CN1055172A - 角鲨烯的二和四氟类似物作为角鲨烯环氧酶抑制剂 - Google Patents

角鲨烯的二和四氟类似物作为角鲨烯环氧酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及某些新颖的角鲨烯的二和四氟代同 系物，以及用来降低血浆胆固醇和在急需治疗患者体 内抑制角鲨烯环氧酶的方法。

Description

本发明涉及某些新的角鲨烯二和四氟类似物，该类似物可作为角鲨烯环氧酶抑制剂和药物，在病人急需降低总体血清胆固醇时使用。本发明还涉及应用这些新化合物的药物组合物以及制备它们的新方法。
从无环聚烯角鲨烯转化为环状甾体羊毛甾醇是胆固醇生物起源中的关键一步。该转化分为两个步骤，角鲨烯环氧酶催化角鲨烯转化为（3S）-2，3-环氧角鲨烯;然后，环氧角鲨烯环化酶将（3S）-2，3-环氧角鲨烯转化为羊毛甾醇。羊毛甾醇经一系列酶催化步骤转化为胆固醇。角鲨烯环氧酶的抑制使可以转化为胆固醇的环氧角鲨烯的数量减少。角鲨烯环氧酶的抑制导致胆固醇合成数量的减少，且最终使血液中胆固醇降低。
Sen及Prestwich[J，Med.Chem.1989，32，2152-2158]合成了各种角鲨烯类似物，希望找到有效的角鲨烯环氧酶抑制剂。
合成且测试角鲨烯环氧酶活性的化合物包括1，1-二-及1，1，22，22-四溴和1，1-二-及1，1，22，22，-四-氯角鲨烯类似物。与本发明中的二和四氟角鲨烯类似物不同，这些化合物没有或仅有很弱的角鲨烯环氧酶抑制效应。我们惊奇地发现，本发明中的二和四氟类似物是很有效的角鲨烯环氧酶抑制剂。
动脉粥样硬化所表现的主要的临床并发症，局部缺血性心脏病仍然是工业国家中导致死亡的主要原因。目前公认动脉粥样硬化能开始于动脉内皮层的损伤，随后是动脉平滑肌细胞从中层向内层增生，并伴随着脂质沉积及在损伤部位上泡沫细胞聚集。由于动脉粥样硬化斑发展为进行性闭塞，从而愈来愈影响血管，并且最终可能导致局部缺血或梗死。因而，要求提供一种方法在病人急需时，抑制动脉粥样硬化的进行。
有大量证据表明高胆固醇症是与心脏疾病相关的重要的危险因素。例如，在1984年12月，国立卫生研究院合意发展会议专门小组总结出，将确实被升高的血液胆固醇水平降低后（特别是低密度脂蛋白胆固醇水平），由冠心病所致的心脏遭受疾病侵袭的危险将会降低。因此，我们需要提供一种可以降低患高胆固醇病人的血液胆固醇的方法。
一般来讲，胆固醇在热血动物的血液中是以某些脂蛋白复合物形式进行运行的，如血尘，极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL），以及高密度脂蛋白（HDL）。大家公认LDL的作用是直接使血管壁上的LDL胆固醇沉积，而HDL的作用是将胆固醇从血管壁中取得并运至肝脏，在肝脏内将胆固醇代谢掉[Brown和Go  Ldstein，Ann  Rer，Bio  chem，52，233（1983）;Miller，Ann  Rer，Med.31，97（1980）]。例如，在各种流行病学研究中，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平与冠心病发病率之间有良好的相关性，而高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平反比于冠心病发病率。[Patton  el  al.，Clin  Chem.29，1890（1983）]。本领域中的行家们一般认为降低异常高的LDL胆固醇水平，不但能有效地治疗高胆固醇症，而且也可有效地治疗动脉粥样硬化症。
本发明中新颖的二和四氟角鲨烯类似物是角鲨烯环氧酶抑制剂。因而该类化合物在病人急需时降低血液胆固醇是有用的。
本发明提供了具有式Ⅰ的新颖的二和四氟角鲨烯类似物
Figure 911018603_IMG7
其中：
每条虚线单独表示一个任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中R3和R4各自为C1-C4烷基，R5为C1-C4亚烷基，且每个R2单独地为氢或甲基。
本发明还提供了具有式Ⅱ的新颖的二和四氟角鲨烯类似物
其中：
每条虚线单独表示一个任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中R3和R4各自表示C1-C4烷基，R5为C1-C4亚烷基，且每个R2单独地为氢或甲基。
本发明还提供了具有式Ⅱ的新颖的二和四氟角鲨烯类似物
Figure 911018603_IMG9
其中：
每条虚线单独表示一个任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中R3和R4各自独立地为C1-C4烷基，R5为C1-C4亚烷基，且
每个R2独立地代表氢或甲基。
本发明进一步地提供了病人急需的抑制角鲨烯环氧酶的方法，该方法包括给所述病人服用式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物，服用量为能有效地抑制角鲨烯环氧酶的量。
本发明还提供了病人急需时降低血浆胆固醇的方法，包括给上述病人服用降低胆固醇有效量的式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物。
最后，本发明提供了新颖的化学中间体式Ⅳ
其中φ为苯基，该化学中间体用于合成式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物。
表示式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物的结构式代表了新颖的二和四氟角鲨烯类似物。在这些结构式中的虚线各自独立地表示任意的双键。
本文中所用术语“R1”系指式-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH的单价键的残基，其中R3和R4分别独立地表示C1-C4烷基，R5为C1-C4亚烷基，特别是R1的范围所包括的是-CH＝CF2，-CH＝C（CH3）2及-CH2CH2-OH。
术语“R3”和“R4”各自独立地表示饱和的，为有1-4个碳原子的直链或支链构型的烷基，包括，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等等。
术语“R5”表示饱和的，有1-4个碳原子的直链或支链构型的亚烷基，包括-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2-，-CH（CH3）-，-C（CH3）2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2C（CH3）2-等等。
式（Ⅰ）的二和四氟角鲨烯类似物可按常规合成方法制备，见图示A中所述，其中所用术语定义同前所述，且术语“R1′”为-C（O）H，-CH＝CR3R4或-R5-OH。
图示A
Figure 911018603_IMG11
适当的醛（5）与二氟甲基-二苯基氧化膦（Ⅳ）在碱存在下进行反应，形成式（Ⅰ）化合物，尽管有许多碱可被采用，但是丁基锂及二级胺类的碱在本方法中特别适用。二异丙基氨基化锂及双（三甲基硅烷基）氨基化锂是本方法中可取的碱。该反应最初可在约-78℃至-20℃左右的温度下进行，而后在65℃左右回流。通常情况下，该反应在惰性溶剂如四氢呋喃中进行较为方便。通常是将醛（5）加到二氟甲基-二苯基-氧化膦（Ⅳ）及碱和惰性溶剂的混合物中。
当所需式Ⅰ化合物为二氟角鲨烯类似物时，合适的醛将为单醛，如（E，E，E，E）-4，8，13，17，21-五甲基-4，8，12，16，20-二十二碳五烯醛。当制备四氟角鲨烯类似物时，合适的醛（5）将是二醛，例如，（E，E，E，E）-4，8，13，17-四甲基-4，8，12，16-二十碳四烯二醛。
二氟甲基-二苯基-氧化膦（Ⅳ）可由二苯基氧化膦与氯代二氟甲烷在碱存在下反应而制备。所用碱如，丁基锂，氢化钾，二异丙氨基化锂，或双（三甲硅烷基）氨基化锂。丁基锂在本反应中较可取。
也可按图示A中列出的步骤，采用合适的醛做起始物来制备具式Ⅱ和Ⅲ的二和四氟角鲨烯类似物。
用于合成式Ⅰ，Ⅱ及Ⅲ化合物的醛是容易得到的，或可以用常规的方法和本领域中熟知的，且较好的技术来制备。例如可以根据Ceruti等人的方法[Eur.J.Med，Chem.1987，22，199-208]来制备（E，E，E，E）-4，8，13，17，21-五甲基-4，8，12，16，20-二十二碳五烯醛和（E，E，E，E）-4，8，13，17-四甲基-4，8，12，16-二十碳四烯二醛。该方法见图示B所描述，其中所有术语定义同前所述，且R1″′为-CH＝CR3R4或-R5-OH;R1″′为-C（Br）-C（OH）（CH3）2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，且R″″为
Figure 911018603_IMG12
，-CH＝CR3R4或-R5-OH。
图示B
Figure 911018603_IMG13
在步骤a中，将次溴酸加到角鲨烯或其类似物（7）的一端或两端双键上，以产生相应的末端单或双溴代醇（8）。角鲨烯或其类似物（7）用象N-溴代琥珀酰亚胺水溶液等的试剂来处理，当需要单醛时，用等当量的N-溴代琥珀酰亚胺。当需要双醛时，则用二当量的N-溴代琥珀酰亚胺。
当步骤b中，用碱，如碳酸钾来处理单或双溴代醇衍生物（8），使其转化为相应的单或双环氧物（9）。
在步骤C中，用高碘酸在乙醚中氧化单或双环氧物（9），使其转化为相应的单或双醛（5）。
当用次溴酸向角鲨烯或其类似物（7）进行加成时，除末端双键外，其他双键也可被该试剂攻击。当非末端双键进行该加成反应时，去溴化及氧化反应的结果是形成了可用于合成式Ⅱ和Ⅲ化合物的醛。
另外，可用Hayashi等人的方法，Chemistry  Letters  Chemical  Society  of  Japan，983-86，1979，通过合适的醛在其原位置上，与二溴二氟甲烷及三苯膦于锌粉存在下反应而制备式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物。
下列实例给出上述的典型合成法。该实例应理解为仅是说明而已，并非是对本发明的范围加以任何限制。当用在下列实例中时，下列术语所指出的含义为：“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔，“ml”表示毫升，“M”表示摩尔，“℃”表示摄氏温度，“TLC”表示薄层层析，“mg”表示毫克，“THF”表示四氢呋喃。
实例1
二氟甲基-二苯基膦氧化物
将100ml含有4.96g（24.5mmol）的二苯基膦氧化物的干燥四氢呋喃混合物于干冰/异丙醇浴中进行冷却。向其中加入16.0ml（25.6mmol）1.6M的正丁基锂己烷溶液，搅拌此冷混合物30分钟。用于冰冷凝器冷凝4ml氯代二氟甲烷至此反应物中，并于冷浴下搅拌2小时。除去冷浴，在干冰冷凝器中搅拌此混合物过夜，以使氯代二氟甲烷混合物可进行回流反应。
减压蒸除大部分四氢呋喃，并使残渣在300ml二氯甲烷和水中进行分配，用Mg SO4干燥二氯甲烷层，减压蒸发，得4.61g（74%的产率）标题化合物，其为油状，放置后固化。用己烷/二氯甲烷进行重结晶，得针状物，m.p.93-94℃。薄层分析（硅胶，乙酸乙酯洗脱）显示标题化合物的Rf值为0.64。
1H-NMR（CDCl3）：δ6.357（1H，td，J＝49.1，22.3），7.5-7.92（10H，m）。
19F-NMR（CFCl3，CDCl3）：δ-132.64，（dd，J＝69.7，49.4Hz）。
实例2
（E，E，E，E）-1，1-二氟-5，9，14，18，22-五甲基-1，5，9，13，17，21-二十三碳己烯
于0℃下，由0.98ml  1.48M的正丁基锂己烷溶液（1.32mmol），0.20ml二异丙基胺及3ml干燥四氢呋喃制备二异丙基氨基化锂。
将上述混合物于干冰/异丙醇浴中进行冷却，然后向其中滴加1.5ml含有二氟甲基-苯基膦氧化物（300mg，1.2mmol）的四氢呋喃溶液。用0.5ml四氢呋喃淋洗烧瓶两次，并将淋洗液加到反应混合物中，搅拌15分钟后，向其中加入1ml含有（E，E，E，E）-4，8，13，17，21-五甲基-4，8，12，16，20-二十碳戊醛（正如Ceruti等人在Eur.J.Med.Chem.1987，22，199-208中描述的方法制备）的四氢呋喃溶液。再用0.5ml的四氢呋喃淋洗烧瓶，并使淋洗液加到反应混合物中。于干冰/异丙醇浴中搅拌混合物1小时，然后加温至室温并回流2小时。
冷却反应混合物，将其倾入10ml饱和NaHCO水溶液，用100ml乙酸乙酯萃取水层，用无水Mg  SO干燥有机层，减压蒸发得483mg棕色油状物，油状物经闪式硅胶柱层析（30mm×14cm）渗滤，以含5%乙酸乙酯的环己烷作洗脱液（标题化合物的Rf值为0.78），得204mg（产率：48%）的标题化合物（其为无色油状物）。
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）：δ 1.42（3H，s），1.60（15H，s），1.93-2.14（20H，m），4.10（1H，dtd，J＝26，7.7，2.6 Hz，CH＝CF2），5.08-5.18（5H，m）.
质谱（化学电离，CH4）：419（M+H）+
19F-NMR（282MHz，CDCl3，CFCl3中δ）：-90.196（d，J＝49Hz），-92.47（dd，J＝49.24）。
实例3
（E，E，E，E）-1，1，22，22-四氟-5，9，14，18-四甲基-1，5，9，13，17，21-二十二碳己烯
于0℃下，由1.75ml  1.48M的正丁基锂（2.6mmol）己烷溶液，0.39ml（2.8mmol）二异丙基胺和5.5ml干燥四氢呋喃制备二异丙基氨基化锂。
将此混合物于干冰异丙醇浴中冷却，向其中滴加4ml含有二氟甲基-二苯基膦氧化物（605mg，2.4mmol）的四氢呋喃溶液。10分钟后，加入2ml含有370mg（1mmol）（E，E，E，E）-4，8，13，17-四甲基-4，8，12，16-二十碳四烯二醛（按Ceruti等人在Eur.J.Med.Chem.1987，22，199-208中所描述的方法制备）的四氢呋喃溶液，上述加液需在1分钟之内完成。1小时后，除去冷浴，于室温下搅拌1小时，然后再回流2小时。
将反应混合物冷却，倾入20ml饱和NaHCO3溶液。用100ml乙酸乙酯提取该混合物，减压浓缩有机层得一油状物。将残渣溶于最小量的二氯甲烷中，经闪式硅胶柱（30mm×17cm）渗滤该油状物，以环己烷作洗脱液，得178mg（产率42%）标题化合物，其为无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）：δ 1.58（6H，s），1.59（6H，s），1.95-2.05（20H，m），4.0（2H，dtd，J＝25.8，7.7，2.6），5.1-5.2（4H，m）.
19F-NMR（CDCl3，δ from CFCl3）：-90.205（d，J＝48.8），-92.369（dd，J＝25.9，48.8）。
质谱（化学电离，CH4）：m/z 427（M++H）。
元素分析：以C26H38F4计算：C73.21，H8.98;
实测值：C73.33，H9.26。
在进一步的实例中，本发明提供了一种抑制急需治疗患者体内角鲨烯环氧酶的方法，其包括给予上述患者具通式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物，其用量应能有效地抑制角鲨烯环氧酶。本发明还提供了降低急需治疗患者体内血浆胆固醇的方法，其包括给予上述患者具通式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物，该给予量应能有效地降低血浆胆固醇。
此处所使用的术语“患者”是指热血动物或哺乳动物，包括人类。包括人类。当患者受高胆固醇之苦（如患有家族性高脂血症的患者）时，需进行治疗，以抑制角鲨烯环氧酶或降低血浆胆固醇。
高胆固醇症是一种以高水平的血浆胆固醇或LDL胆固醇为特征的疾病状态，上述高水平是指超出了在本门技术的行家看来是正常的，具有显著临床意义的量。在本门技术行家的能力和知识范围内，对需治疗高胆固醇患者的鉴定工作是良好的，例如，经临床实验室实验测定，血浆胆固醇或LDL胆固醇水平实质上或长期高于本门技术行家认为是正常水平的个体人员，就是需要治疗高胆固醇的患者。在进一步的实例中，处于高胆固醇发展危险的个体人员，也被认为是需要治疗高胆固醇的患者。采用临床实验，物理检查以及参考医学（既往史）/家族史，熟悉本门技术的医生能很容易地鉴定出那些患有高胆固醇症的病人，以及那些具有高胆固醇发展危险的病人，因而，能很容易地决定某一个体人员是否为需要治疗高胆固醇的患者。
有效降低胆固醇的具通式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物的量是指有效降低急需治疗患者体内血浆胆固醇或LDL胆固醇水平的量。例如，成功地治疗高胆固醇患者被理解为降低患者血浆胆固醇或LDL胆固醇水平。成功地治疗高胆固醇症也被理解为含有预防作用，即防止具有高胆固醇发展危险的患者体内血浆胆固醇或LDL胆固醇水平有临床意义的提高。
有效抑制角鲨烯环氧酶的具通式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物的量是指能有效抑制急需治疗患者体内的角鲨烯环氧酶，其结果是降低血浆胆固醇及LDL胆固醇的水平。
通过使用常规的技术及观察类似情况下所得到的结果，可以很容易地决定有效降低胆固醇的剂量及有效抑制角鲨烯环氧酶的剂量。在决定有效剂量时，需考虑以下一些因素（但并不限于此）：患者的人种，它的大小，年龄，一般健康状况;涉及的特殊疾病;疾病的程度和严重性;个体患者的反应性;给予的特定化合物;给药方式;所给制剂的生物利用度特性;所选择的剂量形式;以及辅助药物的使用。
有效降低胆固醇及抑制角鲨烯环氧酶的具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的量通常在0.1mg/kg/天-0.5g/kg/天范围内变化、较好的日剂量从1mg/kg-5mg/kg。
为了达到有效治疗患者的目的，具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物可以任何能使化合物被生物利用达到有效量的形式或方式给药，包括口服及非肠道途径。例如，化合物可经口服，皮下，肌肉内，静脉，透皮，鼻腔内，直肠内等途径给药。通常较好的是口服给药。根据需治疗的病况，病程以及其它相关的情况，本门技术中的制方行家可以很容易地选择合适的给药形式和方式。
具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物可以药物组合物或药物联合的形式给药，其包括将具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物与药学上可接受的载体或赋形剂结合，其比例和性质可通过选择给药途径及标准化制药工艺实践来决定。
药物组合物或药剂是用制药领域中熟知的方式来制备的。载体或赋形剂可以是固体，半固体，或液体物质，它们可用作活性成份的媒介或介质。合适的载体或赋形剂是本门技术中熟知的。药物组合物可经口服或非肠道给药，并可以药片，胶囊，栓剂，溶液，悬浮液等形式给予患者。
药物组合物可以口服形式给药，例如与惰性稀释剂或可食用载体一起给药。它们可被封于胶囊中或压制成片。为了经口服给药进行治疗，可将具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物与赋形剂相混合，并以药片，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮剂，糖浆剂，干糊片及香口胶等形式使用。这些制剂至少含有4%的用作活性成份的具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物，但也可根据特定的剂型进行变化，通常在单位重量的4%-70%这个范围内。存在于组合物中活性成份的量，以能获得适合于给药的单位剂型为准。
片剂、药丸、胶囊、锭剂等也可含有一种或多种下列辅助剂：粘合剂，如微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶;赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，淀粉羟乙酸钠（Primogel），玉米淀粉等;润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex;滑溜剂，如胶体二氧化硅;以及增甜剂，如蔗糖或可加入的糖精或调味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或橙调味剂。当单位剂型为胶囊时，除了上述类型的原料外，还可含有液体载体，如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可含有其它各种原料，其可修饰剂型的物理形式，例如，包衣。因此药丸或片剂可用糖，虫胶，或其它肠衣剂进行包衣。糖浆剂除了含有活性成份外，还含有蔗糖作为甜味剂，并且含有某些防腐剂，染料、色素及调味剂。制备这些各种各样的组合物所用的原料应为制药纯级，且在使用量下无毒性作用。
为了进行非肠道给药，可将具式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物混入溶液或悬浮液中。这些制剂至少应含有0.1%的本发明化合物，不过这个量也可在重量的0.1%-50%之间变化。存在于组合物中活性成份的量，以能获得合适的剂量为宜。
溶液或悬浮液也可以包括一种或多种下列辅助剂：无菌稀释剂，如注射用水，生理盐水溶液，固定油，聚乙二醇类，甘油，丙二醇或其他合成溶剂;抗菌剂，如苄醇或对羟苯甲酸甲酯;抗氧剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂，如乙二胺四乙酸;缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节毒性的试剂，如氯化钠或左旋糖。非肠道制剂可封于安瓿，一次性注射器或用玻璃或塑料制成的多剂量管形瓶中。
就结构上有关的化合物（具有特殊的常规用途）的任何基团而言，在具式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物的最终用途申请中，某些基团和构型是可取的。
含有任意双键的，具式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的化合物通常是较可取的。R1为-CH＝CF2，-CH＝C（CH3）2或-CH2-CH2OH的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的化合物是可取的，R2为甲基的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的化合物是可取的。
下列实例展示了（E，E，E，E）-1，1-二氟-5，9，14，18，22-五甲基-1，5，9，13，17，21-二十三碳己烯对甾醇合成的影响，此实例应理解为仅用于说明本发明，而无意在任何情况下限制它。用于下列实例中的术语的含义为：“g”表示“克”，“mg/kg”表示每公斤体重毫克，“TLC”表示“薄层层析”，“dpm”表示每分钟蜕变量，“i.p”表示腹膜内。
实例4
在小鼠体内（E，E，E，E）-1，1-二氟-5，9，14，18，22-五甲基-1，5，9，13，17，21-二十三碳烯对甾醇合成的影响
给6只一组小鼠口服溶于花生油的（E，E，E，E）-1，1-二氟-5，9，14，18，22-五甲基-1，5，9，13，17，21-二十三碳己烯，单剂量分别为2，7及20mg/kg。6小时后经腹膜注射C-乙酸/H-甲羟戊酸，并在30分钟后将动物处死。制备肝脏非皂化提取液，并用TLC分离成相当于胆固醇，羊毛甾醇，二氧角鲨烯，氧代角鲨烯及角鲨烯的馏份。用每分钟的蜕变数来定馏份中H-放射性的量。结果见表1所述。
Figure 911018603_IMG14
该结果表明（E，E，E，E）-1，1-二氟-5，9，14，18，22-五甲基-1，5，9，13，17，21-二十三碳己烯在小鼠体内能明显地抑制甾醇的合成，该抑制作用与对角鲨烯环氧酶的抑制作用一致。

Claims (11)

1、具有如下通式的化合物
Figure 911018603_IMG1
其中
虚线分别代表任意的双键，
R1为-CH=CF2，-CH=CR3R4或-R5-OH，其中
R3和R4各自独立地为C1-C4烷基，且R5为C1-C4亚烷基，且
每个R2独立地代表氢或甲基。
2、具有下列通式的化合物
Figure 911018603_IMG2
其中
虚线各自代表任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中和R3和R4各自独立地为C1-C4烷基，且R5为C1-C4亚烷基，且
每个R2独立地代表氢或甲基。
3、具有下列通式的化合物
其中
每条虚线各自代表任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中和R3和R4各自独立地为C1-C4烷基，且R5为C1-C4亚烷基，且
每个R2独立地代表氢或甲基。
4、降低急需治疗的患者体内血浆胆固醇的方法，其包括给予患者上述权利要求1、2或3中所要求的化合物，其给予量应能有效地降低胆固醇。
5、抑制急需治疗的患者体内角鲨烯环氧酶的方法，其包括给予患者上述权利要求1、2或3中所要求的化合物，其给予量应能有效地抑制角鲨烯环氧酶。
6、具有下列通式的化合物
Figure 911018603_IMG4
其中φ为苯基。
7、制备具有下列通式的化合物的方法
其中
每条虚线各自代表任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中和R3和R4各自独立代表C1-C4烷基，且R5为C1-C4亚烷基，且
每个R2独立代表氢或甲基，
其包括使具式φ2P（O）-CHF2的化合物与具下列通式的化合物进行反应，
其中
每条虚线各自代表任意的双键，
R1为-CH＝CF2，-CH＝CR3R4或-R5-OH，其中和R3和R4各自独立代表C1-C4烷基，且R5为C1-C4亚烷基，且
每个R2独立代表氢或甲基，
8、权利要求1中所要求的化合物，其中化合物为（E，E，E，E）-1，1-二氟-5，9，14，18，22-五甲基-1，5，9，13，17，21-二十三碳己烯。
9、权利要求1中所要求的化合物，其中化合物为（E，E，E，E）-1，1-22，22-四氟-5，9，14，18-四甲基-1，5，9，13，17，21-二十二碳己烯。
10、与惰性载体相混合或结合的，包含权利要求1、2或3中化合物的组合物。
11、与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相混合或结合的，包含降低胆固醇有效剂量的权利要求1、2或3中化合物的药物组合物。
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