JP2016518317A - 二環式鎮痛化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願と共に提出する出願データシートで、国外又は国内での優先権主張が特定されるあらゆる出願、例えば2013年3月14日出願の米国出願第61/781,580号を、米国特許施行規則第1.57条に基づき、援用によりここに組み込む。
ある基が「任意に置換」されると表現される場合は、その基は無置換でもよく、又は、1つ又は複数の表示した置換基によって置換されてもよい。同様に、ある基が「無置換又は置換」されると表現されるとき、置換される場合の置換基は、表示した置換基から1つ又は複数選択され得る。置換基が表示されていない場合は、表示した「任意に置換」又は「置換」される基が、C1-4アルキル(置換される基がアルキル、アルケニル、及び/又はアルキニルである場合を除く)、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、及びNH2から、個別に独立して選択される1つ又は複数の基で置換され得ることを意味する。
本明細書において企図される様々な化合物は、既知の出発物質から様々な経路で合成可能である。幾つかの適した経路を図1から図3に示し、以下の記述とスキームにより合成をより詳細に説明する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物(例えば式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩)を1つ又は複数と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せとを含み得る医薬組成物に関する。化合物が十分に塩基性又は酸性であり、安定な非毒性の酸性塩、又は塩基性塩を形成する場合は、化合物を塩として投与することが適切になり得る。薬学的に許容な塩は、例えばトシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、及びα-グリセロリン酸塩を例とする、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成する、有機酸付加塩である。適切な無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
NSAIDに反応する疾患若しくは異常(炎症を除く)、又はアセトアミノフェンに反応するあらゆる異常(例えば疼痛及び/又は発熱)を治療するため、式(I)の化合物は単独で、又はオピオイド若しくは他の薬との前述したあらゆる組合せによって、用いることができる。本明細書が提供する幾つかの実施形態は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効量個体へ投与する工程を含み得るそのような疾患、又は異常の治療方法に関する。幾つかの実施形態において、個体はアセトアミノフェンに反応する疾患、又は異常にかかる危険性を有し得る。幾つかの実施形態において、疾患又は異常は、次の疼痛、発熱、炎症、(例えば心筋及び/又は脳の)虚血性損傷、又は神経損傷のうちの、1つ又は複数であってもよい。幾つかの実施形態において、個体は手術後であり得、術後性疼痛を有する、又は術後性疼痛を有すると考えられる、若しくは実際に発展した術後性疼痛を有する。幾つかの実施形態において、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、予防的に、例えば術後性疼痛に対し予防的に投与できる。
式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は他の薬物と組み合わせて投与できる。幾つかの実施形態において、他の薬物はオピオイド鎮痛剤でもよい。知られる任意のオピオイド鎮痛剤を、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。そのようなオピオイド鎮痛剤の限定されない例として、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルホン、タペンタドール、プロポキシフェン、及びヒドロモルホンが挙げられる。
N-(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(1)の調製
窒素下で、0℃の3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(1mmol)の無水THF(2mL)溶液に、メチルリチウム(ジエチルエーテル中1.4M、4mmol)を滴下により添加する。添加後、反応混合物を徐々に室温(r.t.)まで温め、一晩撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(4mL)で処理する。酢酸エチル(2mL)を添加し、有機層を分離する。水性層を酢酸エチル(3×1mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Mg2SO4)、濃縮する。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、1-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エタノンを得る。
1-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エタノン(1mmol)を0.5mLのクロロホルムに加えた溶液を、m-クロロ過安息香酸(1.5mmol)を2mLのクロロホルムに加えて撹拌した混合物に室温で添加する。その溶液を暗所で24時間撹拌する。その混合物をろ過し、ろ液を10%重炭酸ナトリウムで洗浄、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮する。シリカゲル(EtOAc/ヘキサン)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテートを得る。
3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテート(1mmol)のDMF(2mL)溶液に重炭酸ナトリウム(3mmol)を添加し、次いでシリンジを用い、0℃で塩化アセチル(1mmol)を添加する。その反応液を室温まで温め、LCMSで観察する。LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出する(3回)。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過して濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)に掛け、3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテート(3)を得る。
室温で3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテート(3)(1mmol)のTHF(2mL)溶液にメタノール(0.7mL)を添加し、次いでNaOH水溶液(1.4M、0.7mL、1当量)を添加する。混合物を撹拌し、TLCで観察する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を5分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた混合物をEtOAcで抽出する(3回)。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過して濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)に掛け、化合物1を得る。
N-(3-エトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(2)の調製
3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテート(3)の調製
N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(4)の調製
N-(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(5)の調製
3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテート(1mmol、実施例1ステップ2の記載の通りに調製)の無水DMF(5mL)溶液に炭酸カリウム(3mmol)を添加し、次いでシリンジを用い、室温でヨウ化メチル(1mmol)を添加する。その反応をLCMS、及びTLCで観察する。出発物質が消費された後、水(3mL)を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する(3回)。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過して濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)に掛け、3-(メチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテートを得る。
室温で3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアセテート(3)(1mmol)のTHF(2mL)溶液にメタノール(0.7mL)を添加し、次いでNaOH水溶液(4M、0.7mL、3当量)を添加する。混合物を撹拌し、TLCで観察する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム(3mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた混合物をEtOAcで抽出する(3回)。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過して濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)に掛け、3-(メチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-オールを得る。
3-(メチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-オールから出発して、実施例1における基本手順のステップ3を繰り返し、化合物5を作製する。
3-エトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(6)の調製
2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(7)の調製
3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル2-アセトキシベンゾエート(8)の調製
3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル2-(4-イソブチルフェニル)プロパノエート(9)の調製
N,N'-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1,3-ジイル)ジアセトアミド(10)及び3-(tert-ブチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミントリフルオロ酢酸塩(16)の調製
3-(tert-ブチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(15)の調製
N,N'-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1,3-ジイル)ジアセトアミド(11)及びN-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトアミド(12)の調製
メチル3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(17)の調製
ホルマリン足試験
それぞれ1つの試験化合物又はビヒクルを、各試験群(1つの群につき8匹のマウス)の各マウスに投与した。体重23±3gの非絶食のICR系雄マウスを使用した。式(I)の化合物は3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、又は300mg/kgの濃度で、モルヒネは5mg/kgの濃度で、アセトアミノフェンは200mg/kgの濃度でそれぞれ投与した。対照群にはビヒクル(5%DMSO/40%PEG400/20%HPbCD/生理食塩水)を投与した。30又は60分後、2%ホルマリン溶液(0.02mL)を各マウスの一方の後肢(足蹠皮下)に注入した。ホルマリン注入後35分間、5分毎に反応を測定した。
グルタチオン抱合アッセイ
試験化合物10mMを含むDMSO5μL(陰性対照はDMSO5μL、陽性対照はアセトアミノフェン10mMを含むDMSO5μL)、グルタチオン0.1MとEDTA25mMを含む水5μL、MgCl2100mMを含む水50μL、20mg/mLのプールヒト肝ミクロソーム(P-450含有量:〜0.5nmol/mgタンパク)50μL及び100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)340μLからなるインキュベーション混合物を、37℃で10分間プレインキュベートした。反応は100mMのNADPH溶液50μLの添加により開始された。最終インキュベーション容量は0.5mLであった。インキュベーション混合物は、100μMの試験化合物、又はアセトアミノフェン(陽性対照)、1mMのグルタチオン、及び1μMのP450を含む。37℃で60分間インキュベートした後、1mLの冷却したアセトニトリルを添加して、反応を停止した。アセトニトリルの添加後、サンプルをボルテックスミキサーに掛け、遠心分離した。上清を回収し、TurboVapにてN2下(10psi)、30℃で35分間濃縮し、96ウェルプレートに移した。プレートにキャップをかぶせ、遠心分離した。上清をLC-MS/MS分析に導入した。
Claims (42)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
R2はH又は-C(=Y)R4であり、
R3はH、F、D、ヒドロキシ、NH2、(C1〜C10)アルコキシ、置換若しくは無置換の(C1〜C30)アルキル、置換若しくは無置換の(C2〜C30)アルケニル、置換若しくは無置換の(C2〜C30)アルキニル、置換若しくは無置換の(C3〜C30)シクロアルキル、置換若しくは無置換の(C3〜C30)シクロアルケニル、置換若しくは無置換の(C8〜C30)シクロアルキニル、置換若しくは無置換の(C6〜C30)アリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のヘテロシクリル、置換若しくは無置換のアリール(C1-6アルキル)、置換若しくは無置換のヘテロアリール(C1-6アルキル)、置換若しくは無置換の-N結合アミド、-(C=O)L又は-O(C=O)R5であり、ここで-(C=O)Lは加水分解性プロドラッグエステル脱離基であり、
R4はCF3、又は置換若しくは無置換の(C1〜C10)アルキルであり、
R5は置換若しくは無置換の(C1〜C6)アルキル、又は置換若しくは無置換のアリール(C1-6アルキル)であり、かつ
YはS、又はOであり、
ただしR3が水素である場合は、R1とR2が共に水素となることはできない]。 - R2が-C(=Y)R4である、請求項1に記載の化合物。
- YがOである、請求項2に記載の化合物。
- YがSである、請求項2に記載の化合物。
- R4がCF3である、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が置換又は無置換の(C1〜C10)アルキルである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が-CH3である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が-CF3である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が置換又は無置換の(C2〜C5)アルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がFである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がDである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がヒドロキシである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がNH2である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が(C1〜C10)アルコキシである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C1〜C30)アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C2〜C30)アルケニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C2〜C30)アルキニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C3〜C30)シクロアルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C3〜C30)シクロアルケニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C8〜C30)シクロアルキニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の(C6〜C30)アリールである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換のヘテロアリールである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換のヘテロシクリルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換のアリール(C1-6アルキル)である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換のヘテロアリール(C1-6アルキル)である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が置換又は無置換の-N結合アミドである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が-(C=O)Lである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- -(C=O)Lが、-(C=O)OR6であり、R6が、置換又は無置換の(C1〜C30)アルキル、置換又は無置換の(C2〜C30)アルケニル、置換又は無置換の(C2〜C30)アルキニル、置換又は無置換の(C3〜C30)シクロアルキル、置換又は無置換の(C3〜C30)シクロアルケニル、置換又は無置換の(C8〜C30)シクロアルキニル、置換又は無置換の(C6〜C30)アリール、置換又は無置換のヘテロアリール、置換又は無置換のヘテロシクリル、置換又は無置換のアリール(C1-6アルキル)、置換又は無置換のヘテロアリール(C1-6アルキル)である、請求項30に記載の化合物。
- R3が-(C=O)Lであり、Lが-O-C1-6アルキルである、請求項30に記載の化合物。
- R3が-O(C=O)R5である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が置換又は無置換の(C1〜C6)アルキルである、請求項33に記載の化合物。
- R5が置換又は無置換のアリール(C1-6アルキル)である、請求項33に記載の化合物。
- 請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はその組合せとを含む、医薬組成物。
- 疼痛又は発熱を軽減するか又は少なくとも部分的に予防するための薬剤の調製における、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 更にオピオイド鎮痛剤を投与することを含む、請求項38に記載の使用。
- 前記オピオイド鎮痛剤が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルホン、タペンタドール、プロポキシフェン、及びヒドロモルホンからなる群から選択される、請求項39に記載の使用。
- 前記投与が静脈内投与である、請求項38から40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疼痛が術後性疼痛である、請求項38から41のいずれか一項に記載の使用。
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