JP2022509206A - Ｍａｇｌ阻害剤による疾病の治療方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤による疾病の治療方法が提供される。

Description

相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１８年１１月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／７７２，５５４号明細書の利益を主張するものである。
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系における、アラキドネートベースの脂質である２－ＡＧ（２－アラキドノイルグリセロール）などの内因性カンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。
本開示は、例えば、ＭＡＧＬの調節剤である化合物及び医薬組成物による疾病の治療方法を提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物のＭＡＧＬ活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛（ｐｏｓｔ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作（painful crises）及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000001
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022509206000002
であり、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000003
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022509206000004
であり、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000005
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000006
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000007
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000008
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000009
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000010
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。式（Ｉ）又は（Ｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で疾病又は状態を治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000011
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、ｖは、０である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、ｖは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000012
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000013
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000014
である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＨである。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000015
Figure 2022509206000016
Figure 2022509206000017
Figure 2022509206000018
Figure 2022509206000019
Figure 2022509206000020
Figure 2022509206000021
Figure 2022509206000022
を有する化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000023
Figure 2022509206000024
Figure 2022509206000025
Figure 2022509206000026
Figure 2022509206000027
Figure 2022509206000028
Figure 2022509206000029
Figure 2022509206000030
Figure 2022509206000031
Figure 2022509206000032
を有する化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
ある実施形態において、疾病又は状態はアトピー性皮膚炎である。ある実施形態において、疾病又は状態は、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害である。ある実施形態において、疾病又は状態は心血管疾病である。ある実施形態において、疾病又は状態は接触性皮膚炎である。ある実施形態において、疾病又は状態は嚢胞性線維症である。ある実施形態において、疾病又は状態は皮膚筋炎である。ある実施形態において、疾病又は状態は湿疹である。ある実施形態において、疾病又は状態は子宮内膜症である。ある実施形態において、疾病又は状態は腸炎である。ある実施形態において、疾病又は状態は線維筋痛症である。ある実施形態において、疾病又は状態はトゥレット症候群である。ある実施形態において、疾病又は状態は炎症性腸疾患である。ある実施形態において、疾病又は状態は間質性膀胱炎である。ある実施形態において、疾病又は状態は過敏性腸症候群である。ある実施形態において、疾病又は状態は虚血である。ある実施形態において、疾病又は状態は陣痛である。ある実施形態において、疾病又は状態は代謝障害である。ある実施形態において、疾病又は状態は筋骨格疾患である。ある実施形態において、疾病又は状態は神経障害である。ある実施形態において、疾病又は状態は変形性関節症である。ある実施形態において、疾病又は状態は膵炎である。ある実施形態において、疾病又は状態は咽頭炎である。ある実施形態において、疾病又は状態はポスト三叉神経痛である。ある実施形態において、疾病又は状態は腎虚血である。ある実施形態において、疾病又は状態は関節リウマチである。ある実施形態において、疾病又は状態は骨格筋挫傷である。ある実施形態において、疾病又は状態は皮膚病である。ある実施形態において、疾病又は状態は日焼けである。ある実施形態において、疾病又は状態は全身性エリテマトーデスである。ある実施形態において、疾病又は状態は、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、乳房切除後疼痛症候群、術後痛、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択される疼痛である。
発明の詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的にＭＡＧＬ調節剤又は阻害剤に関する。例えば、ＭＡＧＬ調節剤又は阻害剤による疾病の治療方法が本明細書において提供される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物への言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％～１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１～Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アルキルは、上に定義されるアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニルは、２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ－１－エニル（すなわちアリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、及び各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルに結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン及びｎ－ブチレンなどを有する、直鎖又は分岐鎖二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合によって分子の残りの部分に結合され、単結合によってラジカル基に結合される。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖の１つの炭素又は鎖内の任意の２つの炭素を介したものである。特定の実施形態において、アルキレンは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキレン）。本明細書において特に記載されない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素及び５～１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が誘導される環系としては、限定はされないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語又は（「アラルキル」におけるような）接頭語「ａｒ－」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるアラルキル、任意選択的に置換されるアラルケニル、任意選択的に置換されるアラルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－ＲＣ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）を含むことを意味し、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で任意選択的に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲＣは、直鎖又は分岐鎖アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基のそれぞれは、特に記載されない限り置換されない。
「アリールオキシ」は、式－Ｏ－アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、３～１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含む、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。カルボシクリルは、飽和（すなわち単一のＣ－Ｃ結合のみを含む）又は不飽和（すなわち１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３～７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル）。不飽和のカルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「カルボシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるアラルキル、任意選択的に置換されるアラルケニル、任意選択的に置換されるアラルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基のそれぞれは、特に記載されない限り置換されない。
「カルボシクリルアルキル」は、式－ＲＣ－カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、ＲＣは、上に定義されるアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように任意選択的に置換される。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。ある実施形態において、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合、又は架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ある実施形態において、ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるアラルキル、任意選択的に置換されるアラルケニル、任意選択的に置換されるアラルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基のそれぞれは、特に記載されない限り置換されない。「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、互換的に使用される。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－ＲＣ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここで、ＲＣは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－ＲＣ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、ＲＣは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、３～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書において使用される際、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるアラルキル、任意選択的に置換されるアラルケニル、任意選択的に置換されるアラルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基のそれぞれは、特に記載されない限り置換されない。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールオキシ」は、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－及びパラ－異性体など、中心環の周りの構造異性体を指す。
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2022509206000033
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じることも又は生じないこともあること、及びこの記載が、事象又は状況が生じた場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換され得るか又は置換され得ないこと、及びこの記載が、置換アリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容できる塩は、あらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸付加塩及び薬学的に許容できる塩基付加塩である。
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸とともに形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態は、Ｅ１で示され、第２の実施形態は、Ｅ２で示され、以下同様に続く。
第１の実施形態Ｅ１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物で疾病を治療する方法に関する。
Ｅ１：患者の疾病又は疾患を治療する方法であって、疾疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000034
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022509206000035
であり、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
Ｅ２：患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000036
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022509206000037
であり、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
Ｅ３：Ｒ３は、
Figure 2022509206000038
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４：Ａは、Ｃ（Ｈ）である、実施形態３に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５：Ａは、Ｎである、実施形態３に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６：Ｒ６は、Ｈである、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ７：Ｒ３は、
Figure 2022509206000039
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ８：Ｒ３は、
Figure 2022509206000040
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ９：Ｚは、－Ｓ－である、実施形態７又は８に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１０：Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である、実施形態７又は８に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１：Ｒ３は、
Figure 2022509206000041
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１２：Ｚは、－Ｓ－である、実施形態１１の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１３：Ｒ３は、
Figure 2022509206000042
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１４：ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１５：ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１６：ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１７：ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１８：Ｙは、－ＣＨ２－である、実施形態１１～１７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ１９：Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１１～１７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２０：Ｒ１３は、Ｈである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１：Ｒ１２は、Ｈである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２２：Ｒ３は、
Figure 2022509206000043
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２３：Ｒ１３は、Ｈである、実施形態２２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２４：Ｒ１３は、－ＣＨ３である、実施形態２２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２５：Ｒ１２は、Ｈである、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２６：Ｒ３は、
Figure 2022509206000044
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２７：ｖは、０である、実施形態２２～２６のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２８：ｖは、１である、実施形態２２～２６のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ２９：Ｘは、－Ｏ－である、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３０：Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３１：Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３２：Ｒ３は、
Figure 2022509206000045
である、実施形態１又は２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３３：Ａは、Ｃ（Ｈ）である、実施形態１３～３２のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３４：Ａは、Ｎである、実施形態１３～３２のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３５：Ｒ６は、Ｈである、実施形態１１～３４のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３６：Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３７：Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３８：Ｒ４は、ハロゲンである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ３９：Ｒ４は、－Ｃｌである、実施形態３８に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４０：Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４１：Ｒ４は、－ＣＦ３である、実施形態４０に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４２：Ｒ４は、－ＯＲ７である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４３：Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、実施形態４２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４４：Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルが、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される、実施形態４２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４５：Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４６：Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである、実施形態４５に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４７：Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである、実施形態４５に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４８：Ｒ４は、
Figure 2022509206000046
である、実施形態４４に記載の方法、又は溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ４９：Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５０：Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである、実施形態４９に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５１：Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである、実施形態４９に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５２：Ｒ４は、
Figure 2022509206000047
である、実施形態４９に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５３：Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６ハロアルコキシである、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５４：Ｒ５は、Ｈである、実施形態５３に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５５：Ｒ５は、ハロゲンである、実施形態５３に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５６：Ｒ５は、－Ｃｌである、実施形態５５に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５７：Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである、実施形態５３に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５８：Ｒ５は、－ＣＦ３である、実施形態５７に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ５９：Ｒ２は、Ｈである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６０：Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６１：Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６２：Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６３：Ｒ１５は、Ｈである、実施形態６２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６４：Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６５：Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＨである、実施形態６４に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
Ｅ６６：式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は：
Figure 2022509206000048
Figure 2022509206000049
Figure 2022509206000050
Figure 2022509206000051
Figure 2022509206000052
Figure 2022509206000053
Figure 2022509206000054
Figure 2022509206000055
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩から選択される、実施形態１又は２に記載の方法。
Ｅ６７：式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は：
Figure 2022509206000056
Figure 2022509206000057
Figure 2022509206000058
Figure 2022509206000059
Figure 2022509206000060
Figure 2022509206000061
Figure 2022509206000062
Figure 2022509206000063
Figure 2022509206000064
Figure 2022509206000065
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩から選択される、実施形態１又は２に記載の方法。
Ｅ６８：疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６９：疾病又は状態は、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７０：疾病又は状態は、心血管疾病である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７１：疾病又は状態は、接触性皮膚炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７２：疾病又は状態は、嚢胞性線維症である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７３：疾病又は状態は、皮膚筋炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７４：疾病又は状態は、湿疹である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７５：疾病又は状態は、子宮内膜症である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７６：疾病又は状態は、腸炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７７：疾病又は状態は、線維筋痛症である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７８：疾病又は状態は、トゥレット症候群である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７９：疾病又は状態は、炎症性腸疾患である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８０：疾病又は状態は、間質性膀胱炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８１：疾病又は状態は、過敏性腸症候群である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８２：疾病又は状態は、虚血である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８３：疾病又は状態は、陣痛である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８４：疾病又は状態は、代謝障害である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８５：疾病又は状態は、筋骨格疾患である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８６：疾病又は状態は、神経障害である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８７：疾病又は状態は、変形性関節症である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８８：疾病又は状態は、膵炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８９：疾病又は状態は、咽頭炎である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９０：疾病又は状態は、三叉神経痛後神経痛である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９１：疾病又は状態は、腎虚血である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９２：疾病又は状態は、関節リウマチである、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９３：疾病又は状態は、骨格筋挫傷である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９４：疾病又は状態は、皮膚病である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９５：疾病又は状態は、日焼けである、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９６：疾病又は状態は、全身性エリテマトーデスである、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９７：疾病又は状態は、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、乳房切除後痛症候群、術後痛、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択される疼痛である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
方法
本明細書に開示されるある実施形態において、ＭＡＧＬの活性を調節する方法である。例えば、企図される方法は、前記酵素を本明細書に記載される化合物に曝露することを含む。ＭＡＧＬを調節又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当技術分野で公知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。
ＭＡＧＬのモジュレーターである本明細書に記載される化合物。ある実施形態において、これらの化合物及びこれらの化合物を含む医薬組成物は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛の治療に有用である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000066
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022509206000067
であり、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000068
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000069
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000070
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000071
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000072
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000073
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000074
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000075
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000076
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000077
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000078
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000079
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、ｐは、０である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000080
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000081
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－であり、及びＲ１６は、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、０である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000082
である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ３～８シクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ３～８シクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000083
である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000084
である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。式（Ｉ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000085
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022509206000086
であり、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、及びＲ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、及びＲ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、及びＲ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000087
である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000088
である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000089
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000090
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000091
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000092
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000093
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000094
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000095
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000096
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000097
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000098
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000099
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000100
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、０である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、１である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000101
である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000102
である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000103
である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉ’）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000104
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
を有する式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000105
である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000106
である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000107
である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉａ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000108
である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000109
である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉａ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000110
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
を有する式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000111
である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000112
である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000113
である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉｂ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000114
である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000115
である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000116
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
を有する式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000117
である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000118
である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2022509206000119
である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉｃ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール若しくはＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000120
である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000121
である。
疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｃ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｂ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000122
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉｄ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000123
である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000124
である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｄ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000125
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉｅ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000126
である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000127
である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｅ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000128
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
を有する式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉｆ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000129
である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000130
である。
疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｆ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000131
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
ｖは、０又は１である）
を有する式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである。式（Ｉｇ）の化合物で疾病又は状態を治療する方法の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１３は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、０である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、１である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000132
である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000133
である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｇ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000134
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
ｖは、０又は１である）
を有する式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、０である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、ｖは、１である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000135
である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000136
である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｈ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
ある実施形態において、患者の疾病又は状態を治療する方法であって、疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
Figure 2022509206000137
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
を有する式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法である。
疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲ１１は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、及びＲ１１は、－ＣＨ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｎである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｈ）である。
疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、置換されない。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、及びＲ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000138
である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509206000139
である。
疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。
疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。疾病又は状態を式（Ｉｉ）の化合物で治療する方法のある実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上述の特定の実施形態の１つ以上の組合せを含む。
なおさらなる実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、オピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増強する。ある実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、オピオイド鎮痛薬に関連する急性副作用を軽減する。ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者におけるオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増強する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法が本明細書に開示される。ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者におけるオピオイド鎮痛薬に関連する急性副作用を軽減する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法が本明細書に開示される。
ＭＡＧＬ阻害剤は、複数の疼痛モデルにおける単剤療法として有効である。ＭＡＧＬ阻害は、前臨床疼痛モデルにおいてオピオイド節約効果をもたらすことも示されている。マウスの慢性狭窄性損傷（ＣＣＩ）神経因性疼痛モデルでは、ＭＡＧＬ阻害剤とオピオイドモルヒネを併用した治療により、いずれかの化合物のみの治療と比較して有効性が相乗的に改善された。ＭＡＧＬ阻害とモルヒネとの組合せは、オピオイドのような胃運動の減少を引き起こすことも、薬物弁別アッセイで大麻類似性効果を果たすことも、反復投与後に耐性を生じさせることもなかった。ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者にオピオイド節約効果をもたらす方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法が本明細書に開示される。
特定の実施形態において、前述の方法の１つ以上によって利用される開示される化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物などの一般的化合物、準一般的化合物又は特定の化合物の１つ以上である。
開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因にもより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量による。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。
併用療法
併用療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与することも本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間、数か月間又は数年間）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤の連続した投与（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプセル）を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。
併用療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組合せた上述される治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又はさらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。
組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容できる担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
例えば、考えられる疼痛の治療などのために、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ１又はＣＢ２）モジュレーター、ＣＯＸ－２阻害剤、アセトアミノフェン及び／又は非ステロイド系抗炎症剤などの疼痛の別の治療薬と同時投与される。例えば、同時投与される疼痛の治療のための追加の治療薬には、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール及びレボルファノールが含まれる。
同時投与用の考えられる他の治療薬には、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デキシブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバント及び／又はエトリコキシブが含まれる。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、イミプラミン、アミトリプチリン又はデシプラミンなどの三環式系抗鬱薬と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン又はクロミプラミンなどのセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ガバペンチン又はプレガバリンなどのα－２－δ阻害剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、トピラメート、ラモトリジン、レベチラセタム、バルプロエート、クロナゼパム、オキサカルバジン又はカルバマゼピンなどの抗てんかん薬と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、タペンタドール、メタドン又はフェンタニルなどのオピオイドと同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、アセトアミノフェンと同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ又はジクロフェナクなどの非ステロイド系抗炎症薬と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、トファシチニブ、レフルノミド又はメトトレキサートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、経口δ－９－ＴＨＣ及びナビキシモル（Ｓａｔｉｖｅｘ）などのエキソカンナビノイドと同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、バクロフェン及びチザニジンなどの筋弛緩剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ジアゼパムと同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、メトクロプラミド、ドンペリドン又はイトプリドなどの運動促進剤と同時投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、テガセロド又はモサプリドなどの５－ＨＴ４作動薬と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ブスピロンと同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ピモジド、オランザピン、リスペリドン又はクエチアピンなどの神経弛緩薬と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与される。ある実施形態において、式明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、メマンチンなどのＮＭＤＡ拮抗薬と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、レボドパ又はカルビドパ－レボドパなどのドーパミン補充療法と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、トルカポン又はエンタカポンなどのカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ブロモクリプチン、プラミペキソール又はロピニロールなどのドーパミン作動薬と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、セレギリン又はラサギリンなどのモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）Ｂ阻害剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル又はプロシクリジンなどの抗コリン剤と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ハロペリドール、ピモジド又はフルフェナジンなどのドーパミン拮抗薬と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、テトラベナジンなどの、ドーパミンを枯渇させるＶＭＡＴ２阻害剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、クロニジン又はグアンファシンなどのαアドレナリン作動薬と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム又はエスシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン又はリスデキサンフェタミンなどの刺激剤と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ブプロピオン又はアトモキセチンなどの抗鬱薬と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、セロトニン１ｂ／１ｄ作動薬と同時投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、スマトリプタン又はゾルミトリプタンなどのトリプタンと同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、リルゾールなどのグルタミン酸阻害剤と同時投与される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩は、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、セチリジン、ロラタジン又はデスロラタジンなどのＨ１抗ヒスタミン剤と同時投与される。
特定の実施形態において、前述の方法の１つ以上によって利用される開示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物などの、本明細書に記載される一般的化合物、準一般的化合物又は特定の化合物の１つ以上である。
化合物の調製
本明細書に記載される方法で使用される化合物は、全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第１５／９８６，７４７号明細書に開示された実施例及び化学合成に従って、又は市販の化学薬品及び／若しくは化学文献に記載されている化合物から出発して既知の有機合成技術によって製造される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらなる好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデータベース（詳細については、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に連絡してもよい）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
本明細書に開示される化合物のＭＡＧＬデータ
本明細書に開示される化合物は、全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第１５／９８６，７４７号明細書の生物学的評価のセクションに開示されているＭＡＧＬ阻害剤である。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素－１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。
薬学的に許容できる塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製される。
溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むが、これらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨では非溶媒和形態と均等と見なされる。
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤又は生理学的に好適な（若しくは許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物若しくはＮ－オキシドを１つ以上の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容できるか又は好適である。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｆ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｈ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｆ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｈ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる担体及び式（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質的に純粋である。
これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内若しくは静脈内）、膣内、又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられる。
例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例えば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と配合される。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態において、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。
ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形によって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形することによって作製される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び他のコーティングを用いて分割又は調製される。
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容できる水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。
ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント並びにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有する。
ある実施形態において、直腸又は膣内投与のための製剤は、坐剤として示され、これは、本発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
本発明の組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容できる担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有する。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与のための点眼剤として製剤化される。
本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容できる担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有する、１つ以上の薬学的に許容できる滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末と組み合わせて本発明の組成物を含む。
医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。
開示される化合物、腸溶材料及びその薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状態、年齢及び他の要因に応じて異なる。
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格、体重又は血液量に応じて決まる。
経口用量は、典型的に、１日に１～４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。

Claims (15)

  1. 患者の疾病又は状態を治療する方法であって、前記疾病又は状態は、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症に関連する膀胱機能障害、心血管疾病、接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、皮膚筋炎、湿疹、子宮内膜症、腸炎、線維筋痛症、トゥレット症候群、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、虚血、陣痛、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛、胸痛、機能性胸痛、関節痛、月経痛、代謝障害、筋骨格疾患、神経障害、変形性関節症、膵炎、咽頭炎、乳房切除後疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、術後痛、腎虚血、関節リウマチ、骨格筋挫傷、皮膚病、日焼け、全身性エリテマトーデス、歯痛、鎌状赤血球病における血管閉塞性疼痛発作及び内臓痛から選択され、治療有効量の、構造：
    Figure 2022509206000140
    （式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2022509206000141
    であり、
    Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
    Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ又はフェニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
    各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
    Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    ｖは、０又は１であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｍは、０又は１であり；
    ｐは、０、１又は２であり；及び
    ｑは、０、１又は２である）
    を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
  2. Ｒ３は、
    Figure 2022509206000142
    である、請求項１に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  3. ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である、請求項１若しくは２に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  4. Ｙは、－ＣＨ２－であり、及びＡはＣ（Ｈ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ１２は、Ｈであり、及びＲ１３は、Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  6. Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ４は、ハロゲンであるか、又はＲ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  8. Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６ハロアルコキシである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  9. Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、及びＲ１５は、Ｈである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  10. 前記化合物は、
    Figure 2022509206000143
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  11. 前記化合物は、
    Figure 2022509206000144
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  12. 前記化合物は、
    Figure 2022509206000145
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  13. 前記化合物は、
    Figure 2022509206000146
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  14. 前記化合物は、
    Figure 2022509206000147
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  15. 前記化合物は、
    Figure 2022509206000148
    Figure 2022509206000149
    Figure 2022509206000150
    Figure 2022509206000151
    Figure 2022509206000152
    Figure 2022509206000153
    Figure 2022509206000154
    Figure 2022509206000155
    Figure 2022509206000156
    Figure 2022509206000157
    Figure 2022509206000158
    Figure 2022509206000159
    Figure 2022509206000160
    Figure 2022509206000161
    Figure 2022509206000162
    Figure 2022509206000163
    Figure 2022509206000164
    Figure 2022509206000165
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の方法。
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