JP2022533943A - Ａｂｈｄ１２阻害剤並びにその作製及び使用方法 - Google Patents

Abstract

ＡＢＨＤ１２の調節剤として有用な化合物及び組成物が本明細書において提供される。さらに、本発明の化合物及び組成物は、例えば、癌又は感染症の治療における免疫療法薬として有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１９年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／８４７，８０４号の利益を主張するものである。

α／β－ヒドロラーゼドメイン含有１２（ＡＢＨＤ１２）は、中枢神経系における内在性カンナビノイド神経伝達物質２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の分解に関与するＡＢＨＤ１２遺伝子によってコードされるセリンヒドロラーゼである。

本開示は、例えば、ＡＢＨＤ１２の調節剤である化合物及び組成物、並びに薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、及び少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物のＡＢＨＤ１２活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する。

一態様において、

から選択される化合物；又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。

別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。

別の実施形態において、疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、疾病又は疾患は、精神神経疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌である、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物が免疫療法薬である、方法である。別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。

発明の詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的にＡＢＨＤ１２の調節剤又は阻害剤に関する。例えば、ＡＢＨＤ１２を阻害することが可能な化合物が本明細書において提供される。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物への言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％～１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。

定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。

ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－及びパラ－異性体など、中心環の周りの構造異性体を指す。

「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、あらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸とともに形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。

本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与される。

化合物
本明細書に記載される化合物は、ＡＢＨＤ１２の調節剤である。本明細書に記載される化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、精神神経疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、及び癌から選択される疾病又は疾患の治療に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、疾病を治療するために患者の免疫系を刺激する。ある実施形態において、疾病は感染症である。ある実施形態において、疾病は癌である。

ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、

；又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩から選択される。

化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。

本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらなる好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデータベース（米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。

本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。

標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^ｌ５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち^１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。

ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。

薬学的に許容される塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容される塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容される塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。

ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製中、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製される。

溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。ある実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法である。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。

溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＭｅＯＨを含むが、これらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨では非溶媒和形態と均等と見なされる。

医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容される担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容される）賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容される）賦形剤又は生理学的に好適な（若しくは許容される）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

したがって、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはＮ－オキシドを１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容されるか又は好適である。

一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤及び本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤及び本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩から本質的になる医薬組成物を提供する。

特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質的に純粋である。

これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内若しくは静脈内）、膣内、眼内又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられるが、任意の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度及び重症度並びに使用される特定の化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化され、且つ／又は経口若しくは皮下投与用に製剤化される。

例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例えば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容される担体と配合される。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。

錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。

経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態において、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。

ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形によって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形することによって作製される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び他のコーティングを用いて分割又は調製される。

吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（任意選択的に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。

ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物のような懸濁化剤を含有する。

ある実施形態において、直腸又は膣内投与のための製剤は、坐剤として示され、これは、本発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。

本発明の組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。

ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。

ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有する。

ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与のための点眼剤として製剤化される。

本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、及びグリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。

非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有する、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末と組み合わせて本発明の組成物を含む。

医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。

開示される化合物、腸溶材料及びその薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。

本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状態、年齢及び他の要因に応じて異なる。

医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格、体重又は血液量に応じて決まる。

経口用量は、典型的に、１日に１～４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。

方法
ＡＢＨＤ１２の活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、本明細書に記載される化合物などの、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、ＡＢＨＤ１２阻害剤である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的ＡＢＨＤ１２阻害剤である。ＡＢＨＤ１２を調節又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野において公知であるか、及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＡＢＨＤ１２の発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＡＢＨＤ１２を阻害するのに選択的である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＡＢＨＤ１２を阻害するのに１０、１００又は１０００倍選択的である。

別の実施形態において、疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、疾病又は疾患は、精神神経疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌である、方法である。別の実施形態において、精神神経疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、自己免疫疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、神経炎症性疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、神経変性疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法である。

別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物が免疫療法薬である、方法である。

ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾病を治療するために患者の免疫系を刺激する。ある実施形態において、疾病の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、癌の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法である。

別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物が免疫療法薬である、方法である。

別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が患者の免疫系を刺激する、方法である。別の実施形態において、感染症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法である。

特定の実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる開示される化合物は、本明細書に記載される特定の化合物の１つである。

開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因にもより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量による。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。

組合せ療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与することも本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間、数か月間又は数年間）にわたって行われる。組合せ療法は、複数の治療剤の連続した投与（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。

ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプセル））を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。

組合せ療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた上述される治療剤の投与も包含する。組合せ療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又はさらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。

組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容される担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。

以下の実施例は、様々な実施形態の例示として示されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

略語のリスト
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ：カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：ジイロプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ－メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び／又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルがｐｐｍ（δ）で示され、結合定数（Ｊ）がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。

実施例１：１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素

工程１：ｔ－ブチル（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔ－ブチル（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１５５ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンの調製

ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを用いてｐＨ９になるまで中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（１００ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素の調製

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、３－イソシアナトピリジン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素雰囲気下で、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素（１９．９ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ_１＝８．０Ｈｚ、Ｊ_２＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄｄ，Ｊ_１＝２０．０Ｈｚ、Ｊ_２＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２：１－（１－（３－クロロ－４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素

工程１：ｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

フラスコに、３－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２．５７ｇ、０．０１ｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．００ｇ、０．０１ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、１００ｍＬの氷水に注いだ。固体をろ過によって単離し、乾燥させて、３．５０ｇ（８０％の収率）のｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１－（３－クロロ－４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンの調製

フラスコに、ｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（３８７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（８６．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｃｕ（２９．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１５０℃で１時間撹拌してから、室温に冷却した。得られた溶液をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２００ｍｇ（５２％の収率）の１－（３－クロロ－４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：１－（１－（３－クロロ－４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

フラスコに、ピリジン－３－アミン（４９．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（６７．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＤＩ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．４０当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌してから、１－（３－クロロ－４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（１００．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１７．３ｍｇ（１４％の収率）の１－（１－（３－クロロ－４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３：１－（１－（５－アセチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素

工程１：ｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製

フラスコに、ピリジン－３－アミン（２．３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６．４６ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を充填した。トリホスゲン（２．９６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、０．４００当量）の溶液を、０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６．４６ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で反応物に加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．２７ｇ（５３％の収率）のｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１－（ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

フラスコに、ｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）の１－（ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：１－（１－（５－アセチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

フラスコに、１－（ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（１５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（９６．０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５２．１ｍｇ（１７％の収率）の１－（１－（５－アセチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４：１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素

工程１：１－（１－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

フラスコに、１－（ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（９４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）（実施例１０、工程１～２において調製されるような）、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（７８９．００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｃ－１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（１－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（９００ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素の調製

Ｈ_２Ｏ（１．００ｍＬ）及びジオキサン（４．００ｍＬ）中の１－（１－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（２００．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１３１．３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７７．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１４６．９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素（１２．２０ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ ８．５９－８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．２０－８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８５－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５：１－（１－（３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素

工程１：１－（１－（４－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

フラスコに、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロピリジン（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（１．１５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）（実施例３、工程１～２において調製されるような）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７５０ｍｇ（３８％の収率）の１－（１－（４－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：１－（１－（３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

フラスコに、１－（１－（４－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（６５．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（３４．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジメチルグリシン（５．００ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、０．３００当量）、ＣｕＩ（３．００ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ、０．１００当量）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ_２下で、１００℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、７．４ｍｇ（９％の収率）の１－（１－（３－クロロ－４－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６：１－（１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－エチニルフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素

工程１：４－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２，３－ジクロロピリジンの調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロフェノール（６３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨ（１２３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、２，３，４－トリクロロピリジン（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ－１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２，３－ジクロロピリジン（５００ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：ｔ－ブチル（１－（４－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２，３－ジクロロピリジン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）ｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（５１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．６０当量）の混合物を１００℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ－１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔ－ブチル（１－（４－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１２０．００ｍｇ、２７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：ｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔ－ブチル（１－（４－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリメチルシリルアセチレン（１９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＥｔ_３Ｎ（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ_２下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－エチニルフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンの調製

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－エチニルフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（６０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程５：１－（１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－エチニルフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素の調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－アミノピリジン（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリホスゲン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．６０当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素の雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－エチニルフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（６０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（１－（３－クロロ－４－（２－クロロ－４－エチニルフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（８．２０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ ８．５９－８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０６－８．００（ｍ，１Ｈ）、８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．３７－６．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８７－３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７：１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素

工程１：２，３－ジクロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジンの調製

フラスコに、４－（トリフルオロメチル）フェノール（４０２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（６０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。２，３，４－トリクロロピリジン（４０６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．９００当量）の溶液を、反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇ（６５％の収率）の２，３－ジクロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：ｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

フラスコに、２，３－ジクロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン（４８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（３４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．１００当量）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１３０℃で４８時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（５４％の収率）のｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：ｔ－ブチル（１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

フラスコに、ｔ－ブチル（１－（３－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１９．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．２００当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下で、室温で８時間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔ－ブチル（１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋１］^＋．

工程４：－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンの調製

フラスコに、ｔ－ブチル（１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ_３を用いて８～９に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（４３％の収率）の１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程５：１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素の調製

フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン－３－アミン（３１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（７７．０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のトリホスゲン（４４．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、０．５００当量）の溶液を、０℃で滴下して加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＡＣＮ（３ｍＬ）中の１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、上記の残渣、続いてＤＢＵ（１８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＡＰ（７．００ｍｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、４４ｍｇ（３３％の収率）の１－（ピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）尿素を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５７－８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．１５－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５－７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１２－２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８～２９：実施例８～２９を、実施例１～７と同様の方法で調製した。

ＩＩ．生物学的評価
化合物を、以下のアッセイを用いて、それらのＡＢＨＤ１２活性を評価するために試験した。

インビトロ競合活性ベースタンパク質プロファイリング
マウス脳膜プロテオーム（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を、３７℃で様々な濃度の阻害剤とともにプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ－ローダミンプローブ（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中５０μＭ）を加え、混合物を室温で３０分間インキュベートした。反応を、ＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ－４回）でクエンチし、タンパク質を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（１０％のアクリルアミド）によって分離した。ゲル内蛍光イメージングの後、酵素活性を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、ＡＢＨＤ１２に対応するゲルバンドの強度を測定することによって決定した。１μＭにおける酵素阻害パーセント及びこれらのアッセイからのＩＣ_５０データが、表１に示される。

Claims (7)

1. 下式：
   

   

   
   

   

   
   から選択される化合物；又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
3. それを必要としている患者において疾病又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含み、前記疾病又は疾患は、精神神経疾患、自己免疫疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌である、方法。
4. それを必要としている患者において癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物の投与が前記患者の免疫系を刺激する、方法。
5. それを必要としている患者において癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物の投与が免疫応答を開始させる、方法。
6. それを必要としている患者において癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物が免疫療法薬である、方法。
7. それを必要としている患者において感染症を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含み、前記化合物の投与が前記患者の免疫系を刺激する、方法。