hypocholeszterinémiás mennyiségben beadva csökkentik a plazma koleszterin szintet.
A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat vagy emlősöket jelent, beleértve az embert is. A hypercholeszterinémiás betegeknek szükségük van plazmakoleszterin szint csökkentésre vagy szkvalén epoxidáz gátlásra, például olyan esetben, amikor a beteg családi eredetű hiperlipidémiában szenved.
A hypercholeszterinémia olyan betegségi állapot, ahol a plazma koleszterin vagy az LDL koleszterin szintek klinikailag szignifikáns mennyiségben megemelkedettek a szakember által normálisnak tekintett szintekhez képest. Az ilyen kezelést igénylő betegek felismerése a szakember feladata. Például, ilyen betegek a már megemelkedett szérum koleszterin szintű vagy LDL koleszterin szintű páciensek, továbbá azok, akiknél megvan a kockázata a megemelkedett szintek létrejöttének. Ezeket a betegeket a szakemberek klinikai tesztekkel fizikai vizsgálatokkal és orvosi/családi kortörténettel derítik fel.
Az (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületek hatásos hypocholeszterinémiás mennyisége olyan mennyiség, amely hatásos a plazma koleszterin szintek vagy LDL koleszterin szintek csökkentése szempontjából.
A fenti vegyületek hatásos szkvalén epoxidáz gátló mennyisége olyan mennyiség, amely hatásos a szkvalén epoxidáz gátlás szempontjából, amely a betegekben a plazma koleszterin szintek vagy LDL koleszterin szintek csökkentését eredményezi.
A hatásos hypocholeszterinémiás dózis vagy hatásos szkvalén epoxidáz gátló mennyiség ismert módon, könnyen meghatározható. A hatásos dózis meghatározásánál olyan faktorokat kell figyelembe venni, mint a beteg fajtája, mérete, életkora, általános egészségi állapota; az aktuális betegség, ennek komolysága; a páciens szervezetének reagálása a kezelésre; a konkrét beadandó vegyület; beadás módja; a beadott készítmény biológiai hasznosíthatósága; a választott dózistartomány; valamint az egyéb beadott gyógyszerek.
Az (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületek effektív hypocholeszterinémiás mennyisége és effektív szkvalén epoxidáz gátló mennyisége általában körülbelül 0,1 mg/testsúlykg/nap és körülbelül 0,5 g/test4
HU 208 103 B súlykg/nap között változik, előnyösen a napi dózis körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti.
A hatásos kezelés céljából az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket hatásos mennyiségben, orális vagy parenterális utakon egyaránt beadhatjuk. Például, a vegyületek beadhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, stb. Általában előnyös az orális beadás. A szakember a megfelelő beadási formát a kezelendő betegségtől a betegségi állapottól és más fontos körülményektől függően választja meg.
Az (I), (Π) vagy (III) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények találmány szerinti előállítása során az (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját gyógyászatilag alkalmazható hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Az arányokat és a választott segédanyagokat a beadás útja és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg.
A gyógyszerkészítményeknél a hordozó vagy segédanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag. Ezek a gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális beadás céljára készülhetnek és a betegeknek tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. formájában adhatók be.
Az orális beadás céljára készült gyógyszerkészítmények lehetnek zselatin kapszulák vagy tabletták, elíxirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik, stb. Ezek a készítmények legalább 4% (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű hatóanyagot kell tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom 4% és körülbelül 70 súly% között változhat egy egységdózisban. A készítmény hatóanyagtartalma olyan kell legyen, hogy beadásra alkalmas egységdózist kapjunk.
A tabletták, pirulák, kapszulák, stb. még egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak, az alábbiak közül: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; töltőanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb.; lubrikánsok, így magnézium-sztearát vagy sterotex; csúszást elősegítő anyagok, így kolloid szilícium-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Ha az egységdózisforma kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozóanyagot, így polietilénglikolt, stb. Egyéb dózisegységformák más különféle anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, ilyenek lehetnek például a bevonóanyagok. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, selllakkal vagy más enterális bevonószerekkel. Egy szirup a hatóanyagon kívül tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként, és tartalmazhat bizonyos konzerválószereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat. A különféle gyógyszerkészítményekhez használt anyagok a felhasznált mennyiségekben gyógyászatilag tisztáknak és nem mérgezőeknek kell lenniök.
Parenterális beadás céljára az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket oldatba vagy szuszpenzióba keverhetjük. Az ilyen készítmények legalább 1% hatóanyagot kell tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom 0,1 és körülbelül 50 súly % között változhat. A hatóanyagtartalom ezekben a készítményekben olyan kell legyen, hogy megfelelő dózist kapjunk.
Az oldatok vagy szuszpenziók egy vagy több adalékanyagot tartalmazhatnak az alábbiak közül: steril hígítóanyagok, így injekciós készítményekhez való víz, sóoldat, telített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzilalkohol vagy metilparaben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így etilén-diamintetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok; tonizálószerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény ampullákba, fecskendőkbe vagy többszörös dózisú üveg vagy műanyagfiolákba tölthető.
A szerkezetileg rokon gyógyhatású vegyületek esetében közismert módon, az (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai is hatásosabbak a többieknél.
Az olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, ahol minden kettős kötés jeleli van molekulában, általában előnyösek. Az olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése -CH-CF2 vagy -CH=C(CH3)2 csoport, szintén előnyösek. Előnyösek továbbá azok az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése metilcsoport.
Az alább következő példa az (E,E,E,E)-l,l-difluor5,9,14,18,22-pentametil-1,5,9,13,17,21 -trikoza-hexaén hatását mutatja be a szterin szintézisre, a teljesség igénye nélkül. A használt kifejezések:
g gramm
mg/kg mg/testtömegkg
TLC vékonyréteg-kromatográfia
dpm szétesés/perc
i.p. intraperitoneális
4. példa (E,E,E,E)-l,l-Difluor-5,9,14,18,22-pentametil1,5,9,13,17,21-trikoza-hexaén hatása a szterin szintézisre egerekben (Ε,Ε,Ε,Ε)-1, l-difluor-5,9,14,18,22-pentametil1,5,9,13,17,21-trikoza-hexaent adtunk be orálisan földimogyoróolajban, hat egérből álló csoportoknak, 2, 7 és 20 mg/kg-os egyszeri dózisokban. Hat órával később I4C-acetát/3H-mevalonátot injektáltunk be az állatoknak i.p., és 30 percei később az állatokat leöltük. Ezután nem-szaponifíkálható máj extraktumokat készítettünk és vékonyréteg-kromatográfiával frakciókra különítettük, amely frakciók a koleszterinnek, lanoszterinnek, dioxoszkvalénnek, oxoszkvalénnek és szkvalénnek megfelelő frakciók. A frakciók 3H-radioaktivitását a percenkénti szétesés számolásával határoztuk meg. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.
HU 208 103 B
1. táblázat (Ε,Ε,Ε,Ε)-1, l-Difluor-5,9,14,18,22-pentametil-1,5,9,13,17,21 -trikoza-hexaén hatása a szterin szintézisre egerekben
Kezelt csoport Koleszterin Lanoszterin Dioxoszkvalén Oxoszkvalén Szkvalén
dpm/g máj dpm/g máj
Kontroll 5566+2464 1172+210 137+91 92+46 4466+2562
2 mg/kg 1847+2538* 463+369* 208+105 62+28 9656+6305
7 mg/kg 1241+1243* 362+187* 156+75 56+25 12 183+5974*
20 mg/kg 359+161* 248+94* 226+53* 72+33 19 152+2753*
* Szignifikánsan különbözik a kontroll értéktől.
A fenti eredmények jól demonstrálják a szterin szintézis szignifikáns gátlását, amely megegyezik a szkvalén epoxidáz gátlással.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonalak jelentése egyenként adott esetben jelen lévő kötés;
    Rj jelentése -CH=CF2 vagy -CH-CR3R4 csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő monovagy dialdehidet a (IV) képletű difluor-metil-difenil-foszfinoxiddal reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ε,Ε,Ε,Ε)-1,1difluor-5,9,14,18,22-pentametil-l ,5,9,13,17,21 -trikozahexaén előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    25
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ε,Ε,Ε,Ε)1,1,22,22-tetrafluor-5,9,14,18-tetrametil-1,5,9,13,17,21 dokoza-hexaén előállítására,azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Eljárás hypocholeszterinémiás hatású gyógy30 szerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I), (II) vagy (III) általános képletű hatóanyagot, ahol a képletben a szaggatott vonalak, Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyá35 szatban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU91174A 1990-03-30 1991-01-18 Process for producing di- and tetrafluorine analogs of squalene, as well as pharmaceutical compositions comprising same HU208103B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/502,203 US5011859A (en) 1990-03-30 1990-03-30 Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910174D0 HU910174D0 (en) 1991-08-28
HUT56533A HUT56533A (en) 1991-09-30
HU208103B true HU208103B (en) 1993-08-30

Family

ID=23996803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91174A HU208103B (en) 1990-03-30 1991-01-18 Process for producing di- and tetrafluorine analogs of squalene, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5011859A (hu)
EP (1) EP0448934B1 (hu)
JP (1) JP2911239B2 (hu)
KR (1) KR0162659B1 (hu)
CN (1) CN1055172A (hu)
AT (1) ATE118756T1 (hu)
AU (1) AU629726B2 (hu)
CA (1) CA2034612C (hu)
DE (1) DE69107488T2 (hu)
ES (1) ES2071131T3 (hu)
FI (1) FI910425A (hu)
HU (1) HU208103B (hu)
IE (1) IE910181A1 (hu)
IL (1) IL97356A0 (hu)
NO (1) NO910263L (hu)
NZ (1) NZ236800A (hu)
PH (1) PH27365A (hu)
PT (1) PT96654A (hu)
ZA (1) ZA91392B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7238394A (en) * 1993-07-29 1995-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tricarboxylic acid derivative having squalene synthetase inhibitor activity
DE19754795A1 (de) * 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
WO2009076404A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
JP2011506466A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 株式会社サイトパスファインダー カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
CN112678833B (zh) * 2020-11-17 2023-08-04 广西中烟工业有限责任公司 纳米二氧化硅改性角鲨烯有机硅颗粒及其制备和使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876672A (en) * 1972-02-21 1975-04-08 Du Pont Hydroformylation of olefins
DE2913677C2 (de) * 1979-04-05 1983-03-03 Union Rheinische Braunkohlen Kraftstoff AG, 5000 Köln Verfahren zur Herstellung von Acetaldehyddimethylacetal
US4455441A (en) * 1982-09-24 1984-06-19 Research Foundation Of State University Of New York Attractant termiticidal compounds, compositions and methods of use therefor
DE3618115A1 (de) * 1986-05-30 1987-12-03 Bayer Ag Halogenolefine
US4876295A (en) * 1987-03-11 1989-10-24 The Dow Chemical Company Flexible thermoplastic epoxy resin and coatings prepared therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
NO910263D0 (no) 1991-01-23
NO910263L (no) 1991-10-01
EP0448934B1 (en) 1995-02-22
PT96654A (pt) 1991-10-31
EP0448934A2 (en) 1991-10-02
ZA91392B (en) 1991-10-30
NZ236800A (en) 1993-05-26
FI910425A0 (fi) 1991-01-29
ATE118756T1 (de) 1995-03-15
EP0448934A3 (en) 1991-11-27
AU629726B2 (en) 1992-10-08
KR0162659B1 (ko) 1999-01-15
FI910425A (fi) 1991-10-01
IE910181A1 (en) 1991-10-09
ES2071131T3 (es) 1995-06-16
HU910174D0 (en) 1991-08-28
CN1055172A (zh) 1991-10-09
PH27365A (en) 1993-06-21
AU6946891A (en) 1991-10-03
KR910016660A (ko) 1991-11-05
DE69107488T2 (de) 1995-06-14
CA2034612A1 (en) 1991-10-01
HUT56533A (en) 1991-09-30
IL97356A0 (en) 1992-05-25
DE69107488D1 (de) 1995-03-30
US5011859A (en) 1991-04-30
JP2911239B2 (ja) 1999-06-23
JPH04221327A (ja) 1992-08-11
CA2034612C (en) 2001-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208103B (en) Process for producing di- and tetrafluorine analogs of squalene, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US5731353A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5525632A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4226878A (en) Imidazole derivative
JP2919030B2 (ja) キノン誘導体
US5064864A (en) Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
HU210569B (en) Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
JPH02289572A (ja) エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
JP2588977B2 (ja) ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物
US5157166A (en) Process for the preparation of di-fluro analogs of squalene
US3867447A (en) Hydroxyguanidine O-carbamates
US4262008A (en) 2,4-Disubstituted 5-oxo-5H-hexahydrofuro[3,2b]pyrroles
EP0082521A1 (en) 6,11-Dihydro-11,-oxo-dibenz(b,e)-oxepin derivatives, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments
JP2658198B2 (ja) ピラノベンゾトリアゾール誘導体
IE51084B1 (en) Thiazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0410379B1 (en) Pharmaceutically active 3-aryl and 3-heteroaryl-2-fluoro-1-olefins
US4377701A (en) 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
JPH11292879A (ja) カルボキサミド誘導体
AU603852B2 (en) Piperidine and azepine derivatives
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品
US4585779A (en) cis-4a-Aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro[3,2-c]pyridines and intermediates thereof
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
EP0321812A1 (en) 4,8-Dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee